JP4436569B2

JP4436569B2 - 浸透圧差による透過型濾過システム

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Publication number: JP4436569B2
Application number: JP2000579334A
Authority: JP
Inventors: グレゴリー・アール・コリンズ; エドワード・シー・スペンス
Original assignee: ネフロス・インコーポレーテッド
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2019-10-29
Also published as: AU1604800A; ATE346677T1; CA2349363A1; EP1137482B1; WO2000025902A1; EP1137482B2; EP1137482A4; JP2002528241A; EP1137482A1; US6423231B1; DE69934248T2; DE69934248D1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、大まかには、血液の浄化に関するものであり、より詳細には、濾過システムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
血液の透過型濾過とは、標準的な透析と透過型濾過とを、１つのプロセスへと組み合わせたものである。この場合、高流量メンブランを含有した透析カートリッジを使用することにより、拡散と対流との双方によって血液から物質を除去する。拡散による物質の除去は、半透性メンブランの一方サイドに透析物溶液を流通させかつこれと同時に半透性メンブランの他方サイドに血液を流通させることによって、半透性メンブランを通して濃度勾配を確立することにより、行われる。血液の透過型濾過を使用した物質の除去を促進させるために、透析カートリッジの前段において（事前希釈）あるいは透析カートリッジの後段において（事後希釈）、置換流体が、血液に対して連続的に加えられる。その後、置換流体と同量のものが、追加の溶質を含有している透析カートリッジメンブランを通して限外濾過される。
【０００３】
置換流体は、通常、大きなフレキシブルバッグ内に収容された殺菌済みの／非発熱性の流体として購入される、あるいは、透析物を殺菌して非発熱性とする適切なフィルタカートリッジを使用して未殺菌の透析物をオンラインで濾過することにより製造される。置換流体のそのようなオンラインでの製造は、とりわけ、D.Limido氏他による“Clinical Evaluation of AK-100 ULTRA for Predilution HF with On-Line Prepared Bicarbonate Substitution Fluid. Comparison
with HD and Acetate Postdilution HF”, International Journal of
Artificial Organs, Vol. 20, No. 3 (1997), pp. 153-157 に記載されている。
【０００４】
一般に、血液の透過型濾過法においては、高流量半透性メンブランを含有した単一の透析カートリッジを使用する。そのような方法は、例えば、P.Ahrenholz 氏他による“On-Line Hemodiafiltration with Pre- and Postdilution: A
comparison of Efficiency”, International Journal of Artificial Organs, Vol. 20, No. 2 (1997), pp. 81-90に記載されている。置換流体は、透析カートリッジに関しての、事前希釈モードであるいは事後希釈モードで、血液流内に導入される。血液から小さい物質と大きい物質との両方を最大限に除去できる好ましいモードは、血液と透析物流体との間に最大の濃度勾配（濃度差）が得られる事後希釈モードである。しかしながら、置換流体をオンライン製造しつつ行われる典型的な事前希釈モードにおいては、血液側の濃度が、透析物流体よりも低いものとされる。その結果、Ahrenholz 氏他が記載しているように、物質の除去（浄化）が、減少してしまう。これは、尿素のような小さい分子に対して特に良くあてはまる。尿素のような小さい分子の場合には、集団移動は、対流プロセスによるよりも、拡散プロセスによる方が、より効果的である。
【０００５】
第１および第２透析カートリッジを使用した血液の透過型濾過手法は、
J.H.Miller氏他による“Technical Aspects of High-Flux Hemodiafiltration
for Adequate Short (Under 2 Hours) Treatment”, Transactions of AmericanSociety of Artificial Internal Organs (1984), pp. 377-380 に開示されている。この手法においては、置換流体は、第２透析カートリッジのメンブランによって逆向きに濾過され、これと同時に、第１透析カートリッジ内のメンブランを通して流体の濾過が行われる。双方のカートリッジにおいて、透析物は、対向式に流通する。
【０００６】
