JP4665239B2 - 抗癌剤および抗増殖性薬剤としての5−アミノインデノ[1,2−c]ピラゾール−4−オン - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、主にサイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤として有用な新規の5-置換-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン、それを含む医薬組成物、それを用いる増殖性疾患の治療法、その製造用中間体および製造方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
生物学における最も重要で、基礎的なプロセスの1つは細胞周期により媒介される細胞***である。このプロセスは、決められた生物学的機能を担う次世代細胞の調節された生産を確実にする。これは、高度に調節された現象であり、細胞内および外部ソースからの両方の多様な一連の細胞シグナルに対して応答する。腫瘍促進および遺伝子産物の抑制の複雑なネットワークは、この細胞シグナル伝達プロセスの主要な構成要素である。腫瘍促進成分の過剰な発現または引き続く腫瘍抑制産物の欠損は、無調節な細胞増殖および腫瘍の発生を導くことになる(Pardee, Science 246:603-608, 1989)。
【0003】
サイクリン依存性キナーゼ (cdk)は、細胞周期機構調節における主要な役割を演じている。これらの複合体は、2つの構成要素、すなわち、触媒サブユニット(キナーゼ)および調節サブユニット(サイクリン)からなっている。現在まで、数種の調節サブユニット(サイクリンA-H)に加えて、6つのキナーゼサブユニットが(cdk 1-7)が同定されている。各キナーゼは、特異的な調節パートナーに関連し、一緒に活性な触媒部分を構成する。細胞周期の各移行期は、特定のcdk複合体(G1/Sはcdk2/サイクリンE、cdk4/サイクリンD1および cdk6/サイクリンD2、S/G2は cdk2/サイクリンAおよびcdk1/サイクリンA、G2/Mは、cdk1/B)によって調節されている。これらのキナーゼの協調活性は、複製プロセスを通して個々の細胞を導き、各次世代の生命力を確実なものとする(Sherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15: 378-382, 1990)。
【0004】
増加する一連の証拠は、腫瘍の発達とcdk関連機能不全との間の関連を示している。サイクリン調節タンパク質の過剰発現および引き続くキナーゼ機能亢進は、数種のタイプの癌に関連づけられている (Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990)。より最近では、cdkの内因性高特異的タンパク質阻害剤は、細胞増殖に主な影響を与えることが発見された(Kamb et al, Science 264:436-440, 1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993)。これらの阻害剤は、p16INK4(cdk4/D1の阻害剤)、p21CIP1(一般的cdk阻害剤)、およびp27KIP1(特異的cdk2/E阻害剤)を含む。最近、これらのタンパク質がいかにcdk複合体との複合相互作用を通してキナーゼ活性を効果的に阻害するかがcdk2/Aに結合したp27の結晶構造により明らかにされた(Pavletich, Nature 382:325-331, 1996)。これらのタンパク質は、対応するcdk複合体との特異的相互作用を通して細胞周期を調節するのを助ける。これらの阻害剤の欠乏する細胞は、無調節な成長および腫瘍の形成する傾向がある。
【0005】
この一連の証拠は、癌の化学療法へのアプローチとして、cdkファミリーの小分子阻害剤に対する猛烈な探索に導いた。cdk阻害剤として5-置換-インデノ[1,2-c]ピラゾール類を記載した、本発明に関連する分子の例は、知られていない。抗癌活性を有するインデノ[1,2-c]ピラゾール類を記載したケースが1件だけある。無関係な有用性および構造を有するインデノ[1,2-c]ピラゾール類を記載した2つの他の例がある。
【0006】
下記構造を有する、抗癌活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類が特開昭60−130521号、特開昭62−099361号に記載されている。
【0007】
【化2】
【0008】
分子のインデノフェニル部分の置換は、請求されておらず、また分子がcdk阻害剤であるとの示唆もない。さらに、我々は、5位の置換がcdk阻害活性に重要であることを発見した。
【0009】
下記の一般構造を伴う、除草剤活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類は、GB 2223946に記載されている。
【0010】
【化3】
【0011】
上記化合物は、Xnがハロ、アルキル、ハロアルキル、およびハロアルコキシとして定義され、n =0〜2である点で、本願で請求された発明とは異なる。さらに、R1は、アシルとして定義され、R2はアルキルまたはシクロアルキルとして定義されている。
【0012】
下記の一般構造を伴う、CNS活性を有する一連の1-(6'-置換-4'-メチルキノル-2'-イル)-3-メチルインデノ[1,2-c]ピラゾール類は、Quraishiによる、Farmaco 44:753-8, 1989に記載されている。
【0013】
【化4】
【0014】
この系列の化合物は、本願で請求された発明の一部とは考えられない。
【0015】
(発明の概要)
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(触媒サブユニットcdk1〜7およびサイクリンA〜Hとして知られるその調節サブユニットに関連する)として知られている酵素類の強力な阻害剤である新規インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類またはその薬剤学的に許容可能な塩形態を記載する。
【0016】
治療上有効な量のこれらの化合物または薬剤学的に許容可能な塩形態の1つを投与することにより、癌または他の増殖性疾患の新規な治療法を提供することが、本発明の別の目的である。
【0017】
本発明の化合物の1つと1つ以上の既知の他の抗癌剤または抗増殖性薬剤との治療上有効な組合せを投与することを含む、癌または他の増殖性疾患の新規な治療法を提供することが、本発明の別の目的である。
【0018】
これらおよび他の目的は、式(I)の化合物(R1、R2およびXは以下に定義される):
【0019】
【化5】
【0020】
またはその薬剤学的に許容可能な塩がサイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるという本発明者による発見により、達成された。
【0021】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
本発明は、特に、しかし限定する意図でなく、cdk/サイクリン複合体阻害剤としての新規サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(cdk)に関する。本発明の阻害剤は、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類似体である。ある種の類似体では、cdkおよびそのサイクリン結合複合体に対する活性が選択的であり、他の既知のプロテインキナーゼA(PKA)およびプロテインキナーゼC(PKC)などの、セリン/スレオニンキナーゼに対しては活性が低かった。さらに、これらの阻害剤はc-Ablなどのチロシンキナーゼに対しては活性が低かった。
【0022】
本明細書に記載のように、本発明の阻害剤は、細胞周期機構を阻害することができ、それゆえに究極的に細胞成長および分化を調節する、細胞周期の進行を調節する際に有用となろう。そのような化合物は、再狭窄および他の平滑筋細胞疾患などの治療において、癌、乾癬、望ましくない白血球の増殖を含む免疫疾患の治療などの、過剰な細胞増殖に関連する疾患を有する患者を治療するのに有用であろう。
【0023】
第1の実施態様において、本発明は、下記式(I)の新規化合物:
【0024】
【化6】
【0025】
またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩形態について記載し、
上式中、
Xは、O、S、およびNRの群から選ばれ、
【0026】
Rは、H、C1 〜 4アルキル、およびNR5R5aの群から選ばれ、
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 10アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 10アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 10アルキニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
【0027】
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、 SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0028】
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
【0029】
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
【0030】
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a,SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0031】
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 10アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 10アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 10アルキニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
【0032】
R3は、以下の群:H、 ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0033】
R3aは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0034】
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に4〜8個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
【0035】
R3bは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0036】
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3b、 NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0037】
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0038】
R5は、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0039】
R5aは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0040】
R5bは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0041】
mは、0、1、2および3から選ばれる。
【0042】
好ましい実施態様において、本発明は式(I)の新規化合物を提供し、
式中、
Xは、O、S、およびNRの群から選ばれ、
【0043】
Rは、H、C1 〜 4アルキル、およびNR5R5aの群から選ばれ、
【0044】
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルキニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
【0045】
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0046】
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
【0047】
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
【0048】
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、NR5NR5R5a、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0049】
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルキニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、 および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
【0050】
R3は、以下の群:H、ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0051】
R3aは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0052】
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に4〜8個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
【0053】
R3bは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0054】
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0055】
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b,0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0056】
R5は、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0057】
R5aは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0058】
R5bは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0059】
mは、0、1、2および3から選ばれる。
【0060】
より好ましい実施態様において、本発明は、式(I)の新規化合物を提供し、式中、
Xは、OおよびSの群から選ばれ、
【0061】
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルケニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
【0062】
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0063】
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
【0064】
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
【0065】
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0066】
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2 〜 5アルケニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
【0067】
R3は、以下の群:H、 ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0068】
R3aは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0069】
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に5〜6個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
【0070】
R3bは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0071】
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3b、 NHC(O)NR3R3b、 NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0072】
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0073】
R5は、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0074】
R5aは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0075】
R5bは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0076】
mは、0、1、2および3から選ばれる。
【0077】
さらにより好ましい実施態様において、本発明は式(I)の新規化合物を提供し、
式中、
Xは、OおよびSの群から選ばれ、
【0078】
R1は、以下の群:H、0〜2個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
【0079】
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
【0080】
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
【0081】
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
【0082】
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
【0083】
R2は、以下の群:0〜3個のRcで置換されたC1 〜 5アルキル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 6炭素環、および0〜3個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
【0084】
R3は、以下の群:H、ハロ、−CN、NO2、C1 〜 4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0085】
R3aは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0086】
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に5〜6個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
【0087】
R3bは、以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0088】
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0089】
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1 〜 4アルキル、C1 〜 4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3 〜 10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
【0090】
R5は、独立してHおよびC1 〜 4アルキルの群から選ばれ、
【0091】
R5aは、独立して以下の群:H、C1 〜 4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
【0092】
R5bは、独立してHおよびC1 〜 4アルキルの群から選ばれ、
【0093】
mは、0、1、2および3から選ばれる。
【0094】
最も好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、下記の化合物群から選ばれる。
【0095】
