JP4672124B2 - テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、養毛化粧料、前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品 - Google Patents
テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、養毛化粧料、前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、養毛化粧料、前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品に関する。具体的に言うと、テストステロンを活性型５α−ジヒドロテストステロン（活性型５α−ＤＨＴ）に還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害する新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びテストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害する新規なアンドロゲン受容体結合阻害剤、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物よりなる新規な抗男性ホルモン剤並びに前記テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は前記アンドロゲン受容体結合阻害剤を利用した養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称された男性ホルモンの場合、例えばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ＤＨＴに還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。
【０００３】
アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、従来から、これらの各種症状を改善するために過剰のアンドロゲンの作用を抑制する方法、具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することにより活性型５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することによりアンドロゲン活性を発現させない方法とが検討され、その結果シプロテロンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン等の有効性が確認された。
【０００４】
しかしながら、これらはステロイドホルモン誘導体であるため、ホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点があった。
【０００５】
一方、幾つかの生薬や植物体からの植物抽出物について、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用（例えば特開昭６０−１４６６８２９号公報参照）、５α−ＤＨＴとその受容体との結合を阻害する作用（例えば特開昭６４−３１２６号公報参照）等が知られているが、本発明で活性成分抽出原料となった紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮については、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤としての作用及びアンドロゲン受容体結合阻害剤としての作用については知られておらず、抗男性ホルモン剤としての利用は知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する新規な植物抽出物を見い出し、強力で安全な抗男性ホルモン剤を提供すると共に、前記症状に適した治療、予防のための新規な前立腺肥大抑制剤等を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物よりなることを特徴としている。また、アンドロゲン受容体結合阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物よりなることを特徴としている。
【０００８】
また、本発明に係る抗男性ホルモン剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することを特徴としている。
【０００９】
さらに、本発明に係る養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品は、それぞれ本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有することを特徴としている。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明すると、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、紅豆杉（コウトウサン）、烏欖（ウラン）、幌傘楓（コウサンフウ）、穿心蓮（センシンレン）からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物からなるものであって、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害物質を有効成分として含有するものである。
【００１１】
また、本発明に係るアンドロゲン受容体結合阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、アンドロゲン受容体結合阻害物質を有効成分として含有するものである。
【００１２】
さらに、本発明に係る抗男性ホルモン剤は、紅豆杉、鳥欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有するものである。
【００１３】
本発明においては、上記植物は、通例乾燥した状態で使用され、その使用部位も限定されるものではないが、抽出効率の観点から、次に述べるごとく各植物に属した部位が好ましく用いられる。具体的に言えば、紅豆杉（コウトウサン）は、常緑高木であるイチイ科の植物Taxus chinensis(Pilg.)Rehd.であって、主に地上部が好適に使用される。また、烏欖（ウラン）は、常緑高木であるカンラン科の植物Canarium pimela Koenigであって、本発明においては葉部が好適に使用される。さらに、幌傘楓（コウサンフウ）は、常緑高木であるウコギ科の植物Heteropanax fragrans(Roxb.)Seem.であって、本発明においてはこの葉部が好適に使用される。穿心蓮（センシンレン）は草木であるキツネノマゴ科の植物Andrographis paniculata(Burm.f.)Neesであって、主に葉部が好適に用いられる。なお、穿心蓮には白髪予防、改善効果（特開平４−２０２１１５号公報参照)及び美白効果（特開平９−３０９４６号公報参照）が知られているが、これら４種の植物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは知られていない。
【００１４】
また、これら植物から得られるテストステロン５α−レダクターゼ阻害物質及びアンドロゲン受容体結合阻害物質の詳細は不明であるが、上記植物から各種の溶媒を用いて得られた植物抽出物に両阻害活性が認められる。本発明に係る植物抽出物は、水、エタノールやイソプロパノールなどの各種脂肪族低級アルコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、イソプロピレングリコールなどの親水性有機溶媒、これら各種親水性有機溶媒の混液及びこれらの親水性有機溶媒と水との混液などの各種水系溶媒を用いて得られ、この植物抽出物が、高いテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を示す。しかも、これらの水系溶媒は取扱いが容易で、抽出作業が比較的容易に行なえる。
【００１５】
これらの抽出対象植物は、一般的には各部位を乾燥した後、中切、細切したり、あるいは粉砕して用いられる。このとき、抽出方法や抽出条件等も特に限定されるものではないが、好適には重量比で用いる植物量の５〜１５倍量の前記抽出溶媒に浸漬し、常温ないし９０℃程度の加熱・加温下で、ゆるやかに撹拌しながら可溶性成分を溶出させる。この後、当該抽出液をろ過又は遠心分離し、固液分離して目的となる抽出物を得る。
【００１６】