単一の透析カートリッジを使用した事前希釈式透過型濾過と事後希釈式透過型濾過とを比較すると、互いに異なるサイズの分子の除去に関して、ある種のトレードオフが存在する。例えば、オンライン型の事前希釈式透過型濾過においては、大きな対流濾過速度を得ることができて（オンライン型の事後希釈式透過型濾過と比較して）、大きい分子の除去を促進することができる。しかしながら、このことは、尿素やクレアチニンといったような小さな分子の除去率が悪くなるという犠牲を払うこととなる。これに対し、オンライン型の事後希釈式透過型濾過においては、血液が透析カートリッジを通過する際に、限られた量の流体しか濾過することができない。濾過可能な量は、いくつかの要因に依存する。例えば、血液流速、血液ヘマトクリット、血液中のタンパク質濃度、に依存する。典型的には、濾過可能な量は、血液流速に応じて、流入血液流の２０％〜３０％である。例えば、３００ｍｌ／ｍｉｎという血液流速においては、濾過可能な量は、約９０ｍｌ／ｍｉｎに制限される。加えて、オンライン型の事前希釈式透過型濾過または事後希釈式透過型濾過においては、透析カートリッジの透析流速下限に基づいて、浄化度合いにいくらかの損失がある。例えば、５００ｍｌ／ｍｉｎという公称透析速度においては、１００ｍｌ／ｍｉｎが置換流体のオンラインソースとして使用される場合には、透析カートリッジ内への透析流量は、結果的に４００ｍｌ／ｍｉｎとなる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、現存のオンライン型事後希釈手法における対流濾過に関連した制限を克服し得るような血液の透過型濾過手法を克服し得るような方法およびデバイスを提供することである。本発明の他の目的は、単一の透析カートリッジを使用したオンライン型事前希釈式透過型濾過に関連した小さな分子の除去率減少という欠点を緩和することである。本発明によれば、透析物流体流に対して、および付加的には置換流体流に対して、浸透圧差を有した流体を導入することにより、除去率が改善される。
【０００８】
本発明は、例えば血液の透過型濾過を行い得るように構成された透析機械の改良に寄与することができる。これに代えて、本発明による血液の透過型濾過デバイスは、血液の透過型濾過を行うためのＵＦ制御型の透析機械に関連して使用される付属タイプのシステムにおいて具現することもできる。
【０００９】
本発明の実施形態による血液の透過型濾過デバイスは、透過型濾過を行うための少なくとも１つの透析器（例えば、透析カートリッジ）と、殺菌済み置換流体を生成するための少なくとも１つの殺菌用フィルタ（例えば、殺菌用フィルタカートリッジ）と、浸透圧差を有した流体の供給源と、少なくとも１つの透析器と少なくとも１つの殺菌用フィルタカートリッジと浸透圧差を有した流体の供給源と透析機械とにおける流体の入出力を制御するための制御ユニットと、を具備している。
【００１０】
透析器は、透析カートリッジのジャケットまたはハウジング内に嵌め込むことができる半透性メンブランを有することができる。半透性メンブランは、透析器を、血液隔室と透析物隔室とに隔離する。本発明の実施形態においては、透過型濾過プロセスを実行するために、少なくとも第１透析器と第２透析器とが使用される。第１および第２透析器は、第１および第２透析カートリッジを有することができ、あるいは、第１および第２透析部分を含有した単一カートリッジとすることができる。少なくとも１つの殺菌用フィルタは、半透性メンブランを有することができ、バクテリアや内毒素や他の粒状物を透析物から除去するために使用することができる。これにより、適切な置換流体流をオンラインで形成することができる。制御ユニットは、システム内の他の部材との連係をもたらすのに必要とされるような、様々なポンプや、圧力観測デバイスや、バルブや、電子部材や、コネクタや、チューブ、等を備えることができる。
【００１１】
血液は、第１透析器の血液隔室内に導入され、そこで、いくらかの血漿水が、半透性メンブランを通して、隣接する透析物隔室内へと濾過される。この血液が第１透析器から導出された時点で、血漿水が第１透析器において濾過される量よりも多くの量の置換流体が、血液に対して補給（添加）される。本発明の実施形態においては、置換流体は、浸透圧差を有した置換流体とすることができる。
【００１２】
希釈された血液は、その後、第２透析器の血液隔室内に導入され、そこで、付加的な血漿水（置換流体の過剰量に等しい量）が、半透性メンブランを通して、隣接する透析物隔室内へと濾過される。このように、置換流体は、第１透析器に対しては事後希釈流体として作用し、かつ、第２透析器に対しては事前希釈流体として作用する。
【００１３】
このプロセスにおける利点は、第１透析器内における低分子量物質の除去率の上昇分が、第２透析器への導入時の血液濃度の希釈による低分子量物質の除去率の減少分よりも、優位となることである。さらに、高分子量物質の除去率は、かなり上昇する。その理由は、血漿水の総濾過レベルが、事後希釈モードで動作する単一透析器を使用した濾過と比較して、実効的に２倍となるからである（例えば、血液導入量の４０％〜８０％を濾過することができる）。
【００１４】
透析物流体は、透析機械によって生成することができる。透析物溶液の調製に際しては、水と透析濃縮物とを混合することができる。水の調製モジュールを使用することにより、供給される水を、例えば加熱によって前処理することができる、あるいは、当該技術分野において公知の他の任意の前処理方法を使用して前処理することができる。当該技術分野において公知なように、透析物調製モジュールを使用することにより、透析濃縮物を供給することができ、これにより、水に対しての透析物の比率を適切なものとすることができる。
【００１５】
２つの透析器が使用される場合には、透析物流体を、第２透析カートリッジに導入することができ、血液流通方向と対向式に流通させることができる。本発明の実施形態においては、透析物調製モジュールは、浸透性に差のある流体あるいは等浸透性の流体を生成する。透析物流体は、血液側の流体に対して濃度勾配をもたらすように作用する。これにより、半透性メンブランを通しての溶質の拡散を容易なものとする。透析物が透析物隔室を通過する際には、透析物流速は、上述のような透析物隔室内への血漿水濾過のために、増加する。第２透析カートリッジからの導出時には、透析物流体は、第１透析カートリッジ内へとポンピングすることができる。この第１透析カートリッジ内においても、透析物流体を、血液流通方向と対向式に流通させる。この時点で、浸透性に差のある透析物流体を、透析物流体に対して添加することができる。この結果、透析物流体を、血液よりも高浸透圧のものあるいは低浸透圧のものとすることができる。透析物流体に対しての、浸透圧に差のある流体の添加は、以下の効果を有することができる。（ａ）透析流全体の流量を増加させ、これにより、透析物側の物質輸送抵抗を減少させること。（ｂ）第１透析カートリッジに流入させる前に透析物流入溶質濃度を低下させ、これにより、半透性メンブランを通しての濃度勾配を増加させること。（ｃ）赤血球細胞膜を通しての流体シフトを起こし、これにより、赤血球からの溶質の輸送を促進させること。（ｄ）赤血球細胞膜によって分級された比較的大きな分子が、血漿水空間内に拘束され、これにより、透析物に対しての濃度勾配が増加すること。本発明のいくつかの実施形態においては、前処理された水が、透析物流体に対して添加されるべき、浸透圧に差のある流体として使用される。このことは、使用される透析濃縮物の量に関連するコストを増大させることなく、透析物流体の流量を増大させ得るという利点がある。
