JP4584959B2

JP4584959B2 - ２ステージ型透析濾過方法および装置

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Publication number: JP4584959B2
Application number: JP2007176472A
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Inventors: グレゴリー・アール・コリンズ; ジェームズ・サマートン; エドワード・スペンス
Original assignee: ネフロス・インコーポレーテッド
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2007-07-04
Publication date: 2010-11-24
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Description

本発明は、大まかには、血液清浄化システムに関するものであり、より詳細には、通常は血液透析濾過と称されるような血液清浄化態様に関するものである。

血液透析濾過とは、標準的な透析と血液濾過とを、１つのプロセスへと組み合わせたものである。この場合、大流量メンブランを含有した透析器カートリッジを使用することにより、拡散と対流との双方によって血液から物質を除去する。拡散による物質の除去は、半透性メンブランの一方サイドに透析液を流通させかつこれと同時に半透性メンブランの他方サイドに血液を流通させることによって、半透性メンブランを通して濃度勾配を確立することにより、行われる。現存のシステムにおいては、血液透析濾過を使用した物質の除去を促進させるために、透析器カートリッジの前段において（事前希釈）あるいは透析器カートリッジの後段において（事後希釈）、置換流体が、血液に対して連続的に加えられる。加えられた置換流体と同量の流体が、追加の溶質を含有している透析器カートリッジメンブランを挿通して限外濾過される。

置換流体は、通常、大きなフレキシブルバッグ内に収容された殺菌済みの／非発熱性の流体として購入される、あるいは、透析液を殺菌して非発熱性とする適切なフィルタカートリッジを使用して未殺菌の透析液をオンラインで濾過することにより製造される。置換流体のそのようなオンラインでの製造は、とりわけ、D.Limido氏他による“Clinical Evaluation of AK-100 ULTRA for Predilution HF with On-Line Prepared Bicarbonate Substitution Fluid. Comparison with HD and Acetate Postdilution HF”, International Journal of Artificial Organs, Vol. 20, No. 3 (1997), pp. 153-157 に記載されている。

一般に、現存の血液透析濾過スキームにおいては、大流量半透性メンブランを含有した単一の透析器カートリッジを使用している。そのような方法は、例えば、P.Ahrenholz 氏他による“On-Line Hemodiafiltration with Pre- and Post-dilution: A comparison of Efficiency”, International Journal of Artificial Organs, Vol. 20, No. 2 (1997), pp. 81-90 に記載されている。従来技術によるシステムにおいては、置換流体は、透析器カートリッジに関しての、事前希釈モードであるいは事後希釈モードで、血液流内に導入される。血液から小さい物質と大きい物質との両方を最大限に除去できる好ましいモードは、従来技術においては、血液と透析液との間に最大の濃度勾配（濃度差）が得られる事後希釈モードである。しかしながら、置換流体をオンライン製造しつつ行われる典型的な事前希釈モードにおいては、血液側の濃度が、透析液よりも低いものとされる。その結果、Ahrenholz 氏他が記載しているように、物質の除去（クリアランス）が、減少してしまう。この減少は、尿素のような小さい分子に対して特に良くあてはまる。尿素のような小さい分子の場合には、移動は、対流プロセスによるよりも、拡散プロセスによる方が、より効果的である。第１および第２透析器カートリッジを使用した血液透析濾過スキームは、J.H.Miller氏他による“Technical Aspects of High-Flux Hemodiafiltration for Adequate Short (Under 2 Hours) Treatment”, Transactions of American Society of Artificial Internal Organs (1984), pp. 377-380に開示されている。このスキームにおいては、置換流体は、第２透析器カートリッジのメンブランを挿通して逆向きに濾過され、これと同時に、第１透析器カートリッジ内のメンブランを挿通して流体の濾過が行われる。この方法の変形例は、B.Nederlof 氏による“HEMO(DIA)FILTRATION APPARATUS AND FILTRATE FLOW REGULATOR” と題する米国特許明細書第５，６００，７２２号（１９９７年）に開示されている。この文献においては、両透析器カートリッジ間において透析液ポンプを使用することにより、第２透析器カートリッジにおける逆向き濾過の量を制御することができる。

単一の透析器カートリッジを使用した事前希釈式透析濾過と事後希釈式透析濾過とを比較すると、互いに異なるサイズの分子の除去に関して、ある種のトレードオフが存在する。例えば、オンライン型の事前希釈式透析濾過においては、オンライン型の事後希釈式透析濾過と比較して、大きな対流濾過速度を得ることができて、大きい分子の除去を促進することができる。しかしながら、対流による除去向上は、例えば尿素やクレアチニンといったような小さな分子の除去率が悪くなるという犠牲を払うこととなる。これに対し、オンライン型の事後希釈式透析濾過においては、血液が透析器カートリッジを通過する際に、限られた量の流体しか濾過することができない。詳細には、濾過可能な量は、いくつかの要因に依存する。例えば、血液流速、血液ヘマトクリット、血液中のタンパク質濃度、に依存する。典型的には、濾過可能な量は、流入血液流の２０％〜３０％である。例えば、３００ｍｌ／ｍｉｎという血液流速においては、濾過可能な量は、典型的には、約９０ｍｌ／ｍｉｎに制限される。２つの透析器カートリッジを使用するという手法においても、濾過可能な量は、血液流の２０％〜３０％に制限される。それは、第１透析器カートリッジにおいては、順方向濾過だけが起こるからである。その場合、第２透析器カートリッジは、オンライン型事後希釈式透析濾過の場合と同様に、逆向き濾過によって、第１透析器カートリッジ内における流体損失を再補充する。
米国特許明細書第５，６００，７２２号（１９９７年） D.Limido氏他による"Clinical Evaluation of AK-100 ULTRA for Predilution HF with On-Line Prepared Bicarbonate Substitution Fluid. Comparison with HD and Acetate Postdilution HF", International Journal of Artificial Organs, Vol. 20, No. 3 (1997), pp. 153-157 P.Ahrenholz 氏他による"On-Line Hemodiafiltration with Pre- and Post-dilution: A comparison of Efficiency", International Journal of Artificial Organs, Vol. 20, No. 2 (1997), pp. 81-90 J.H.Miller氏他による"Technical Aspects of High-Flux Hemodiafiltration for Adequate Short (Under 2 Hours) Treatment", Transactions of American Society of Artificial Internal Organs (1984), pp. 377-380

