JP4638413B2 - セラミド型化合物の新規な合成方法 - Google Patents
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Description
Am−Alc基はアミノアルコールから得られる直鎖または分岐鎖でもよい好ましくは飽和したC2〜C6炭素鎖を表し、
Xは水素原子またはアミノ基の2'および/またはそれ以降の位置の炭素が水酸化されていてもよいC1〜C4炭素鎖を表し、
AGおよびAG'基はそれぞれ脂肪酸から得られる飽和または不飽和の水酸化されていてもよいC4〜C30炭素鎖を表し、AGおよびAG'基は互いに同一でも異なっていてもよい)
本発明の対象は、脂肪酸および/または脂肪酸のエステルおよびアミノアルコールから、少なくともアミド化段階とエステル化段階とを含み、いずれもの段階も酵素反応で行い、いずれの段階を先に行なうかの順序は任意であることを特徴とするセラミド型化合物の新規な酵素合成方法にある。
Kersher M. et al., Eur. J. Dermatol. 1991, 139-143, Imokawa G et al., J. Soc. Cosmet. Chem. 1989,40 ; 273-285
セラミドはほとんどすべての生物から抽出によって天然成分として得ることができる(下記文献参照)。
Lambes H., 2nd ASCS, 1995, 106-125(動物)
天然セラミドの多くの類似物(疑似セラミドともよばれる)が化学的方法によって合成されている。これらの疑似セラミドまたはセラミド型化合物はセラミドと似ているが、全く同じではない。
下記文献にはグリシジルエーテルとアミノアルコールとの反応によって疑似セラミドを合成し、その後にアミド結合を介して脂肪酸で置換する方法が開示されている。
下記文献にもグリシジルエーテル、アミノアルコールおよび脂肪酸を2〜6段階で反応させる疑似セラミドの合成方法が開示されている。
下記文献には天然セラミドの構造に近い構造を有する疑似セラミドの合成方法が示されている。
下記文献には天然セラミドに極めて近い化合物の化学合成方法が記載されている。
下記文献には、マイクロ波下で、脂肪酸と所定構造のアミノアルコールとを反応させてセラミド型誘導体を合成する上記と全く異なる方法が開示されている。
下記文献にはアシル化剤とアミノアルコールから始めるセラミド類縁体の化学合成方法が開示されている。
下記文献にはシュードモナスアルカリゲネスのリパーゼを用いてフィトスフィンゴシンとステアリン酸メチルとの間をアミド結合させる合成方法が記載されている。
下記文献には有機溶媒中でのアミド結合の形成にリパーゼを使用することが開示されている。
Zalks A. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1985) 82 ; 3192-3196 Margolin A.C. et al. J. Am. Chem. Soc. (1987) 109 ; 3802-3804
Bisfline R.G. et. al. JAOCS, 1991, 68, 95-98 Djeghaba Z. et. al. Tetrahedron Lett. 1991, 32 ; 761-762
Montet D. et. al. Revue Francaise des Corps Gras (1989) 36; 79-83
Montet D. et. al. Fat Sci. Technol. 1989, 91 ; 14-18
一方、この化合物に対する需要は両親媒性材料の産業や、その他の種々の分野、例えば界面活性剤、湿潤剤、抗腐食剤等の分野で高い。この分子は医薬品の他、工業、家事、化粧品等でも用途がある。
従って、セラミド型化合物を容易、効果的かつ経済的に、しかも工業的条件下で合成することができる方法が求められている。
本発明方法は、従来技術とは違って、単純かつ迅速な2つの段階のみを含み、これら2つの段階は溶媒または精製を必要とせず、しかも、各段階での収率が高い。さらに、酵素の使用によって所望生成物を極めて高い選択性で得ることができる。
従って、セラミド型化合物の合成のこれまでの課題は本発明方法によって解決される。
Am−Alc基はアミノアルコールからくる直鎖または分岐鎖を有する好ましくは飽和したC2〜C6炭素鎖を表し、
Xは水素原子またはアミノ基の2'および/またはそれ以降の位置が水酸化されていてもよいC1〜C4炭素鎖を表し、
AGおよびAG'基はそれぞれ脂肪酸または脂肪酸エステルからくる飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖を表し、互いに同一でも異なっていてもよい)
以下で詳細に説明する上記の互いに独立した2つの段階は任意の順序で連続しておよび/または同時に行うことができ、どの順番で行っても合成された生成物の構造に全く影響はない。
しかし、このRは、脂肪酸または脂肪酸エステルのカルボキシル官能基へ容易に接近するのを妨げる立体障害がない限り、任意の化学基にすることができる。
さらに、RはアルコールROHが揮発性、例えばエタノールまたはイソプロパノールとなるように選択するのが好ましい。それ以外の場合には精製段階が必要となる。この精製はシリカカラムでHPLC(高速液体クロマトグラフィ)クロマトグラフィを行うか、結晶化で行うことができる。
上記会社から市販の上記酵素の使用に限定されるものではないが、本発明に従って好ましい収率を得るためにはこの型のリパーゼを用いなければならないということは理解できよう。
このRは、脂肪酸または脂肪酸エステルのカルボキシル官能基へ容易に接近するのを妨げる立体障害を誘発しない限り、任意の化学基にすることができる。
さらに、アミド化段階の場合は同様に、このRは、アルコールROHが揮発性、例えばエタノールまたはイソプロパノールとなるように選択するのが好ましい。それ以外の場合には精製段階が必要となるであろう。精製は例えば蒸留で行うことができる。
1種類の脂肪酸だけを用いた場合には鎖AGと鎖AG'とは同じで、2つの同じAGおよびAG'基を含む式(I)の単一のセラミド型化合物が得られる。一方、2種以上の脂肪酸を用いた場合にはセラミド型化合物の混合物が得られる。これらは全て式(I)を有するが、AG基およびAG'基の種々の可能な組み合わせを含んでいる。
(1) アミド生成段階は脂肪酸またはその対応エステルとアミノアルコールとをNovozym(登録商標)435の存在下に化学量論条件下で混合して行う。反応は40〜100℃、好ましくは55〜85℃の温度で行う。反応は大気圧または1〜500mbar、好ましくは30〜200mbarの減圧下で行うことができる。これらの条件で少なくとも約93%の収率を達成するためには反応を少なくとも16時間、好ましくは少なくとも20時間に行う。
