JP4686650B2 - 新規なグルココルチコイド受容体アゴニスト - Google Patents
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Description
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−ベンジルフェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a、10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−8−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a、10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルスルフィニル)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a、10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト−[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;および
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−{[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b、9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン。
式(Vb)のナトリウムヒドロキシル(ベンジルフェニル)メタンスルホネート
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)所望の酸または塩基を使用して、式(I)の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する方法、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を他の塩に変換する方法。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(iii)式(I)の化合物がスルフィドを含有する場合、そのスルホキシド誘導体(−SPh→−S(O)Ph)
が包含される。
あらゆるタイプ、病因または病原の皮膚疾患、詳細には、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応;
非感染性眼炎症(結膜炎)などの眼状態;
あらゆるタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎もしくは通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、詳細には、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎;
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、詳細には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、詳細には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸窮迫を包含するCOPD、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の鼻ポリープ;
あらゆるタイプ、病因または病原の線維症、詳細には、炎症性気道疾患を随伴する肺線維症;
あらゆるタイプ、病因または病原の腸の炎症性疾患、詳細には、潰瘍性大腸炎およびクローン病;
あらゆるタイプ、病因または病原の自己免疫疾患、詳細には、関節リウマチ、多発性硬化症および播種性エリテマトーデス
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物に関する。
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者によって実質的に同時に摂取されて、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者によって、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取されて、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤し、その上、それらを患者が同じか異なる時点で同時に、連続しておよび/または重複して投与する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること
(ここで、各部を、同じか異なる経路により投与することができる)。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)ロイコトリエンC4シンターゼの阻害剤、
(d)H1、H3およびH4アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(e)うっ血除去用途のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
(f)PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4およびPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)非選択的および選択的COX−1またはCOX−2阻害剤の両方であるCOX阻害剤(NSAID)、
(j)プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびhPGDSなどのプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
(k)ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
(l)β2−アドレノセプターアゴニスト、
(m)例えば、IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSFおよびその受容体などの内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
(n)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)剤、
(o)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(p)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト、
(q)IgE経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
(r)例えば、MMP9およびMMP12などのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(s)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(t)エラスターゼ阻害剤、特に、好中球エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
(u)アデノシンA2a受容体アゴニストおよびA2bアンタゴニスト、
(v)ウロキナーゼの阻害剤、
(w)D2アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
(x)IKK阻害剤などのNFκβ経路の調節剤、
(y)p38MAPキナーゼ、PI3キナーゼ、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、EGFR、MK−2、fynキナーゼまたはITKなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
(z)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(aa)例えば、マコリド(macolide)類似体およびPI3KδまたはAKT1、2、3の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤、
(bb)気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
(cc)HDAC活性化剤、
(dd)CXCR1、CXCR2およびCXCR3アンタゴニスト、
(ee)インテグリンアンタゴニスト、
(ff)ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト、
(gg)上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤、
(hh)CRACイオンチャネル遮断剤またはCRAC阻害剤、
(ii)P2Y2アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
(jj)P2X7アンタゴニスト、
(kk)VAP1の阻害剤、
(ll)トロンボキサンの阻害剤、
(mm)ナイアシン、および
(nn)VLAM、ICAMおよびELAMを包含する接着因子
が包含される。
例えば、イプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、トロスピウム塩、アクリジニウム塩、ペレンゼピンおよびテレンゼピンを包含するムスカリン様M3受容体アゴニストまたは抗コリン作動薬、
例えば、エフェドリン、アドレナリン、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、トロブテロール、カルモテロール、アルブテロール、テルブタリン、バムブテロール、フェノテロール、サルブタモール、ツロブテロール ホルモテロール、サルメテロールならびにWO05/080313、WO05/080324、WO05/092840およびWO2007/010356に記載されているアゴニストを包含するβ2−アドレノセプターアゴニスト;
PDE4阻害剤、詳細には、吸入PDE4阻害剤、
テオフィリン、
H1およびH3アンタゴニスト、例えば、ロラタジンおよびメタピリレンを包含するヒスタミン受容体アンタゴニストまたは
アデノシンA2a受容体アゴニスト、例えば、WO01/94368に記載されているもの
との組合せが好ましい。
下記の全ての実施例で、下記の実験条件を使用した:
示差走査熱分析を、TA Instrument Q1000 DSCを使用し、リッドを備えたアルミニウムパンで行った。試料約3mgを、1分当たり20℃で、試料に応じて10℃から250℃または10℃から300℃または20℃から300℃の範囲にわたって、窒素ガスパージを伴って加熱した。
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム広がりスリットおよびPSD Vantec−1検出器を備えたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して、粉末X線回折パターンを決定した。低バックグラウンドキャビティシリコンウェハに試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させ、その間、40kV/30mAで運転されるX線管を用いて、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406Å)を照射した。2°から55°の2シータ範囲にわたって0.018°ステップ当たり0.2秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。
(6α,11β,16α)−6,9−ジフルオロ−11,16,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (s, 3H), 1.46 (s,
3H), 1.31-1.51 (m, 3H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.08-2.33 (m, 3H), 2.37-2.46 (m,
1H), 4.08 (d, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.75 (dd,
1H), 5.35 (d, 1H), 5.51-5.69 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.24 (dd,
1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 411 [M-H]-
4−ベンジルベンズアルデヒド
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 7.38-7.17
(m, 7H), 7.83-7.79 (m, 2H), 9.97 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 197 [M+H]+
4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}ベンズアルデヒド
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 2.48 (s, 3H), 7.25-7.34
(m, 5H), 7.38 (m, 1H), 7.73-7.75 (d,2H) ppm.