こうして得られた抽出液はそのまま、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤あるいは抗男性ホルモン剤として用いることもできるが、活性が低い場合もあるため、適宜濃縮したエキス状物、あるいは、例えばスプレードライなどの方法を用いてさらに乾固させ、乾燥エキスとして用いることも可能である。また、上記活性を阻害しない範囲で、必要に応じて簡単な精製処理を施してもよい。このエキス状物や乾燥エキスもそのまま用いたり、あるいはデンプンや乳糖などの各種賦形剤を添加して用いることができるのは言うまでもない。
【００１７】
また、本発明においては、上記のごとく得られた植物抽出物を単独であるいは２種以上を用いてもよく、あるいは、抽出時において、上記植物を２種以上用いて抽出してもよいのはもちろんである。
【００１８】
こうして得られた本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等、テストステロン５α−レダクターゼの活性過多、テストステロン分泌過多に起因する各種症状に用いることができる。また本発明に係るアンドロゲン受容体結合阻害剤も男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等、５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することに起因する各種症状に用いられる。すなわち本発明に係る抗男性ホルモン剤は、テストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害すること及び／又は５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合するのを阻害することに意義あるすべての用途に用いられる。
【００１９】
また、これらの植物抽出物は、一般的な植物抽出物の製剤化による公知の方法により単独で、あるいは適当な助剤を用いて、外皮用剤、内服液剤、内服固形剤、注射剤、座剤等各種製剤化され、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬部外品、医薬品等の構成成分として広く利用することができ、特に養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の主剤として好適なものである。 前立腺肥大抑制剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等が可能である。養毛化粧料としては、例えば、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド、ヘアローション、ポマード、ヘアシャンプー、ヘアリンス、クリーム、化粧水、乳液、パック剤、軟膏、浴用剤等、任意の剤形が可能である。健康補助食品としては例えば清涼飲料水、飴・チューインガム等の和洋菓子、乳製品その他の畜産加工品等が可能である。
【００２０】
製剤中における植物抽出物の配合量は、適宜、使用目的、性別、症状等を考慮して検討すればよいが、植物抽出物の量として約０．００５〜１０重量％である。また、上記各植物は古来より薬用植物として使用されてきており、その安全性は確認されているものであって、これらの植物抽出物を用いた上記医薬品や化粧品等においても、副作用なく使用できるものである。なお、本発明に係る４種の植物抽出物の１種または２種以上を組み合わせて配合してもよいのは言うまでもない。
【００２１】
さらに、本発明に係る養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品には、これらのテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用あるいはアンドロゲン受容体結合阻害作用を妨げない限り、養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の製造に通常用いられる各種主剤及びその他の任意の助剤を使用することができる。
【００２２】
これらの養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の主剤として併用可能なものとして具体的に挙げると次のとおりである。
収斂剤として、クエン酸又はその塩類、酒石酸又はその塩類、乳酸又はその塩類、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジユエキス、エイジツエキス、ハマメリスエキス、ゲンノショウコエキス、茶カテキン類、プロアントシアニジン類、ガイヨウエキス、オドリコソウエキス、オトギリソウエキス、ダイオウエキス、ヤグルマソウエキス、スギナエキス、キズタエキス、キューカンバーエキス、マロニエエキス、サルビアエキス、メリッサエキス、タマリンドハスクエキス等が挙げられる。
【００２３】
また、殺菌・抗菌剤として、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ジステアリルメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化アルキルジアミノエチルグリシン液、塩酸クロルヘキシジン、オルトフェニルフェノール、感光素１０１号、感光素２０１号、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ハロカルバン、レゾルシン、パラクロロフェノール、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、メントール、キトサン、キトサン分解物、ジユエキス、クジンエキス、エンメイソウエキス、ビワエキス、ウワウルシエキス、ホップエキス、ユッカエキス、アロエエキス、ケイヒエキス、ガジュツエキス、油溶性甘草エキス（カンゾウ疎水性フラボノイド、グラブリジン、グラブレン、リコカルコンＡ）等が挙げられる。
【００２４】
また、紫外線吸収剤として、β−イソプロピルフラノン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチル安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、酸化チタン、β−カロチン、γ−オリザノール、コメヌカエキス、アロエエキス、カバノキエキス、シラカンバエキス、カミツレエキス、コゴメグサエキス、セイヨウサンザシエキス、ヘンナエキス、チョウチグルミエキス、マロニエエキス、イチョウ葉エキス、カミツレエキス、油溶性カンゾウエキス等が挙げられる。
【００２５】
さらに保湿剤として、セリン、グリシン、スレオニン、アラニン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ヒドロネクチン、フィブロネクチン、ケラチン、エラスチン、ローヤルゼリー、コンドロイチンヘパリン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、リノール酸又はそのエステル類、エイコサペンタエン酸又はそのエステル類、ペクチン、アルゲコロイド、ビフィズス菌発酵物、乳酸発酵物、酵母抽出物、レイシ菌糸体培養物又はその抽出物、小麦胚芽油、アボガド油、米胚芽油、ホホバ油、ダイズリン脂質、γ−オリザノール、ビロウドアオイエキス、ヨクイニンエキス、ジオウエキス、タイソウエキス、カイソウエキス、キダチアロエエキス、ゴボウエキス、マロニエエキス、マンネンロウエキス、アルニカエキス、モモ葉エキス、小麦フスマ、コメヌカエキス等が挙げられる。
【００２６】
また、細胞賦活剤として、胎盤抽出物、リボフラビン又はその誘導体、ピリドキシン又はその誘導体、ニコチン酸又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、α−トコフェロール又はその誘導体、アルニカエキス、ニンジンエキス、ナタネニンジンエキス、エゾウコギエキス、ヘチマエキス（サポニン）、シコンエキス、シラカンバエキス、オウバクエキス、ボタンピエキス、シャクヤクエキス、ムクロジエキス、ベニバナエキス、アシタバエキス、ビワ葉エキス、ヒキオコシエキス、ユキノシタエキス、黄杞エキス、サルビアエキス、ニンニクエキス、マンネンロウエキス等が挙げられる。
【００２７】