一つの変形例では下記反応方法(E')に示すようにエステル化を第1段階にして合成を行うことができる:
しかし、必要な場合には式(I)の化合物を通常の分離法、例えばシリカまたはセルロース上のHPLC、クロマトグラフィまたは結晶化で精製することができる。
反応の最高温度は酵素の再循環能力によって決まる。合成条件は一般に複数の要因、主に酵素濃度、pH、温度によって変わるということは当業者には理解できよう。各段階で最適の酵素活性条件が達成できるように努める。例として実施例1〜21に記載のプロセスが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
本発明で使用可能な脂肪酸または脂肪酸エステルは飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖AGまたはAG'を有し、この炭素鎖は好ましくは直鎖を有し、必要に応じて水酸化されていてもよい。10〜22個の炭素原子を有する炭素鎖を選択するのが好ましい。さらに、エステル化中に同時にアシル化が起こるのを防ぐために脂肪酸はC=O基のα位が水酸化されていないのが好ましい。
- カプリン酸(デカン酸)
- ウンデカン酸
- ラウリン酸(ドデカン酸)
- ミリスチン酸(テトラデカン酸)
- パルミチン酸(ヘキサデカン酸)
- ステアリン酸(オクタデカン酸)
- オレイン酸(オクタデカ-9-エン酸)
- リシノール酸(12-ヒドロキシ−オクタデカ-9-エン酸)
- リノール酸(オクタデカ-9,1,2-ジエン酸)
- リノレン酸(α:オクタデカ-9,12,15-トリエン酸またはγ:オクタデカ-6,9,12-トリエン酸)
- エイコサペンタエン酸(エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン酸)
- ドコサヘキサエン酸(ドコサ-4,7,10,13,16,19ヘキサエン酸)
-ステアリドン酸(オクタデカ-6,9,12,15-テトラエン酸)
- aleuritolic酸(9,10,16-トリヒドロキシヘキサデカン酸)。
脂肪酸または脂肪酸エステルは純粋な形の脂肪酸またはその混合物、特にスピルリン(spirulin)のような微細藻類、オオマツヨイグサ油、ルリヂサ油のような植物油または魚油、動物油から抽出された混合物の形で用いることができる。脂肪酸または脂肪酸エステルは油の鹸化で得られる脂肪酸混合物にすることもできる。
本発明で使用可能なアミノアルコールは一般式(IV)に対応する:
nは数1、2、3から選択される整数、
mは数1、2、3から選択される整数、
Xは水素原子およびC1〜C4炭素鎖(アミノ基の2’および/またはそれ以降の位置が水酸化されていてもよい)から選択され、
R1は水素およびC1〜C4炭素鎖(好ましくは飽和、直鎖で、分岐鎖を有していてもよく、および/または、水酸化されていてもよい)から選択され、
R2は水素、−OH、NH2およびC1〜C4炭素鎖(好ましくは飽和、直鎖で、分岐鎖を有してしてもよく、および/または、水酸化されていてもよい)から選択され、
R3は水素、−OHおよび−CH2OHから選択され、
基R1、R2またはR3の少なくとも一つは−OH基を含む)
アミノアルコールは直鎖で、分岐鎖を有していてもよく、飽和で、2〜6個の炭素原子を有し、出発材料の脂肪酸または脂肪酸エステルに部分的に可溶であるのが好ましい。
- 1-アミノ-2-プロパノール
- 2-アミノ-1-プロパノール
- 3-アミノ-1-プロパノール
- 2-(メチルアミノ)エタノール
- 1-アミノ-2-ブタノール
- 2-アミノ-1-ブタノール
- 3-アミノ-1-ブタノール
- 4-アミノ-1-ブタノール
- 2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール
- 2-(エチルアミノ)エタノール
- 2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール
- 1-アミノ-2-ペンタノール
- 2-アミノ-1-ペンタノール
- 5-アミノ-1-ペンタノール
- 2-(プロピルアミノ)エタノール
- 1-アミノ-2-ヘキサノール
- 2-アミノ-1-ヘキサノール
- 6-アミノ-1-ヘキサノール
- ジエタノールアミン
- 3-アミノ-1,2-プロパンジオール
- 2-アミノ-1,3-プロパンジオール
- 2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール
- 2-アミノ-2-エチル-1,3-プロパンジオール
- 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール
- N-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミン
Am−Alc基はアミノアルコールからくる直鎖または必要に応じて分岐鎖を有する好ましくは飽和のC2〜C6炭素鎖を表し、
Xは水素原子またはアミノ基の2’および/またはそれ以降の位置で水酸化されていてもよいC1〜C4炭素鎖を表し、
AGおよびAG’基はそれぞれ脂肪酸または脂肪酸エステルからくる飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖を表し、2つのAGおよびAG’基は互いに同一でも異なっていてもよい)
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-デカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ドデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-テトラデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ヘキサデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-9-ジエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-12-ヒドロキシ-9ジエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ドコサ-4,7,10,16,19-ヘキサエノイルオキシ)
Am−Alc基はアミノアルコールからくる直鎖または必要に応じて分岐鎖を有する好ましくは飽和の炭素数が2〜6の炭素鎖を表し、
Xは水素原子または必要に応じてアミノ基の2’および/またはそれ以降の位置が水酸化された炭素数が1〜4の炭素鎖を表し、
AG基は脂肪酸からくる飽和または不飽和の炭素数が4〜30、好ましくは炭素数が10〜22の炭素鎖を表す)