【００１６】
透析物流速は、半透性メンブランを通っての血漿水の濾過によって、透析物が透析物隔室内を流通するにつれて増大する。透析カートリッジから導出された後に、使用済みの透析物は、透析機械へと戻される。第１透析器と第２透析器との間に、透析物ポンプを配置することができる。ポンプを使用することにより、２つの透析器のメンブランを通して濾過される血漿水の量を制御することができる。
【００１７】
殺菌済みの／非発熱性の置換流体の調製は、透析物流入ラインから新鮮な透析物溶液の一部を抽出しその抽出物を殺菌用フィルタカートリッジを通してポンピングすることにより、行うことができる。水調製モジュールからの水は、置換流体が血液流に補給される前の時点において置換流体が低浸透圧のものであるようにするために、透析物に対して添加することができる。殺菌用フィルタカートリッジは、置換流体として血液流内に透析物を導入する前に、透析物溶液の複数回の濾過を行うことができる。例えば、複数のフィルタカートリッジを使用することにより、あるいは、単一カートリッジ内の複数のフィルタ部分を使用することにより、透析物溶液の複数回の濾過を行うことができる。このことは、例えば処理時にある１つのフィルタが壊れた場合といったようなときに、安全性を増強する。
【００１８】
血液が透析カートリッジを流通する際に血液が希釈され過ぎたりあるいは濃縮され過ぎたりすることを確実に防止するために、互いに独立な２つの流体平衡化システムと、個別的なＵＦポンプと、を使用することにより、濾過制御を行うことができる。主平衡化システムは、透析物流全体を制御することができ、二次平衡化システムは、浸透圧差のある流体流の一部として透析物回路に対して第２流体流を添加することによってオフセットされた透析物流を平衡化するために使用することができる。浄化済みの血液を、患者へと戻す前の時点で実質的に本来の浸透圧に確実に復帰させるために、初期透析物流体は、第２透析物流体の性状に応じて、等浸透圧のものあるいはわずかに高浸透圧のものあるいはわずかに低浸透圧のものとすることができる。圧力は、各透析器におけるメンブラン前後圧力（transmembrane pressure, ＴＭＰ）を決定するための手段として、各透析カートリッジの血液側と透析物側との双方において観測することができる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、添付図面を参照しつつ以下の本発明の実施形態についての詳細な説明を読むことにより、明瞭に理解されるであろう。
【００２０】
以下、本発明による血液の透過型濾過方法およびデバイスについて、自立型の透析／血液の透過型濾過機械に関して説明する。しかしながら、本発明による血液の透過型濾過方法およびデバイスは、現存のＵＦ制御型の透析機械に関連して使用される付属タイプのシステムにおいて具現することもできることは、理解されるであろう。
【００２１】
添付図面を参照して後述する本発明の実施形態においては、血液の透過型濾過デバイスは、第１および第２透析カートリッジを具備している。これに代えて、互いに独立した第１透析部および第２透析部を備えた単一のカートリッジを、使用することもできる。
【００２２】
血液の透過型濾過デバイスは、さらに、少なくとも１つの殺菌フィルタを具備している。この殺菌フィルタは、バクテリアや内毒素や他の粒状物を透析物から除去しこれにより適切な置換流体流をオンラインで形成するための半透性メンブランを備えることができる。血液の透過型濾過デバイスは、さらに、システム内の様々な部材間を連係させるための流体モジュールを具備している。このような流体モジュールとしては、他の部材との連係動作のために必要とされるような、様々なポンプや、圧力観測デバイスや、バルブや、電子部材や、コネクタや、チューブ、等がある。
【００２３】
本発明の実施形態においては、透析物溶液の調製に際し、水と透析濃縮物とを混合する。水の調製モジュールを使用することにより、供給される水を、例えば加熱によって前処理することができる、あるいは、当該技術分野において公知の他の任意の前処理方法を使用して前処理することができる。透析物調製モジュールを使用することにより、所定量の透析濃縮物を供給することができ、これにより、水に対しての透析物の比率を適切なものとすることができる。
【００２４】
２つの透析器が使用される場合には、透析物流体を、第２透析カートリッジに流入させ、血液流通方向と対向式に流通させる。本発明の実施形態においては、透析物調製モジュールは、浸透性に差のある流体を生成する。透析物流体は、血液側の流体に対して濃度勾配をもたらすように作用する。これにより、半透性メンブランを通しての溶質の拡散を容易なものとする。透析物が透析物側の隔室を通過する際には、透析物流速は、上述のような透析物隔室内への血漿水濾過のために、増加する。第２透析カートリッジからの導出時には、透析物流体は、第１透析カートリッジ内へとポンピングすることができる。この第１透析カートリッジ内においても、透析物流体を、血液流通方向と対向式に流通させる。この時点で、浸透圧差のある透析物流体を、透析物流体に対して添加することができる。この結果、透析物流体を、血液よりも高浸透圧のものあるいは低浸透圧のものとすることができる。透析物流体に対しての、浸透圧差のある流体の添加は、以下の効果を有することができる。（ａ）透析流全体の流量を増加させ、これにより、透析物側の物質輸送抵抗を減少させること。（ｂ）第１透析カートリッジに流入させる前に透析物流入溶質濃度を低下させ、これにより、半透性メンブランを通しての濃度勾配を増加させること。（ｃ）赤血球細胞膜を通しての流体シフトを起こし、これにより、赤血球からの溶質の輸送を促進させること。（ｄ）赤血球細胞膜によって分級された比較的大きな分子が、血漿水空間内に拘束され、これにより、透析物に対しての濃度勾配が増加すること。本発明の実施形態においては、前処理された水が、透析物流体に対して添加されるべき、浸透圧に差のある流体として使用される。このことは、使用される透析濃縮物の量に関連するコストを増大させることなく、透析物流体の流量を増大させ得るという利点がある。