本発明は、単一の透析器カートリッジを使用したオンライン型事後希釈透析濾過スキームに関連した対流による制限を克服し得るような血液透析濾過方法および装置を提供することを追求する。

本発明の目的は、２つの透析器カートリッジを使用したまたは２つの透析ステージを有した単一カートリッジを使用した血液透析濾過方法に対する改良をもたらすことである。加えて、本発明は、２つの透析器の各々において限外濾過量を制御するための方法およびシステムを提供する。本明細書中においては、『オンライン』で製造される置換流体を使用した血液透析濾過に関して本発明を説明しているけれども、本発明による血液透析濾過方法およびシステムを、他の置換流体源と一緒に使用し得るように容易に変更し得ることは、当業者であれば理解されるであろう。

本発明のある見地においては、血液透析濾過システムは、少なくとも２つの透析器カートリッジまたは透析濾過を行う少なくとも２つの透析ステージを有した単一カートリッジと、透析液を滅菌置換流体へと変換するような好ましくはオンラインで変換するような少なくとも１つの殺菌フィルタと、を具備している。本発明と一緒に、後述するように、付加的な部材（例えば、ポンプ、逆止弁、混合チャンバ、制御ユニット）を使用することができる。

各透析器は、ジャケットまたはハウジング内に嵌め込まれた半透性メンブランを収容している。半透性メンブランは、デバイスを、血液隔室と透析液隔室とに分割する。少なくとも２つの透析器カートリッジを使用することにより、本発明による透析濾過プロセスを実行することができる。これに代えて、２つの透析器カートリッジを、２つの透析領域を有した単一カートリッジ内において組み合わせることができる。少なくとも１つの殺菌フィルタカートリッジも、また、好ましくは、半透性メンブランを収容している。このフィルタを使用することによって、バクテリアやエンドトキシンや他の粒状物を透析液から除去することができ、好ましくはオンラインでもって、適切な置換流体を形成することができる。

システムの動作時には、血液が、第１透析器カートリッジの血液側隔室内へと導入され、そこにおいて、血漿水の一部が、半透性メンブランを挿通して濾過されることによって、隣接した透析液隔室内へと移動する。第１透析器カートリッジから導出された時点で、置換流体が、第１透析器カートリッジ内において血液から濾過される流体の流速よりも大きな流速でもって、血液に対して添加される。希釈された血液は、その後、第２透析器カートリッジの血液側隔室内へと導入され、そこにおいて、さらなる血漿水が、半透性メンブランを挿通して濾過されることによって、第１透析器カートリッジからの導出後において血液に対して添加される置換流体の流速と、第１透析器における濾過速度と、の間の差に実質的に等しい速度でもって、隣接した透析液隔室内へと移動する。よって、置換流体は、第１透析器カートリッジに対しては事後希釈流体として作用するとともに、第２透析器カートリッジに対しては事前希釈流体として作用する。このモードにでのシステム動作における利点は、第２透析器カートリッジへと導入される希釈流体に起因する低分子物質クリアランスの損失を、第１透析器カートリッジにおいて低分子物質クリアランスに関するゲインによって補償することである。高分子量物質のクリアランスは、血漿水の合計濾過が、事後希釈モードで動作する単一透析器カートリッジの場合と比較してもまた第２透析器を逆方向濾過モードで動作させつつ直列接続された２つの透析器の場合と比較しても、増大する（例えば、流入血液流速の４０％〜１００％）ことによって、さらに増強される。

本発明のシステムにおける透析液は、現存の方法を使用して生成することができる。透析液は、第２透析器カートリッジ内に導入され、血液流通方向に対して向流的に流通する。透析液は、血液側流体に対しての濃度勾配を規定し、これにより、半透性メンブランを挿通しての溶質の拡散を誘起する。透析液が透析液隔室内を流通するにつれて、透析液の流速は、上述したように透析液隔室内へと血漿水が濾過されて流入してくることにより、増大する。第２透析器から導出された後に、透析液は、第１透析器カートリッジ内に導入され、血液流通方向に対して向流的に流通する。透析液の流速は、半透性メンブランを挿通して血漿水が濾過されて流入することにより、透析液が透析液隔室を流通するにつれて、増大する。第１透析器から導出された後に、使用済みのあるいは使用された透析液は、透析機械へと戻される。付加的な部材を設けることにより、例えば、２つの透析器間の透析液経路内にまたは２つの透析器間の血液経路内にステージ間介在ポンプを配置することにより、各透析器カートリッジのメンブランを挿通して濾過される血漿水の量を制御することができる。このような改良された制御により、システムは、さらに大きな実効的置換効率を得ることができる。

