JPH1149752A

JPH1149752A - フェノキシピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH1149752A
Application number: JP21083897A
Authority: JP
Inventors: Tomoki Ota; 知己太田; Misa Nakanishi; 美砂中西; Izumi Aibe; 泉相部; Minoru Taguchi; 稔田口; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-08-05
Filing date: 1997-08-05
Publication date: 1999-02-23

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系を阻害する化合物を提
供し、虚血性心疾患、虚血性脳疾患０または虚血性腎疾
患に対する治療もしくは予防または血栓溶解療法、血管
形成術、冠動脈バイパス手術、臓器移植等の外科的処置
施行時の細胞保護に役立てることにある。【解決手段】【化１】［式中、Ｘはニトロ基または式 −ＮＨＲ⁴ （式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、カルバモイ
ル基、チオカルバモイル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹は水素原
子、ニトロ基または低級アルキル基を示し、Ｒ²および
Ｒ³はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基または低級パーフルオ
ロアルキル基を示す。］で表されるフェノキシピリジン
誘導体またはその薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交
換系阻害作用を有するフェノキシピリジン誘導体または
その薬学的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系は細胞内のＮａ⁺濃
度およびＣａ²⁺濃度の調節を担っているイオン輸送機構
の一つである。Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系を選択的に阻害
し、細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積を抑制することは、虚血性
心疾患（例えば心筋梗塞等）、虚血性脳疾患（例えば脳
梗塞等）、虚血性腎疾患の治療および予防並びに血栓溶
解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術、臓器移植等
の外科的処置施行時の細胞保護に有効と考えられてい
る。

【０００３】現在、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害作用によ
り細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積を抑制する化合物としては特
開平７−４１４６５号記載のキナゾリノン骨格を有する
化合物が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎａ
⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害作用を有する化合物を提供し、虚
血性疾患の治療もしくは予防または外科的処置施行時の
細胞保護に役立てることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎａ⁺／
Ｃａ²⁺交換系阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結
果、ある種のフェノキシピリジン骨格を有する化合物が
当該目的を満たすことを見いだし本発明を完成した。既
に述べたようにキナゾリノン骨格を有する化合物でＮａ
⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害作用を有する化合物は知られてい
るが、本発明で示すフェノキシピリジン骨格を有する化
合物についてはこのような作用を有する報告はない。

【０００６】すなわち、本発明は、式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】［式中、Ｘはニトロ基または式 −ＮＨＲ⁴ （式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、カルバモイ
ル基、チオカルバモイル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹は水素原
子、ニトロ基または低級アルキル基を示し、Ｒ²および
Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ基または低級パーフルオロアルキ
ル基を示す。］で表されるフェノキシピリジン誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩である。

【０００９】本発明において低級アルキル基とは、Ｃ₁
〜Ｃ₆の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt-ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチ
ル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基等が挙げられる。

【００１０】低級アルコキシ基とは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖ま
たは分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブ
トキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ネオ
ペンチロキシ基、tert-ペンチロキシ基、１−メチルブ
トキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプ
ロポキシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基等が
挙げられる。

【００１１】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である。

【００１２】低級パーフルオロアルキル基とは、Ｃ₁〜
Ｃ₃のパーフルオロアルキル基を意味し、例えばトリフ
ルオルメチル基、ペンタフルオロエチル基等を挙げられ
る。

【００１３】低級アルコキシカルボニル基とはＣ₂〜Ｃ₇
のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプルポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。

【００１４】本発明の化合物は、例えば下記に示す製造
スキームにより製造することができる（式中、Ｒ¹、Ｒ²
及びＲ³は前記と同意義であり、Ｙはフッ素原子、塩素
原子または臭素原子を示し、Ｚは塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を示す。）。

【００１５】

【化３】

【００１６】すなわち、ヒドロキノンと式（２）で表さ
れる化合物を塩基存在下反応させ、式（３）で表される
化合物を得る。

【００１７】ここで示される塩基として、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いる
ことができ、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、
エタノール等の溶媒を単独または混合して用いることが
できる。反応温度は０℃〜還流温度であり、好ましくは
室温〜還流温度である。

【００１８】次いで、式（３）で表される化合物と式
（４）で表される化合物を塩基存在下反応させ、式
（６）で表される本発明化合物を得る。

【００１９】ここで示される塩基としてはトリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、
カリウムtert-ブトキシド等のアルコラート類、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、水素化ナトリウム等の水素化金属等を用いること
ができる。反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エ
タノール等の溶媒を単独または混合して用いることがで
きる。反応温度は０℃〜還流温度であり、好ましくは室
温〜還流温度である。

