JP4644424B2

JP4644424B2 - Ｕｋ−２ａまたはその誘導体の環外エステルの還元切断、及びそれから形成される生成物

Info

Publication number: JP4644424B2
Application number: JP2003517049A
Authority: JP
Inventors: メイヤー，ケビン，ジェラルド; ニヤズ，ノールモハンメド、モハメド; ディーミシス、カール、ヴィンセント; ロジャーズ、リチャード、ブルワー
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2011-03-02
Anticipated expiration: 2022-07-31
Also published as: EP1412351A1; WO2003011857A1; US6916932B2; CA2453577A1; ZA200400414B; IL160011A0; HUP0600298A3; KR20040018538A; HUP0600298A2; EP1412351A4; US20040171838A1; BR0211534A; CN1549815A; CN1261432C; JP2005501836A

Description

本発明は、化合物からエステルを切断する（cleave）ために使用するプロセスの分野に関し、抗真菌剤（fungicides）として使用される化合物の分野にも関し、抗真菌剤として使用可能な化合物の製造に使用可能な化合物の分野にも関する。

ＵＫ−２Ａは、以下の式を持つ天然生成物である。

ＵＫ−２Ａは、Ｍ．ウエキ（Ｕｅｋｉ）ら．J.Antibiot．１９９６，４９，６３９で述べられている。本化合物は多様な分野で有用となるある特性を持つが、現在、抗真菌剤分野で有効性を持つ化合物を作成するための開始点として調査されている。

本発明の目的は、ＵＫ−２Ａまたはその誘導体の環外エステルを還元的に切断するプロセスを提供することと、および生物活性物質の合成で有用な中間体である、新規化合物を製造することである。

本発明により、プロセスが提供される。該プロセスは、化合物ＧＦ−ＩＩを形成するために、化合物ＧＦ−Ｉを還元剤と反応させることを含む。さらに、そこから製造される新規化合物が請求される。

本出願では、以下の用語は以下の意味を持つ。「Ｐｈ」はフェニルを意味する。「Ｍｅ」という用語はメチルを意味する。「ＥｔＯＡｃ」という用語はエチルアセテートを意味する。「ｐｐｍ」という用語は、百万分の一（ｐａｒｔｓｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ）を意味する。「ｐｓｉａ」という用語は、ポンド／平方インチ（絶対）を指す。「ｍ．ｐ．」という用語は、融点を指す。本明細書を通じて、別途明示しない限り、すべての温度は摂氏温度（℃）で与えられ、すべてのパーセンテージは重量パーセンテージであり、すべての融点は補正されていない。

ＧＲ−Ｉの反応において：
Ｙは、Ｈ、ベンジル、置換ベンジル、ＣＨ₂ＯＣ_1-8アルキル、ＣＨ₂ＯＣ_3-8シクロアルキル、アリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロフラニル、Ｓｉ（Ｃ_1-4アルキル）₃、およびＳｉ（Ｐｈ）_x（Ｃ_1-4アルキル）_3-x（式中、ｘは１、２または３に等しい）から成る群より選択される。

「置換ベンジル」という用語は、１またはそれ以上の置換基を持つベンジル基を意味する。置換ベンジル環上の置換基は、「環置換基」と呼ばれる。環置換基は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-8アルケノキシ、Ｃ_5-8シクロアルコキシおよびフェニルオキシから成る群より選択される。置換ベンジルのメチレン炭素上の置換基は、「メチレン置換基」と呼ばれる。メチレン置換基は、Ｃ_1-3アルキルである。１またはそれ以上の水素を持つ環またはメチレン置換基はそれぞれ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）によって置換された１またはそれ以上のそのような水素を持つ。

「置換テトラヒドロピラニル」および「置換テトラヒドロフラニル」という用語は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-8アルケノキシ、Ｃ_5-8シクロアルコキシおよびフェニルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルを意味する。１またはそれ以上の水素を持つこれらの各置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）によって置換された１またはそれ以上のそのような水素を持つ。

シリル化合物の例は、これに限定されるわけではないが、Ｓｉ（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ₂、Ｓｉ（Ｐｈ）Ｍｅ₂、ＳｉＥｔ₃、およびＳｉＭｅ₃を含む。