滅菌／非発熱性置換流体の調製は、新鮮な透析液供給ラインから新鮮な透析液の一部を抽出して、少なくとも１つの殺菌フィルタカートリッジを流通させることによって、行うことができる。得られた置換流体は、２つの透析ステージ間において、血液内に導入される。本発明においては、透析機械は、全体的に、すべての通常機能を実行する。例えば、透析液の調製、透析液流速の計測、流通の平衡化、圧力の観測、限外濾過制御、血液の存在のための使用済み透析液の観測、等を実行する。

本発明は、様々な態様で実施することができる。一実施形態においては、各ステージにおける濾過を制御するための付加的部材を使用することなく、置換流体が、２つの透析ステージの間において血液に対して添加される。第２および第３実施形態においては、２つの透析ステージの相対的濾過速度を制御するための手段として、ステージ間介在透析液ポンプが付設される。第２実施形態においては、圧力入力をベースとしたフィードバック制御ループが、各透析器の膜差圧（ＴＭＰ）を平衡化するための手段として、使用される。第３実施形態においては、ステージ間流速の測定値をベースとしたフィードバック制御ループが、使用される。第４実施形態においては、容積型ポンプが、ステージ間介在透析液ポンプとして使用され、フィードフォワード制御ループが、２つの透析器の相対濾過速度を制御するために、使用される。第５実施形態においては、逆止弁が、ステージ間介在透析液ポンプを回避しての分流をもたらすために、使用される。この第５実施形態の利点は、逆止弁が、ステージ間介在透析液ポンプの動作に関する制御ループを簡略化することである。本発明による第６および第７実施形態は、それぞれ第４および第５実施形態に全体的に類似しており、ステージ間介在透析液ポンプに代えてステージ間介在血液ポンプが使用されている点において、相違している。最後に、本発明による第８実施形態においては、ステージ間介在ポンプは、ステージ間血液のヘマトクリット値の測定をベースとしたフィードバックループによって、制御される。

図１に示す実施形態においては、清浄化されるべき血液（３）が、血液ポンプ（４１）によってポンピングされて、第１透析器カートリッジ（１）へと導入される。図１に示すように、流入血液回路圧力（１６）（“Ｐａ”と表記する）が、血液ポンプ（４１）からの吐出時点で測定され、第１透析器カートリッジへの導入前における血液流の観測パラメータおよび制御パラメータとして使用される。血液搬送チューブは、当該技術分野において公知であるような任意の血液ラインチューブとすることができ、例えば、フレキシブルなポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製チューブとすることができる。血液流速は、一般に、約２００〜約７００ｍｌ／ｍｉｎという範囲とされ、好ましくは、３００〜６００ｍｌ／ｍｉｎとされる。

透析器カートリッジ（１）は、半透性メンブラン（６）を備えている。この半透性メンブラン（６）は、透析器を、血液隔室（４）と透析液隔室（５）とに分割している。血液が血液隔室を流通する際には、血液構成物質を含有した血漿水が、半透性メンブランを挿通して濾過される（図１において“ＵＦ１”によって示されている）。付加的な血液構成物質は、血液隔室と透析液隔室との間の濃度差により誘起される拡散によって、半透性メンブランを挿通して移送される。使用される透析器カートリッジは、当該技術分野においては公知なように、血液透析や血液透析濾過や血液濾過や血液濃縮において適切であるような任意のタイプのものとすることができる。好ましくは、透析器は、中程度〜大流量用のメンブランを収容している。透析器カートリッジの例としては、限定するものではないが、Fresenius F60 や、Baxter CT 110や、Hospal Filtral 16や、Minntech Hemocor HPH 1000、がある。

部分的に透析濾過された血液（７）が、透析器カートリッジ（１）から導出され、混合チャンバ（８）内において、滅菌置換流体（１０）と混合される。血液と置換流体との混合物（９）は、その後、第２透析器カートリッジ（２）へと導入される。第２透析器カートリッジは、半透性メンブラン（１３）を備えている。この半透性メンブラン（１３）は、この透析器を、血液隔室（１１）と透析液隔室（１２）とに分割している。血液が血液隔室（１１）を流通する際には、血液構成物質を含有した血漿水が、半透性メンブランを挿通して濾過される（“ＵＦ２”によって示されている）。付加的な血液構成物質は、血液隔室と透析液隔室との間の濃度勾配により誘起される拡散によって、半透性メンブランを挿通して移送される。第２透析器カートリッジは、血液透析や血液透析濾過や血液濾過や血液濃縮において使用されるような任意のタイプのものとすることができる。好ましくは、透析器は、中程度〜大流量用のメンブランを収容している。適切なカートリッジの例としては、限定するものではないが、Fresenius F60 や、Baxter CT 110 や、Hospal Filtral 16 や、Minntech Hemocor HPH 400、がある。清浄化された血液（１４）が、当該技術分野においては公知なように、血液ラインＰＶＣ製チューブを介して患者（図示せず）へと戻される。導出血液の圧力も、また、圧力センサ（１５）によって観測することができる。