【００２５】
本発明において使用するための殺菌済みの／非発熱性の置換流体は、透析物流入ラインから新鮮な透析物溶液の一部を抽出しその抽出物を殺菌用フィルタカートリッジを通してポンピングすることにより、調製することができる。本発明の実施形態においては、殺菌フィルタカートリッジは、透析物溶液が置換流体として血液流中に導入される前に、透析物溶液の少なくとも二重濾過を行う。この二重濾過は、２つの個別の限外濾過フィルタカートリッジによって行うことができる、あるいは、置換流体の複数回の濾過を行うための複数部分を有した単一のカートリッジによって行うことができる。オンラインで置換流体を生成するに際して複数回の濾過を行うことは、処理時にたとえある１つのフィルタが壊れたとしたにしても、本発明によるシステムをより安全なものとする。
【００２６】
本発明において使用される透析機械は、例えば透析流速の計測や圧力の観測や正味の限外濾過の制御や血液の存在のための透析に使用される観測といったような、通常の機能のすべてを行うことができる。本発明による血液の透過型濾過デバイスは、例えばそれぞれの透析器および殺菌フィルタカートリッジへと透析物流体を再流通させる目的で、透析機械の一部としてあるいは付属タイプのシステムとして、透析機械に関連して動作する。詳細に後述するような浸透圧に差のある流体の調製は、透析機械内に備えられている調製モジュールによって行うことができる。血液の透過型濾過システムを構成する各流体取扱い部材には、透過型濾過という処理を制御して実行し得るよう、マイクロプロセッサユニットを一体化することができる。あるいは、透析機械のための制御ユニットを、透過型濾過という処理を制御して実行し得るよう、設置することができる。
【００２７】
さて、図１および図２には、本発明による、浸透圧差による血液の透過型濾過デバイスが、概略的に示されている。図１および図２におけるシステムが、本発明による１つの好ましい実施形態を例示しているに過ぎないこと、および、本発明においては、特定の要求によっては他の可能なシステム構成であっても同様に適切であることは、理解されるであろう。例えば、後述するように、第１透析ステージにおいて実質的に低浸透圧の透析物流体を使用しかつ第２透析ステージにおいて実質的に高浸透圧の透析物流体を使用しているけれども、本発明のいくつかの実施形態においては、これを逆の関係とすることもできる。すなわち、第１透析ステージにおいて実質的に高浸透圧の透析物流体を使用しかつ第２透析ステージにおいて実質的に低浸透圧の透析物流体を使用することも、できる。
【００２８】
図１および図２に示すシステムにおいては、浄化すべき血液（２７）は、血液観測デバイス（１３７，２６）を経由した後に、第１透析カートリッジ（２３）へと導入される。血液観測デバイス（１３７，２６）は、流入する血液の圧力や流速を観測し、観測結果に応じた信号を制御ユニット（４０）に対しての入力信号として提供する。血液は、例えばフレキシブルなポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から形成された血液ラインチューブといったような、当該技術分野において公知の適切なチューブを通して搬送される。流入血液の流速は、通常、１００〜６００ｍｌ／ｍｉｎの範囲とされ、好ましくは、２００〜５００ｍｌ／ｍｉｎの範囲とされる。
【００２９】
第１透析カートリッジ（２３）は、透析器を、血液隔室（４５）と透析物隔室（４６）とに分割する半透性メンブラン（２４）を有している。血液（２７）が血液隔室（４５）を流通する際には、血漿水を含有した血液物質が、半透性メンブラン（２４）によって濾過される。また、さらなる血液物質が、半透性メンブラン（２４）を通して、血液隔室（４５）と透析物隔室（４６）との間の濃度差に基づいて、拡散によって輸送される。
【００３０】
透析カートリッジは、血液透析や血液透過型濾過や血液濾過やあるいは血液濃縮に適した任意のタイプのものとすることができる。例えば、米国マサチューセッツ州 Lexington所在の Fresenius Medical Care 社から入手可能な FreseniusF60 や、米国イリノイ州 Deerfield所在の Baxter Health Care 社から入手可能な Baxter CT 110や、米国ミネソタ州 Minneapolis所在のMinntech Corporation社から入手可能な Minntech Hemocor HPH 1000や、スイス国所在の Hospal A.G.社から入手可能な Hospal Filtral 16、とすることができる。メンブラン（２４）は、好ましくは、中程度〜高流量用のメンブランとされる。例えば、ポリスルホンやセルローストリアセテートやアクリロニトリル製のメンブランとされ、これらは、米国マサチューセッツ州 Lexington所在の Fresenius Medical Care 社から、また、米国ミネソタ州 Minneapolis所在のMinntech Corporation社から、また、米国イリノイ州 Deerfield所在の Baxter Health Care 社から、またスイス国所在の Hospal A.G.社から、入手可能である。
【００３１】
部分的に透過型濾過された血液（符号（１８）で示されている）は、透析カートリッジ（２３）を出た後に、殺菌済みの置換流体（１６）と混合される。これにより、血液と置換流体との混合流体（１７）が形成される。この混合流体は、第２透析カートリッジ（２２）へと導入される。第２透析カートリッジ（２２）は、この透析カートリッジ（２２）を血液隔室（４７）と透析物隔室（４８）とに分割する半透性メンブラン（２５）を有している。混合流体（１７）が血液隔室（４７）を流通する際には、血漿水を含有した血液物質が、半透性メンブラン（２５）によって濾過される。第１透析カートリッジの場合と同様に、さらなる血液物質が、半透性メンブラン（２５）を通して、血液隔室と透析物隔室との間の濃度差に基づいて、拡散によって輸送される。浄化された血液（２８）は、第２透析カートリッジ（２２）から出て、例えばＰＶＣから形成された血液チューブといったような、当該技術分野において公知の適切なチューブを通して、患者（図示せず）へと再循環される。浄化された血液（２８）の圧力は、この場合にも、圧力センサ（１３６）によって観測することができる。