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メチルチオフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-N,N-ジメチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペリジニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-エトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-ブチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-エチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-n-プロピルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-ピリジル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アジドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-ジメチルアミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アセトアミドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピロリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(チオモルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-ジメトキシフェニル)-5-((3-チオフェン)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-エチレンジオキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノベンジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(フェニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(プロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ベンジルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-((シクロプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(クロロアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジニルアミノメチルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ジメチルアミノ)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((アミノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ヒドラジノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-エチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((((4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(t-ブチル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(エチル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(n-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-ヘキシル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(1-メチル-3-ピロリル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-フラニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-ヘキシル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-メトキシ-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2-フラニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-ヘキシル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(エチル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(c-ヘキシル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ [1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(i-プロピル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(N-メチルカルバモイル-4-ピペリジニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-ベンジルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(4-メチルピペラジニル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(1-メチルピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(N,N-ジメチルアミノ)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(ピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(モルホリニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-モルホリニルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(3-(ピロリドニル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(3-(イミダゾリル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(2-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-((2-ピリジル)メチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(5-(2-(ピペリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【0096】
本発明の別の実施態様は、薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物である。
【0097】
本発明の別の実施態様は、癌および増殖性疾患の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に治療上有効量の式(I)の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。
【0098】
(定義)
本明細書中で用いるように、下記の用語および表現は、指示された意味を有する。本発明の化合物は、不斉置換された炭素原子を含み、光学的活性体またはラセミ体として単離できる。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体の調製法は当技術分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。
【0099】
「アルキル」という用語は、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも含むことを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、およびs−ペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。さらに、該用語は、非置換および置換のアルキル基の双方を含むことを意図し、後者は1つ以上の水素置換基が、限定するものでないがハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールにより置き換えられたアルキル部分をいう。置換された部分自身も適宜置換されうることを当業者は理解するであろう。
【0100】
本明細書において用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「アリール」という用語は、限定するものでないがフェニル、インダニル、またはナフチルなどの特定の炭素原子数を含む芳香族部分を意味する。「シクロアルキル」および「ビシクロアルキル」という用語は、あらゆる安定な環系を意味するものであり、飽和でも部分的に不飽和でもよい。そのような例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]ノナン、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。
【0101】
本明細書中で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、安定な、3員から7員の単環式もしくは二環式または7員から13員の二環式もしくは三環式のいずれかを意味するものであり、いずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族でもよい。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、 [4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。
【0102】
本明細書中で用いるように、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な、5員から7員の単環式もしくは二環式または7員から10員の二環式複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子、およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から4個のヘテロ原子から構成され、上記で定義した複素環がいずれかがベンゼン環に縮合している二環式群をも含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造をもたらすような、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で4級化されていてもよい。複素環中のSおよびO原子の合計数が1を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の合計数は1以下が好ましい。本明細書中で用いるように、「芳香族複素環系」という用語は、安定な5員から7員単環式もしくは二環式または7員から10員の二環式複素芳香族環を意味し、それらは炭素原子、およびN、OおよびSからなる群から独立して選択される1から4個のヘテロ原子から構成される。芳香族複素環中のSおよびO原子の合計数は1以下が好ましい。
【0103】
複素環の例には、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニルまたはイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【0104】
本明細書中で用いるように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、元の化合物がその酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示化合物の誘導体を意味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される元の化合物の一般的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、これら一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸(pamoic acid)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【0105】
本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む元の化合物から、一般的な化学的方法により合成することができる。通常、このような塩は、遊離の酸または塩基の形の前記化合物を、化学量論的量の適当な塩基または酸と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「Remington′s Pharmaceutical Sciences」、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418ページ、1985年、に見出され、その開示を本明細書中で参照として援用する。
【0106】
「薬剤学的に許容可能な」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題、または合併症もなく、妥当な利益/危険比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に接触した使用に適している前記化合物、材料、組成物および/または剤形を意味するために用いられる。
【0107】
本明細書に用いられる「プロドラッグ」という用語は、そのプロドラッグが哺乳動物に投与されたときに、生体内で本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合した坦体を含むことを意図する。プロドラッグは、医薬品の数多くの望ましい品質(すなわち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造等)を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。従って、本発明は本願で請求された化合物のプロドラッグ、その送達方法、およびそれを含む組成物を網羅することを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が結合する基が哺乳動物に投与されたときに切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基を生成する本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基による酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【0108】
「置換された」は、「置換された」を用いた表現で指示された原子上の1つまたは複数の水素原子が、指示された基からの選択により置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、=O)、原子上の2つの水素原子が置き換わる。
【0109】
本明細書に用いる「抗癌」または「抗増殖性」薬剤とは、アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、クロロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、JM216、JM335、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、ミトマイシン−c、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、9−アミノカムプトテカン、9−ニトロカムプトテカン、GS−211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲーゼ、オクトレオチド、エストラムスチン、ヒドロキシウレアを含むが、これらに限定されない。
【0110】
(合成)
本発明化合物は、以下に記述する方法、合成有機化学に関わる当業者に知られた合成法、または当業者に認められるようなその変法を合わせて用いることにより合成することができる。好ましい方法は、以下に記述する方法を含むが、これらに限定されない。以下に引用する参考文献それぞれを、本明細書中で参照として援用する。
【0111】
【化7】
【0112】
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンを調製するアプローチをスキーム1に提示し、本発明の化合物を調製するのに用いることができる。3-ニトロフタル酸ジメチルのニトロ基を接触水素化を用いて還元し、アミンとした。無水酢酸および塩基としてピリジンを用いてアニリンをアシル化した。得られたアセトアミド2およびアセトフェノンの混合物を適切な溶媒中で高温で強塩基で処理し、所望のトリケトン3を得た。トリケトンを調製するさらなる手段は、Kilgoreらの、Industrial and Engineering Chemistry 34:494-497, 1946(本内容を本明細書に援用する)に記載されたように当業者に知られている。トリケトンを適切な溶媒中で高温でヒドラジンと処理し、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系を得た。インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンを調製するさらなる手段は、LemkeらのJ. Heterocyclic Chem. 19:1335-1340, 1982; MosherおよびSoederの、 J. Heterocyclic Chem. 8:855-59, 1971; HrnciarおよびSvanygovaの、Collect. Czech. Chem. Commun. 59:2734-40, 1994(本内容を本明細書に援用する)に記載されたように当業者に知られている。アミドを適切な溶媒中で強酸と加熱することにより脱アシル化し、アニリン4を得た。このアニリンを標準的条件下、適切な溶媒中で酸塩化物を用いて、アシル化し、所望の生成物5を得た。
【0113】
【化8】
【0114】
本発明の化合物を作成する代替的方法をスキーム2に示す。中間体トリケトン3を強酸で脱アシル化し、当業者に知られた方法を用いて適切な酸塩化物と再アシル化することができる。続いて、トリケトン6をスキーム1において以前に記載したのと同じ条件を用いて、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系に変換することができる。
【0115】
【化9】
【0116】
スキーム2のトリケトン6を調製する別の方法は、RotbergおよびOshkayaの、Zh. Organ. Khim. 8:84-87, 1972; Zh. Organ. Khim. 9:2548-2550, 1973(本内容を本明細書に援用する)に記載されたように1,3-ジケトン6aと無水3-ニトロフタル酸との縮合を用いる。市販されていない場合には1,3-ジケトンを当業者は必要なメチルケトン、R1COCH3のアセチル化またはトリフルオロアセチル化により容易に調製することができる。ニトロ誘導体6bのアニリン6cへの還元は、接触水素化、酸性条件下での亜鉛もしくは鉄との処理、または亜二チオン酸ナトリウムもしくは塩化第一鉄などの他の還元剤での処理を含む種々の方法で完成することができる。続いて、アニリン6cをスキーム2で以前に述べたように、アシル化に続くヒドラジンとの処理により本発明のインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンに変換することができる。
【0117】
【化10】
【0118】
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系の作成のための別の方法をスキーム4に示す。ジメチルヒドラジンを溶媒なしに3-アセチルピリジンと反応させ、ヒドラゾン7を得た。これをスキーム1に記載したのと同様の方法で処理し、所望の中間体8を得た。同様な中間体を調製するさらなる手段は、Rappoportの、J. Org. Chem. 49:2948-2953, 1984(本内容を本明細書に援用する)に記載されたように当業者に知られている。この中間体をスキーム1に記載されたのと同様な方法の順序でなし遂げる。
【0119】
本発明の他の特徴は、これらは本発明の例示として与えられ、限定することを意図するものでない、以下に示す具体的な実施態様の記載の間に、明らかとなるであろう。
【0120】
(実施例)
実施例に用いられる略語を以下の通り定義する。「℃」は摂氏温度、「CIMS」は化学イオン化質量分析、「eq.」は当量、「g」はグラム、「h」は時間、「mg」はミリグラム、「mL」は、ミリリットル、「mmol」はミリモル、「M」はモル濃度、「min」は、分、「p−TsOH」は、パラトルエンスルホン酸、「DMF」は、ジメチルホルムアミド、および「TFA」はトリフルオロ酢酸である。
【0121】
実施例 I
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0122】
【化11】
【0123】
ステップ1. 3-ニトロフタル酸ジメチルからの2の合成
3-ニトロフタル酸ジメチル (25 g, 105 mmol)のメタノール(100 mL)溶液を5%Pd/C(2.5 g)で処理し、50psiで2時間Parr Shakerで水素化した。溶液を(セライト)濾過し、濾液を回収し、溶媒を減圧留去した。残渣をピリジン(0.05mL)処理した無水酢酸(20mL)に溶解させ、80℃で1分加熱した。反応物を冷却し、25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから再結晶させると、白色固体として生成物が得られた。(21 g, 79%). mp 104-105 ℃; CIMS m/e 計算値C12H14NO5: 252.0872, 実測値 252.0888; 元素分析 計算値C12H13NO5: C, 57.37; H, 5.22; N, 5.58; 実測値:C, 57.67; H, 5.29; N, 5.77.