消炎・抗アレルギー剤として、アズレン、アラントイン、アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、オキシベンゾン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、感光素３０１号、感光素４０１号、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸又はその誘導体、アデノシンリン酸、エストラジオール、エスロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プロゲステロン、コルチコステロン、アルニカエキス、インチンコウエキス、サンシシエキス、ジュウヤクエキス、カンゾウエキス、トウキエキス、ヨモギエキス、ワレモコウエキス、リンドウエキス、サイコエキス、センキュウエキス、ボウフウエキス、セイヨノコギリソウエキス、オウレンエキス、シソエキス、マロニエエキス、オウゴンエキス等が挙げられる。
【００２８】
抗酸化・活性酸素消去剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、バイカリン、バイカレイン、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、ローズマリーエキス、メリッサエキス、オウゴンエキス、エイジツエキス、ビワ葉エキス、ホップエキス、ハマメリスエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、キナエキス、カミツレエキス、ユーカリエキス、シソエキス、イチョウ葉エキス、タイムエキス、カルダモンエキス、キャラウェイエキス、ナツメグエキス、メースエキス、ローレルエキス、クローブエキス、ターメリックエキス、ヤナギタデエキス等が挙げられる。
【００２９】
さらに、助剤として併用可能なものを次に挙げると、油脂類として、大豆油、アマニ油、キリ油、ゴマ油、ヌカ油、綿実油、ナタネ油、サフラワー油、トウモロコシ油、オリーブ油、椿油、アーモンド油、ヒマシ油、落花生油、カカオ油、モクロウ、ヤシ油、パーム核油、牛脂、ミンク油、卵黄油、ホホバ油、月見草油、馬油等が挙げられる。
【００３０】
ロウ類として、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、蜜ロウ、サラシ蜜ロウ、鯨ロウ、セラックス、ラノリン類等が挙げられる。
【００３１】
また、炭化水素類として、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、ポリエチレン末が挙げられる。
【００３２】
脂肪酸類としては、ステアリン酸、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘベニン酸、ラノリン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。
【００３３】
さらにアルコール類として、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、水添ラノリンアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール及びその重合体、ブドウ糖、白糖、コレステロール、フィトステロール、セトステアリルアルコール等が挙げられる。
【００３４】
また、エステル類として、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジオレイン酸プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、酢酸ラノリン、乳酸セチル等が挙げられる。
【００３５】
また、界面活性剤として、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３６】
そして香料には、メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、ハッカ油、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、アニス油その他各種動植物からのオイル状香料が挙げられる。
【００３７】
また、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤並びに抗男性ホルモン剤は、脱毛の予防や治療の目的で、ドッグフード等、愛玩動物や家畜のための食品にも添加することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明に係る実施例を示し、本発明についてさらに詳細に説明する。
（実施例１）
各植物（紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮）の乾燥物を細切したものそれぞれ１００ｇに表１に示す抽出溶媒１０００ｍｌを加え、還流抽出器で２時間加熱抽出し、熱時濾過した。残渣についてさらに同様の抽出処理を行った。その後、得られた抽出液を合せて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して各種植物抽出物を得た。各例による収率を表１に示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
〔テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用〕
実施例において得られた紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮の５０v/v％エタノール抽出物について、下記の試験方法によりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の試験を行った。
【００４１】
(試験方法）
テストステロン（東京化成（株）製）４．２ｍｇをプロピレングリコール１ｍｌに溶解し、その２０μｌに、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母（株）製）を濃度１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）８２５μｌを加えて混合する。さらに、各試料のエタノール溶液若しくは５０v/v％エタノール溶液及び蒸留水のそれぞれ８０μｌにＳ−９（ラット肝臓ホモジネート：オリエンタル酵母（株）製）７５μｌをそれぞれ加えて混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、塩化メチレン１ｍｌを加えて反応を停止させ、激しく振とうする。その後、遠心分離し、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等の反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量する。別にコントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（８０μｌ）用いた場合について同様に処理して、反応生成物を定量する。コントールにおける反応生成物量（総ピーク面積量）に対する試料添加時における反応生成物量（総ピーク面積量）の比率を算出し、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求めた。
【００４２】
こうして、試料添加時における試料濃度を種々変化させて、各濃度におけるテストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、酵素活性を５０％阻害する試料濃度ＩＣ50を求めた。その結果を、表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】
〔アンドロゲン受容体結合阻害作用〕
実施例により得られた紅豆杉の５０v/v％エタノール抽出物、烏欖、幌傘楓及び穿心蓮の各エタノール抽出物について、下記の試験方法によりアンドロゲン受容体結合阻害作用を試験した。
【００４５】
(試験方法）
アンドロゲン依存症マウス乳癌細胞ＳＣ−３細胞を、２％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（以下ＭＥＭ−２培地と略す）を用いて１．０×１０4cells／well／１００μｌの細胞密度にて９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、５％ＣＯ2−９５％ａｉｒの下で培養した。２４時間後、試料及び１０-9モル濃度となるようにＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有ＨａｍＦ１２十ＭＥＭ培地（以下ＨＭＢ培地と略す）に培地を交換して４８時間培養した。その後、培地を０．９７ｍＭのＭＴＴを含むＭＥＭ−２培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。溶出したブルーホルマザンを含有するイソプロパノールについて、ブルーホルマザンの吸収極大点がある５７０ｎｍにおける吸光度Ａｓ１を測定する。なお、付着細胞の影響を補正するため、同時に６５０ｎｍにおける吸光度も測定し、両吸光度の差をもってブルーホルマザンの生成量に比例する値とする（下記結合阻害率の計算式における吸光度Ａｓ０、Ａｂ１、Ａｂ０はこの補正済み吸光度である。）。次にＤＨＴの代わりに試料のみを添加して上記の培養を行い、補正用の吸光度Ａｓ０を測定する。また、試料を添加しないＨＭＢ培地で培養を行い、それぞれＤＨＴを添加した場合の吸光度Ａｂ１及び添加しなかった場合の吸光度Ａｂ０を測定し、次式により、アンドロゲン受容体結合阻害率（％）を求めた。
