JP4570725B2

JP4570725B2 - Composition for pharmaceutical preparation

Info

Publication number: JP4570725B2
Application number: JP2000103419A
Authority: JP
Inventors: 裕三友平; 美晴井上; 利夫中村; 勇三木村
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2010-10-27
Anticipated expiration: 2020-04-05
Also published as: JP2001288117A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は不快な味をマスキングした医薬製剤用組成物、詳しくは、不快な味を有する薬物とグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステル、所望によりさらに水膨潤性および／または水易溶性物質からなる味マスキング経口医薬製剤用組成物に関する。本発明の目的は、服用時において薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、消化管内では胃内酸性度に依存することなく製剤が速やかに崩壊して薬物が溶出することにより、薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用率）を損なうことのない、しかも長期に亘って溶出安定性の優れた経口医薬製剤用組成物を提供することにある。
【０００２】
【従来の技術】
苦味などの不快な味を有した薬物は服用が困難であるが、錠剤の場合には水溶性高分子等の簡単な被膜を被覆することで簡単に苦味を遮蔽でき、また速放出性の溶出も確保できる。一方、不快な味を有した薬物を顆粒剤、散剤等の小さな固形粒子とした場合には、速放出性の溶出と苦味マスキングの両立は困難である。
そのような不快な味をマスキングする方法として、特開平５−２５５０７５号公報には、低融点物質を加熱溶融し、その中に胃溶性高分子化合物を分散した被覆組成物と、不快な味を有する薬物を溶融造粒する方法が開示されている。しかし、この方法は胃溶性高分子を用いるため、胃内酸性度が低い患者では速放出性を確保できず、更に薬物が難溶性であれば益々溶出が遅延する欠点を有する。
苦味マスキングの別法として、融点が４０℃〜１００℃位のロウ状固体を熔融し、この中に苦味の強い薬物を分散させた後、ノズルより噴出し冷却して固化するか、あるいはそのまま冷却して固化したのち、破砕し、散剤等の製剤用組成物を調製する方法もあるが、この方法で得られる組成物は薬物の溶出性が悪く薬物の生物学的利用率の低下をまぬがれないために、ロウ状物質と水膨潤性高分子物質を併用することも提案されている（特開昭５７−２１３１４号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、同時に、消化管内での速やかな溶出性および生物学的利用率を損なうことのない、しかもその優れた溶出性が長期間安定に保持される医薬用組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、該薬物と溶融混合して上記目的を達成するのに適した物質を見出すべく種々研究を重ねた結果、グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルがその目的に適しており、所望により、さらに水膨潤性物質、またはさらに水易溶性物質を用いて該薬物とグリセリン低分子量有機高級脂肪酸エステルとを溶融混合することを特徴とする味マスキング経口医薬製剤用組成物を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬製剤用組成物には、下記の態様が含まれる。
（１）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルおよび不快な味を有する薬物を溶融混合してなる味マスキング経口医薬製剤用組成物。
（２）水膨潤性物質をさらに含有する上記（１）記載の医薬製剤用組成物。
（３）水膨潤性物質および水易溶性物質をさらに含有する上記(１）記載の医薬製剤用組成物。
（４）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルが酢酸、クエン酸、およびコハク酸よりなる群より選ばれる低分子量有機酸と、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびベヘン酸よりなる群より選ばれる高級脂肪酸との組み合わせからなるグリセリンエステルである上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（５）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルがグリセリンクエン酸ステアリン酸エステルである上記（４）記載の医薬製剤用組成物。
（６）水膨潤性物質を５〜５０％配合してなる上記（２）または（３）記載の医薬製剤用組成物。
（７）水膨潤性物質を５〜３０％配合してなる上記（６）記載の医薬製剤用組成物。
（８）水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物である上記（２）、（３）、（６）または（７）記載の医薬製剤用組成物。
（９）水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムである上記（８）記載の医薬製剤用組成物。
（１０）水易溶性物質がＤ−マンニトールまたはソルビトールである上記（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１１）粒子径が７５０μｍ以下である上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１２）粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満である上記（１１）記載の医薬製剤用組成物。
（１３）不快な味を有する薬物が弱酸性である上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１４）不快な味を有する薬物がレバミピドである上記（１）〜（３）記載の医薬製剤用組成物。
（１５）グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルおよび不快な味を有する薬物、および所望により水膨潤性物質および／または水易溶性物を溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、粒子径が５００μｍ以下である味マスキング経口医薬製剤用組成物の製法。
【０００６】
本発明の医薬製剤用組成物は、マスキングすべき不快な味を有する薬物を、グリセリン低分子量有機酸高脂肪酸エステルと溶融混合し、その際、所望により、水膨潤性物質さらに所望により水易溶性物質を添加し、得られる溶融混合物を噴霧冷却あるいは冷却固化し、破砕して、粒状または粉末状とすることにより製造される
【０００７】
上記方法において、溶融混合は、用いられる成分の種類によっても異なるが、通常９０℃以上、好ましくは１００℃以上において行なわれる。また得られる溶融混合物の冷却固化は、そのまま放冷または冷却装置を用いて冷却し、固化させたのち、粉砕機で破砕してもよいが、溶融混合物を噴霧し同時に冷却する方法が便利であり、この目的には市販の噴霧冷却装置が用いられる。本発明で得られる医薬製剤用組成物は、粉末または粒子状で得られ、好ましくは、粒子径７５０μｍ以下、さらに好ましくは５００μｍ以下の粒子状組成物である。