新鮮な透析液（３９）は、当該技術分野において公知であるような任意の方法を使用して調製することができ、例えば米国マサチューセッツ州 Lexington所在の Fresenius 社から入手可能な Fresenius 2008（商標名）透析機械において使用される容量比例方法によって調製することができる。透析液は、流体経路（４０）を介して流通平衡化システム（３６）へと搬送される。流通平衡化システム（３６）は、当該技術分野において公知であるような任意の適切なデバイスを備えることができ、例えば、Fresenius 2008（商標名）透析機械において使用されている容量式平衡化チャンバや、米国イリノイ州 Deerfield 所在の Baxter社から入手可能な Baxter 1550（商標名）透析機械において使用されているデュアル式流量計、といったようなデバイスを備えることができる。流通平衡化システムからの新鮮な透析液は、コンジット（３４）を介して流通する。新鮮な透析液の一部は、オンライン式置換流体供給システム（３５）に対しての、置換流体原料として使用することができる。オンライン式置換流体供給システムは、当該技術分野において公知であるような任意の適切な置換流体供給システムを備えることができる。置換流体の製造に際して使用されなかった残りの透析液（１７）は、第２透析器カートリッジ（２）の透析液導入ポートへと導入される。入力透析液の圧力は、圧力センサ（１８）によって測定することができる（この圧力は、“Ｐｄｉ”と表記される）。新鮮な透析液（２０）は、透析液隔室（１２）へと導入され、隣接隔室内の血液流に対して向流的に流通する。透析濾過時には、血漿水が、半透性メンブラン（１３）を挿通して濾過され、透析液と混合される。透析液と濾過済み血漿水との混合物は、第２透析器カートリッジ（２）から導出され、コンジット（２１）を介して流通することによって、第１透析器カートリッジ（１）の透析液導入ポートへと導かれる。第１透析器カートリッジ（１）の透析液隔室（５）へと導入された透析液は、隣接隔室内の血液流に対して向流的に流通する。半透性メンブラン（６）を挿通して濾過された血漿水は、透析液と混合される。使用されたすなわち使用済みの透析液は、第１透析器カートリッジ（１）から導出され、コンジット（３０）を介して流通することによって、流通平衡化システム（３６）へと戻される。使用済み透析液の圧力は、圧力センサ（３２）によって測定することができる（測定圧力は、“Ｐｄｏ”と表記される）。

当業者であれば、本発明による血液透析濾過方法およびシステムが、事前希釈または事後希釈といった動作モードとされる単一の透析器を使用した現存の方法およびシステムよりも、また、一方の透析器が順方向濾過を行いかつ他方の透析器が逆方向濾過を行うようにして２つの透析器を使用した方法よりも、かなり効率的であることは、理解されるであろう。本発明によるシステムの１つの利点は、従来技術によるシステムおよび方法において得られる速度よりも、より大きな置換速度を得ることができることである。本発明は、置換流体の追加前においては単一カートリッジによって流入血液流の約３０％以下しか濾過することができないという従来技術によるシステムの限界を克服する。従来技術によるシステムにおいては、血液を濃縮したり過度に粘性なものとしたりすることなく、流入血液流の約３０％以上を除去または濾過することができなかった。本発明の上記実施形態においては、第２透析器の血液隔室へと導入する前の時点で血液に対して置換流体を追加することにより、第２透析器メンブランを挿通させて付加的流体（血漿水）が濾過され、これにより、双方のカートリッジにおける血液側から透析液側への血漿水の全体的濾過量を増大させることができる。置換率が大きいことは、対流によって大きな分子量の毒素を除去し得るという明確な利点を有している。従来技術によるシステムにおいては、事前希釈透析濾過モードで動作した場合には、低分子量毒素の除去が、かなり小さくなる。これは、透析器カートリッジ内を流通する前に血液に対して流体を追加した場合には必ず、血液と透析液との間の濃度勾配が小さくなるからである。事前希釈スキームに類似したスキームが、上記実施形態においては、第２透析器においてのみしか起こらないことにより、事後希釈モードで動作する第１透析器ステージにおいて低分子量毒素の大部分が既に除去されていることのために、事前希釈の影響は、最小化される。正味の効果は、事前希釈式透析濾過と比較して、低分子量毒素のクリアランスを改良するとともに、単一の透析器を使用したあるいは第２透析器において逆向き濾過を行いつつ２つの透析器を使用した事後希釈透析濾過方法と比較して、高分子量毒素のクリアランスを改良する。上述した２ステージ型血液透析濾過方法と、２つの透析器を使用した現存方法と、の間の基本的相違点は、
本発明の場合には、双方の透析器ステージにおいて透析液流を対向流としつつ血漿水の順方向濾過が双方の透析器ステージにおいて起こることであり、これに対して、従来技術によるシステムにおいては、双方の透析器ステージにおいて透析液を対向流としつつ第１透析器において血漿水の順方向濾過を行いかつ第２透析器において逆方向濾過を行うことである。加えて、本発明においては、置換流体は、２つの透析器ステージの間において、血液流に対して直接的に追加される。これに対して、従来技術においては、一方の透析器メンブランを挿通して置換流体の逆方向濾過が行われる。

本発明者らは、２つの透析器ステージの各々における濾過量を制御するための制御スキームを組み込むことにより、上記実施形態をさらに改良することができることを見出した。そのような制御は、向流式流通構成での動作に由来する本来的圧力降下の防止を補助する。濾過制御を行わない場合には、第１透析器における膜差圧（transmembrane pressure，ＴＭＰ）が、第２透析器におけるＴＭＰよりも、本来的に大きいことが観測された。理論的には各透析器が許容可能な最大のＴＭＰを有していることにより、システムがＴＭＰ限界を超える置換流体流速で動作することが可能である。さらに、第２透析器のＴＭＰが本来的に第１透析器のＴＭＰよりも小さいことにより、本質的に、第２透析器の濾過能力は、十分に利用できないものである。したがって、付加的な流体経路部材を組み込むことにより、本発明は、双方の透析器の濾過能力を、より大きなものとすることができ、好ましくは最大とすることができる。以下の複数の実施形態に関連して説明する様々な制御スキームにおいては、第１透析器（“ＵＦ１”と表記される）および第２透析器（“ＵＦ２”と表記される）の相対的濾過速度を制御することを意図している。