【００２０】また、式（６）で表される本発明化合物は
式（５）で表される化合物と式（２）で表される化合物
を塩基存在下反応させることによっても製造できる。

【００２１】ここで示される塩基としてはtert-ブトキ
シカリウム等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基を用いることができ、反応溶
媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等を用いることができる。また、反応温度とし
ては室温〜還流温度である。

【００２２】次いで、式（６）で表される化合物を還元
して式（７）で表される本発明化合物を得る。

【００２３】ここで、還元剤としてはパラジウム炭素−
水素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−塩
化アンモニウム、鉄−酢酸等の還元剤を用いることがで
き、反応溶媒としては水、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、酢酸等の溶媒を単独または混合して
用いることができる。反応温度は０℃〜還流温度であ
り、好ましくは室温〜還流温度である。

【００２４】また、（７）で表される化合物は通常用い
られる方法によりアミノ基にアルキル基、アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基を導
入することができる。

【００２５】本発明の化合物は適宜公知の担体、希釈剤
等を用いて適宜の医薬組成形態（錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、ドライシロップなどの固形製剤）に調整し
て経口的または非経口的に使用できる。

【００２６】固形剤を製造するには種々の添加剤、例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング基剤
を用い、攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法で製造
できる。賦形剤としては、マンニトール、キシリトー
ル、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロ
ース等が挙げられる。

【００２７】崩壊剤としては、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム等が挙げられる。

【００２８】結合剤としてはメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビ
アゴム、エチルセルロース等が挙げられる。

【００２９】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げら
れる。

【００３０】その他必要に応じて抗酸化剤、コーティン
グ剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を加
えることができる。

【００３１】本発明医薬の有効成分の投与量は年齢、体
重、投与形態等により異なるが、通常成人に対し０．１
〜１０００ｍｇ／日であり、これを１日１回又は数回に
分けて投与する。

【００３２】

【発明の効果】本発明の化合物は、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換
系を有効に阻害する。従って、細胞内Ｃａ²⁺の過剰蓄積
を抑制し、虚血・再灌流後の細胞障害を防止することが
でき、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳
疾患、虚血性腎疾患に対する有効な治療および予防、あ
るいは血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手
術、臓器移植等の外科的処置施行時の細胞保護に対して
有効である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。

【００３４】また、実施例１〜２５により製造した化合
物の構造式を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】実施例１２−［４−（３−メトキシベンジルオキシ）フェノキ
シ］−５−ニトロピリジン（１）ヒドロキノン(5.18g,47mmol)と２−クロロ−５−
ニトロピリジン(5.00g,31mmol)のテトラヒドロフラン(1
00ml)溶液に炭酸カリウム(9.53g,69mmol)を加えて、
７．５時間還流した。反応溶液を水に空け、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下にて留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘ
キサン−アセトン（４：１）］にて精製し、得られた結
晶をエタノールで再結晶して２−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）−５−ニトロピリジン(3.54g)を得た。ｍ.ｐ.
172〜173.5℃。

【００３７】（２）２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
−５−ニトロピリジン(1.00g,4.3mmol)と３−メトキシ
ベンジルクロライド(0.81g,5.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(30ml)溶液に炭酸カリウム(1.49g,11mmo
l)を加え、室温で３時間撹拌した後、１００℃で１．５
時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水に空
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下にて留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出溶媒；ヘキサン−アセトン（４：
１）］にて精製し、得られた結晶をエタノールで再結晶
して標題化合物(0.80g)を得た。ｍ.ｐ. 79〜80℃。

【００３８】実施例１と同様にして以下の実施例２およ
び３の化合物を得た。

【００３９】実施例２２−［４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ］フェノキシ］−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 78.5〜79.5℃。

【００４０】実施例３２−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェノキシ］
−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 126〜127.5℃。

【００４１】実施例４２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニト
ロピリジン４−（ベンジルオキシ）フェノール(40.0g,0.20mol)の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(400ml)溶液にカリウムt
ert-ブトキシド(22.4g,0.20mol)を加え、室温で２時間
撹拌した。次いで、２−クロロ−５−ニトロピリジン(3
1.7g,0.20mol)を加え、１５０℃で４時間撹拌した。一
晩放置後、反応溶液を水に空け、析出した結晶を濾取し
た。得られた粗結晶をエタノールで再結晶して標題化合
物(44.73g)を得た。ｍ.ｐ. 130〜131℃。

【００４２】実施例４と同様にして以下の実施例５〜１
３の化合物を得た。

【００４３】実施例５２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３，５−
ジニトロピリジンｍ.ｐ. 145〜146℃。

【００４４】実施例６２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−３−メチ
ル−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 116.5〜117℃。