【0124】
ステップ2. 2からのトリケトン11の合成
2(1 g, 4.0 mmol)のDMF(2 mL)乾燥溶液を水素化ナトリウム(0.15 g、鉱油中60%懸濁液、0.4 mmol)で一度に処理した。1時間後、4-メトキシアセトフェノン(0.6 g, 4.0 mmol)を一度に加えて、反応物を90℃に加熱した。水素化ナトリウム(0.15 g、鉱油中60%懸濁液、0.4 mmol)をさらに一度に加ると、発熱反応により深紅色に変化した。20分後、反応物を25℃に冷却し、水(20 mL)で希釈し、EtOAc(10 mL)で抽出し、水相を分離した。水相を2N HClでpH2に酸性化し、粗生成物を回収した。エタノールから再結晶させ、所望の生成物を黄色固体として得た(0.4 g, 30%)。mp 174-175℃; CIMS m/e 計算値C19H16NO5: 338.1028, 実測値338.1022; 元素分析 計算値C19H15NO5: C, 67.65; H, 4.48; N, 4.15; 実測値:C, 67.87; H, 4.29; N, 3.99.
【0125】
ステップ3. 11からの12の合成
11(0.2 g, 0.6 mmol)のEtOH(5 mL)溶液をヒドラジン水和物(0.1 mL, 1.8 mmol)およびp-TsOH (3 mg)で処理した。反応物を還流加熱し、2時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、生成物を黄色固体として回収した(0.1 g, 50%)。mp 268℃; CIMS m/e 計算値C19H16N3O3: 334.1192, 実測値:334.1168; 元素分析 計算値C19H15N3O3: C, 68.46; H, 4.54; N, 12.61; 実測値:C, 68.81; H, 4.39; N, 12.45.
【0126】
実施例II
3-(4-メトキシフェニル)-5-(クロロアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0127】
【化12】
【0128】
ステップ1. 12からの13の合成
12(1.0 g, 3.0 mmol)のMeOH (10 mL)懸濁液を濃HCl(1 mL)で処理し、還流加熱した。2時間後、反応物を冷却し、生成物を緑がかった固体として回収した(0.7 g, 81%)。mp 273℃; CIMS m/e 計算値C17H14N3O2: 292.1086, 実測値:292.1080; 元素分析 計算値C17H13N3O2: C, 69.85; H, 4.83; N, 14.37; 実測値:C, 69.99; H, 4.59; N, 14.44.
【0129】
ステップ2. 13からの14の合成
13(20 mg, 0.07 mmol)のジオキサン(2 mL)懸濁液を飽和NaHCO3溶液(1 mL)および塩化クロロアセチル(30 mL, 0.21 mmol)で処理した。反応物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を冷却し、水(2 mL)に注ぎ、EtOAc(10 mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧留去した。固体残渣をEtOHから再結晶させ、生成物を黄色固体として得た(9 mg, 35%)。mp 274 ℃; CIMS m/e 計算値C19H15N3O3Cl: 368.0802, 実測値:368.0818.
【0130】
実施例III
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化シクロプロピルアセチルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 289 ℃;CIMS m/e 計算値C21H18N3O3: 360.1348, 実測値:360.1330.
【0131】
実施例IV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化イソプロピルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 288℃;CIMS m/e 計算値C21H20N3O3: 362.1505, 実測値:362.1535.
【0132】
実施例V
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化プロピオニルを出発物質として用いて、実施例 IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 287℃; CIMS m/e 計算値C20H18N3O3: 348.1348, 実測値:348.1313.
【0133】
実施例VI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化シクロペンチルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 267℃; CIMS m/e 計算値C23H22N3O3: 388.1661, 実測値:388.1626.
【0134】
実施例 VII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化シクロブチルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 297℃;CIMS m/e 計算値C22H20N3O3: 374.1505, 実測値:374.1530.
【0135】
実施例 VIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(フェニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化フェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 280℃;CIMS m/e 計算値C25H20N3O3: 410.1505, 実測値:410.1533.
【0136】
実施例 IX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化ブチリルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 282℃; CIMS m/e 計算値C21H20N3O3: 362.1505, 実測値:362.1500.
【0137】
実施例 X
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化4-クロロフェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 238℃; CIMS m/e 計算値C25H19N3O3Cl: 444.1115, 実測値:444.1110.
【0138】
実施例 XI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化3-メトキシフェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C26H22N3O4: 440.1610, 実測値:440.1620.
【0139】
実施例 XII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化4-メトキシフェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 280℃; CIMS m/e 計算値C26H22N3O4: 440.1610, 実測値:440.1630.
【0140】
実施例 XIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化3,4-ジメトキシフェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300 ℃; CIMS m/e 計算値C27H24N3O5: 470.1716, 実測値:470.1731.
【0141】
実施例 XIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化2,5-ジメトキシフェニルアセチルを出発物質として用いて、実施例IIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 226℃;CIMS m/e 計算値C27H24N3O5: 470.1716, 実測値:470.1739.
【0142】
実施例 XV
3-(2-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-メトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 276℃;CIMS m/e 計算値C19H16N3O3: 334.1192, 実測値:334.1169.
【0143】
実施例 XVI
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
3,4-ジメトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C20H18N3O4: 364.1297, 実測値:364.1288.
【0144】
実施例 XVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-エチレンジオキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0145】
【化13】
【0146】
ステップ1. 11からの15の合成
11(5 g, 14.8 mmol)のMeOH (50 mL)懸濁液を濃HCl(3 mL)で処理し、還流加熱した。2時間撹拌後、反応物を0℃に冷却し、生成物を黄色固体として回収した(4.2 g, 96%)。mp 173℃; CIMS m/e 計算値C17H14NO4: 296.0923, 実測値: 296.0901.
【0147】
ステップ2. 15からの16の合成
15(20 mg, 0.07 mmol)のアセトン(2 mL)懸濁液をNaHCO3(10 mg)および(3,4-メチレンジオキシフェニル)酢酸の酸塩化物(酸を50℃で2時間、ベンゼン:塩化チオニル4:1混合物中で加熱し、減圧下揮発成分を除去することにより調製、さらなる精製なしに粗酸塩化物を用いる)と処理した。反応物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を冷却し、水(4 mL)に注ぎ、EtOAc(10 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗製トリケトンをEtOH(2 mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(0.05 mL)およびp-TsOH (1 mg)で処理し、2時間還流加熱した。反応物を0℃に冷却し、生成物を濾過し、黄色固体を得た(6.5 mg, 20%)。mp 297℃; CIMS m/e 計算値C26H20N3O5: 454.1403, 実測値: 454.1398.
【0148】
実施例 XVIII
3-(4-ジメトキシフェニル)-5-((3-チオフェン)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
3-チオフェン酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 293℃; CIMS m/e 計算値C23H18N3O3S: 416.1069, 実測値:416.1088.
【0149】
実施例 XIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-メトキシフェニル酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 255℃;CIMS m/e 計算値C26H22N3O4: 440.1610, 実測値:440.1622.