さて、図２は、図１のシステムに対して全体的に同様とされたシステムを概略的に示している（同じ部材には同じ符号が付されている）。図２のシステムは、図１のシステムと比較して、ステージ間介在ポンプを備えている点において、例えば、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）を備えている点において、相違している。ポンプは、例えば図２においてＰａ、Ｐｖ、Ｐｄｉ、Ｐｄｏとして示されている入力といったような複数の圧力センサの読取値を使用し、これら読取値をステージ間介在コントローラ（５１）が制御入力として受領することによって、閉ループ型フィードバック制御により制御される。コントローラ（５１）によって使用される制御アルゴリズムは、第１透析器のＴＭＰと第２透析器のＴＭＰとを等しいものとし得るようにステージ間介在ポンプ（２２）の速度を設定することができる。そのような制御スキームの一例は、第１透析器のＴＭＰから第２透析器のＴＭＰを差し引いた量として、制御設定値“Delta TMP” を定義するようなスキームとすることができる。また、制御設定値Delta TMP をゼロ以外の一定値に設定するようなスキームを、使用することもできる。各透析器ステージのＴＭＰを、特に血液導入圧力（Ｐａ）と血液導出圧力（Ｐｖ）と透析液導入圧力（Ｐｄｉ）または透析液導出圧力（Ｐｄｏ）という３点圧力測定として規定することにより、Delta TMP に関する式は、以下のように簡略化することができる。
Delta TMP ＝０．５×(Ｐａ−Ｐｖ) ＋ (Ｐｄｉ−Ｐｄｏ)

これに代えて、制御アルゴリズムは、血液側における合計圧力降下を、すなわち、上記の式における(Ｐａ−Ｐｖ)を、血液ポンピング流速と置換流体ポンピング流速とに基づいて評価することができる。この方法の利点は、使用するフィードバック制御入力の数を、２つへと、特にＰｄｉおよびＰｄｏへと、低減できることである。例えば、設定値Delta TMP に関する式は、以下のようなものとすることができる。
Delta TMP ＝０．５×(Ｃ１×Ｑｂ＋Ｃ２×Ｑｓ＋Ｃ３×[Ｑｓ^２]／Ｑｂ)＋ (Ｐｄｉ−Ｐｄｏ)
ここで、Ｑｂは、血液ポンピング速度であり、Ｑｓは、置換流体速度であり、Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３は、与えられた透析器の組合せに関しての、血液側における圧力降下(Ｐａ−Ｐｖ)を予測し得るような定数である。

図２は、ステージ間介在透析液ポンプを示しているけれども、圧力をベースとした同様の制御スキームを使用することによって、第２透析器（２）への導入前の時点で流体（９）をポンピングするためのステージ間介在血液ポンプを制御することができることは、理解されるであろう。

本発明の他の実施形態は、図３ａにおいて概略的に示されている。図３ａにおいては、ステージ間介在ポンプ（２２）は、ステージ間介在コントローラ（５１）に対するフィードバック制御入力としてステージ間流速を使用した閉ループ型フィードバック制御により、制御されている。図３ａに示すスキームは、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）と、２つの透析器の間の透析液経路内に配置された透析液流量計（２４）と、を示している。透析液流量計（２４）は、例えばタービン流量計や固定容積計量チャンバや質量流量計といったような、液体流に適した任意のタイプのものとすることができる。制御の目的のために、透析液流速と置換流体ポンピング速度と血液ポンピング速度とを、ステージ間介在コントローラ（５１）に対するフィードフォワード制御入力として使用することによって、ステージ間流速に関する所望設定値を決定することができる。ステージ間透析液流速（Qd＿interstage）に関する設定値を決定するための計算は、以下の式に従って行うことができる。
Qd＿interstage ＝Ｑｄ − Ｑｓ×[Ｒ／(１＋Ｒ)]
ここで、Ｑｄは、透析液流速であり、Ｑｓは、置換流体流速であり、Ｒは、ＵＦ１／ＵＦ２（すなわち、第１透析器の濾過速度を、第２透析器の濾過速度で割算したもの）の所望比として規定された定数である。

図３ｂは、流速の観測をベースとした制御スキームを使用しているような本発明の他の実施形態を概略的に示しており、この場合には、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）に代えて、ステージ間介在血液ポンプ（６０）を使用している。ステージ間介在血液ポンプ（６０）は、例えば蠕動タイプのポンプといったような閉塞タイプのポンプとすることができ、あるいは、当該技術分野において公知の他の任意の適切なポンプとすることができる。図３ｂに示すように、血液ポンプ（６０）は、第１透析器（１）と第２透析器（２）との間の血液回路内に配置することができる。血液ポンプ（６０）は、図３ｂに示すように第１透析器（１）から血液が導出された後の位置に配置することも、また、第２透析器（２）へと導入される前の時点で血液に対して置換流体が混合された後の位置に配置することも、できる。上記に加えてあるいは上記に代えて、例えば米国ニューヨーク州 Ithica 所在の Transonic Systems社から入手可能な超音波流量計といったような、ステージ間介在血液流量測定デバイス（６５）を、上述したステージ間介在透析液流量測定デバイス（２４）の代わりに、第１透析器と第２透析器との間の血液回路内に配置することができる。血液流測定デバイス（６５）の出力は、ステージ間介在血液ポンプ（６０）の動作を制御するためのステージ間介在コントローラ（５１）に対しての制御入力として、使用することができる。本発明のいくつかの実施形態においては、デバイス（６５）と同様の血液流測定デバイスを使用することによって、図３ａの実施形態において血液流を観測することができることは、理解されるであろう。その場合、デバイスからの制御入力をコントローラ（５１）によって使用することにより、透析液ポンプ（２２）の動作を制御することができる。同様に、本発明のいくつかの実施形態においては、デバイス（２４）（図３ａ）と同様の透析液流測定デバイスを使用することによって、図３ｂの実施形態において透析液流を観測することができる。その場合、デバイスからの制御入力をコントローラ（５１）によって使用することにより、血液ポンプ（６０）の動作を制御することができる。