【００３２】
第２透析カートリッジは、血液透析や血液透過型濾過や血液濾過やあるいは血液濃縮に適した任意のタイプのものとすることができる。例えば、米国マサチューセッツ州 Lexington所在の Fresenius Medical Care 社から入手可能な
Fresenius F60 や、米国イリノイ州 Deerfield所在の Baxter Health Care 社から入手可能な Baxter CT 110や、米国ミネソタ州 Minneapolis所在の Minntech Corporation 社から入手可能な Minntech Hemocor HPH 400 や、スイス国所在のHospal A.G. 社から入手可能な Hospal Filtral 16、とすることができる。メンブラン（２５）は、好ましくは、中程度〜高流量用のメンブランとされる。例えば、メンブラン（２４）に関して上述したものと同様に、ポリスルホンやセルローストリアセテートやアクリロニトリル製のメンブランとされる。
【００３３】
本発明の実施形態においては、本発明において使用される透析物溶液は、以下のようにして調製することができる。例えば当該技術分野において公知の逆浸透水といったような、適切な品質の水が、水源（１５０）から供給される。水は、水調製モジュール（１５１）へと導入される。水調製モジュール（１５１）においては、血液の透過型濾過において使用される水の加熱と脱ガスとを行う。本発明においては、従来より公知の任意の適切な加熱脱ガス用のモジュールを使用することができる。そのようなモジュールの例としては、次のようなシステムがある。つまり、米国イリノイ州 Deerfield所在の Baxter Health Care 社から入手可能な Baxter SPS 1550や、米国コロラド州 Lakewood 所在の Cobe Labs社から入手可能な Cobe Centry System 3 や、米国マサチューセッツ州 Lexington所在のFresenius Medical Care 社から入手可能な Fresenius A2008 や、米国フロリダ州 Miami所在の Althin Medical社から入手可能な Althin System 1000、がある。脱ガスされ加熱された水は、２つの水供給ラインへと供給される。特に、水供給ライン（１５２，１５３）へと供給される。
【００３４】
供給ライン（１５３）は、後述のように本発明に基づいて浸透圧差を有した置換流体を調製するために、および／または、第１透析カートリッジ（２３）内への透析物の流量を増大させるために、水を供給する。供給ライン（１５２）は、透析物調製モジュール（１５４）に対して水を供給する。透析物調製モジュール（１５４）においては、水と、適切な量の透析濃縮物と、が混合される。本発明においては、当該技術分野において公知の任意の適切な透析物調製モジュールを使用することができる。そのようなモジュールの例としては、米国イリノイ州 Deerfield 所在の Baxter Health Care 社から入手可能な Baxter SPS 1550や、米国コロラド州 Lakewood 所在の Cobe Labs社から入手可能な Cobe Centry
System 3や、米国マサチューセッツ州 Lexington所在のFresenius Medical Care社から入手可能な Fresenius A2008 や、米国フロリダ州 Miami所在の Althin
Medical 社から入手可能な Althin System 1000 、がある。透析物混合流体は、透析物調製モジュール（１５４）から導出されて、コンジット（１５７）を通って、透析物の一次平衡化モジュール（１５８）へと導入される。このモジュールは、当該技術分野において公知の流体平衡化チャンバを備えることができる。一次平衡化モジュール（１５８）は、平衡化モジュール（１５８）内への流入量が平衡化モジュールからの流出量と同じとなるように、流通を制御する。これにより、初期濾過制御が行われ、血液が透析カートリッジ（２２）から導出される際に血液が希釈され過ぎたりあるいは濃縮され過ぎたりすることが防止される。透析物流体は、一次平衡化モジュール（１５８）から導出され、コンジット（４１）を通って、第２透析カートリッジ（２２）の隔室（４８）の透析物導入ポート（１）に対しての接続をもたらすコネクタ（３９）に対して接続されている。
【００３５】
本発明の実施形態においては、殺菌済み置換流体の調製は、分子量のカットオフが４０，０００ダルトン未満であるような少なくとも２つのフィルタメンブランを通しての透析物の濾過によって行われる。いくつかの実施形態においては、第２フィルタまたは最終フィルタ（３つ以上のフィルタが使用されている場合）に関しての公称分子量カットオフは、１０，０００ダルトン未満とされ、好ましくは、５，０００ダルトン未満とされる。これを行うために、新鮮な透析物溶液の一部を、第２透析カートリッジ（２２）の透析物隔室（４８）内に導入する前に、いくつかの場所において透析物流体流から分岐させることができる。透析物溶液の分岐部分は、コンジット（２）を通って、置換ポンプ（８）へと流通させることができる。コンジット（２）における流速およびポンピング前圧力は、流量計（１０）および圧力トランスデューサ（９）によって観測することができる。置換流体ポンプ（８）は、コンジット（１２）を通してさらに第１殺菌用フィルタカートリッジ（１１）および第２殺菌用フィルタカートリッジ（１３）を通して血液流（１８）内へと流体を流通させるのに必要な圧力を生成する。殺菌用フィルタ（１１，１３）までの行程における、ポンピング後圧力および温度は、圧力トランスデューサ（１３２）および温度センサ（１３３）によって観測することができる。
【００３６】
置換流体の浸透圧を変化させるために、コンジット（１７８）からの水を、置換流体ポンプ（８）よりも下流側のいくつかの場所において、置換流体に対して添加することができる。結果的に得られる置換流体の浸透圧は、置換流体ポンプ（８）と水コンジット（１７８）に沿って設けることができるポンプ（１６３）との相対流速の関数である。混合された置換流体流は、伝導性計（１８７）によって伝導性を観測することができる。伝導性が所定範囲外であると判断されたときには、バイパスバルブ（１８８）を開放することにより、コンジット（１８９）を経由して、透析カートリッジ（２３）の透析物隔室（４６）の透析物導出ポート（５２）へと、置換流体を流通させることができる。