LRMS (API): m/z 261 [M+H]+
4−{[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}ベンズアルデヒド
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.01 (s, 2H), 6.66 (d,
2H), 7.13 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 9.54 (s, 1H), 9.93 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 243 [M-H]-
3−クロロ−4−ヒドロキシフェニルチオシアネート
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 5.99 (bs, 1H), 7.06-7.10
(m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 186 [M+H]+
臭素(0.40mL、7.78mmol)の酢酸(0.80mL)溶液を、2−クロロフェノール(1.00g、7.78mmol)およびチオシアン酸ナトリウム(2.27g、28.0mmol)の酢酸(6mL)中の懸濁液に滴下添加した。添加の間、内部温度を16℃から25℃に維持した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、水30mLおよび酢酸エチル30mLを反応混合物に加え、これを、celite(登録商標)パッドで濾過した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮すると、オレンジ色の半固体が得られた。これを酢酸エチル50mLに入れ、第2のcelite(登録商標)パッドで濾過すると、暗オレンジ色のオイル1.31gが得られた。この物質をさらに精製することなく、調製6で使用した。
2−クロロ−4−メルカプトフェノール
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.42 (s, 1H), 5.67, (bs,
1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.33 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 161 [M+H]+
4−{[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}ベンズアルデヒド
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (s, 2H), 5.55 (bs,
1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.24-7.28 (m,
1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
LRMS (ESI): m/z 279 [M+H]+
3−(メチルチオ)ベンゼンチオール
ナトリウムヒドロキシ(4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}フェニル)メタンスルホネート
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 4.97 (d,
1H), 5.90 (d, 1H), 6.98 (m, H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.46 (d, 2H) ppm.
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−ベンジルフェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (s, 3H), 1.45 (s,
3H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.16-2.30 (m,
2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.46
(dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 5.02 (t, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.51-5.69 (m,
1H), 6.09 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 7.10-7.24 (m, 8H), 7.29-7.32 (m, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 591 [M+H]+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (s, 3H),
1.43-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H),
2.14-2.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H),
4.49-4.55 (dd, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.09 (t, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.50-5.51 (m,
1H), 5.54-5.79 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.26-6.29 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H),
7.18-7.20 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.31-7.33 (d, 2H),
7.41-7.43 (d, 2H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 655 [M+H]+
調製1で得られた(6α,11β,16α)−6,9−ジフルオロ−11,16,17,21−テトラヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(434g、1.050mol)および硫酸マグネシウム(417g、3.47mol)のアセトニトリル(4.34L)中の懸濁液を窒素下に18時間撹拌した。調製9で得られたナトリウムヒドロキシ(4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}フェニル)メタンスルホネート(460g、1.26mol)を加え、生じた懸濁液をトリフルオロメタンスルホン酸(443mL、5.01mmol)で処理し、その間、混合物の温度を24℃未満に維持した。周囲温度で75分間撹拌した後に、混合物を酢酸n−ブチル(4.4L)および水(4.4L)で処理し、さらに酢酸n−ブチル(400mL)を連続洗浄として使用して分離器に移した。相を分離し、有機相を水(4.4L)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム(10%水溶液、2×2.2L)で洗浄し、水(2.2L)で洗浄した。生じた懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、溶媒4.26Lを除去した。残渣を35℃に冷却し、2−ブタノン(4L)で処理し、周囲温度に冷却し、18時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体を2−ブタノン(2×2L)で洗浄した。固体をエタノール(2−ブタノンで変性、8L)に懸濁させ、10分間還流加熱し、周囲温度に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、固体をエタノール(2−ブタノンで変性、2×2L)およびアセトニトリル(900mL)で洗浄した。固体をアセトニトリル(2.6L)に懸濁させ、還流加熱し、アセトニトリル(1.3L)で処理し、大気圧での蒸留により濃縮して、溶媒2.7Lを除去した。生じた懸濁液をアセトニトリル(1.75L)で処理し、還流加熱し、周囲温度に冷却した。生じた懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル(2×450mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、収率37%、307.3gとして得られた。こうして得られた化合物は、先行する方法により得られた化合物と同一であった。
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−8−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (s, 3H),1.48 (s,
3H), 1.5 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 3H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H),
2.25-2.31 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.50
(dd, 1H), 4.94 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 5.55-5.71 (m,
1H), 6.11 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.24 (m, 3H),
7.31 (d, 2H), 9.48 (s, 1H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 639 [M+H]+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルスルフィニル)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),
1.47-1.59 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 3H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.17-2.34 (m, 2H),
2.58-2.71 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.98 (d,
1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.53-5.54 (m, 1H), 5.58-5.78 (m, 1H),
6.12 (s, 1H), 6.31 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 5H), 7.54- 7.64 (m,
3H) ppm.