【００４５】実施例７２−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェノキシ］
−５−ニトロピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.28(s,2H),7.18(d
d,J=7,10Hz,4H),7.22(d,J=5Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.
75-7.87(m,2H),7.93(d,J=5Hz,1H),8.62(dd,J=2,7Hz,1
H),9.03(d,J=2Hz,1H)。

【００４６】実施例８２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェノキ
シ］−５−ニトロピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.05(s,2H),6.98-
7.13(m,7H),7.39-7.45(m,2H),8.48(dd,J=2,7Hz,1H),9.0
4(d,J=2Hz,1H)。

【００４７】実施例９２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−４−メチ
ル−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 121〜122.5℃。

【００４８】実施例１０２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェノキ
シ］−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 117〜118℃。

【００４９】実施例１１２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 138.5〜140℃。

【００５０】実施例１２２−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 90〜92℃。

【００５１】実施例１３２−［４−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）フェ
ノキシ］−５−ニトロピリジンｍ.ｐ. 127〜129℃。

【００５２】実施例１４５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］ピリジン２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニト
ロピリジン(44.73g,0.14mol)、鉄粉(38.76g,0.69g-ato
m)及び塩化アンモニウム(4.46g,0.083mol)のエタノール
(500ml)−水(50ml)混合液を５時間還流した。不溶物を
濾過した後、水(100ml)を加え、溶媒を減圧下にて濃縮
し、析出した結晶を濾取し、乾燥して標題化合物(36.54
g)を得た。ｍ.ｐ. 94〜96℃。

【００５３】実施例１４と同様にして以下の実施例１５
〜２１の化合物を得た。

【００５４】実施例１５５−アミノ−２−［４−（２−シアノベンジルオキシ）
フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.03(s,2H),5.23
(s,2H),6.71(d,J=6Hz,1H),6.92-7.08(m,5H),7.51(s,1
H),7.53-7.61(m,1H),7.75(s,2H),7.92(d,J=6Hz,1H)。

【００５５】実施例１６５−アミノ−２−［４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジン二塩酸塩 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.18(s,2H),7.01-
7.13(m,5H),7.24(t,J=8Hz,2H),7.53(dd,J=5,8Hz,2H),7.
88(dd,J=2,8Hz,1H),8.18(d,J=2Hz,1H),9.82-10.24(bs,1
H)。

【００５６】実施例１７５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−４−メチルピリジンｍ.ｐ. 90〜92℃。

【００５７】実施例１８５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］−３−メチルピリジン塩酸塩ｍ.ｐ. 208.5〜209.5℃。

【００５８】実施例１９５−アミノ−２−［４−（３−フルオロベンジルオキ
シ）フェノキシ］ピリジンｍ.ｐ. 65〜68℃。

【００５９】実施例２０５−アミノ−２−［４−（３，４−ジフルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);3.45(br,2H),4.99
(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.90-7.32(m,8H),7.70(d,J=3
Hz,1H)。

【００６０】実施例２１５−アミノ−２−［４−（２，３−ジフルオロベンジル
オキシ）フェノキシ］ピリジン ¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.03(s,2H),5.17
(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.89-7.09(m,5H),7.20-7.53
(m,4H)。

【００６１】実施例２２Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］ウレア５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］ピリジン(0.70g,2.39mmol)の酢酸(10ml)溶液にシア
ン酸カリウム(0.584g,7.21mmol)の水(5ml)溶液を加え、
室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した結
晶を濾取、乾燥した。得られた粗結晶をエタノールで再
結晶し、標題化合物(0.553g)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);5.08(s,2H),5.91
(s,2H),6.87(d,J=8Hz,1H),7.02(s,4H),7.32-7.50(m,5
H),7.92(dd,J=2,8Hz,1H),8.08(d,J=2Hz,1H),8.57(s,1
H)。

【００６２】実施例２３２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（メ
チルアミノ）ピリジン金属ナトリウム(0.470g,20.4mg-atom)のメタノール(30m
l)溶液に５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フ
ェノキシ］ピリジン(1.01g,3.42mmol)とパラホルムアル
デヒド(0.168g)を加え、室温で３０分間撹拌した。次い
で、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.162g,4.28mm
ol)を加え、さらに室温で４時間撹拌した。反応溶液に
１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、水および飽和食塩水で洗浄し、（無水硫酸マグネ
シウム）で乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られ
た結晶をイソプロパノールで再結晶し標題化合物(0.722
g)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,200MHz)δ(ppm);2.81(s,3H),3.51
(s,1H),5.04(s,2H),6.77(d,J=9Hz,1H),6.93-7.05(m,5
H),7.32-7.48(m,5H),7.62(d,J=4Hz,1H)。