【００３７】
第１殺菌用フィルタカートリッジ（１１）は、このフィルタカートリッジを、上流側隔室（４９）と下流側隔室（５）とに分割する半透性メンブラン（１４）を有している。上流側隔室（４９）は、導入ポート（５６）と導出ポート（５４）とを有している。導出ポート（５４）は、コンジット（１９）に対して接続されている。バルブ（１３０）とバルブ（２９）とを開放しているときに、上流側隔室（４９）から、導出ポート（５４）およびコンジット（１９）を通して、空気を排出することができる。バルブ（１３０）を閉塞することにより、透析物流体を、半透性メンブラン（１４）を通して下流側隔室（５）内へと、濾過することができる（浸透させることができる）。
【００３８】
下流側隔室（５）からの濾過物は、第２殺菌用フィルタカートリッジ（１３）へと導入される。第２殺菌用フィルタカートリッジ（１３）は、このフィルタカートリッジを、上流側隔室（５０）と下流側隔室（５１）とに分割する半透性メンブラン（１５）を有している。上流側隔室（５０）は、カートリッジ（１１）の隔室（５）とカートリッジ（１３）の隔室（５０）との双方から、空気を排出するための導出ポート（５５）を有している。導出ポート（５５）は、コンジット（２０）に対して接続されており、コンジット（２０）は、バルブ（１３０，２９）間の排気ラインに対して接続されている。バルブ（２９，１３０）の双方を閉塞することにより、透析物を、半透性メンブラン（１５）を通して下流側隔室（５１）内へと、濾過することができる。濾過後の透析物は、殺菌用フィルタカートリッジ（１３）内への血液流の戻りを最小化するような逆止バルブ（１３４）を通して、隔室（５１）から導出される。
【００３９】
殺菌済みの透析物（すなわち置換流体）（１６）は、殺菌用フィルタカートリッジ（１３）から導出された後に、カートリッジ（２３）から導出された血液と混合される。これにより、上述の血液と置換流体との混合物（１７）が形成される。本発明の実施形態においては（図示していないものの）、血液濃縮のために第２透析カートリッジ内において過度に粘稠とならないように、置換流体の一部を、第２透析カートリッジ（２２）から導出された血液流に対して添加することができる。
【００４０】
殺菌用フィルタカートリッジ（１１，１３）の準備期間すなわち洗浄期間には、バルブ（１３０，２９）が開放され、これらバルブを通しての流通が可能とされる。バルブ（２９）から後段側への流れは、適切な流体コンジットを通して行われ、透析カートリッジ（２３）の透析物導出ポート（５２）近傍の接続箇所にまで導かれる。空気検出器（１２４）を、バルブ（２９）の後段側に配置することができる。これにより、準備期間時に殺菌用フィルタカートリッジ（１１，１３）から空気を確実に排出することができる。
【００４１】
置換流体として使用されない透析物は、透析物隔室（４８）の導入ポート（１）を通して第２透析カートリッジ（２２）へと導入され、血液流と対向式に隔室（４８）内を流通する。透過型濾過時には、血漿水が半透性メンブラン（２５）を通して濾過され、透析物流体と混合される。濾過された血漿水が混合された透析物流体は、導出ポート（３）を通して透析カートリッジから導出され、チューブコンジット（１７４）を通って、バイパスバルブ（１３１）を有した第１経路と、ポンプ（１２０）を有した第２経路と、に導かれる。バルブ（１３１）とポンプ（１２０）との後段側においては、第１経路と第２経路とは、互いに接続されている。この組み合わされた流体流は、第１透析カートリッジ（２３）の透析物隔室（４６）の導入ポート（４）へと接続される。
【００４２】
本発明の実施形態においては、第１透析カートリッジ内への透析物流速を増大させるために、付加的な水流（１６４）を、ポンプ（１２０）の後段側において透析物流に対して添加することができる。透析物流への水流（１６４）の添加は、透析物流速を増大させ、透析カートリッジ（２３）内における透析物濃度勾配を増大させる。透析物が浸透圧差を有している（等浸透圧ではない）ことにより、処理された血液内の赤血球細胞膜を通しての流体シフトが引き起こされ、そのため、血液からの溶質の除去が促進される。
【００４３】
圧力トランスデューサ（１２３，１２２）は、ポンプ（１２０）の前後におけるポンピング前圧力およびポンピング後圧力のそれぞれを観測し、観測した圧力値を、制御ユニット（４０）に対しての入力値として提供する。ライン上には、透析物入力ポート（４）への導入前に、流通スイッチ（３４）および伝導性計（１８５）を配置することができる。流通スイッチ（３４）は、透過型濾過操作を行うための最少透析物流量を確実に維持するために、使用することができる。伝導性計（１８５）の出力は、透析物の伝導性を所定許容範囲内に確実に維持するために、使用することができる。所定許容範囲は、例えば、約７０ｍｅｑ／Ｌ〜約１３５ｍｅｑ／Ｌという最終透析物ナトリウム濃度（水による希釈後の濃度）を示すような伝導性範囲である。伝導性計（１８５）の出力に基づいて、透析物の伝導性が許容範囲外であるならば、バイパスバルブ（１８６）を開放することにより、第１透析カートリッジ（２３）をバイパスさせて、バイパスコンジット（１９０）へと、透析物流体を導く。
【００４４】
システムの通常操作時には、バルブ（１３１）を閉塞し、これにより、すべての流れをポンプ（１２０）へと導く。このモードにおいては、ポンプの速度を制御することにより、第２透析カートリッジのメンブラン（２５）を通して行われる限外濾過の量を制御することができる。例えば、ポンプ（１２０）によってポンピングされる流体流の速度が、隔室（４８）内への流入透析物流速と適合している場合には、メンブランを通しての流体の正味の限外濾過量は、ゼロである。流入透析物流速よりも速くポンピングするようにポンプ速度を増大させると、限外濾過速度は、ポンピング速度と流入透析物流速との差に等しいものとなる。導入ポート（４）を通して第１透析カートリッジ（２３）へと導入される透析物流体は、血液流と対向式に透析物隔室（４６）内を流通する。血漿水がカートリッジ（２３）の半透性メンブラン（２４）を通して濾過される。血漿水は、透析物隔室（４６）内において、透析物流体と混合され、混合流体は、導出ポート（５２）を通して導出される。