本発明のさらに他の実施形態は、図４において概略的に示されている。この実施形態においては、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）は、閉ループ型フィードフォワードスキームによって制御される容積型タイプのポンプとされている。このスキームの利点は、制御スキームの一部として流量計デバイスを使用しなくても良いことである。図４の実施形態においては、ステージ間介在コントローラ（５１）に対する入力は、透析液流速と、置換流体ポンピング速度と、血液ポンピング速度と、を含有することができる。制御の目的のために、透析液流速と置換流体ポンピング速度と血液ポンピング速度とを、ステージ間介在コントローラ（５１）に対するフィードフォワード制御入力として使用することによって、ステージ間透析液流速に関する所望設定値を決定することができる。ステージ間透析液流速（Qd interstage）は、以下の式によって計算することができる。
Qd interstage ＝Ｑｄ − Ｑｓ×[Ｒ／(１＋Ｒ)]
ここで、Ｑｄは、透析液流速であり、Ｑｓは、置換流体流速であり、Ｒは、ＵＦ１／ＵＦ２（すなわち、正味のＵＦが患者から除去されない場合に、第１透析器の濾過速度を、第２透析器の濾過速度で割算したもの）の所望比である。

図５は、本発明のなおもさらに他の実施形態を概略的に示している。この実施形態においては、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）は、上述したものと同様の閉ループ型フィードフォワードシステムに対して、ステージ間透析液ポンプ（２２）と並列に配置された逆止弁（２５）すなわち圧力逃がしバルブを付設したシステムによって、制御される。上述したフィードフォワード制御の利点に加えて、図５の構成においては、次のような利点を有している。第１に、図５のスキームは、非閉塞型ポンプよりも通常はより高価であるような容積型ポンプを、使用する必要がないことである。第２に、このスキームにおけるステージ間介在コントローラは、置換流体速度に対して独立であることである。第３に、この実施形態における制御アルゴリズムが、第１透析器ステージ（ＵＦ１）に対して最大濾過速度を確立することができることである。例えば、この構成においては、ステージ間介在コントローラ（５１）に対する入力は、透析液流速と、血液ポンピング速度と、を含有することができる。制御の目的のために、透析液流速と血液ポンピング速度とを、ステージ間介在コントローラに対するフィードフォワード制御入力として使用することによって、ステージ間透析液流速に関する所望設定値を決定することができる。ステージ間透析液流速（Qd interstage）は、以下の式によって計算することができる。
Qd interstage ＝Ｑｄ − Ｍ１×Ｑｂ
ここで、Ｑｄは、透析液流速であり、Ｑｂは、血液ポンピング速度であり、Ｍ１は、第１透析器ステージ（ＵＦ１）において濾過される血液流速の最大パーセントに基づいた定数である。

図５の実施形態によるシステムの動作は、次のようなものとすることができる。与えられた血液流速（Ｑｂ）と透析液流速（Ｑｄ）と第１透析器において濾過される流入血液流の最大パーセント（Ｍ１）とに関して、ステージ間透析液ポンピング速度に対する上記式に基づいて、所望設定値を決定することができる。ステージ間介在透析液ポンプは、好ましくは透析液流速（Ｑｄ）よりも小さい速度といったような、特定の速度で動作することができる。例えば、血液流速（Ｑｂ）が４００ｍｌ／ｍｉｎでありかつ透析液流速（Ｑｄ）が８００ｍｌ／ｍｉｎでありかつ第１透析器における最大限外（ＵＦ）濾過パーセント（Ｍ１）が２５％である場合には、ステージ間透析液ポンピング速度は、８００−０．２５×４００ｍｌ／ｍｉｎという計算に基づいて、７００ｍｌ／ｍｉｎに設定することができる。ゼロまたは小さい値の置換流体流速においては、第２透析器の透析液隔室（１２）内の圧力は、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）によるポンピング作用にかかわらず、第１透析器の透析液隔室（５）内の圧力よりも大きなものとなる。この圧力差の結果、透析液の一部は、コンジット（２４）を介して逆止弁（２５）を経由して流通し、ステージ間介在ポンプをバイパスする。第１透析器（ＵＦ１）における濾過速度は、透析液流速（Ｑｄ）から、ステージ間透析液ポンピング速度（Qd＿interstage）と逆止弁を通っての流速（Ｑｃｖ）との合計を差し引いた値に、実質的に等しい。置換流体流速（Ｑｓ）が増大するにつれて、第２透析器の透析液隔室（１２）内の圧力が減少する。どこかの時点において、この圧力は、第１透析器（１）の透析液隔室（５）内の圧力を下回るようになる。その時点で、逆止弁を通っての流速（Ｑｃｖ）は、実質的にゼロへと低下し、これにより、第１透析器（ＵＦ１）における濾過速度は、透析液流速（Ｑｄ）から、ステージ間透析液ポンピング速度（Qd＿interstage）を差し引いた値に、実質的に等しくなる。置換流体流速の増大は、第２透析器（２）の透析液隔室内の圧力を減少させ、濾過（ＵＦ２）を増大させる。ステージ間透析流ポンピング速度が変化していないことにより、第１透析器の透析液隔室（５）内の圧力は、比較的一定に維持され、そのため、第１透析器（ＵＦ１）内における濾過速度に影響されない。このスキームにおいては、第１透析器ステージにおける濾過量は、最大値“UF1 max” に制限される。この最大値は、次式によって計算することができる。
UF1 max ＝Ｍ１×Ｑｂ