アンドロゲン受容体結合阻害率（％）
＝｛１−（Ａｓ１−Ａｓ０）／（Ａｂ１−Ａｂ０）｝×１００
【００４６】
試料溶液の濃度を段階的に変化させて上記阻害率の測定を行い、各濃度におけるアンドロゲン受容体結合阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、アンドロゲンの結合を５０％阻害する試料濃度ＩＣ50を求めた。その結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
〔脱毛抑制作用〕
実施例により得られた烏欖のエタノール抽出物を含有する養毛化粧料について、下記の方法により脱毛抑制作用を試験した。
【００４８】
(試験方法）
男性型脱毛症及び頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する３０歳から４５歳までの男性１０人を５人ずつの使用群と不使用群とに２分し、使用群には実施例による烏欖のエタノール抽出物を０．２w/w％（固形分）含有する５０v/v％エタノール水溶液を３週間、一日２回、朝と夜に通常使用しているヘアトニックに代えて使用してもらった。不使用群には、通常使用しているヘアトニックに代えて５０v/v％エタノール水溶液を、同じ条件で使用してもらった。試験開始日と試験終了日に同一条件で全員に洗髪してもらい、そのときの脱毛本数を計測した。なお、条件を整えるため、これら脱毛本数計測のための洗髪の２４時間前にも同一の条件で洗髪した。その試験結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】
【００５０】
なお上記使用試験において、本発明の実施例による烏欖のエタノール抽出物を含む５０v/v％エタノール水溶液の使用により、皮膚又は頭皮に対する刺激性や感作性は認められず、その副作用も認められなかった。さらに、表４に示すように脱毛率に明確な低下が見られ、良好に脱毛を防ぐことが確認できた。
【００５１】
〔製剤例〕
次に上記で得られた植物抽出物を用いて以下の製剤例を製造したところ、いずれの製剤例においても、良好な製剤を得ることができた。
【００５２】
（製剤例１ 錠剤）
実施例１による烏欖水抽出物 ０．２（重量部）
乳糖 ９５．０
ステアリン酸マグネシウム ０．０１
着色料 微 量
香料 適 量
上記成分分量に基づき、錠剤製造の常法により処理して、本発明に係る前立腺肥大抑制剤である錠剤を製造した。
【００５３】
（製剤例２ ヘアトニック）
精製水 ７０．０（重量部）
実施例１による幌傘楓エタノール抽出物 ０．２
塩酸ピリドキシン ０．１
レゾルシン ０．０１
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
センブリ抽出液リキッドＥＴ ０．２
ｌ−メントール ０．０５
１，３−ブチレングリコール ４．０
ニンジンエキス ０．５
クジンエキス ０．３
エタノール ２５．０
香料 適 量
上記成分分量に基づき、ヘアトニック製造の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料であるヘアトニックを製造した。
【００５４】
（製剤例３ ヘアローション）
実施例１による烏欖５０v/v％エタノール抽出物 ０．１（重量部）
１，３−ブチレングリコール ６．０
エタノール ８．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40E.O.) １．０
ポリオキシソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．５
ステアリルグリチルレチネート ０．２
エンメイソウエキス ０．５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
フェノキシエタノール ０．３
香料 ０．０５
精製水 残 量
全量 １００．０
上記成分分量に基づき、ヘアローション製造の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料であるヘアローションを製造した。
【００５５】
（製剤例４ 育毛剤）
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 ０．５（重量部）
ヒノキチオール ０．１
グリチルレチン酸 ０．１
セファランチン ０．０２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(20E.O.) １．５
１，３−ブチレングリコール ３．０
エタノール ６０．０
酢酸トコフェロール ０．１
センブリエキス ０．３
精製水 残 量
全量 １００．０
上記成分分量に基づき、育毛剤の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料である育毛剤を製造した。
【００５６】
上記成分分量に基づき、シャンプーの常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料であるシャンプーを製造した。
【００５７】
（製剤例６ ローション）
精製水 ７０．０（重量部）
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２
１，３−ブチレングリコール ４．０
オレイルアルコール ４．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.) １．５
ポリオキシエチレンラウリルエーテル(20E.O.) ０．５
エタノール １５．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
上記成分分量に基づき、ローション製造の常法により処理して、本発明に係る抗男性ホルモン剤であるローションを製造した。
【００５８】
（製剤例７ クリーム）
ステアリルグリチルレチネート ０．１（重量部）
実施例１による烏欖エタノール抽出物 ０．２
ビーズワックス １０．０
セタノール ５．０
親水ラノリン ８．０
スクワラン ３５．５
グリセリルモノステアレート ２．０
γ−オリザノール ０．０５
精製水 ４０．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.) ２．０
ポリエチレングリコール ０．５
防腐剤 適 量
香料 適 量
上記成分分量に基づきクリーム製造の常法により処理して、本発明に係る抗男性ホルモン剤であるクリームを製造した。
【００５９】
（製剤例８ 飴）
ショ糖 ７０（重量部）
水飴 ３０
クエン酸 １
香料 ０．１
実施例１による幌傘楓エタノール抽出物 ０．０１
上記成分分量に基づき飴製造の常法により処理して、本発明に係る健康補助食品である飴を製造した。
【００６０】
（製剤例９ チューインガム）
チューインガムベース ７０（重量部）
ショ糖 ５４
水飴 ２０
軟化剤 ４
香料（ハッカ油） １
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 １
上記成分分量に基づきチューインガム製造の常法により処理して、本発明に係る健康補助食品であるチューインガムを製造した。
【００６１】