【００６３】実施例２４Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５
−ピリジル］チオウレア（１）チオシアン酸カリウム(1.16g,12mmol)のアセトン
(50ml)溶液に塩化２，４−ジフルオロベンゾイル(1.80
g,10mmol)を滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで、
反応溶液に５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）
フェノキシ］ピリジン(2.92g,10mmol)を加え、さらに室
温で１時間撹拌した。一晩放置後、水に空け、析出した
結晶を濾取、乾燥してＮ−［２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’−（２，４−
ジフルオロベンゾイル）チオウレア(4.85g)を得た。

【００６４】（２）Ｎ−［２−［４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシ］−５−ピリジル］−Ｎ’−（２，４−
ジフルオロベンゾイル）チオウレア(4.85g,9.9mmol)と
炭酸カリウム(1.38g,10mmol)のメタノール(50ml)混合溶
液を６時間還流した。一晩放置後、溶媒を減圧下にて留
去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（１：１）］で
精製して標題化合物(2.45g)を得た。ｍ.ｐ. 184〜185℃。

【００６５】実施例２５２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−（エ
トキシカルボニルアミノ）ピリジン５−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ］ピリジン(876mg,3.0mmol)のクロロホルム(20ml)溶
液にエタノール(1ml)とピリジン(297mg,3.8mmol)を加
え、氷水で冷却した。次いで、トリホスゲン(297mg,3.0
mmol)を加え、氷冷下１時間撹拌した。反応溶液を水に
空け、クロロホルムで抽出して、（無水硫酸マグネシウ
ムで）乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；クロロホル
ム］で精製し、クロロホルム−ヘキサン混合溶媒で結晶
化して標題化合物(660mg)を得た。ｍ.ｐ. 125.5〜127℃。

【００６６】試験例心筋膜小胞体を用いたＮａ⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害作用文献記載の方法（L.R.Jones,Methods Enzymol.,1988,15
7,pp85.）に準じて摘出イヌ心室筋より調製した膜小胞
を用いた。

【００６７】膜小胞を用いたＮａ⁺／Ｃａ²⁺交換活性の
測定は文献記載の方法（K.D.Philipson,et al.,J.Biol.
Chem.,1980,255,pp6880.）に準じて行った。まず、膜小
胞をナトリウム含有溶液｛160mM塩化ナトリウム、20mM
Ｔｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）｝にタンパク質濃度が1.5mg/
mlとなるように懸濁し、１時間放置することにより膜小
胞内にＮａ⁺を負荷した。次に、この膜小胞懸濁液 2.5
μlに［⁴⁵Ｃａ］−塩化カルシウム溶液｛20μM［⁴⁵Ｃ
ａ］−塩化カルシウム、160mM塩化カリウム、20mMＭｏ
ｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.4）｝１２５μlを添加し、１０
秒後、氷冷した塩化ランタン溶液［10mM塩化ランタン、
160mM塩化カリウム、20mMＭｏｐｓ−Ｔｒｉｓ（pH.7.
4）］900μlを加え、吸引濾過法にてニトロセルロース
フィルター上に膜小胞を回収し、塩化ランタン溶液900
μlで３回洗浄した。膜小胞内に取り込まれたＣａ²⁺濃
度は、液体シンチレーターにて⁴⁵Ｃａ放射活性を測定す
ることにより求めた。また、Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換活性非
依存性の膜小胞内へのＣａ²⁺の取り込みはナトリウム含
有溶液の代わりにカリウム含有溶液［160mM塩化カリウ
ム、20mMＴｒｉｓ−塩酸（pH.7.4）］を用い、同様の操
作を行うことで求めた。

【００６８】被験化合物はジメチルスルホキシド溶液と
し、その抑制効果は溶媒処置群と比較することにより評
価した。結果を表２に示す。

【００６９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 (72)発明者田口稔東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘはニトロ基または式 −ＮＨＲ⁴ （式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、カルバモイ
ル基、チオカルバモイル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒ¹は水素原
子、ニトロ基または低級アルキル基を示し、Ｒ²および
Ｒ³はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基または低級パーフルオ
ロアルキル基を示す。］で表されるフェノキシピリジン
誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物またはその薬学的
に許容される塩を含有することを特徴とする医薬組成
物。
【請求項３】Ｎａ⁺／Ｃａ²⁺交換系阻害剤であることを
特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】虚血性心疾患、虚血性脳疾患もしくは虚血
性腎疾患に対する治療剤または予防剤であることを特徴
とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパ
ス手術または臓器移植施行の際の細胞保護剤であること
を特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。