この中間物は上記本発明の単一エステル化段階(E)によって新規なセラミド型化合物にすることができるので特に重要である。
しかし、このアミド中間物は分解が急速である。そのため、直ちにエステル化反応を行って安定化合物である疑似セラミド(I)にするのが望ましい。
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2-ヒドロキシプロピル)アミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(1-ヒドロキシメチルプロピル)アミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- デカン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- ドデカン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- テトラデカン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- ヘキサデカン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- オクタデカン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- オクタデカ-9-シス-エン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド、
- 12-ヒドロキシ-オクダデカ-9-エン酸の(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミド。
Am−Alc基はアミノアルコールから得られる直鎖または必要に応じて分岐鎖を有する好ましくは飽和の炭素数が2〜6の炭素鎖を表し、
Xは水素原子または必要に応じてアミノ基の2’および/またはそれ以降の位置で水酸化された炭素数が1〜4の炭素鎖を表し、
AGは脂肪酸から得られた飽和または不飽和の炭素数が4〜30、好ましくは炭素数が10〜22の炭素鎖を表す)
この中間物は本発明の上記アミド化段階(A)のみで新規なセラミド型化合物になるので特に重要である。
- デカン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- ドデカン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- テトラデカン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- ヘキサデカン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- オクタデカン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
-オクタデカ-9-シス-エン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
-12-ヒドロキシ-オクダデカ-9-エン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル
- ドコサ-4,7,10,16,19-ペンタエン酸の1-アミノ-2-ヒドロキシプロピルエステル。
本発明方法で得られる化合物は従来法と同様な方法で配合できる。上記製剤例が好ましいしが、これらに限定されるものではない。
エステル化反応は、Novozymes社から商品名「Lipozyme(登録商標)RM IM」で市販の製品である不活性支持体上に固定されたリゾムコルミエイ(Rhizomucor miehei)リパーゼを用いて行った。この化合物は30〜70℃で最適活性を示し、約150(IUN/g)の活性を有する。
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2-ヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
75.11gの1-アミノ-2-プロパノール(1モル)と280.24gのリノール酸(1モル)とを500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した。その後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成する水を除去した。
20時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。リノール酸のアミドへの変換率は95%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
得られた生成物を通常の方法および以下の条件下で高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で分析した:
- カラムNucleosil 100 C18 5 μm (250 x 2 mm)
- 勾配:
- 検出:紫外線 λ= 210 nm
生成物のHPLC保持時間:11.98 分
オクタデカ-9,12-シス-ジエン酸の(1-ヒドロキシメチル-プロピル)アミドの合成
89.11gの2-アミノ-1-ブタノール(1モル)と280.24gのリノール酸(1モル)とを500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成する水を除去した。
20時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。リノール酸のアミドへの変換率は95%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:13.20 分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と280.24gのリノール酸(1モル)とを500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成する水を除去した。
20時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。リノール酸のアミドへの変換率は95%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:10.65 分
IR(ν, cm-1, CH2Cl2): 3300, 2900, 2850, 1630,1545,1465
デカン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と200.32gのデカン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:4.47分