【００４５】
使用済みの透析物流体は、透析カートリッジ（２３）の透析物導出ポート（５２）とコンジット（４２）とを連結するための透析物導出ラインコネクタ（３８）を介して、一次平衡化モジュール（１５８）へと戻すことができる。コンジット（１６５）は、使用済み透析物を、透析物導出コネクタ（３８）から、空気トラップ（１６６）へと、搬送する。空気トラップにおいては、ドレイン（１７６）へと連結されているコンジット（１９６）を通して、空気が除去される。結果的に得られた空気除去済みかつ使用済みの透析物流体は、コンジット（１６７）を通って、分岐される。すなわち、主透析物ポンプ（１６９）へと向かう流れと、コンジット（１６８）を経由して第２透析物ポンプ（１７０）へと向かう流れと、に分岐される。主透析物ポンプ（１６９）は、血液リーク検出器（１７３）とコンジット（４２）とを経由して、使用済みの透析物流体を、主平衡化モジュール（１５８）へと戻す。使用済みの透析物は、ドレイン（１７６）に対して連結されたコンジット（１７５）を介して、主平衡化モジュール（１５８）から導出される。熱交換器（図示せず）を使用して、流入水を部分的に加熱することができる。これにより、水調製モジュール（１５１）の加熱機能を補助することができる。
【００４６】
主平衡化モジュール（１５８）へと導入されない使用済みの透析物流体は、コンジット（１６８）を経由して第２ポンプ（１７０）によってポンピングされ、二次平衡化モジュール（１６０）へと搬送される。二次平衡化モジュール（１６０）は、当該技術分野において公知の流体平衡化チャンバを有することができる。この第２平衡化モジュール（１６０）の目的は、透析物流体回路内へのおよび／または置換流体回路内へのすなわちシステムの浸透圧に差がある部分内への水の付加的な流れを、これら浸透圧差を有した回路から使用済み透析物流体を実質的に同等に除去することによって、平衡化することである。使用済み透析物は、二次平衡化モジュール（１６０）から、ドレインへと連結されているコンジット（１７２）を通して導出される。この導出流は、水調製モジュール（１５１）からコンジット（１５３）を経てさらにポンプ（１５９）を経由しさらにコンジット（１６１）を通して導入される新鮮な水の導入量と、適合している。新鮮な水（１６２）は、二次平衡化モジュール（１６０）から導出された後に、２つの流れへと分岐される。すなわち、水をポンプ（１６３）に供給して置換流体回路へと向かう流れ（１７７）と、透析物流体回路に対して水を供給する流れ（１６４）と、に分岐される。
【００４７】
当業者であれば、上述のように２つの透析ステージを使用することにより、透析流の増大に伴った通常的なコスト増大化をもたらすことなく、第１透析器内における透析物流量を増大させることができて、第１透析器内における溶質除去量を増大させることができることは、理解されるであろう。これは、第１透析器内において実質的に低浸透圧の透析物を使用し、かつ、第２透析器内において実質的に等浸透圧のあるいはわずかに高浸透圧の透析物を使用することにより、得られる。等浸透圧のあるいはわずかに高浸透圧の透析物は、第２透析ステージにおいてのみ導入される。これにより、第１透析ステージから導出される実質的に低浸透圧の血液を、所望の範囲の浸透度とすることができ、このため、使用される等浸透圧透析物の量を低減することができる。第１ステージ内において使用される低浸透圧透析物は、低浸透圧透析物が等浸透圧透析物よりも希釈度が高いことにより（すなわち、単位体積あたりの塩含有量が少ない）、第２透析ステージにおいて使用される等浸透圧透析物よりも安価である。第１ステージにおいて使用される希釈済み透析物は、血液から塩を除去するように機能し、これら塩は、第２ステージにおいて使用される濃縮済み透析物からの塩によって置換される。
【００４８】
さて、図３には、制御ユニット（４０）の一実施形態が概略的に図示されている。制御ユニット（４０）は、血液の透過型濾過システムの動作を観測し制御するためのプロセッサ（２２０）を備えることができる。図１および図２に詳細に図示されているように、制御ユニット（４０）は、血液の透過型濾過デバイスをなす様々な部材からの入力を受領する。例えば、上述のような、圧力トランスデューサや、流量計や、伝導性計や、流通スイッチ、等からの入力を受領する。これら入力は、センサ信号処理回路（２００）によって前処理することができる。センサ信号処理回路（２００）は、アナログからデジタルへの（Ｄ／Ａ）コンバータや、当該技術分野において公知なようなプロセッサ（２２０）が読取可能な入力をもたらすための他の回路を備えることができる。適切なハードウェアおよび／またはソフトウェアを使用することにより、例えば図３に示すようなデバイスアクチュエータ回路（２３０）を使用することにより、制御ユニット（４０）は、例えばポンプ速度の設定やバルブの開閉といったような様々なシステム機能を制御する。入力に基づいて計算された様々なシステムパラメータは、制御ユニット（４０）のディスプレイ（２１０）上に表示することができる。
【００４９】
典型的なものとして本発明のある特定の実施形態について説明してきたけれども、本発明は、上記特定の形態に限定されるものではなく、請求範囲に属するすべての様々な変形をも含むものであることは、自明である。本発明に関連する当業者であれば、状況に応じて様々な修正や適用形態を使用するであろう。よって、上記において詳細に説明された構成および方法は、本発明の特定の実施形態を単に例示しているものに過ぎない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態に基づく浸透圧差による透過型濾過システムの一部を概略的に示す図である。
【図２】本発明の実施形態に基づく浸透圧差による透過型濾過システムの残部を概略的に示す図である。
【図３】本発明の実施形態に基づいて図１および図２の透過型濾過システムの動作を観測し制御するための制御ユニットを概略的に示す図である。
【符号の説明】
１透析物導入ポート（第２透析物導入ポート）
３導出ポート（透析物導出ポート、第２透析物導出ポート）