現在、Ｙは好ましくはＨまたはベンジルであり、Ｈが最も好ましい。

還元剤は、反応ＧＲ−Ｉで使用する。現在、エステルを除去するための正しい還元電位（reduction potential）を持つ任意のヒドリドが使用できる。そのようなヒドリドの適切な例は：（１）Ｒ¹Ｒ²ＨＡｌ；（２）Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＡｌＨＭ；および（３）Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＢＨＭである。これらのヒドリドにおいて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、ヘテロＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、およびヘテロＣ_1-8アルコキシから成る群より独立して選択される。ヘテロＣ_1-8アルキルおよびヘテロＣ_1-8アルコキシにおける「ヘテロ」という用語は、分子構造の主鎖に１−８の炭素原子および１−３の酸素または硫黄原子を含む分子構造を意味する。これらのこれらの分子構造の例は、これに限定されるわけではないが、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、およびＣＨ₃ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₂−を含む。Ｍは、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、Ｃａ、Ｚｎから成る群より選択される。現在、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用することが好ましい。現在、ＧＦ−Ｉに対して過剰の還元剤を有することが好ましい。Ｙによって、ＧＦ−Ｉに対して還元剤約３〜４モルを有することがさらに好ましい。ＹがＨである場合、ＧＦ−Ｉ１モルあたり還元剤約４モルを有することが好ましい。ＹがＨでない場合、ＧＦ−Ｉ１モルあたり還元剤約３モルを有することが好ましい。

反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジ（Ｃ_1-8アルキル）エーテル、Ｃ_5-8アルカン、Ｃ_3-8シクロアルカン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、置換ベンゼン、グリム、ジグリムまたはその混合物から成る群より選択できる。「置換」ベンゼンという用語は、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-8アルケノキシ、Ｃ_5-8シクロアルコキシ、およびフェニルオキシから成る群より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されるベンゼンを意味する。

反応条件は、約−８０℃〜約５０℃、好ましくは約−２５℃〜約５０℃の温度を含む。現在、圧力は重要であると考えられておらず、約大気圧〜約５０ｐｓｉａの圧力が使用できる。一般に、実質的に液体状態にある成分との反応を実施することが最良である。

反応が実質的に完了した後、生成物ＧＦ−ＩＩを反応混合物から回収する。これは、水、アルコール、エステル、ケトン、またはアルデヒド（例はこれに限定されるわけではないが、メタノール、エチルアセテート、およびアセトンを含む）を添加して、反応を最初に失活させることによって実施できる。これに続いて、鉱酸（例はこれに限定されるわけではないが、ＨＣｌおよびＨ₂ＳＯ₄）を使用して、反応混合物成分の分離を促進する。さらにこれに続いて、化合物ＧＦ−ＩＩを有機溶媒中で抽出する。そのような有機溶媒の例はこれに限定されるわけではないが、ＥｔＯＡｃおよびメチレンクロライドを含む。

これらの実施例は発明を説明するために与える。それらは発明を限定すると解釈されるものではない。

天然生成物ＵＫ−２Ａ（１）またはベンジルエーテル（２）を還元温度または周囲温度にて、メチレンクロライド（ＣＨ₂Ｃ１₂）中のジイソブチルアルミニウムヒドリドに供して、ｄｅｓ−イソブチリル誘導体３および４を得た。

（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル−３−（｛［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−７−イル−２−メチルプロパノアート（２）の調製
ベンジルブロミド（．２３３ｍｏｌ、２７．７ｍＬ）をＮａＩ（０．０９７ｍｏｌ、１４．５ｇ）のアセトン（１Ｌ）溶液に加えた。天然生成物ＵＫ−２Ａ（１）（０．１９４ｍｏｌ、１００ｇ）を、続いて粉末Ｋ₂Ｃ０₃（０．３８８ｍｏｌ、５３ｇ）を添加して、混合物を一晩激しく攪拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）で希釈して、Ｈ₂Ｏ（２(５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、〜６．５％Ｎ−ベンジル化生成物を含む（ＬＣ−ＭＳ）、２の９５．５ｇ（７９％）をオフホワイト固体（融点１６９〜１７０℃）として与えた。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋１６０５）は、表題化合物（２）に一致した。化合物はさらに生成せずに次のステップで使用した。Ｎ−ベンジル化副生成物は再結晶の前に、シリカゲル栓による粗残留物の濾過によって混合物から除去することができた（溶出液として３０％アセトン／ヘキサン）。

Ｎ−［（３Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−７−ベンジル−８−ヒドロキシ−９−メチル−２，６−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−３−イル］−３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（４）の調製
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、２４．８ｍｍｏｌ）を（２）（８．２７ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の−７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物をさらに１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で失活させて、周囲温度まで加温した。塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、１５分間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％酢酸／アセトン）で生成し、４の１．５４ｇ（３５％）をガラス状白色固体、融点１１０〜１１４℃を得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（Ｍ＋１５３５）は、所望の生成物に一致した。

