JP4619873B2 - グルクロニル硫酸化2糖誘導体 - Google Patents
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Description
たとえば、グリコサミノグリカンの代表的な例であるデルマタン硫酸は、血液凝固阻害活性を示すが、このデルマタン硫酸の6糖フラグメントは、ヘパリンコファクターIIの阻害活性を示す最少構造単位であると報告されている。つまり、デルマタン硫酸6糖フラグメントは、血液凝固阻害を示す最小単位で、これよりも鎖長数の少ないフラグメントは、その阻害活性を示さない(非特許文献1参照)。
また、他の例としては、ヘパリン、へパラン硫酸については、血液凝固阻害を示す最小活性フラグメント(血液凝固阻害を示すための必須の基本構造)は5糖であることが示されている(非特許文献2、3参照)。
例えば、ヘパリンの機能性5糖フラグメントの化学合成としては、つぎの3例(非特許文献4−6参照)が、デルマタン硫酸フラグメントの合成には次の2例(非特許文献7、8参照))が知られている。
また、最近では、グリコサミノグリカンの構成糖の化学合成も活発に研究されている。例えば、グリコサミノグリカンモジュール合成として、イズロン酸を含むビルディング ブロック合成(非特許文献9参照)、および、ヘパリンのモジュール合成がある(非特許文献10参照)。
この2糖誘導体は、還元末端側にニトロフェニル基、もしくは、アミノフェニル基を有しており、前者のニトロフェニル基は、容易に、後者のアミノフェニル基へ変換可能であり、その後、適当な重合性官能基を導入することにより、高分子へと容易に誘導体化できる。このようにして合成した高分子は、側鎖の糖部位に関しては、均一であり、糖鎖の鎖長数(この場合は2つ)、硫酸基の数(この場合は、グルコースの6位、もしくは、ガラクトースの6位)と数(この場合、1つ)が厳密に制御されている特徴を有している。さらに、この高分子は、マルチバレント効果、クラスター効果により、モノマーよりも活性が増強される可能性があり、機能増幅も期待される化合物である(非特許文献14参照)。この高分子化合物は、天然のグリコサミノグリカン高分子を模倣したものとして位置づけられ、多彩な生理機能を発現可能と期待される。
本発明の目的は、グリコサミノグリカンの繰り返し構成糖の1つである、6−硫酸化N-アセチルグルコサミン、もしくは、6−硫酸化N-アセチルガラクトサミンを模倣した、6−硫酸化グルコース、または、6−硫酸化ガラクトースを選択し、これらの非還元末側にグルクロン酸を導入した2糖誘導体(pNP体) を提供することである。
酵素には、糖転移酵素のような高価な酵素は使用せず、安価な加水分解酵素(グルクロニダーゼ)を選択した。また、2糖の還元末側に相当する硫酸化糖には、N-アセチルヘキソサミンの2位のアセチル基を水酸基に置き換えたグルコース(6−硫酸化グルコース)、ガラクトース(6−硫酸化ガラクトース)とし、これに、先述のグルクロニダーゼを用いて、直接、グルクロン酸を当該硫酸化糖に、一段階で選択的に転移させることで、容易にグリコサミノグリカン構成2糖の模倣体を得ることができた。
下記一般式(I)
〔式(I)中、Xは、酸素原子、または、硫黄原子を示し、Yは、ニトロ基、または、アミノ基を示し、R1、および、R2は、生理的に許容される塩を示す。〕で表されるグルクロニル硫酸化2糖誘導体である。
また、本発明は、下記一般式(II)
さらに本発明は、
下記一般式(III)
本発明は、天然のグリコサミノグリカンを構成する最小構成単位である、2糖繰り返し構造部位を模倣した、グルクロニル硫酸化2糖誘導体に関するもので、安価な加水分解酵素を用いて、一段階で、市販のグルクロン酸誘導体を6−硫酸化グルコース、6−ガラクトース誘導体に転移させるものである。
まず、原料として、市販のp−ニトロフェニル(pNP) グルコース1、および、pNP ガラクトース5を用い、乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)中、三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体と室温〜60℃で反応させる。反応時間は、10分〜7日で、好ましくは、12−24時間である。三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体の代わりに、三酸化硫黄・DMFを用いても良い。この操作により、糖の6位に選択的に硫酸基が1つ導入された、pNP 6−硫酸化グルコース3、および、pNP 6−硫酸化ガラクトース7をそれぞれ得ることができる(スキーム1参照)。
同様に、スキーム1のpNP 6−硫酸化ガラクトース7をアクセプターに、また、スキーム2のpNP グルクロニド ナトリウム塩10(ドナー)を用いて、スキーム3の化合物11の合成と同様にして、2糖誘導体13を得ることができる。
さらに、糖アクセプターに化合物4、または、化合物8を用い、ドナーに化合物10を用いて、化合物11や13と類似の方法により、硫酸化2糖14と15、または、16をそれぞれ得ることができる。
(化合物3の合成)