図６および図７は、図４および図５のそれぞれの実施形態において使用しているスキームと全体的に同様の制御スキームを使用した２つの付加的な実施形態を示している。相違点は、図３ｂの実施形態を参照して上述した血液ポンプと同じものとすることができるようなステージ間介在血液ポンプ（６０）が、ステージ間介在透析液ポンプに代えて使用されていることである。ステージ間介在血液ポンプ（６０）は、例えば蠕動タイプのポンプといったような閉塞タイプのポンプとすることができ、あるいは、当該技術分野において公知の他の任意の適切なポンプとすることができる。図６の実施形態においては、血液ポンプ（６０）は、第１透析器（１）から血液が導出された後の位置において、血液チューブセグメント（７）上に配置されている。この構成においては、ステージ間介在コントローラ（５１）に対する入力は、置換流体ポンピング速度と、血液ポンピング速度と、を含有することができる。制御の目的のために、置換流体ポンピング速度と血液ポンピング速度とを、ステージ間介在コントローラ（５１）に対するフィードフォワード制御入力として使用することによって、ステージ間血液流速に関する所望設定値を決定することができる。ステージ間血液流速（“Qb＿interstage”）に関する設定値は、以下の式を使用して計算することができる。
Qb＿interstage ＝Ｑｂ − Ｑｓ×[Ｒ／(１＋Ｒ)]
ここで、Ｑｂは、流入血液流速であり、Ｑｓは、置換流体流速であり、Ｒは、ＵＦ１／ＵＦ２（すなわち、正味のＵＦが患者から除去されない場合に、第１透析器の濾過速度を、第２透析器の濾過速度で割算したもの）として規定された定数である。

図７の実施形態においては、逆止弁（６１）（好ましくは、血液コンタクトに対して適切なタイプの逆止弁）が、ステージ間血液ポンプ（６０）と並列に配置されている。この構成は、血液流を、ステージ間介在血液ポンプを回避して分流させることができ、これにより、２つの血液ポンプ（４１，６０）が互いに異なる速度で運転されかつ透析液流が『個別』（あるいは『バイパス』）モードで動作しているときに発生するような圧力上昇を避けることができる、という利点を有している。双方のポンプ（４１，６０）は、好ましくは、閉塞タイプのポンプとされる。この制御スキームにおいては、ステージ間介在コントローラ（５１）に対する入力は、血液ポンピング速度（Ｑｂ）を含有することができる。制御の目的のために、血液ポンピング速度をステージ間介在コントローラに対するフィードフォワード制御入力として使用することによって、ステージ間血液流速に関する所望設定値を決定することができる。ステージ間血液流速（Qb interstage）は、例えば、以下の式によって計算することができる。
Qb interstage ＝Ｑｂ − Ｍ１×Ｑｂ
ここで、Ｑｂは、血液ポンピング速度であり、Ｍ１は、第１透析器ステージ（ＵＦ１）において濾過される血液流速の最大パーセントと規定する定数である。

図７の実施形態の動作は、次のようなものとすることができる。与えられた血液ポンピング速度（Ｑｂ）と第１透析器において濾過される流入血液流の最大パーセント（Ｍ１）とに関して、ステージ間血液ポンピング速度に対する設定値を、上記式に基づいて決定することができる。ステージ間介在血液ポンプは、好ましくは流入血液流速（Ｑｂ）よりも小さい速度といったような、特定の速度で動作することができる。例えば、血液流速（Ｑｂ）が４００ｍｌ／ｍｉｎでありかつ第１透析器における最大ＵＦパーセント（Ｍ１）が２５％である場合には、ステージ間血液ポンピング速度は、４００−０．２５×４００ｍｌ／ｍｉｎという計算に基づいて、３００ｍｌ／ｍｉｎに設定することができる。ゼロまたは小さい値の置換流体流速においては、第１透析器（１）の血液隔室（４）内の圧力は、ステージ間介在血液ポンプ（６０）によるポンピング作用にかかわらず、第２透析器の血液隔室（１１）内の圧力よりも大きなものとなる。この圧力差の結果、血液の一部は、逆止弁（６１）を経由して流通し、ステージ間介在血液ポンプ（６０）をバイパスする。この時点で、第１透析器（ＵＦ１）における濾過速度は、血液流速（Ｑｂ）から、ステージ間血液ポンピング速度（Qb＿interstage）と逆止弁を通っての流速（Ｑｃｖ）との合計を差し引いた値に、実質的に等しい。置換流体流速（Ｑｓ）が増大するにつれて、混合チャンバ（８）内への置換流体の流入のためにステージ間介在血液ポンプの下流側における圧力が増大する。どこかの時点において、この圧力は、ステージ間介在血液ポンプの流入圧力を上回るようになる。これにより、逆止弁を通っての流速（Ｑｃｖ）は、実質的にゼロへと低下し、その結果、第１透析器（ＵＦ１）における濾過速度は、流入血液流速（Ｑｂ）から、ステージ間血液ポンピング速度（Qb＿interstage）を差し引いた値に、実質的に等しくなる。置換流体流速のその後の増大は、ステージ間介在血液ポンプの下流側における圧力と第２透析器（２）の血液隔室内の圧力とを増大させ、濾過（ＵＦ２）を増大させる。ステージ間血液ポンピング速度が変化していないことにより、第１透析器（１）の血液隔室（４）内の圧力は、比較的一定に維持され、そのため、第１透析器（ＵＦ１）内における濾過速度に影響されない。よって、第１透析器ステージにおける濾過量は、最大値“UF1 max” に制限される。この最大値は、次式によって計算することができる。
UF1 max ＝Ｍ１×Ｑｂ