ドデカン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)とび228.37gのラウリン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:5.65分
テトラデカン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と256.42gのミリスチン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:8.06分
ヘキサデカン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と284.48gのパルミチン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:12.15分
オクタデカン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と312.53gのステアリン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:19.38分
オクタデカ-9-シス-エン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と310.51gのオレイン酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:13.26分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と308.50gのリノール酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:10.37分
-IR (ν, cm-1, CH2Cl2):3300, 2900, 2850, 1630,1545,1465
12-ヒドロキシ-オクタデカ-9-エン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミドの合成
91.11gの3-アミノ-1,2-プロパンジオール(1モル)と326.51gのリシノール酸エチル(1モル)を500mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、5gの「Novozym(登録商標)435」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドへのエステルの変換率は99%以上であった。得られた生成物はベージュ色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:5.34分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-デカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と300.48gのデカン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。N-デカノイル誘導体へのアミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物は白蝋であった。
生成物のHPLC保持時間:25.35分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ドデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と342.55gのラウリン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。N-ドデカノイル誘導体へのアミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物は白蝋であった。
-生成物のHPLC保持時間:27.28分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-テトラデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と384.63gのミリスチン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。N-テトラデカノイル誘導体へのアミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物は白蝋であった。
生成物のHPLC保持時間:28.93分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ヘキサデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と426.72gのパルミチン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。N-ヘキサデカノイル誘導体へのアミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物は白蝋であった。
生成物のHPLC保持時間:31.22分
IR (ν, cm-1, CH2Cl2):3300, 2900, 2850, 1695, 1630, 1540, 1460
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と468.79gのステアリン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。N-オクタデカノイル誘導体へのアミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物は白蝋であった。