p-ニトロフェニル(pNP) b-D-グルコピラノシド(化合物1、SIGMA社)1 g (3.32 mmol)を脱水ジメチルホルムアミド20 mLに溶解し40°Cに加熱した。そこに三酸化イオウトリメチルアミン(SIGMA社)1.38 g (9.92mmol)の15 mLの脱水ジメチルホルムアミド15 mL溶液を30分かけて滴下した。40°Cで90分間撹拌した後、メタノール10 mLを加えて1日撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー(ODS(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300 nm)で精製し、化合物3を994 mg得た。収率68 %。
化合物3のNMRのデータは下記の通りであった。
1H NMR (400 MHz, D2O)d 8.26 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.25 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 5.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1), 4.38 (dd, 1H, J = 2.0, 11.2 Hz, H-6a), 4.23 (dd, 1H, J = 5.6, 11.2 Hz, H-6b), 3.94 (ddd, 1H, J = 2.0, 5.6, 9.6 Hz, H-5), 3.66-355 (m, 3H, H-2, 3, 4), 2.88 (s, 9H, N(Me)3); 13C NMR(150 MHz, D2O, tBuOH 31.2) d 163.2 (Ar), 144.1 (Ar), 127.7 (Ar), 118.1 (Ar), 101.0 (C-1), 76.8 (C-3), 75.7 (C-5), 74.2 (C-2), 70.6 (C-4), 68.4 (C-6), 46.3 (N(Me)3)
出発原料の作成
(化合物7の合成)
p-ニトロフェニル b-D-ガラクトピラノシド(化合物5,SIGMA社)200 mg (0.66 mmol)を脱水ジメチルホルムアミド8 mLに溶解し40°Cに加熱した。そこに三酸化イオウトリメチルアミン(SIGMA社)554 mg (3.98 mmol)の 脱水ジメチルホルムアミド10 mL溶液を30分かけて滴下した。40°Cで90分後、メタノール10 mLを加えて1日撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー(ODS(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300 nm)で精製し、化合物7を198 mg得た。収率68 %
化合物7のNMRのデータは下記の通りであった。
1H NMR (400 MHz, D2O) d 8.26 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.26 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 5.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz, H-1 ), 4.26-4.19 (m, 3H, H-6a, 6b, 5), 4.07 (brd, 1H, J = 2.8 Hz, H-4), 3.87 (dd, 1H, J = 7.2, 10.0 Hz, H-2), 3.81 (dd, 1H, J = 3.6, 10.0 Hz, H-3), 2.88 (s, 9H, N(Me)3); 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH 31.2) d 163.4 (Ar), 144.2 (Ar), 127.7 (Ar), 118.1 (Ar), 101.5 (C-1), 74.8 (C-5), 73.8 (C-3), 71.3 (C-2), 69.8 (C-4), 68.6 (C-6), 46.3 (N(Me)3)
出発原料の作成
(化合物4の合成)
p-ニトロフェニル 1-チオ-b-D-グルコピラノシド(化合物2、SIGMA社)400 mg (1.26 mmol)を脱水ジメチルホルムアミド6 mLに溶解し40°Cに加熱した。そこに三酸化イオウトリメチルアミン(SIGMA社)277 mg(1.99 mmol)の脱水ジメチルホルムアミド5 mL 溶液を30分かけて滴下した。40°Cで90分後、メタノール10 mLを加えて1日撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー(ODS(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300 nm)で精製し、化合物4を336.9 mg得た。収率59 %。
化合物4のNMRのデータは下記の通りであった。