なお、上記本発明の製剤例である養毛化粧料等は、いずれも良好な保存安定性を示した。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば副作用が少なく新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤を提供することができる。これらの阻害剤により、抗男性ホルモン剤として、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、過量のテストステロン又は５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することによる各症状の改善あるいは予防に大きく貢献できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤、抗男性ホルモン剤、養毛化粧料、前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品に関する。具体的に言うと、テストステロンを活性型５α−ジヒドロテストステロン（活性型５α−ＤＨＴ）に還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害する新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びテストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害する新規なアンドロゲン受容体結合阻害剤、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する植物抽出物よりなる新規な抗男性ホルモン剤並びに前記テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は前記アンドロゲン受容体結合阻害剤を利用した養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのステロイドホルモンは産生臓器から分泌された分子型で受容体と結合してその作用を発現するが、アンドロゲンと総称された男性ホルモンの場合、例えばテストステロンは標的臓器の細胞内に入ってテストステロン５α−レダクターゼにより５α−ＤＨＴに還元されてから受容体と結合し、アンドロゲンとしての作用を発現する。
【０００３】
アンドロゲンは重要なホルモンであるが、それが過度に作用すると、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、さまざまな好ましくない症状を誘発する。そこで、従来から、これらの各種症状を改善するために過剰のアンドロゲンの作用を抑制する方法、具体的には、テストステロンを活性型５α−ＤＨＴに還元するテストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害することにより活性型５α−ＤＨＴを生じるのを抑制する方法と、テストステロンから生じた５α−ＤＨＴが受容体と結合するのを阻害することによりアンドロゲン活性を発現させない方法とが検討され、その結果シプロテロンアセテート、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン等の有効性が確認された。
【０００４】
しかしながら、これらはステロイドホルモン誘導体であるため、ホルモン様作用等の好ましくない副作用を有するという欠点があった。
【０００５】
一方、幾つかの生薬や植物体からの植物抽出物について、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用（例えば特開昭６０−１４６６８２９号公報参照）、５α−ＤＨＴとその受容体との結合を阻害する作用（例えば特開昭６４−３１２６号公報参照）等が知られているが、本発明で活性成分抽出原料となった紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮については、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤としての作用及びアンドロゲン受容体結合阻害剤としての作用については知られておらず、抗男性ホルモン剤としての利用は知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を有する新規な植物抽出物を見い出し、強力で安全な抗男性ホルモン剤を提供すると共に、前記症状に適した治療、予防のための新規な前立腺肥大抑制剤等を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物よりなることを特徴としている。また、アンドロゲン受容体結合阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物よりなることを特徴としている。
【０００８】
また、本発明に係る抗男性ホルモン剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することを特徴としている。
【０００９】
さらに、本発明に係る養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品は、それぞれ本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有することを特徴としている。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明すると、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、紅豆杉（コウトウサン）、烏欖（ウラン）、幌傘楓（コウサンフウ）、穿心蓮（センシンレン）からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物からなるものであって、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害物質を有効成分として含有するものである。
【００１１】
また、本発明に係るアンドロゲン受容体結合阻害剤は、紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、アンドロゲン受容体結合阻害物質を有効成分として含有するものである。
【００１２】
さらに、本発明に係る抗男性ホルモン剤は、紅豆杉、鳥欖、幌傘楓、穿心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物であって、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有するものである。
【００１３】
本発明においては、上記植物は、通例乾燥した状態で使用され、その使用部位も限定されるものではないが、抽出効率の観点から、次に述べるごとく各植物に属した部位が好ましく用いられる。具体的に言えば、紅豆杉（コウトウサン）は、常緑高木であるイチイ科の植物Taxus chinensis(Pilg.)Rehd.であって、主に地上部が好適に使用される。また、烏欖（ウラン）は、常緑高木であるカンラン科の植物Canarium pimela Koenigであって、本発明においては葉部が好適に使用される。さらに、幌傘楓（コウサンフウ）は、常緑高木であるウコギ科の植物Heteropanax fragrans(Roxb.)Seem.であって、本発明においてはこの葉部が好適に使用される。穿心蓮（センシンレン）は草木であるキツネノマゴ科の植物Andrographis paniculata(Burm.f.)Neesであって、主に葉部が好適に用いられる。なお、穿心蓮には白髪予防、改善効果（特開平４−２０２１１５号公報参照)及び美白効果（特開平９−３０９４６号公報参照）が知られているが、これら４種の植物がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは知られていない。
【００１４】
また、これら植物から得られるテストステロン５α−レダクターゼ阻害物質及びアンドロゲン受容体結合阻害物質の詳細は不明であるが、上記植物から各種の溶媒を用いて得られた植物抽出物に両阻害活性が認められる。本発明に係る植物抽出物は、水、エタノールやイソプロパノールなどの各種脂肪族低級アルコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、グリセリン、イソプロピレングリコールなどの親水性有機溶媒、これら各種親水性有機溶媒の混液及びこれらの親水性有機溶媒と水との混液などの各種水系溶媒を用いて得られ、この植物抽出物が、高いテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を示す。しかも、これらの水系溶媒は取扱いが容易で、抽出作業が比較的容易に行なえる。
【００１５】
これらの抽出対象植物は、一般的には各部位を乾燥した後、中切、細切したり、あるいは粉砕して用いられる。このとき、抽出方法や抽出条件等も特に限定されるものではないが、好適には重量比で用いる植物量の５〜１５倍量の前記抽出溶媒に浸漬し、常温ないし９０℃程度の加熱・加温下で、ゆるやかに撹拌しながら可溶性成分を溶出させる。この後、当該抽出液をろ過又は遠心分離し、固液分離して目的となる抽出物を得る。
【００１６】