４導入ポート（透析物導入ポート、第１透析物導入ポート）
１１第１殺菌用フィルタカートリッジ
１３第２殺菌用フィルタカートリッジ
１６置換流体
１７混合流体（血液／置換流体混合物）
１８部分的に透過型濾過された血液
２２第２透析カートリッジ（第２透析器）
２３第１透析カートリッジ（第１透析器）
２４半透性メンブラン（第１半透性メンブラン）
２５半透性メンブラン（第２半透性メンブラン）
２７血液
２８浄化された血液
４０制御ユニット
４５血液隔室（第１血液隔室）
４６透析物隔室（第１透析物隔室）
４７血液隔室（第２血液隔室）
４８透析物隔室（第２透析物隔室）
５２導出ポート（透析物導出ポート、第１透析物導出ポート）
１５０水源
１５１水調製モジュール
１５４透析物調製モジュール
１５８一次平衡化モジュール、主平衡化モジュール
１６０二次平衡化モジュール

Claims

血液浄化システム内における血液の透過型濾過デバイスであって、
浄化すべき血液が導入される血液導入ポートおよび少なくとも部分的に透過型濾過された血液が導出される血液導出ポートを有した血液隔室と、透析物導入ポートおよび透析物導出ポートを有した透析物隔室と、を備えてなる第１透析器と；
前記部分的に透過型濾過された血液をさらに透過型濾過するための第２透析器であるとともに、前記部分的に透過型濾過された血液が導入される血液導入ポートおよび透過型濾過された血液が導出される血液導出ポートを有した血液隔室と、透析物導入ポートおよび透析物導出ポートを有した透析物隔室と、を備えてなる第２透析器と；
前記第１透析器の前記透析物導入ポートに対して、血液に対して浸透圧差を有した第１の透析物流体を供給するための第１の透析物流体供給源と；
前記第２透析器の前記透析物導入ポートに対して、血液に対して浸透圧差を有した第２の透析物流体を供給するための第２の透析物流体供給源と；
を具備し、
前記第１の透析物流体が、血液に対して低浸透圧または高浸透圧のいずれか一方の透析物流体を有し、
前記第２の透析物流体が、前記第１の透析物流体が血液に対して低浸透圧の透析物流体を有している場合には血液に対して高浸透圧の透析物流体を有し、また、前記第１の透析物流体が血液に対して高浸透圧の透析物流体を有している場合には血液に対して低浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項１記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
前記透析物流体供給源が、
水を供給するための水調製モジュールと；
透析物流体濃縮物の供給源と；
水と所定量の透析物流体とを混合することによって血液に対して前記浸透圧差を有した透析物流体を生成するための透析物流体調製モジュールと；
を備えていることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項１記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
血液に対して前記浸透圧差を有した透析物流体が、血液に対して低浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項１記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
血液に対して前記浸透圧差を有した透析物流体が、血液に対して高浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
血液浄化システム内における血液の透過型濾過デバイスであって、
浄化すべき血液が導入される第１血液導入ポートおよび部分的に透過型濾過された血液が導出される第１血液導出ポートを有した第１血液隔室と、第１透析物導入ポートおよび第１透析物導出ポートを有した第１透析物隔室と、を備えてなる第１透析器と；
前記部分的に透過型濾過された血液と置換流体供給源からの置換流体とを混合して血液／置換流体混合物を得るための混合手段と；
前記血液／置換流体混合物が導入される第２血液導入ポートおよび透過型濾過された血液が導出される第２血液導出ポートを有した第２血液隔室と、第２透析物導入ポートおよび第２透析物導出ポートを有した第２透析物隔室と、を備えてなる第２透析器と；
前記第１透析物導入ポートに対して、血液に対して浸透圧差を有した第１の透析物流体を供給するための第１の透析物流体供給源と；
前記第２透析物導入ポートに対して、血液に対して浸透圧差を有した第２の透析物流体を供給するための第２の透析物流体供給源と；
前記第１および第２透析器を通しての血液流通と、前記第１および第２透析物隔室を通しての透析物流通と、を制御するための制御ユニットと；
を具備し、
前記第１の透析物流体が、血液に対して低浸透圧または高浸透圧のいずれか一方の透析物流体を有し、
前記第２の透析物流体が、前記第１の透析物流体が血液に対して低浸透圧の透析物流体を有している場合には血液に対して高浸透圧の透析物流体を有し、また、前記第１の透析物流体が血液に対して高浸透圧の透析物流体を有している場合には血液に対して低浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項５記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
前記第１透析器が、第１透析カートリッジを備え、
該第１透析カートリッジが、前記第１血液隔室と前記第１透析物隔室との間に第１半透性メンブランを有し、
前記第２透析器が、第２透析カートリッジを備え、
該第２透析カートリッジが、前記第２血液隔室と前記第２透析物隔室との間に第２半透性メンブランを有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項５記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
血液に対して前記浸透圧差を有した透析物流体が、血液に対して低浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。
請求項５記載の血液の透過型濾過デバイスにおいて、
血液に対して前記浸透圧差を有した透析物流体が、血液に対して高浸透圧の透析物流体を有していることを特徴とする血液の透過型濾過デバイス。