1H NMR (400 MHz, D2O) d 8.22 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.69 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 5.08 (d, 1H, J = 9.6 Hz, H-1), 4.40 (dd, 1H, J = 2.0, 11.6 Hz, H-6a), 4.21 (dd, 1H, J = 6.0, 11.6 Hz, H-6b), 3.87 (ddd, 1H, J = 2.0, 6.0, 9.6 Hz, H-5), 3.61-3.46 (m. 3H, H-2, 3, 4), 2.88 (s, 9H, N(Me)3); 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH 31.2) d 147.6 (Ar), 144.9 (Ar), 130.6 (Ar), 125.7 (Ar), 87.2 (C-1), 79.2 (C-5), 78.6 (C-3), 73.2 (C-2), 70.6 (C-4), 68.7 (C-6), 46.3 (N(Me)3)
出発原料の作成
(化合物8の合成)
p-ニトロフェニル 1-チオ-b-D-ガラクトピラノシド(化合物6、SIGMA社)300 mg (0.95
mmol)を脱水ジメチルホルムアミド6 mLに溶解し40°Cに加熱した。そこに三酸化イオウトリメチルアミン(SIGMA社)277 mg (1.99 mmol)も脱水ジメチルホルムアミド5 mL溶液を30分かけて滴下した。40°Cで90分後、メタノール10 mLを加えて1日撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー(ODS(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300 nm)で精製し、化合物8を277.1 mg得た。収率64 %。
化合物8のNMRのデータは下記の通りであった。
1H NMR (600 MHz, D2O) d 8.20 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.66 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar), 5.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H-1), 4.22 (dd, 1H, J = 4.8, 11.4 Hz, H-6a), 4.18 (t, 1H, J = 9.3 Hz, H-5) 4.13 (dd, 1H, J = 4.8, 11.4 Hz, H-6b), 4.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-4), 3.78-3.71 (m, 2H, H-2, 3), 2.88 (s, 9H, N(Me)3); 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH 31.2) d 147.4 (Ar), 145.6 (Ar), 130.1 (Ar), 125.8 (Ar), 87.6 (C-1), 78.2 (C-5), 75.3 (C-3), 70.6 (C-2), 70.0 (C-4), 69.0 (C-6), 46.3 (N(Me)3)
p-ニトロフェニルβ-D-グルクロニド(SIGMA)9を炭酸水素ナトリウムで中和し、p-ニトロフェニルβ-D-グルクロニドナトリウム塩10を調製した。次に、化合物3の 207mg(0.47mmol)を酢酸緩衝液(0.1M, pH6.0)1.4mLに溶解し、化合物10の121mg(0.36mmol)と牛肝臓由来β-グルクロニターゼ(SIGMA)5000Uを加え、35℃で24時間反応させた。100℃の水に5分間浸して反応を止め、冷却後、メンブレンフィルター(MILLIPORE Cat. NO. SLGV 013 SL, 0.22μm)でろ過した後中圧液体クロマトグラフィー(ODSカラム(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300nm)で精製した。176.42mgの3(原料のアクセプター)を回収した。化合物11, 12を含むピークを濃縮し、残渣をHPLC(カラム phenomenex Cat. No. 00G-4424-N0, 溶離液 水:メタノール=7:3 0.05%TFA)で精製し、化合物11と12をそれぞれ32mg, 10mgをそれぞれ得た。受容体の消費量からの収率は、18%, 5.6%であった。
GlcA(β1-3)-(6-sulfo)-Glcβ-OpNP(化合物11)の物性は次のとおりであった。
Hz, pNP), 7.255 (d, J = 9.1 Hz, pNP), 5.300 (d, J = 7.7 Hz, H-1), 4.820 (d, J = 7.7 Hz, H-1’), 4.392(dd, J =2.2, 11.4 Hz, H-6a), 4.227 (dd, J = 2.2, 11.4 Hz, , H-6b), 3.970 (ddd, J = 1.8, 5.5, 9.9 Hz, H-5), 3.916 (t, J = 9.0 Hz, H-3), 3.854 (t, J = 9.0 Hz, H-2), δ3.743 (d, J = 9.5 Hz, H-5’), 3.673 (dd, J = 8.8, 9.9 Hz, H-4), 3.558-3.512 (m, H-3’, 4’), 3.425-3.400 (m, H-2’); 13C NMR (150 MHz, t-BuOH 31.2), d 178.3 (C-6’), 164.2 (Ar), 145.2(Ar), 128.6 (Ar), 119.0 (Ar), 105.0 (C-1’), 101.7 (C-1), 85.8 (C-3), 78.2 (C-5’), 77.9 (C-3’), 76.3 (C-5), 75.8 (C-2’), 75.1 (C-2), 74.3 (C-4’), 70.2 (C-4), 69.4 (C-6)