【0150】
実施例 XX
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
3,4-ジクロロフェニル酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 299℃;CIMS m/e 計算値C25H18N3O3Cl2: 478.0725, 実測値:478.0744.
【0151】
実施例 XXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2,4-ジクロロフェニル酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 286℃;CIMS m/e 計算値C25H18N3O3Cl2: 478.0725, 実測値:478.0734.
【0152】
実施例 XXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-クロロフェニル酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 300℃; CIMS m/e 計算値C25H19N3O3Cl: 444.1115, 実測値:444.1111.
【0153】
実施例 XXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0154】
【化14】
【0155】
14(15 mg, 0.04 mmol)のEtOH(1 mL)懸濁液を濃NH4OH(1 mL)で処理し、封管にいれ、80℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOHから再結晶させ、黄色固体として生成物を得た(9 mg, 62%)。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C20H19N4O3: 363.1457, 実測値: 363.1431.
【0156】
実施例 XXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ヒドロキシルアミンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 243℃; CIMS m/e 計算値C21H21N4O4: 393.1563, 実測値:393.1539.
【0157】
実施例 XXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ジメチルアミンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 279℃; CIMS m/e 計算値C21H21N4O3: 377.1614, 実測値:377.1640.
【0158】
実施例 XXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 277℃;CIMS m/e 計算値C23H24N5O3:418.1879, 実測値:418.1899.
【0159】
実施例 XXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-メチルピペリジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C24H26N5O3: 432.2036, 実測値:432.2030.
【0160】
実施例 XXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-ヒドロキシエチルピペリジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H28N5O4: 462.2141, 実測値:462.2128.
【0161】
実施例 XXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ピペリジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 291℃;CIMS m/e 計算値C24H25N4O3 :417.1927, 実測値:417.1955.
【0162】
実施例 XXX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノメチルピペリジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H28N5O3: 446.2192, 実測値:446.2166.
【0163】
実施例 XXXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
エチルアミンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 250℃;CIMS m/e 計算値C21H21N4O3: 377.1614, 実測値:377.1644.
【0164】
実施例 XXXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(チオモルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
チオモルホリンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 298 ℃; CIMS m/e 計算値C23H23N4O3S: 435.1491, 実測値:435.1477.
【0165】
実施例 XXXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
モルホリンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 295℃;CIMS m/e 計算値C23H23N4O4:419.1719, 実測値:419.1744.
【0166】
実施例 XXXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピロリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ピロリジンを出発物質として用いて、実施例 XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 279℃; CIMS m/e 計算値C23H23N4O3: 403.1770, 実測値:403.1761.
【0167】
実施例 XXXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジニルアミノメチルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノメチルピリジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H22N5O3: 440.1723, 実測値:440.1762.
【0168】
実施例 XXXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アセトアミドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0169】
【化15】
【0170】
18(10 mg, 0.02 mmol)のジオキサン(1 mL)懸濁液を飽和NaHCO3水溶液(0.5 mL)および塩化アセチル(0.01 mL)で処理し、50℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、水(5 mL)に注ぎ、EtOAc(10 mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOHから再結晶させ、黄色固体として生成物を得た(5.6 mg, 61%)。mp 268℃; CIMS m/e 計算値C27H23N4O4: 467.1719, 実測値: 467.1730.
【0171】
実施例 XXXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
クロロギ酸メチルを出発物質として用いて、実施例 XXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 257℃; CIMS m/e 計算値C27H23N4O5: 483.1668, 実測値:483.1633.
【0172】
実施例 XXXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化クロロアセチルおよび濃NH4OHを出発物質として用いて、実施例XXIIIおよびXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 228℃; CIMS m/e 計算値C27H24N5O4: 482.1828, 実測値:482.1844.
【0173】
実施例 XXXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-N,N-ジメチルアミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
塩化クロロアセチルおよびジメチルアミンを出発物質として用いて、実施例XXIIIおよびXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C29H28N5O4: 510.2141, 実測値:510.2121.
【0174】
実施例 XL
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アジドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例XXXVI (20mg, 0.04 mmol)のDMF(2 mL)溶液を5%パラジウム炭(5 mg)で処理し、水素バルーンを用いて、常圧で水素化した。2時間後、溶液を濾過(Celite)し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOHから再結晶させ、黄色固体として生成物を得た(15 mg, 78%)。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H19N6O3: 451.1519, 実測値:451.1544.
【0175】
実施例 XLI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アジドフェニル酢酸の酸塩化物を出発物質として用いて、実施例XXVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 283℃; CIMS m/e 計算値C25H21N4O3: 425.1614, 実測値:425.1643.
【0176】
実施例 XLII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(フェニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0177】
【化16】
【0178】
ステップ1. 15からの20の合成
15(0.5 g, 1.7 mmol)のアセトン(10 mL)懸濁液をNaHCO3(0.5 g)およびクロロギ酸フェニルで処理した。混合物を2時間50℃に加熱した。反応物を冷却し、水(20 mL)に注ぎ、EtOAc(40 mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥 (MgSO4) させ、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOH(10 mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(0.16 mL, 5.1 mmol)およびp-TsOH (10 mg)で処理した。混合物を還流加熱し、3時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、生成物を黄色固体(0.25 g, 36%)として回収した。mp 195℃; CIMS m/e 計算値C24H18N3O4: 412.1297, 実測値: 412.1308.
【0179】
ステップ2. 20からの21の合成
20(20 mg, 0.05 mmol)のDMSO(2 mL)溶液をアニリン(20 mL, mmol)およびジメチルアミノピリジン(1 mg)で処理した。混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水(4 mL)に注ぎ、EtOAc(15 mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOHから再結晶させ、黄色固体として生成物を得た(9 mg, 44%)。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C24H19N4O3: 411.1457, 実測値: 411.1432.
【0180】
実施例 XLIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ブチルアミンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 252℃;CIMS m/e 計算値C21H21N4O3:377.1614, 実測値:377.1633.
【0181】
実施例 XLIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノベンジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノベンジルアミンを出発物質として用いて、実施例 XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C25H22N5O3: 440.1723, 実測値:440.1700.
【0182】
実施例 XLV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノメチルピリジンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C24H20N5O3: 426.1566, 実測値:426.1533.
【0183】
実施例 XLVI
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0184】
【化17】
【0185】
12(20 mg, 0.07 mmol)のCH2Cl2(2 mL)懸濁液を過剰量のBBr3 (1.0 mL、CH2Cl2中1.0M)で処理し、20時間撹拌した。反応物をゆっくり飽和NaHCO3水溶液(5 mL)に注ぎ、EtOAc(10 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残渣をEtOHから再結晶させ、所望の生成物を黄色固体として得た(7.5 mg, 33%)。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C18H14N3O3: 320.1035, 実測値: 320.1050.
【0186】
実施例 XLVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0187】
【化18】
【0188】
13(20 mg, 0.06 mmol)のギ酸(2 mL)懸濁液を2時間100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOHから再結晶させ、所望の生成物を黄色固体として得た(12 mg, 63%)。mp 280℃; CIMS m/e 計算値C18H14N3O3: 320.1035, 実測値: 320.1040.
【0189】
実施例 XLVIII
3-(3-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0190】
【化19】
【0191】
ステップ1. 3-アセチルピリジンからの24の合成
3-アセチルピリジン(1.0 g, 8.3 mmol)のベンゼン(3 mL)溶液を1,1-ジメチルヒドラジン(0.62 mL, 8.3 mmol)およびp-TsOH (5 mg)で処理した。混合物を85℃に加熱し、3時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。粗製ヒドラゾンを25℃で5分にわたり、THF(16.6 mL, 16.6 mmol)中1.0M NaN(TMS)2で処理した。30分後、3-アセトアミドフタル酸ジメチル(2.1 g, 8.3 mmol)を1度に添加し、反応物を還流加熱した。6時間撹拌を続けた。反応物を冷却し、TFAをゆっくり加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧留去し、残渣をクロマトグラフィにかけ(シリカ、2.5-5 % MeOH/CH2Cl2) 生成物を黄色固体として得た(0.35 g, 14%)。 mp 265℃; CIMS m/e 計算値C17H13N2O4: 309.0875, 実測値: 309.0888
【0192】
ステップ2. 24からの25の合成
EtOH(2 mL)中の24(30 mg, 0.09 mmol)の懸濁液をヒドラジン水和物(0.05 mL)およびp-TsOH(1 mg)で処理し、還流加熱した。2時間撹拌後、反応物を冷却し、生成物を濾過して黄色固体を得た(12 mg, 44%)。 mp >300℃; CIMS m/e 計算値C17H13N4O2: 305.1039, 実測値: 305.1048.
【0193】
実施例 XLIX
3-(4-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アセチルピリジンを出発物質として用いて、実施例XLVIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C17H13N4O2: 305.1039, 実測値:305.1046.
【0194】
実施例 L
3-(4-ピリジル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アセチルピリジンを出発物質として用いて、実施例 XLVIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C16H11N4O2: 291.0882, 実測値:291.0882.