こうして得られた抽出液はそのまま、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤あるいは抗男性ホルモン剤として用いることもできるが、活性が低い場合もあるため、適宜濃縮したエキス状物、あるいは、例えばスプレードライなどの方法を用いてさらに乾固させ、乾燥エキスとして用いることも可能である。また、上記活性を阻害しない範囲で、必要に応じて簡単な精製処理を施してもよい。このエキス状物や乾燥エキスもそのまま用いたり、あるいはデンプンや乳糖などの各種賦形剤を添加して用いることができるのは言うまでもない。
【００１７】
また、本発明においては、上記のごとく得られた植物抽出物を単独であるいは２種以上を用いてもよく、あるいは、抽出時において、上記植物を２種以上用いて抽出してもよいのはもちろんである。
【００１８】
こうして得られた本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤は、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等、テストステロン５α−レダクターゼの活性過多、テストステロン分泌過多に起因する各種症状に用いることができる。また本発明に係るアンドロゲン受容体結合阻害剤も男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症等、５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することに起因する各種症状に用いられる。すなわち本発明に係る抗男性ホルモン剤は、テストステロン５α−レダクターゼの作用を阻害すること及び／又は５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合するのを阻害することに意義あるすべての用途に用いられる。
【００１９】
また、これらの植物抽出物は、一般的な植物抽出物の製剤化による公知の方法により単独で、あるいは適当な助剤を用いて、外皮用剤、内服液剤、内服固形剤、注射剤、座剤等各種製剤化され、任意の皮膚外用剤、化粧料、医薬部外品、医薬品等の構成成分として広く利用することができ、特に養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の主剤として好適なものである。 前立腺肥大抑制剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等が可能である。養毛化粧料としては、例えば、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアリキッド、ヘアローション、ポマード、ヘアシャンプー、ヘアリンス、クリーム、化粧水、乳液、パック剤、軟膏、浴用剤等、任意の剤形が可能である。健康補助食品としては例えば清涼飲料水、飴・チューインガム等の和洋菓子、乳製品その他の畜産加工品等が可能である。
【００２０】
製剤中における植物抽出物の配合量は、適宜、使用目的、性別、症状等を考慮して検討すればよいが、植物抽出物の量として約０．００５〜１０重量％である。また、上記各植物は古来より薬用植物として使用されてきており、その安全性は確認されているものであって、これらの植物抽出物を用いた上記医薬品や化粧品等においても、副作用なく使用できるものである。なお、本発明に係る４種の植物抽出物の１種または２種以上を組み合わせて配合してもよいのは言うまでもない。
【００２１】
さらに、本発明に係る養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品には、これらのテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用あるいはアンドロゲン受容体結合阻害作用を妨げない限り、養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の製造に通常用いられる各種主剤及びその他の任意の助剤を使用することができる。
【００２２】
これらの養毛化粧料及び前立腺肥大抑制剤並びに健康補助食品の主剤として併用可能なものとして具体的に挙げると次のとおりである。
収斂剤として、クエン酸又はその塩類、酒石酸又はその塩類、乳酸又はその塩類、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ジユエキス、エイジツエキス、ハマメリスエキス、ゲンノショウコエキス、茶カテキン類、プロアントシアニジン類、ガイヨウエキス、オドリコソウエキス、オトギリソウエキス、ダイオウエキス、ヤグルマソウエキス、スギナエキス、キズタエキス、キューカンバーエキス、マロニエエキス、サルビアエキス、メリッサエキス、タマリンドハスクエキス等が挙げられる。
【００２３】
また、殺菌・抗菌剤として、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ジステアリルメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化アルキルジアミノエチルグリシン液、塩酸クロルヘキシジン、オルトフェニルフェノール、感光素１０１号、感光素２０１号、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ハロカルバン、レゾルシン、パラクロロフェノール、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、メントール、キトサン、キトサン分解物、ジユエキス、クジンエキス、エンメイソウエキス、ビワエキス、ウワウルシエキス、ホップエキス、ユッカエキス、アロエエキス、ケイヒエキス、ガジュツエキス、油溶性甘草エキス（カンゾウ疎水性フラボノイド、グラブリジン、グラブレン、リコカルコンＡ）等が挙げられる。
【００２４】
また、紫外線吸収剤として、β−イソプロピルフラノン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイヒ酸メチル、メトキシケイヒ酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチル安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、酸化チタン、β−カロチン、γ−オリザノール、コメヌカエキス、アロエエキス、カバノキエキス、シラカンバエキス、カミツレエキス、コゴメグサエキス、セイヨウサンザシエキス、ヘンナエキス、チョウチグルミエキス、マロニエエキス、イチョウ葉エキス、カミツレエキス、油溶性カンゾウエキス等が挙げられる。
【００２５】
さらに保湿剤として、セリン、グリシン、スレオニン、アラニン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ヒドロネクチン、フィブロネクチン、ケラチン、エラスチン、ローヤルゼリー、コンドロイチンヘパリン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、リノール酸又はそのエステル類、エイコサペンタエン酸又はそのエステル類、ペクチン、アルゲコロイド、ビフィズス菌発酵物、乳酸発酵物、酵母抽出物、レイシ菌糸体培養物又はその抽出物、小麦胚芽油、アボガド油、米胚芽油、ホホバ油、ダイズリン脂質、γ−オリザノール、ビロウドアオイエキス、ヨクイニンエキス、ジオウエキス、タイソウエキス、カイソウエキス、キダチアロエエキス、ゴボウエキス、マロニエエキス、マンネンロウエキス、アルニカエキス、モモ葉エキス、小麦フスマ、コメヌカエキス等が挙げられる。
【００２６】
また、細胞賦活剤として、胎盤抽出物、リボフラビン又はその誘導体、ピリドキシン又はその誘導体、ニコチン酸又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、α−トコフェロール又はその誘導体、アルニカエキス、ニンジンエキス、ナタネニンジンエキス、エゾウコギエキス、ヘチマエキス（サポニン）、シコンエキス、シラカンバエキス、オウバクエキス、ボタンピエキス、シャクヤクエキス、ムクロジエキス、ベニバナエキス、アシタバエキス、ビワ葉エキス、ヒキオコシエキス、ユキノシタエキス、黄杞エキス、サルビアエキス、ニンニクエキス、マンネンロウエキス等が挙げられる。
【００２７】
消炎・抗アレルギー剤として、アズレン、アラントイン、アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、イプシロンアミノカプロン酸、オキシベンゾン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、感光素３０１号、感光素４０１号、塩酸ジフェンヒドラミン、トラネキサム酸又はその誘導体、アデノシンリン酸、エストラジオール、エスロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プロゲステロン、コルチコステロン、アルニカエキス、インチンコウエキス、サンシシエキス、ジュウヤクエキス、カンゾウエキス、トウキエキス、ヨモギエキス、ワレモコウエキス、リンドウエキス、サイコエキス、センキュウエキス、ボウフウエキス、セイヨノコギリソウエキス、オウレンエキス、シソエキス、マロニエエキス、オウゴンエキス等が挙げられる。