GlcA(β1-2)-(6-sulfo)-Glcβ-OpNP(化合物12) の物性は次のとおりであった。
Hz, pNP), 7.204 (d, J= 9.2 Hz, pNP), 5.505 (d, J = 7.3 Hz, H-1), 4.821 (d, J = 8.0 Hz, H-1’), 4.356 (dd, J = 2.22, 11.4 Hz, H-6a), 4.217 (dd, J = 5.5, 11.4 Hz, H-6b), 3.944 (ddd, J =1.8, 5.2, 9.9 Hz, H-5), 3.876-3.804 (m, H-2とH-5’), 3.819 (t, J = 9.2 Hz, H-3), 3.633 (t, J = 9.5 Hz, H-4), 3.555 (t, J = 9.5 Hz, H-3’), 3.436(t, J = 9.3 Hz, H-4’), 3.360-3.313 (overlap, H-2’); 13C NMR (100 MHz, t-BuOH 31.2) d 162.8 (Ar), 144.1 (Ar), 128.0 (Ar), 117.3 (Ar), 104.4 (C-1’), 99.6 (C-1), 84.0 (C-2), 76.5 (C-4’), 76.3 (C-3), 75.3 (C-5), 74.8 (), 72.9 (C-5’), 71.4 (C-2’), 70.1 (C-4), 68.3 (C-6)
化合物7の287.6mg(0.65mmol)を酢酸緩衝液(0.1M, pH6.0)1.5mLに溶解し、化合物10の110mg(0.33mmol)と牛肝臓由来β-グルクロニターゼ(SIGMA)4000Uを加え、35℃で24時間反応させた。100℃の水に5分間浸して反応を止め、冷却後、メンブレンフィルター(MILLIPORE Cat. NO. SLGV 013 SL, 0.22μm)でろ過した後中圧液体クロマトグラフィー(ODSカラム(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300nm)で精製した。112mgの化合物7を回収した。化合物13を含むピークを濃縮し、残渣をHPLC(カラム phenomenex Cat. No. 00G-4424-N0, 溶離液 水:メタノール=7:3 0.05%TFA)で精製し、化合物13を58.6mg得た。受容体の消費量からの収率は33%である。
GlcA(β1-3)-(6-sulfo)-Galβ-OpNP(化合物13) の物性は次のとおりであった。
Hz, pNP), 7.260 (d, J = 9.2 Hz, pNP), 5.251 (d, J = 7.7 Hz, H-1), 4.725 (d, J = 7.7 Hz, H-1’), 4.331(d, J = 3.3 Hz, H-4), 4.275 (dd J = 9.5 Hz, H-6a)、4.223-4.178 (overlap, H-6bとH-5), 4.025 (dd, J = 7.7, 9.9 Hz, H-2), 3.965 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, H-3), 3.744 (d, J = 9.5 Hz, H-5’), 3.553-3.506 (m, H-3’とH-4’), 3.444 (t, J = 8.6 Hz, H-2’); 13C NMR (100 MHz, t-BuOH 31.2), d 177.5 (C-6’), 163.3 (Ar), 144.2 (Ar), 127.7(Ar), 118.1 (Ar), 105.3 (C-1’), 101.2 (C-1), 83.5 (C-3), 77.8 (C-5’), 76.9 (C-4’), 74.8 (C-5), 74.7 (C-2’), 73.4 (C-3’), 71.0 (C-2), 69.4 (C-4), 69.1 (C-6)
化合物4の 335mg(0.73mmol)を酢酸緩衝液(0.1M, pH6.0)2.0mLに溶解し、化合物10の162mg(0.48mmol)と牛肝臓由来β-グルクロニターゼ(SIGMA)5000Uを加え、35℃で24時間反応させた。100℃の水に5分間浸して反応を止め、冷却後、メンブレンフィルター(MILLIPORE Cat. NO. SLGV 013 SL, 0.22μm)でろ過した後中圧液体クロマトグラフィー(ODSカラム(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300nm)で精製する。294.17mgのアクセプター4を回収した。化合物14, 15を含むピークを濃縮し、残渣をHPLC(カラム phenomenex Cat. No. 00G-4424-N0, 溶離液 水:メタノール=7:3 0.05%TFA)で精製し、化合物14と15をそれぞれ14.7mg, 9.7mg得た。受容体の消費量からの収率は、36%, 24%であった。