【0195】
実施例 LI
3-フェニル-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C18H13N3O2: 304.1065, 実測値:304.1086.
【0196】
実施例 LII
3-(4-メチルチオフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-メチルチオアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例 Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 283℃; CIMS m/e 計算値C19H15N3O2S: 350.0956, 実測値:350.0963.
【0197】
実施例 LIII
3-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LIIの生成物の酸化により調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C19H15N3O4S: 382.0860, 実測値:382.0862.
【0198】
実施例 LIV
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-N,N,-ジメチルアミノアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例 Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C20H18N4O2: 347.1496, 実測値:347.1508.
【0199】
実施例 LV
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LIVの生成物とモルホリンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C24H26N5O3: 432.2036, 実測値:432.2020.
【0200】
実施例 LVI
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例 LIVの生成物およびジメチルアミンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C22H24N5O2: 390.1930, 実測値:390.1948.
【0201】
実施例 LVII
3-(4-(1-ピペリジニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-(1-ピペリジニル)アセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 291℃; CIMS m/e 計算値C23H22N4O2: 387.1801, 実測値:387.1821.
【0202】
実施例 LVIII
3-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-モルホリニルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例 Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C22H20N4O3: 388.1528, 実測値:388.1535.
【0203】
実施例 LIX
3-(4-エトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-エトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 288℃;CIMS m/e 計算値C20H17N3O3: 348.1325, 実測値:348.1348.
【0204】
実施例 LX
3-(4-ブチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-ブチルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 259℃; CIMS m/e 計算値C22H21N3O2: 360.1701, 実測値:360.1712.
【0205】
実施例 LXI
3-(4-エチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-エチルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 294℃; CIMS m/e 計算値C20H17N3O2: 331.1310, 実測値:331.1321.
【0206】
実施例 LXII
3-(4-n-プロピルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4'-n-プロピルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iに記載したのと同様な方法で調製した。mp 269℃;CIMS m/e 計算値C21H19N3O2: 346.1555, 実測値:346.1554.
【0207】
実施例 LXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-カルバモイルアミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
濃水酸化アンモニウムを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C18H15N4O3: 335.1144, 実測値:335.1113.
【0208】
実施例 LXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ジメチルアミノヒドラジンを出発物質として用いて、実施例 XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C20H20N5O3: 378.1566, 実測値:378.1555.
【0209】
実施例 LXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(メチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
メチルアミンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C19H17N4O3: 349.1300, 実測値:349.1311.
【0210】
実施例 LXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
N-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C22H22N5O4: 420.1671, 実測値:420.1655.
【0211】
実施例 LXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(cis-2-アミノシクロヘキサニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
cis-1,2-ジアミノシクロヘキサンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C24H26N5O3: 432.2035, 実測値:432.2020.
【0212】
実施例 LXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
(4-アミノ)メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C23H25N6O3: 433.1987, 実測値:433.1999.
【0213】
実施例 LXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ウリドメチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例XXXを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C26H29N6O4: 489.2250, 実測値:489.2209.
【0214】
実施例 LXX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(2-ピリジル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例 XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C28H27N6O3: 495.2144, 実測値:495.2111.
【0215】
実施例 LXXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(アミノエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(アミノエチル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H29N6O3: 461.2300, 実測値:461.2333.
【0216】
実施例 LXXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミドピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
イソニペコタミドを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H26N5O4: 460.1984, 実測値:460.1998.
【0217】
実施例 LXXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-ヒドロキシピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C24H25N4O4: 433.1875, 実測値:433.1844.
【0218】
実施例 LXXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシメチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-ヒドロキシメチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C25H27N4O4: 447.2032, 実測値:447.2002.
【0219】
実施例 LXXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミドピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミドピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C24H25N6O6: 493.1835, 実測値:493.1802.
【0220】
実施例 LXXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ジメチルアミノピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-ジメチルアミノピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;CIMS m/e 計算値C26H30N5O5: 492.2246, 実測値:492.2220.
【0221】
実施例 LXXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; CIMS m/e 計算値C24H26N5O5: 464.1933, 実測値:464.1975.
【0222】
実施例 LXXVIII
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LIVの生成物および1-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;ESI−MS m/e 計算値C25H29N6O2: 445.2352, 実測値:445.2359.
【0223】
実施例 LXXIX
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LIVの生成物および4-(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。ESI−MS m/e 計算値C26H31N6O2: 459.2508, 実測値:459.2508.
【0224】
実施例 LXXX
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LIVの生成物および4-ヒドロキシピペリジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 267℃; ESI−MS m/e 計算値C25H28N5O3: 446.2192, 実測値:446.2206.
【0225】
実施例 LXXXI
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LVIIIの生成物およびモルホリンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 258℃;ESI−MS m/e 計算値C26H28N5O4: 474.2141, 実測値:474.2151.
【0226】
実施例 LXXXII
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LVIIIの生成物および1-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 258℃; ESI−MS m/e 計算値C27H31N6O3: 487.2457, 実測値:487.2447.
【0227】
実施例 LXXXIII
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0228】
実施例LVIIIの生成物および4-ヒドロキシピペリジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 245℃;ESI−MS m/e 計算値C27H30N5O4: 488.2298, 実測値:488.2290.
【0229】
実施例 LXXXIV
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LVIIIの生成物および4-(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として用いて、実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 240℃; ESI−MS m/e 計算値C28H33N6O3: 501.2614, 実測値:501.2619.
【0230】
実施例 LXXXV
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((((4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(ジメチルアミノ)アセトフェノンおよび1-アミノ-4-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例I、XXVII、および、XLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃;ESI−MS m/e 計算値C24H28N7O2: 446.2304, 実測値:446.2310.
【0231】
実施例 LXXXVI
3-(i-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0232】
【化20】
【0233】
ステップ1. 3-ニトロフタル酸無水物からの26の合成
3-ニトロフタル酸無水物 (9.7 g, 50 mmol)および 1,1,1-トリフルオロ-5-メチル-2,4-ヘキサンジオン(9.1 g, 50 mmol)の無水酢酸(28.3 mL, 300mmol)溶液をトリエチルアミン(13.95 mL, 100 mmol)で処理し、25℃で4時間撹拌した。溶液を1N HCl(200 mL)で希釈し、析出物を回収し、水(200 mL)およびヘキサン(400 mL)で洗浄し、黄色固体として生成物を得た(11.1 g, 85%)。mp 127-129 ℃; CIMS (M+H) 計算値C13H12NO5: 262.0715, 実測値:262.0694.
【0234】
ステップ2. 26からのトリケトン27の合成
EtOH(224 mL)および水(56 mL)中の26(11 g, 42 mmol)の溶液を亜鉛(90 g, 1.4 mol)および塩化カルシウム(3 g, 27 mmol)で処理し、16時間還流加熱した。反応物を濾過し(Celite)、濾液を減圧で濃縮して水性残渣を得て、これをEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を分離し、飽和EDTA(100 ml)および塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥 (MgSO4) させ、濾過し、減圧で濃縮して黄色固体を得た。ヘキサンで粉砕して、生成物を黄色固体として得た(7.1 g, 73%)。mp 241-243℃; CIMS(M+H) 計算値C13H14NO3: 232.0974, 実測値:232.0962.
【0235】
ステップ3. 27からの28の合成
27(500 mg, 2.16 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液をEt3N(0.36 mL, 2.59 mmol)で処理し、25℃で15分撹拌した。反応混合物を塩化アセチル (0.18 mL, 2.38 mmol)で処理し、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(20 mL)でクエンチし、EtOAc(20 mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧で濃縮して褐色残渣を得た。ヘキサンで粉砕すると生成物が黄褐色固体として得られた(484 mg, 82%)。 mp 241-243℃; CIMS (M+H) 計算値C15H16NO4: 274.1079, 実測値:274.1093.
【0236】
ステップ4. 28からの29の合成
28(240 mg, 0.88 mmol)のBuOH(5 mL)溶液をヒドラジン水和物(0.055 mL, 1.76 mmol)およびp-TsOH (8.4 mg, 0.044 mmol)で処理した。反応物を還流加熱し、4時間撹拌した。反応物を25℃に冷却し、溶媒を減圧留去した。i-プロピルアルコールで再結晶させ、生成物をオフホワイトの固体として回収した(173 mg, 73%)。mp >250℃; ESIMS(M+H) 計算値C15H16N3O2: 270.1242, 実測値:270.1258.
【0237】
実施例 LXXXVII
3-(c-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
26のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。 mp 220-221℃; CIMS (M+H) 計算値C15H14N3O2: 268.1086, 実測値:268.1078.
【0238】
実施例 LXXXVIII
3-(t-ブチル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
26のt-ブチル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >250℃; CIMS (M+H) 計算値C16H18N3O2: 284.1399, 実測値:284.1395.
【0239】
実施例 LXXXIX
3-(2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
26の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 269℃; CIMS (M+H) 計算値C16H12N3O2S: 310.0650, 実測値:310.0635.