生成物のHPLC保持時間:33.57分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-9-エノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と465.76gのオレイン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃に加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:31.73分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と462.76gのリノール酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃まで加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:30.19分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-オクタデカ-12-ヒドロキシ-9-ジエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と489.76gのリシノール酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃まで加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:26.05分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と495.75gの3-エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃まで加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。反応媒体を次いで減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:28.60分
オクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(3-ドコサ-4,7,10,16,19-ヘキサエノイルオキシ)-2-ヒドロキシプロピルアミドの合成
353.54gのオクタデカ-9,12-シス-シス-ジエン酸の(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)アミド(1モル)と534.90gのドコサ-5,8,11,14,17-ヘキサエン酸エチル(1.5モル)を1000mL容のフラスコへ導入し、混合物を攪拌下に65℃まで加熱した後、30gの「Lipozyme(登録商標)RM IM」を添加した。次いで、反応媒体を減圧下(50mbar)に置き、生成するエタノールを除去した。
24時間反応させた後、固相上の酵素を濾過によって除去した。アミドの変換率は93%以上であった。得られた生成物はクリーム色のワックスであった。
生成物のHPLC保持時間:29.37分
下記の化粧品調製物は下記成分を混合して得た。
実施例および調製物での比率は重量/全重量である。
鉱油 4.00%
式(I)のセラミド型化合物 0.10%
Ceteth 10 4.00%
セチルアルコール 4.00%
トリエタノールアミン 0.75%
ブタン-1,3-ジオール 3.00%
キサンタンガム 0.30%
防腐剤 0.40%
香料 qs
ヒドロキシブチルトルエン 0.01%
水 qsp 100%
式(I)のセラミド型化合物 1.5%
香料 0.10%
ヒドロキシエチル繊維素 0.40%
無水エタノール 25.00%
p-安息香酸メチル-水酸化ナトリウム 0.20%
無菌の脱塩水 qsp 100%
式(I)のセラミド型化合物 1.5%
香料 0.10%
ヒドロキシエチル繊維素 0.40%
無水エタノール 25.00%
p-安息香酸メチル 0.20%
無菌の脱塩水 qsp 100%
式(I)のセラミド型化合物 0.25%
エタノール 10.00%
香料 0.50%
防腐剤 0.40
無菌の脱塩水 qsp 100%
式(I)のセラミド型化合物 0.20%
ジメチルスルホキシド 10.00%
エタノール 40.00%
酸化防止剤 0.10%
香料 qs
無菌の脱塩水 qsp 100%
Claims (9)
- 下記一般式(IV)で表されるアミノアルコール:
をカンジダアンタルチカリパーゼB(lipase B de Candida antartica)型の酵素を用いて無溶媒かつ最低温度を65℃にして、脂肪酸および/またはそのエステルと化学量論比でアミド化反応させて下記の式(II) のアミド:
Xは水素原子またはアミノ基の2'および/またはそれ以降の位置が水酸化されていてもよいC1〜C4炭素鎖を表し、
AGは脂肪酸または脂肪酸エステルからくる飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖を表す)
を選択的に製造し、
得られたアミドを触媒の存在下で脂肪酸エステルを用いてエステル化して下記一般式(I):
Am−Alc基はアミノアルコールからくる直鎖または分岐鎖を有する飽和したC2〜C6炭素鎖を表し、
Xは水素原子またはアミノ基の2'および/またはそれ以降の位置が水酸化されていてもよいC1〜C4炭素鎖を表し、
AGおよびAG'基はそれぞれ脂肪酸または脂肪酸エステルからくる飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖を表し、互いに同一でも異なっていてもよい)
のセラミド(ceramide)型化合物を合成する方法。 - 上記のアミドの製造段階を減圧下で少なくとも16時間行う請求項1に記載の方法。
- エステル化段階の反応を脂肪酸エステル/アミノアルコールの比を1〜2にして行う請求項1または2に記載の方法。
- エステル化段階の反応を無溶媒で温度を少なくとも65℃で行う請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- エステル化段階の反応を1〜500mbarの減圧下で行う請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 各段階で用いる酵素を不活性担体上に固定する請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- エステル化段階をリゾムコルミエイ(Rhizomucor miehei)リパーゼによって行う請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- カンジダアンタルチカリパーゼBによるアミド生成段階の反応とリゾムコルミエイ(Rhizomucor miehei)リパーゼによるエステル化反応の両方を最低温度を65℃にし且つ30〜200mbarの減圧下で無溶媒で行う請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- アミノアルコールが直鎖または分岐鎖を有する飽和したC2〜C6化合物であり、脂肪酸および/またはそのエステルが水酸化されていてもよい飽和または不飽和のC4〜C30炭素鎖を有する請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
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