【００２８】
抗酸化・活性酸素消去剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、バイカリン、バイカレイン、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、ローズマリーエキス、メリッサエキス、オウゴンエキス、エイジツエキス、ビワ葉エキス、ホップエキス、ハマメリスエキス、シャクヤクエキス、セージエキス、キナエキス、カミツレエキス、ユーカリエキス、シソエキス、イチョウ葉エキス、タイムエキス、カルダモンエキス、キャラウェイエキス、ナツメグエキス、メースエキス、ローレルエキス、クローブエキス、ターメリックエキス、ヤナギタデエキス等が挙げられる。
【００２９】
さらに、助剤として併用可能なものを次に挙げると、油脂類として、大豆油、アマニ油、キリ油、ゴマ油、ヌカ油、綿実油、ナタネ油、サフラワー油、トウモロコシ油、オリーブ油、椿油、アーモンド油、ヒマシ油、落花生油、カカオ油、モクロウ、ヤシ油、パーム核油、牛脂、ミンク油、卵黄油、ホホバ油、月見草油、馬油等が挙げられる。
【００３０】
ロウ類として、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、蜜ロウ、サラシ蜜ロウ、鯨ロウ、セラックス、ラノリン類等が挙げられる。
【００３１】
また、炭化水素類として、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、ポリエチレン末が挙げられる。
【００３２】
脂肪酸類としては、ステアリン酸、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘベニン酸、ラノリン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。
【００３３】
さらにアルコール類として、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール、水添ラノリンアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール及びその重合体、ブドウ糖、白糖、コレステロール、フィトステロール、セトステアリルアルコール等が挙げられる。
【００３４】
また、エステル類として、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジオレイン酸プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、酢酸ラノリン、乳酸セチル等が挙げられる。
【００３５】
また、界面活性剤として、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３６】
そして香料には、メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、ハッカ油、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、アニス油その他各種動植物からのオイル状香料が挙げられる。
【００３７】
また、本発明に係るテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤並びに抗男性ホルモン剤は、脱毛の予防や治療の目的で、ドッグフード等、愛玩動物や家畜のための食品にも添加することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明に係る実施例を示し、本発明についてさらに詳細に説明する。
（実施例１）
各植物（紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮）の乾燥物を細切したものそれぞれ１００ｇに表１に示す抽出溶媒１０００ｍｌを加え、還流抽出器で２時間加熱抽出し、熱時濾過した。残渣についてさらに同様の抽出処理を行った。その後、得られた抽出液を合せて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して各種植物抽出物を得た。各例による収率を表１に示す。
【００３９】
【表１】
〔テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用〕
実施例において得られた紅豆杉、烏欖、幌傘楓、穿心蓮の５０v/v％エタノール抽出物について、下記の試験方法によりテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用の試験を行った。
【００４１】
(試験方法）
テストステロン（東京化成（株）製）４．２ｍｇをプロピレングリコール１ｍｌに溶解し、その２０μｌに、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母（株）製）を濃度１ｍｇ／ｍｌとなるように溶解した５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．２）８２５μｌを加えて混合する。さらに、各試料のエタノール溶液若しくは５０v/v％エタノール溶液及び蒸留水のそれぞれ８０μｌにＳ−９（ラット肝臓ホモジネート：オリエンタル酵母（株）製）７５μｌをそれぞれ加えて混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、塩化メチレン１ｍｌを加えて反応を停止させ、激しく振とうする。その後、遠心分離し、塩化メチレン層を分取して、反応生成物であるジヒドロキシテストステロン、アンドロスタンジオール等の反応生成物をガスクロマトグラフィーにより定量する。別にコントロールとして、試料溶液の代わりに試料溶媒を同量（８０μｌ）用いた場合について同様に処理して、反応生成物を定量する。コントールにおける反応生成物量（総ピーク面積量）に対する試料添加時における反応生成物量（総ピーク面積量）の比率を算出し、テストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求めた。
【００４２】
こうして、試料添加時における試料濃度を種々変化させて、各濃度におけるテストステロン５α−レダクターゼ活性阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、酵素活性を５０％阻害する試料濃度ＩＣ50を求めた。その結果を、表２に示す。
【００４３】
【表２】
〔アンドロゲン受容体結合阻害作用〕
実施例により得られた紅豆杉の５０v/v％エタノール抽出物、烏欖、幌傘楓及び穿心蓮の各エタノール抽出物について、下記の試験方法によりアンドロゲン受容体結合阻害作用を試験した。
【００４５】
(試験方法）
アンドロゲン依存症マウス乳癌細胞ＳＣ−３細胞を、２％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（以下ＭＥＭ−２培地と略す）を用いて１．０×１０4cells／well／１００μｌの細胞密度にて９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、５％ＣＯ2−９５％ａｉｒの下で培養した。２４時間後、試料及び１０-9モル濃度となるようにＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有ＨａｍＦ１２十ＭＥＭ培地（以下ＨＭＢ培地と略す）に培地を交換して４８時間培養した。その後、培地を０．９７ｍＭのＭＴＴを含むＭＥＭ−２培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。溶出したブルーホルマザンを含有するイソプロパノールについて、ブルーホルマザンの吸収極大点がある５７０ｎｍにおける吸光度Ａｓ１を測定する。なお、付着細胞の影響を補正するため、同時に６５０ｎｍにおける吸光度も測定し、両吸光度の差をもってブルーホルマザンの生成量に比例する値とする（下記結合阻害率の計算式における吸光度Ａｓ０、Ａｂ１、Ａｂ０はこの補正済み吸光度である。）。次にＤＨＴの代わりに試料のみを添加して上記の培養を行い、補正用の吸光度Ａｓ０を測定する。また、試料を添加しないＨＭＢ培地で培養を行い、それぞれＤＨＴを添加した場合の吸光度Ａｂ１及び添加しなかった場合の吸光度Ａｂ０を測定し、次式により、アンドロゲン受容体結合阻害率（％）を求めた。