【0240】
実施例 XC
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
26の3-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 275℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H14N3O2S: 324.0811, 実測値:324.0807.
【0241】
実施例 XCI
3-(エチル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15のエチル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >250℃; CIMS (M+H) 計算値C13H13N4O2: 257.1039, 実測値:257.1033.
【0242】
実施例 XCII
3-(n-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15のn-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例 LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 187-189℃; CIMS (M+H) 計算値C14H15N4O2: 271.1195, 実測値:271.1187.
【0243】
実施例 XCIII
3-(i-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >250℃; CIMS (M+H) 計算値C14H15N4O2: 271.1195, 実測値:271.1196.
【0244】
実施例 XCIV
3-(c-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 252-253℃; ESIMS(M−H) 計算値C14H11N4O2: 267.0881, 実測値:267.0884.
【0245】
実施例 XCV
3-(c-ヘキシル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 178-179℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H19N4O2: 311.1507, 実測値:311.1500.
【0246】
実施例 XCVI
3-(2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例 LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 214℃; CIMS m+ 計算値C15H10N4O2S: 310.0517, 実測値:310.0524.
【0247】
実施例 XCVII
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の3-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 270℃; ESIMS(M+H) 計算値C16H13N4O2S: 325.0759, 実測値:325.0744.
【0248】
実施例 XCVIII
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C16H13N4O2S: 325.0759, 実測値:325.0761.
【0249】
実施例 XCIX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280 ℃; ESIMS(M+H) 計算値C18H15N4O4S: 383.0813, 実測値:383.0788.
【0250】
実施例 C
3-(3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例 LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C15H11N4O2S: 311.0603, 実測値:311.0594.
【0251】
実施例 CI
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の5-クロロ-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; ESIMS(M+H) 計算値C15H10N4O2SCl: 345.0209,実測値:345.0213.
【0252】
実施例 CII
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H15N4O2S: 339.0916, 実測値:339.0905.
【0253】
実施例 CIII
3-(2-フラニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の2-フラニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 278℃; ESIMS(M+H) 計算値C15H11N4O3: 295.0831, 実測値:295.0838.
【0254】
実施例 CIV
3-(i-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 231-233℃; ESIMS(M+H) 計算値C16H20N5O2: 314.1616, 実測値:314.1599.
【0255】
実施例 CV
3-(c-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp XXX℃; ESIMS(M+H) 計算値C16H18N5O2: 312.1460, 実測値:312.1487.
【0256】
実施例 CVI
3-(c-ヘキシル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 229-231℃; ESIMS(M+H) 計算値C19H24N5O2:354.1929, 実測値:354.1932.
【0257】
実施例 CVII
3-(2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 279℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H16N5O2S: 354.1024, 実測値:354.1025.
【0258】
実施例 CVIII
3-(5-メトキシ-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の5-メトキシ-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 280℃; ESIMS(M+H) 計算値C18H18N5O3S: 384.1130, 実測値:384.1119.
【0259】
実施例 CIX
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C18H18N5O2S: 368.1181, 実測値:368.1171.
【0260】
実施例 CX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 252℃; ESIMS(M+H) 計算値C20H20N5O4S: 426.1236, 実測値:426.1251.
【0261】
実施例 CXI
3-(3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 202℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H16N5O2S: 354.1025, 実測値:354.1031.
【0262】
実施例 CXII
3-(1-メチル-3-ピロリル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
アンモニアおよび15の1-メチル-3-ピロリル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; ESIMS(M+H) 計算値C16H14N5O2: 308.1147, 実測値:308.1166.
【0263】
実施例 CXIII
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 252℃; ESIMS(M+H) 計算値C19H20N5O2S: 382.1338, 実測値:382.1357.
【0264】
実施例 CXIV
3-(2-フラニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンおよび15の2-フラニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 202℃; ESIMS(M+H) 計算値C17H16N5O3: 338.1253, 実測値:338.1248.
【0265】
実施例 CXV
3-(i-プロピル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
イソニペコタミドおよび14のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 224-225℃; ESIMS(M+H) 計算値C21H26N5O3: 396.2035, 実測値:396.2036.
【0266】
実施例 CXVI
3-(c-ヘキシル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
イソニペコタミドおよび14のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 228-229℃; ESIMS(M+H) 計算値C24H30N5O3: 436.2348, 実測値:436.2345.
【0267】
実施例 CXVII
3-(エチル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(アミノメチル)ピペリジンおよび14のエチル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 174-176℃; ESIMS(M+H) 計算値C20H26N5O2: 368.2086, 実測値:368.2078.
【0268】
実施例 CXVIII
3-(i-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(アミノメチル)ピペリジンおよび14のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 218-220℃; ESIMS(M+H) 計算値C21H28N5O2: 382.2242, 実測値:382.2227.
【0269】
実施例 CXIX
3-(c-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(アミノメチル)ピペリジンおよび14のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例 XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 138-140℃; ESIMS(M+H) 計算値C21H26N5O2: 380.2086, 実測値:380.2079.
【0270】
実施例 CXX
3-(c-ヘキシル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(アミノメチル)ピペリジンおよび14のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 196-198℃; ESIMS(M+H) 計算値C24H32N5O2: 422.2555, 実測値:422.2540.
【0271】
実施例 CXXI
3-(i-プロピル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-アミノ-4-メチルピペラジンおよび15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例 LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 231-233℃; ESIMS(M+H) 計算値C19H25N6O2: 369.2038, 実測値:369.2039.
【0272】
実施例 CXXII
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-アミノ-4-メチルピペラジンおよび15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 249℃; ESIMS(M+H) 計算値C23H25N6O4S: 481.1657, 実測値:481.1642.
【0273】
実施例 CXXIII
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
3:1THF/水(2 mL)中のCXXII (30 mg, 0.05 mmol)溶液をLiOH(23 mg, 0.5 mmol)で処理し、反応物を25℃で12時間撹拌し、次いで1時間還流加熱した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をEtOAc(5 mL)および水(5 mL)間で分配した。有機層を分離し、水相を1M HClでpH=2に調整し、再度EtOAc(5 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下濃縮して粗製残渣を得た。逆相HPLCによる精製により生成物を黄色固体として得た(10.4 mg, 46%)。mp 270℃; ESIMS(M+H) 計算値C21H21N6O4S: 453.1344, 実測値:453.1353.
【0274】
実施例 CXXIV
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-アミノ-4-メチルピペラジンおよび15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 250℃; ESIMS(M+H) 計算値C22H25N6O2S:437.1760, 実測値:437.1771.
【0275】
実施例 CXXV
3-(i-プロピル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 256-258℃; ESIMS(M−H) 計算値C18H20N5O3: 354.1566, 実測値:354.1543.
【0276】
実施例 CXXVI
3-(N-メチルカルバモイル-4-ピペリジニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15のN-メチルカルバモイル-4-ピペリジニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 216-218 ℃; ESIMS(M+H) 計算値C22H27N6O5: 455.2042, 実測値:455.2036.
【0277】
実施例 CXXVII
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 261℃; ESIMS(M+H) 計算値C20H20N5O3S: 410.1287, 実測値:410.1308.
【0278】
実施例 CXXVIII
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15の5-クロロ-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 259℃; ESIMS(M+H) 計算値C19H17N5O3SCl: 430.0741, 実測値:430.0757.
【0279】
実施例 CXXIX
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C21H22N5O3S: 424.1443, 実測値:424.1431.
【0280】
実施例 CXXX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンおよび15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 258℃; ESIMS(M+H) 計算値C22H22N5O5S: 468.1341, 実測値:468.1331.
【0281】
実施例 CXXXI
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した(先のエステルの加水分解)。mp 273℃; ESIMS(M+H) 計算値C20H18N5O5S: 440.1028, 実測値:440.1026.
【0282】
実施例 CXXXII
3-(5-ベンジルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
ベンジルアミン(0.01 mL, 0.09 mmol)のDMF(1 mL)溶液を酸CXXXI (40 mg, 0.09 mmol)で処理し、25℃で撹拌した。反応物をTBTU(29 mg, 0.09 mmol)で処理し、25℃で30分撹拌した。トリエチルアミン(0.01 mL, 0.09 mmol)を添加し、反応物を25℃で12時間撹拌した。さらにTBTU(15 mg, 0.045 mmol)およびトリエチルアミン(0.01 mL, 0.09 mmol)を添加後、反応物を25℃でさらに4時間撹拌した。反応物をEtOAc(10 mL)および水(10 mL)で希釈し、水相をEtOAc(5 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧留去した。逆相HPLCを用いて残渣を精製すると生成物を黄色固体として得た(21mg, 42%)。mp 275℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H25N5O4S: 529.1659, 実測値:529.1682.
【0283】
実施例 CXXXIII
3-(5-(4-メチルピペラジニル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-アミノ-4-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。 mp 190℃; ESIMS(M+H) 計算値C25H29N8O4S: 537.2032, 実測値:537.2055.