GlcA(β1-3)-(6-sulfo)-Glcβ-SpNP(化合物14) の物性は次のとおりであった。
Hz, pNP), 7.633 (d, J = 9.1 Hz, pNP), 5.034 (d, J = 9.9 Hz, H-1), 4.800 (d, J = 7.7 Hz, H-1’), 4.391 (dd, J = 1.9, 11.4 Hz, H-6a), 4.198 (dd, J = 6.2, 11.4 Hz, H-6b), 3.873-3.843 (overlap, H-5), 3.848 (t, J = 9.0 Hz, H-3), 3.742 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, H-5’), 3.684 (dd, J = 9.2, 9.9 Hz, H-4), 3.566-3.3.514 (m, H4’と3’), 3.400 (t, J = 8.6 Hz, H-2’)
13C NMR (150 MHz, D2O tBuOH 31.2), d 146.4 (Ar), 142.7 (Ar), 131.3 (Ar), 125.7 (Ar), 104.0 (C-1’), 87.1 (C-1), 86.9 (C-3), 79.0 (C-5), 76.7 (C-3’), 76.0 (C-5’), 74.6 (C-2’), 72.7 (C-2,4’), 69.2,68.7 (C-6)
GlcA(β1-2)-(6-sulfo)-Glcβ-SpNP(化合物15) の物性は次のとおりであった。
Hz, pNP), 7.214 (d, J = 9.2 Hz, pNP), 5.500 (d, J = 7.3 Hz, H-1), 4.798 (d, J = 7.7 Hz, H-1’), 4.361 (dd, J = 1.8, 11.4 Hz, H-6a), 4.220 (dd, J = 5.5, 11.4Hz, H-6b), 3.946 (ddd, J = 1.8, 5.1, 9.9 Hz, H-5), 3.870 (dd, J = 7.7, 9.2 Hz, H-2), 3.826 (t, J = 9.0 Hz, H-3), 3.713 (d, J = 9.5 Hz, H-5’), 3.628 (t, J = 9.5 Hz, H-4), 3.534 (t, J = 9.3 Hz, H-3’), δ3.419 (t, J = 9.3 Hz, H-4’), 3.362-3.325 (overlap, H-2’); 13C NMR (150 MHz, t-BuOH 31.2), d164.2 (Ar), 143.1(Ar), 131.0 (Ar), 125.6 (Ar), 104.5 (C-1’), 84.9 (C-1), 79.2 (C-2), 78.8 (C-5), 76.7 (C-3’), 76.3 (C-5’), 74.7 (C-2’), 72.8 (C-4’), 68.7 (C-6)
化合物8 の276mg(0.61mmol)を酢酸緩衝液(0.1M, pH6.0)2.0mLに溶解し、化合物10の100.1mg(0.30mmol)と牛肝臓由来β-グルクロニターゼ(SIGMA)5000Uを加え、35℃で24時間反応させた。100℃の水に5分間浸して反応を止め、冷却後、メンブレンフィルター(MILLIPORE Cat. NO. SLGV 013 SL, 0.22μm)でろ過した後中圧液体クロマトグラフィー(ODSカラム(YAMAZEN Cat No. 7488), 溶離液 H2O, 波長300nm)で精製した。116.86mgの(8)を回収した。化合物16を含むピークを濃縮し、残渣をHPLC(カラム phenomenex Cat. No. 00G-4424-N0, 溶離液 水:メタノール=7:3 0.05%TFA)で精製し、化合物16を25mg得た。受容体の消費量からの収率は、21%であった。
GlcA(β1-3)-(6-sulfo)-Galβ-SpNP(化合物16) の物性は次のとおりであった。
9.2 Hz, pNP), 7.912 (d, J = 9.2 Hz, pNP), δ5.082 (d, J = 9.9 Hz, H-1), δ4.778 (d, J = 7.7 Hz, H-1’), δ4.438 (d, J = 2.6 Hz, H-4), δ4.408 (d, J = 5.5Hz, H-6a,6b), δ4.239 (t, J = 5.7 Hz, H-5), δ4.058 (t, J = 9.5 Hz, H-2), δ3.942 (dd, J = 2.8, 12.1 Hz, H-3), δ3.813 (d, J = 7.3 Hz, H-5’), δ3.473-3.409 (m, H-4’とH-3’), δ3.528-3.4846 (overlap, H-2’)
13C NMR (100 MHz, CD3OH 49.0), d 147.2 (Ar), 146.8 (Ar), 129.9 (Ar), 124.9 (Ar), 105.5 (C-1’), 87.5 (C-1), 86.1 (C-3), 78.3 (C-5), 77.5 (C-4’), 75.2 (C-3’), 73.6 (C-2’), 69.8 (C-3’), 69.6 (C-2), 69.4 (C-4) 68,9 (C-6)
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