アンドロゲン受容体結合阻害率（％）
＝｛１−（Ａｓ１−Ａｓ０）／（Ａｂ１−Ａｂ０）｝×１００
【００４６】
試料溶液の濃度を段階的に変化させて上記阻害率の測定を行い、各濃度におけるアンドロゲン受容体結合阻害率（％）を求め、その結果から内挿法により、アンドロゲンの結合を５０％阻害する試料濃度ＩＣ50を求めた。その結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
実施例により得られた烏欖のエタノール抽出物を含有する養毛化粧料について、下記の方法により脱毛抑制作用を試験した。
【００４８】
(試験方法）
男性型脱毛症及び頭部脂漏性皮膚炎の症状を有する３０歳から４５歳までの男性１０人を５人ずつの使用群と不使用群とに２分し、使用群には実施例による烏欖のエタノール抽出物を０．２w/w％（固形分）含有する５０v/v％エタノール水溶液を３週間、一日２回、朝と夜に通常使用しているヘアトニックに代えて使用してもらった。不使用群には、通常使用しているヘアトニックに代えて５０v/v％エタノール水溶液を、同じ条件で使用してもらった。試験開始日と試験終了日に同一条件で全員に洗髪してもらい、そのときの脱毛本数を計測した。なお、条件を整えるため、これら脱毛本数計測のための洗髪の２４時間前にも同一の条件で洗髪した。その試験結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】
なお上記使用試験において、本発明の実施例による烏欖のエタノール抽出物を含む５０v/v％エタノール水溶液の使用により、皮膚又は頭皮に対する刺激性や感作性は認められず、その副作用も認められなかった。さらに、表４に示すように脱毛率に明確な低下が見られ、良好に脱毛を防ぐことが確認できた。
【００５１】
〔製剤例〕
次に上記で得られた植物抽出物を用いて以下の製剤例を製造したところ、いずれの製剤例においても、良好な製剤を得ることができた。
【００５２】
（製剤例１ 錠剤）
実施例１による烏欖水抽出物 ０．２（重量部）
乳糖 ９５．０
ステアリン酸マグネシウム ０．０１
着色料 微 量
香料 適 量
上記成分分量に基づき、錠剤製造の常法により処理して、本発明に係る前立腺肥大抑制剤である錠剤を製造した。
【００５３】
（製剤例２ ヘアトニック）
精製水 ７０．０（重量部）
実施例１による幌傘楓エタノール抽出物 ０．２
塩酸ピリドキシン ０．１
レゾルシン ０．０１
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
センブリ抽出液リキッドＥＴ ０．２
ｌ−メントール ０．０５
１，３−ブチレングリコール ４．０
ニンジンエキス ０．５
クジンエキス ０．３
エタノール ２５．０
香料 適 量
上記成分分量に基づき、ヘアトニック製造の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料であるヘアトニックを製造した。
【００５４】
（製剤例３ ヘアローション）
実施例１による烏欖５０v/v％エタノール抽出物 ０．１（重量部）
１，３−ブチレングリコール ６．０
エタノール ８．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40E.O.) １．０
ポリオキシソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．５
ステアリルグリチルレチネート ０．２
エンメイソウエキス ０．５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
フェノキシエタノール ０．３
香料 ０．０５
精製水 残 量
全量 １００．０
上記成分分量に基づき、ヘアローション製造の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料であるヘアローションを製造した。
【００５５】
（製剤例４ 育毛剤）
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 ０．５（重量部）
ヒノキチオール ０．１
グリチルレチン酸 ０．１
セファランチン ０．０２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(20E.O.) １．５
１，３−ブチレングリコール ３．０
エタノール ６０．０
酢酸トコフェロール ０．１
センブリエキス ０．３
精製水 残 量
全量 １００．０
上記成分分量に基づき、育毛剤の常法により処理して、本発明に係る養毛化粧料である育毛剤を製造した。
【００５６】
【００５７】
（製剤例６ ローション）
精製水 ７０．０（重量部）
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．２
１，３−ブチレングリコール ４．０
オレイルアルコール ４．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.) １．５
ポリオキシエチレンラウリルエーテル(20E.O.) ０．５
エタノール １５．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
上記成分分量に基づき、ローション製造の常法により処理して、本発明に係る抗男性ホルモン剤であるローションを製造した。
【００５８】
（製剤例７ クリーム）
ステアリルグリチルレチネート ０．１（重量部）
実施例１による烏欖エタノール抽出物 ０．２
ビーズワックス １０．０
セタノール ５．０
親水ラノリン ８．０
スクワラン ３５．５
グリセリルモノステアレート ２．０
γ−オリザノール ０．０５
精製水 ４０．０
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.) ２．０
ポリエチレングリコール ０．５
防腐剤 適 量
香料 適 量
上記成分分量に基づきクリーム製造の常法により処理して、本発明に係る抗男性ホルモン剤であるクリームを製造した。
【００５９】
（製剤例８ 飴）
ショ糖 ７０（重量部）
水飴 ３０
クエン酸 １
香料 ０．１
実施例１による幌傘楓エタノール抽出物 ０．０１
上記成分分量に基づき飴製造の常法により処理して、本発明に係る健康補助食品である飴を製造した。
【００６０】
（製剤例９ チューインガム）
チューインガムベース ７０（重量部）
ショ糖 ５４
水飴 ２０
軟化剤 ４
香料（ハッカ油） １
実施例１による紅豆杉５０v/v％エタノール抽出物 １
上記成分分量に基づきチューインガム製造の常法により処理して、本発明に係る健康補助食品であるチューインガムを製造した。
【００６１】
なお、上記本発明の製剤例である養毛化粧料等は、いずれも良好な保存安定性を示した。
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば副作用が少なく新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及びアンドロゲン受容体結合阻害剤を提供することができる。これらの阻害剤により、抗男性ホルモン剤として、男性型禿頭、多毛症、脂漏症、座瘡、前立腺肥大症、前立腺腫瘍、男児性早熟等、過量のテストステロン又は５α−ＤＨＴがアンドロゲン受容体と結合することによる各症状の改善あるいは予防に大きく貢献できる。
Claims (5)
- 紅豆杉からの抽出物よりなるテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
- 紅豆杉からの抽出物よりなるアンドロゲン受容体結合阻害剤。
- 紅豆杉からの抽出物であって、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用及び／又はアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することを特徴とする抗男性ホルモン剤。
- 請求項１記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は請求項２記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有することを特徴とする養毛化粧料。
- 請求項１記載のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤及び／又は請求項２記載のアンドロゲン受容体結合阻害剤を含有することを特徴とする前立腺肥大抑制剤。
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