【0284】
実施例 CXXXIV
3-(5-(2-(1-メチルピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 235℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H32N7O4S: 550.2236, 実測値:550.2229.
【0285】
実施例 CXXXV
3-(5-(N,N-ジメチルアミノ)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1,1-ジメチルヒドラジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。 mp 201℃; ESIMS(M+H) 計算値C22H24N7O4S: 482.1610, 実測値:482.1588.
【0286】
実施例 CXXXVI
3-(5-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
N,N-ジメチルエチレンジアミンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 190℃; ESIMS(M+H) 計算値C24H28N7O4S: 510.1923, 実測値:510.1922.
【0287】
実施例 CXXXVII
3-(5-(2-(ピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-(2-アミノエチル)ピロリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 224℃; ESIMS(M+H) 計算値C26H30N7O4S: 536.2080, 実測値:536.2091.
【0288】
実施例 CXXXVIII
3-(5-(2-(モルホリニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-(2-アミノエチル)モルホリンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 241℃; ESIMS(M+H) 計算値C26H30N7O5S: 552.2029, 実測値:552.2043.
【0289】
実施例 CXXXIX
3-(5-モルホリニルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
4-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。 mp 271℃; ESIMS(M+H) 計算値C24H26N7O5S: 524.1716, 実測値:524.1719.
【0290】
実施例 CXL
3-(5-(3-(ピロリドニル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 260℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H30N7O5S: 564.2029, 実測値:564.2031.
【0291】
実施例 CXLI
3-(5-(2-(3-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
3-(2-アミノエチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 203℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H26N7O4S: 544.1766, 実測値:544.1760.
【0292】
実施例 CXLII
3-(5-(3-(イミダゾリル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 263℃; ESIMS(M+H) 計算値C26H27N8O4S: 547.1875, 実測値:547.1872.
【0293】
実施例 CXLIII
3-(5-(2-(2-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-(2-アミノエチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >280℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H26N7O4S: 544.1767, 実測値:544.1778.
【0294】
実施例 CXLIV
3-(5-((2-ピリジル)メチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
2-(アミノメチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 239℃; ESIMS(M+H) 計算値C26H24N7O4S: 530.1610, 実測値:530.1603.
【0295】
実施例 CXLV
3-(5-(2-(ピペリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-
(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-(2-アミノエチル)ピペリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 228℃; ESIMS(M+H) 計算値C27H32N7O4S: 550.2236, 実測値:550.2236.
【0296】
実施例 CXLVI
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-1,3-ブタンジオンを出発物質として用いて、実施例LXXXVIに記載したのと同様な方法で調製した。mp >300℃; ESI--MS m/e 計算値C19H11N3O2:370.0804, 実測値:370.0809.
【0297】
実施例 CXLVII
3-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0298】
【化21】
【0299】
ステップ1. 30の合成
480 mLのテトラヒドロフラン中の4-ピペラジノアセトフェノン(24.8 g, 121 mmol)および二炭酸ジt-ブチル (27.8 g, 128 mmol)溶液を16時間還流させた。室温にまで冷却後、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥させ、オフホワイト固体として生成物を得た(29.4 g (80%))。NMR(CDCl3) δ7.89 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 9 Hz), 3.59 (m, 4 H), 3.33 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H).
【0300】
ステップ2. 30からの31の合成
25℃で50 mLのテトラヒドロフラン中の30(11.35 g, 37 mmol)およびトリフルオロ酢酸エチル(5.40 mL, 45 mmol)溶液に15分にわたってエタノール中21%ナトリウムエトキシド(16.8 mL, 45 mmol)を滴下し、次いで得られた溶液を25℃で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃塩酸でpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、オレンジ色固体として生成物を得た(12.1 g (81%))。 NMR(CDCl3) δ7.87 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 9 Hz), 6.45 (s, 1 H), 3.60 (m, 4 H), 3.41 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H).
【0301】
ステップ3. 31からのCXLVIIの合成
31および4-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例LXXVIおよびXLIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 242℃;ESI−MS m/e 計算値C30H36N7O5 574.2778, 実測値:574.2762.
【0302】
実施例 CXLVIII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
20mLのトリフルオロ酢酸中のCXLVII(0.58 g, 1.0 mmol)溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールから再結晶させ、黄色生成物をTFA塩として得た(0.53 g (89%))。mp 263℃;ESI−MS m/e 計算値C25H28N7O3: 474.2254, 実測値:474.2280.
【0303】
実施例 CXLIX
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((アミノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンおよびアンモニアを出発物質として用いて、実施例XLIIおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 257℃;ESI−MS m/e 計算値C21H21N6O2: 389.1726, 実測値:389.1724.
【0304】
実施例 CL
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ヒドラジノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンおよびヒドラジンを出発物質として用いて、実施例XLIIおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法で調製した。mp 257℃;ESI−MS m/e 計算値C21H22N7O2: 404.1835, 実測値:404.1834.
【0305】
実施例 CLI
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ジメチルアミノ)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンを出発物質として用いて調製した。実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法でクロロアセチル化およびジメチルアミン処理し、次いで実施例IおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法でヒドラジン処理およびt-ブトキシカルボニル基の除去を行うと、実施例の化合物が得られた。mp 243℃;ESI−MS m/e 計算値C24H27N6O2: 431.2196, 実測値:431.2198.
【0306】
実施例 CLII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンを出発物質として用いて調製した。実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法でクロロアセチル化およびモルホリン処理し、次いで実施例IおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法でヒドラジン処理およびt-ブトキシカルボニル基の除去を行うと、実施例の化合物が得られた。mp 259℃;ESI−MS m/e 計算値C26H29N6O3: 473.2301, 実測値:473.2302.
【0307】
実施例 CLIII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンを出発物質として用いて調製した。実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法でクロロアセチル化および1-メチルピペラジン処理し、次いで実施例IおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法でヒドラジン処理およびt-ブトキシカルボニル基の除去を行うと、実施例の化合物が得られた。ESI−MS m/e 計算値C27H32N7O2: 486.2618, 実測値:486.2608.
【0308】
実施例 CLIV
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンを出発物質として用いて調製した。実施例IIおよびXXIIIに記載したのと同様な方法でクロロアセチル化および4-(アミノメチル)ピペリジン処理し、次いで実施例IおよびCXLVIIIに記載したのと同様な方法でヒドラジン処理およびt-ブトキシカルボニル基の除去を行うと、実施例の化合物が得られた。mp 239℃; ESI−MS m/e 計算値C28H34N7O2: 500.2774, 実測値:500.2772.
【0309】
実施例CLV
3-(4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
【0310】
【化22】
【0311】
10 mLのメタノールおよび2 mL水中のCXLVIII(0.17 g, 0.29 mmol)溶液を25℃で37%ホルムアルデヒド水溶液(0.45 g, 5.8 mmol)、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.18 g, 2.9 mmol)、および酢酸4滴を連続的に添加した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈した。次いで、濃塩酸で酸性(およそpH1)にし、10分間撹拌した。次いで溶液を50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(およそpH13)にし、最後に1N塩酸でpH10に調整した。混合物を4:1クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過した。濾液に過剰のトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶させ、黄色生成物をTFA塩として得た(0.16 g (92%))。mp 245℃;ESI−MS m/e 計算値C26H30N7O3: 488.2410, 実測値:488.2420.
【0312】
実施例 CLVI
3-(4-(4-エチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
CXLVIIIおよびアセトアルデヒドを出発物質として用いて、実施例CLVに記載したのと同様な方法で調製した。mp 245℃;ESI−MS m/e 計算値C27H32N7O3: 502.2567, 実測値:502.2555.
【0313】
実施例 CLVII
3-(4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの調製
CXLVIIIおよびアセトンを出発物質として用いて、実施例CLVに記載したのと同様な方法で調製した。mp 253℃;ESI−MS m/e 計算値C28H34N7O3: 516.2723, 実測値:516.2726.