LRMS (ESI): m/z 671 [M+H]+
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−{[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (s, 3H), 1.50 (s,
3H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.18-2.33 (m,
2H), 2.55-2.72 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H),
4.93-4.97 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.50-5.53 (m, 1H), 5.55-5.61 (m, 1/2H),
5.68-5.74 (m, 1/2H), 6.13 (s, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.85-6.88 (s, 1H),
7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 1H), 10.28 (bs, 1H).
LRMS (ESI): m/z 673 [M]
in vitro薬理学的活性
式(I)の化合物の薬理学的活性を、グルココルチコイドアゴニスト活性のin vitroアッセイで、ならびにin vivoでの抗炎症活性を予測し得るヒト血液および単離白血球TNF−α放出アッセイで評価した。
in vivo薬理学的活性
薬理学的活性は、下記に記載されているものなどの肺炎症のin vivoモデルで評価することができる。この手順の主な目的は、気管を介して肺に直接投与した場合の式(I)の化合物の抗炎症活性を決定することであった。
Claims (14)
- (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−ベンジルフェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルチオ)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−8−(4−{[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−8−(4−{[3−(メチルスルフィニル)フェニル]チオ}フェニル)−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a、10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト−[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン;および
(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,8R,9aR,10aS,10bS,12S)−8−(4−{[(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)チオ]メチル}フェニル)−4b,12−ジフルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a−ジメチル−4a,4b,5,6,6a,6b、9a,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,3]ジオキソール−2−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。 - 有効量の請求項1または2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 湿疹、乾癬、皮膚炎、心因性掻痒症および超過敏反応などの皮膚疾患;鼻炎、副鼻腔炎、喘息、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および線維症などの鼻、喉および肺の炎症状態;炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症性疾患;ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患;ならびに結膜炎などの眼状態からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- グルココルチコイド受容体が関与している疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための、請求項1または2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用。
- 請求項5に記載の群から選択される疾患、障害および状態を治療するための薬物を製造するための、請求項1または2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって、
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)ロイコトリエンC4シンターゼの阻害剤、
(d)H1、H3およびH4アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(e)うっ血除去用途のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
(f)PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4およびPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)非選択的および選択的COX−1またはCOX−2阻害剤の両方であるCOX阻害剤(NSAID)、
(j)プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびhPGDSなどのプロスタグランジンシンターゼの阻害剤、
(k)ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
(l)β2−アドレノセプターアゴニスト、
(m)例えば、IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSFおよびその受容体などの内生炎症促進性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
(n)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)剤、
(o)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(p)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト、
(q)IgE経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
(r)MMP9およびMMP12などのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(s)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(t)エラスターゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
(u)アデノシンA2a受容体アゴニストおよびA2bアンタゴニスト、
(v)ウロキナーゼの阻害剤、
(w)D2アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
(x)IKK阻害剤などのNFκβ経路の調節剤、
(y)p38MAPキナーゼ、PI3キナーゼ、JAKキナーゼ、sykキナーゼ、EGFR、MK−2、fynキナーゼまたはITKなどのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
(z)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(aa)マコリド類似体およびPI3KδまたはAKT1、2、3の阻害剤などの吸入コルチコステロイドに対する応答を増強または再増感する薬剤、
(bb)気道でコロニー形成し得る微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス剤、
(cc)HDAC活性化剤、
(dd)CXCR1、CXCR2およびCXCR3アンタゴニスト、
(ee)インテグリンアンタゴニスト、
(ff)ケモカインおよびケモカイン受容体アンタゴニスト、
(gg)上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤、
(hh)CRACイオンチャネル遮断剤またはCRAC阻害剤、
(ii)P2Y2アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
(jj)P2X7アンタゴニスト、
(kk)VAP1の阻害剤、
(ll)トロンボキサンの阻害剤、
(mm)ナイアシン、および
(nn)VLAM、ICAMおよびELAMを包含する接着因子
から選択される他の治療活性剤をさらに含む、
医薬組成物。 - 前記他の治療活性剤がβ2−アドレノセプターアゴニストである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記他の治療活性剤が抗コリン作動薬である、請求項8に記載の医薬組成物。
- β2−アドレノセプターアゴニストおよび抗コリン作動薬をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
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