図８は、本発明のさらに他の実施形態を概略的に示している。この実施形態においては、ステージ間介在透析液ポンプ（２２）は、血液ヘマトクリット値センサをステージ間介在コントローラ（５１）に対してのフィードバック制御入力として使用した閉ループ型フィードバック制御システムによって、制御される。図８に示すシステムは、第１透析器（１）から血液が導出された直後における血液経路（７）内に配置されたインライン型血液ヘマトクリット値センサ（６２）を備えている。血液ヘマトクリット値センサ（６２）は、非切開タイプのものとすることができ、例えば、米国ユタ州 Kaysville 所在の Inline Diagnostics社から入手可能な“Crit-Line”（商標名）センサとすることができる。ステージ間介在透析液ポンプの制御は、ステージ間における血液のヘマトクリット値に関する設定値をベースとする。このスキームの利点は、流入血液のヘマトクリット値が正常値以下であるという状況下において、第１透析器内においてより大きく効率的な濾過速度を得ることができ、そのため、除去効率を最大化することができることである。加えて、流入血液のヘマトクリット値が正常値以上であるという状況下では、第１透析器内において、過度の血液濃縮を行わないことである。

図８の実施形態が、ステージ間介在透析液ポンプを示しているけれども、第１透析器から導出された後のステージ間血液ヘマトクリット値をベースとした同様の制御スキームを容易に実施することができ、それによって、ステージ間介在透析液ポンプに代えて、ステージ間介在血液ポンプを制御することができることは、理解されるであろう。例えば、ステージ間介在血液ポンプは、第１透析器（１）から血液が導出された後の位置にも、また、第２透析器（２）への導入前の位置でありかつ置換流体（９）に対して血液が混合された後の位置にも、配置することができる。

当業者であれば、本発明が、添付図面を参照しながらの上記の好ましい実施形態および構成の限定されるものでないことは、理解されるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ、制限されるものである。

本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図である。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、圧力入力を有したフィードバックループによって制御されるステージ間介在透析液ポンプを使用している。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、ステージ間介在流量計入力を有したフィードバックループによって制御されるステージ間介在透析液ポンプを使用している。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、ステージ間介在流量計入力を有したフィードバックループによって制御されるステージ間介在血液ポンプを使用している。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、透析液流速制御入力と血液流速制御入力と置換流体流速制御入力とを有したフィードフォワードループによって制御される容積型タイプのステージ間介在透析液ポンプを使用している。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、ステージ間介在透析液ポンプと並列的に逆止弁が使用されており、置換流体流速制御入力が不要とされている。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、透析液流速制御入力と血液流速制御入力と置換流体流速制御入力とを有したフィードフォワードループによって制御される容積型タイプのステージ間介在血液ポンプを使用している。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、ステージ間介在血液ポンプと並列的に逆止弁が使用されており、置換流体流速制御入力が不要とされている。本発明の一実施形態に基づく２ステージ型血液透析濾過システムを概略的に示す図であって、ステージ間介在血液ヘマトクリット測定値制御入力を有したフィードバックループによって制御されるステージ間介在ポンプを使用している。

符号の説明

１第１透析器カートリッジ（第１透析器）
２第２透析器カートリッジ（第２透析器）
３清浄化されるべき血液
４血液隔室（第１血液隔室）
５透析液隔室（第１透析液隔室）
７部分的に透析濾過された血液
８混合チャンバ（混合手段）
９血液と置換流体との混合物
１０滅菌置換流体（置換流体）
１１血液隔室（第２血液隔室）
１２透析液隔室（第２透析液隔室）
２２ステージ間介在透析液ポンプ
３５オンライン式置換流体供給システム（置換流体源）
５１ステージ間介在コントローラ（制御ユニット）
６０ステージ間介在血液ポンプ

Claims

置換流体源と血液透析機械とを具備した血液透析システムにおいて、血液透析濾過システムが、
清浄化されるべき血液を受領するための第１血液導入部および部分的に透析濾過された血液を導出するための第１血液導出部を有した第１血液隔室と、第１透析液導入部および第１透析液導出部を有した第１透析液隔室と、を備えた第１透析器と；
前記部分的に透析濾過された血液に対して前記置換流体供給源からの置換流体を混合することによって、血液と置換流体との混合物を形成するための混合手段と；
前記混合物を受領するための第２血液導入部および透析濾過された血液を導出するための第２血液導出部を有した第２血液隔室と、第２透析液導入部および第２透析液導出部を有した第２透析液隔室と、を備えた第２透析器と；
前記第２透析液隔室と前記第１透析液隔室との間において透析液をポンピングし、これにより、この血液透析濾過システムによって行われる濾過を制御するような、ステージ間介在透析液ポンプと；
前記第１血液隔室と前記第２血液隔室との間において血液をポンピングするステージ間介在血液ポンプと；
前記第１血液隔室と前記混合手段との間の血液経路内に配置された血液ヘマトクリット値センサからの、清浄化されるべき血液のヘマトクリット値に関する入力に基づいて、前記ステージ間介在血液ポンプの動作を制御する制御ユニットと：
を具備することを特徴とする血液透析濾過システム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記第２透析液隔室と前記第１透析液隔室との間における透析液流速に関する入力に基づいて前記ステージ間介在透析液ポンプの動作を制御する制御ユニットを具備していることを特徴とするシステム。
請求項１記載のシステムにおいて、
前記第１および前記第２透析器のうちの少なくとも一方における膜差圧に関する入力に基づいて前記ステージ間介在透析液ポンプの動作を制御する制御ユニットを具備していることを特徴とするシステム。