【0314】
(有用性)
キナーゼ/サイクリン複合体酵素活性の阻害
本発明に開示された化合物のいくつかについてcdk4/D1およびcdk2/Eキナーゼ複合体に対する阻害活性を評価した。簡潔に述べると、インビトロアッセイは、いずれかのキナーゼおよびそれに対応する調節ユニットを引き続き発現する昆虫細胞からの細胞溶解物を用いる。cdk2/サイクリンEをHis標識cdk2およびサイクリンEを発現する昆虫細胞から精製した。cdk/サイクリン溶解物をマイクロタイター型プレート中でキナーゼ適合性緩衝液、濃度50 mMの32P−標識ATP、GST-Rb融合蛋白質および種々濃度の試験化合物とともに結合させる。キナーゼ反応を標識ATPと進行させ、大過剰量のEDTAをおよび未標識ATPの添加により効果的に終了させる。GST-Rb標識タンパク質をGSH−セファロースビーズ懸濁液に封鎖し、洗浄し、シンチラント(scintillant)に再懸濁させ、32P活性をシンチレーションカウンターで検出する。キナーゼ活性を50%阻害する化合物濃度を各化合物で計算した。IC50が1μM未満である化合物は活性であるとみなされた。
【0315】
HCT116癌細胞増殖の阻害
本発明で開示された数種の化合物の細胞活性を試験するため、発明者らは、培養HCT116細胞でのこれらの化合物の効果を試験し、スルホロダミンBを用いる比色定量細胞毒性試験(Skehanら、 J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-12, 1990)により細胞周期の進行における効果を測定した。簡潔に述べると、HCT116細胞を濃度を増加させながら、試験化合物の存在下で培養する。選択された時点において、細胞群をトリクロロ酢酸で固定し、スルホロダミンB(SRB)で染色する。未結合染料を洗浄により除去し、タンパク質結合染料を光学濃度測定用に抽出した。IC50が1μM未満である化合物は活性であるとみなされた。
【0316】
【表1】
【0317】
【表2】
【0318】
【表3】
【0319】
【表4】
【0320】
【表5】
【0321】
【表6】
【0322】
【表7】
【0323】
【表8】
【0324】
【表9】
【0325】
【表10】
【0326】
【表11】
【0327】
【表12】
【0328】
【表13】
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【表14】
【0330】
【表15】
【0331】
【表16】
【0332】
【表17】
【0333】
【表18】
【0334】
【表19】
【0335】
【表20】
【0336】
【表21】
【0337】
【表22】
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【表23】
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【表24】
【0340】
【表25】
【0341】
【表26】
【0342】
【表27】
【0343】
【表28】
【0344】
【表29】
【0345】
【表30】
【0346】
【表31】
【0347】
【表32】
【0348】
【表33】
【0349】
【表34】
【0350】
【表35】
【0351】
【表36】
【0352】
【表37】
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【表40】
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【表41】
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【表42】
【0358】
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【表44】
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【表45】
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【表48】
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【表49】
【0365】
【表50】
【0366】
【表51】
【0367】
【表52】
【0368】
【表53】
【0369】
【表54】
Claims (5)
- 下記式(I)の化合物:
上式中、
Xは、O、S、およびNRの群から選ばれ、
Rは、H、C1〜4アルキル、およびNR5R5aの群から選ばれ、
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC2〜10アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2〜10アルキニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、 SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a,SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1〜10アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2〜10アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2〜10アルキニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
R3は、以下の群:H、 ハロ、−CN、NO2、C1〜4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3aは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に4〜8個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
R3bは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4
アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3b、 NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R5は、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5aは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5bは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
mは、0、1、2および3から選ばれることを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
式中、
Xは、O、S、およびNRの群から選ばれ、
Rは、H、C1〜4アルキル、およびNR5R5aの群から選ばれ、
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルキニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、NR5NR5R5a、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1〜5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルケニル、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルキニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、 および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の複素環から選ばれ、
R3は、以下の群:H、ハロ、−CN、NO2、C1〜4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3aは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に4〜8個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
R3bは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b,0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R5は、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5aは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5bは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
mは、0、1、2および3から選ばれることを特徴とする化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
式中、
Xは、OおよびSの群から選ばれ、
R1は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルケニル、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R2は、以下の群:H、0〜3個のRcで置換されたC1〜5アルキル、0〜3個のRcで置換されたC2〜5アルケニル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む3〜6員の複素環から選ばれ、
R3は、以下の群:H、 ハロ、−CN、NO2、C1〜4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3aは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に5〜6個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
R3bは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3b、 NHC(O)NR3R3b、 NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R5は、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5aは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5bは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
mは、0、1、2および3から選ばれることを特徴とする化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
式中、
Xは、OおよびSの群から選ばれ、
R1は、以下の群:H、−NHR4、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、および0〜5個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
Raは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
あるいは、2つのRaが隣接する炭素原子上に存在するとき、それらは結合して-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成し、
Rbは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、およびSO2R3bから選ばれ、
Rcは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、 COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
R2は、以下の群:0〜3個のRcで置換されたC1〜5アルキル、−(CF2)mCF3、0〜5個のRaで置換されたC3〜6炭素環、および0〜3個のRbで置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の複素環から選ばれ、
R3は、以下の群:H、ハロ、−CN、NO2、C1〜4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3aは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
あるいは、R3およびR3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に5〜6個の原子を有し、さらに0〜1個のN、S、またはO原子を含み、0〜3個のR3cで置換された、複素環を形成し、
R3bは、以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R3cは、それぞれの場合独立して以下の群:ハロ、−CN、N3、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、およびO、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R4は、それぞれの場合独立して以下の群:H、−CN、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0〜5個のRaで置換されたC3〜10炭素環、および0〜3個のR3で置換された、O、N、およびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環から選ばれ、
R5は、独立してHおよびC1〜4アルキルの群から選ばれ、
R5aは、独立して以下の群:H、C1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれ、
R5bは、独立してHおよびC1〜4アルキルの群から選ばれ、
mは、0、1、2および3から選ばれることを特徴とする化合物。 - 下記の化合物群から選ばれることを特徴とする化合物。
(a) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(b) 3-(フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(c) 3-(4-メチルチオフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(d) 3-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(e) 3-(4-N,N-ジメチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(f) 3-(3-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(g) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(h) 3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(i) 3-(4-(1-ピペリジニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(j) 3-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(k) 3-(4-エトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(l) 3-(4-ブチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(m) 3-(4-エチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(n) 3-(4-n-プロピルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(o) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(p) 3-(4-ピリジル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(q) 3-(4-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(r) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(s) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アジドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(t) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(u) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(v) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-ジメチルアミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(w) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アセトアミドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(x) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピロリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(y) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(z) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(チオモルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(aa) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(bb) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(cc) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(dd) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ee) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ff) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(gg) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(hh) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ii) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(jj) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(kk) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ll) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(mm) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(nn) 3-(4-ジメトキシフェニル)-5-((3-チオフェン)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(oo) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-エチレンジオキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(pp) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(qq) 3-(2-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(rr) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ss) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(tt) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(uu) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((3-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(vv) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ww) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(xx) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノベンジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(yy) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(zz) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(フェニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(aaa) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(bbb) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ccc) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(プロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ddd) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(eee) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(ベンジルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(fff) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ggg) 3-(4-メトキシフェニル)-5-((シクロプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(hhh) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(クロロアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(iii) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジニルアミノメチルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(jjj) 3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(kkk) 3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(lll) 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(mmm) 3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(nnn) 3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ooo) 3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ppp) 3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(qqq) 3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(rrr) 3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(sss) 3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ttt) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(uuu) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ジメチルアミノ)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(vvv) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(www) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(xxx) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((アミノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(yyy) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ヒドラジノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(zzz) 3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(A) 3-(4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(B) 3-(4-(4-エチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(C) 3-(4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(D) 3-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(E) 3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((((4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(F) 3-(i-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(G) 3-(c-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(I) 3-(2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(J) 3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(K) 3-(エチル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(L) 3-(n-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(M) 3-(i-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(N) 3-(c-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(O) 3-(c-ヘキシル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(P) 3-(2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(Q) 3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(R) 3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(S) 3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(T) 3-(3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(U) 3-(1-メチル-3-ピロリル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(V) 3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(W) 3-(2-フラニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(X) 3-(i-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(Y) 3-(c-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(Z) 3-(c-ヘキシル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(AA) 3-(2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(BB) 3-(5-メトキシ-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(CC) 3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(DD) 3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(EE) 3-(3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(FF) 3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(GG) 3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(HH) 3-(2-フラニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(II) 3-(i-プロピル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(JJ) 3-(c-ヘキシル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(KK) 3-(エチル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(LL) 3-(i-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(MM) 3-(c-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(NN) 3-(c-ヘキシル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ [1,2-c]ピラゾール-4-オン
(OO) 3-(i-プロピル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(PP) 3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(QQ) 3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(RR) 3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(SS) 3-(i-プロピル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(TT) 3-(N-メチルカルバモイル-4-ピペリジニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(UU) 3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(VV) 3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(WW) 3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(XX) 3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(YY) 3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(ZZ) 3-(5-ベンジルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(AAA) 3-(5-(4-メチルピペラジニル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(BBB) 3-(5-(2-(1-メチルピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(CCC) 3-(5-(N,N-ジメチルアミノ)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(DDD) 3-(5-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(EEE) 3-(5-(2-(ピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(FFF) 3-(5-(2-(モルホリニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(GGG) 3-(5-モルホリニルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(HHH) 3-(5-(3-(ピロリドニル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(III) 3-(5-(2-(3-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(JJJ) 3-(5-(3-(イミダゾリル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(KKK) 3-(5-(2-(2-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(LLL) 3-(5-((2-ピリジル)メチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
(MMM) 3-(5-(2-(ピペリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
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