Ｎ−［（３Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−７−ベンジル−８−ヒドロキシ−９−メチル−２，６−ジオキソ−１，５−ジオキソナン−３−イル］−３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（３）の調製
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ、２３．３ｍｍｏｌ）を天然生成物ＵＫ−２Ａ（１）（５．８ｍｍｏｌ、３．０ｇ）の２０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物をさらに１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で失活させた。塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、１５分間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、３の１．８２ｇ（７０％）を泡状淡黄色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＭＨｚ，ＣＤＣ１₃）：δ１７３．２，１７０．２，１６９．４，１５５．８，１４９．２，１４１．１，１３８．８，１３０．３，１２９．２，１２９．０，１２７．０，１１０．１，７７．６，７７．２，６５．４，５６．５，５４．４，５０．３，３５．４，１８．７ｐｐｍ；ＩＲ（ＫＢｒペレット）：３３７０（ｂｒ），２９６６，１７５１，１６５４，１５２９，１４５３，１２６３，１０４５，８０１ｃｍ^-1；正確な質量：ｍ／ｚＣ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₈［Ｍ］⁺の計算値＝４４４．１５３３，実測値４４４．１５１３。

Claims

化合物ＧＦ−ＩＩを生成するために、化合物ＧＦ−Ｉを還元剤と反応させることを含むプロセスであって、
ＹがＨ、ベンジル、１またはそれ以上の環置換基および／またはメチレン置換基を有するベンジル、ＣＨ₂ＯＣ_1-8アルキル、ＣＨ₂ＯＣ_3-8シクロアルキル、アリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロフラニル、Ｓｉ（Ｃ_1-4アルキル）₃、およびＳｉ（Ｐｈ）_x（Ｃ_1-4アルキル）_3-x（式中、ｘは１、２または３に等しい）から成る群より選択され、ここで、前記環置換基が、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-8アルケノキシ、Ｃ_5-8シクロアルコキシおよびフェニルオキシから成る群より選択され、前記メチレン置換基がＣ_1-3アルキルであり、前記置換テトラヒドロピラニルおよび置換テトラヒドロフラニルが、それぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-8アルケノキシ、Ｃ_5-8シクロアルコキシおよびフェニルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルであり、
該プロセスが：
（ａ）還元剤の存在下で；
（ｂ）非プロトン性溶媒の存在下で；および
（ｃ）約−８０℃〜約５０℃の温度を含む反応条件下で；
実施されるプロセス。
ＹがＨおよびベンジルから成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
該還元剤がＲ¹Ｒ²ＨＡｌ、Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＡｌＨＭまたはＲ¹Ｒ²Ｒ³ＢＨＭから成る群より選択される一般式を持ち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ が、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、ヘテロＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、およびヘテロＣ_1-8アルコキシから成る群より独立して選択され、ヘテロＣ_1-8アルキルおよびヘテロＣ_1-8アルコキシにおける「ヘテロ」という用語が、分子構造の主鎖に１−８の炭素原子および１−３の酸素または硫黄原子を含む分子構造を意味し、Ｍが、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、Ｃａ、Ｚｎから成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
該還元剤がジイソブチルアルミニウムヒドリドである、請求項１に記載のプロセス。
ＧＦ−Ｉに対して過剰の還元剤が使用される、請求項１に記載のプロセス。
ＧＦ−Ｉに対して約３〜約４モルの還元剤が使用される、請求項１に記載のプロセス。
ＹがＨであり、ＧＦ−Ｉ１モルあたり還元剤約４モルが使用される、請求項１に記載のプロセス。
ＹがＨでなく、ＧＦ−Ｉ１モルあたり還元剤約３モルが使用される、請求項１に記載のプロセス。
該非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジ（Ｃ_1-8アルキル）エーテル、Ｃ_5-8アルカン、Ｃ_3-8シクロアルカン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、置換ベンゼン、グリム、ジグリム、またはその混合物から成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
該非プロトン性溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、またはその混合物から成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
該反応条件が、約−２５℃〜約２５℃の温度を含む、請求項１に記載のプロセス。
（１）ＹがＨおよびベンジルから成る群より選択され；
（２）該還元剤がＲ¹Ｒ²ＨＡｌ、Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＡｌＨＭまたはＲ¹Ｒ²Ｒ³ＢＨＭから成る群より選択される一般式を持ち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ が、Ｈ、Ｃ_1-8アルキル、ヘテロＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、およびヘテロＣ_1-8アルコキシから成る群より独立して選択され、ヘテロＣ_1-8アルキルおよびヘテロＣ_1-8アルコキシにおける「ヘテロ」という用語が、分子構造の主鎖に１−８の炭素原子および１−３の酸素または硫黄原子を含む分子構造を意味し、Ｍが、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、Ｃａ、及びＺｎから成る群より選択され
（３）ＧＦ−Ｉに対して過剰の還元剤が使用され；
（４）該非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジ（Ｃ_1-8アルキル）エーテル、Ｃ_5-8アルカン、Ｃ_3-8シクロアルカン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、置換ベンゼン、グリム、ジグリム、またはその混合物から成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
（１）ＹがＨおよびベンジルから成る群より選択され；
（２）該還元剤がジイソブチルアルミニウムヒドリドである；
（３）ＧＦ−Ｉに対して約３〜約４モルの還元剤が使用され；
（４）該非プロトン性溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、またはその混合物から成る群より選択される、請求項１に記載のプロセス。