好ましい粒子状組成物は、粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満のものである。
【０００８】
本発明で用いられるグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルとしては、酢酸、クエン酸、コハク酸などの低分子量有機酸とグリセリンモノまたはジ高級脂肪酸エステルとのエステルが挙げられる。該グリセリンモノまたはジ高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの高級脂肪酸のモノまたはジエステルが挙げられる。
グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルの好ましい具体例としては、グリセリンモノクエン酸ジステアリン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノ酢酸ジミリスチン酸エステル、グリセリンモノクエン酸ジミリスチン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノベヘン酸エステル、グリセリンモノコハク酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノコハク酸ジパルミチン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノパルミチン酸エステル、グリセリンモノ酢酸ジステアリン酸エステル、グリセリンモノ酢酸モノステアリン酸エステル、グリセリンジコハク酸モノステアリン酸エステル、グリセリンモノコハク酸ジベヘン酸エステルなどまたはそれらの混合物が挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは、グリセリンモノクエン酸ジステアリン酸エステル、グリセリンモノクエン酸モノステアリン酸エステル、グリセリンジクエン酸モノステアリン酸エステルまたはそれらの混合物である。
【０００９】
上記グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルは、主成分の薬物１重量部に対し０．５〜１００重量部、好ましくは０．８〜９０重量部、さらに好ましくは１〜８０重量部の割合で混合される。
【００１０】
本発明において使用される上記グリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルは、その１部を低融点物質で代用することもでき、そのような低融点物質としては例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸或いはこれらのグリセリンエステル、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類、或いはこれらの混合物があげられる。より好ましい低融点物質としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸グリセリンエステルがあげられる。これら低融点物質とグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルを混合して使用する場合は、通常３０重量％以上、好ましくは４０重量％以上、さらに好ましくは５０重量％以上の範囲でグリセリン低分子量有機酸高級脂肪酸エステルを使用する。
【００１１】
本発明の医薬組成物に、所望により配合される水膨張油性物質としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルスターチ、バレイショデンプン等が挙げられ、これらのうち、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物が好ましく、なかでもクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムがとくに好ましい。
これら水膨潤性物質は、組成物全体の重量に基づいて、０〜５０重量％、好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％の範囲で配合される。
【００１２】
他の所望成分である水易溶性物質としては、白糖、果糖等の糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、あるいはこれらの混合物などが用いられる。より好ましい水易溶性物質としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコールがあげられる。とくに好ましい水易溶性物質はＤ−マンニトールおよびソルビトールである。水易溶性物質の分子量は約５０から約１０００であり、好ましくは約６０から約９００であり、より好ましくは約７０から約８００である。水易溶性物質の溶解度は約０．０１ｇ／ｍｌから約２ｇ／ｍｌである。
これら水易溶性物質は、組成物全体の重量に基づいて、０〜７０重量％、好ましくは３〜６０重量％の範囲で配合される。
【００１３】
本発明の医薬製剤用組成物は、そのまま粒状製剤または散剤として医薬として使用に供することもできるが、これを常法にしたがって、通常の医薬担体を用いて、錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の製剤形に調製することもできる。
かかる製剤化に際しては、通常固形製剤の製造に汎用される物質、例えば結晶セルロース、バレイショデンプン、デキストリン、コーンスターチ、乳糖、白糖、マンニトール、タルク、炭酸カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等の滑沢剤、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、バイレイショデンプン等の崩壊剤、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等の結合剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等の界面活性剤、セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸或いはこれらのグリセリンエステル、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ類、パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級炭化水素類、あるいはこれらの混合物等が用いられる。
このようにして調製される医薬製剤は、通常経口投与されれば、苦味などの不快な味を感じることなく服用される。投与量は、配合される薬物の公知の用量で用いられるが、本発明の製剤では薬物の溶出率が高く、かつ長期間高い溶出率が維持されるため、用量は従来品の場合に比べて若干低容量でも充分な効果が期待できる利点を有する。
【００１４】
本発明における薬物としては、不快な程度に関わらず種々の薬物が適用でき、例えば抗生物質、抗菌薬、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン薬、消化性潰瘍治療薬等が挙げられる。本発明の製剤は、不快な味の遮蔽効果が優れていることから、不快な味の程度が強い薬物にも有利に適用できる。また消化管内において速やかに薬物が溶出することから、難溶性の薬物にも有利に適用できる。
不快な味の程度が強くかつ難溶性の薬物に好適に適用でき、具体的にはレバミピド等の薬物に適用できる。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の医薬製剤用組成物は服用時において薬物の不快な味を遮蔽し、服用感に優れ、胃内酸性度に依存することなく消化管内において速やかに薬物が溶出し、生物学的利用率を低下させないうえ、溶出安定性に優れ、長期保存後においても高い薬物溶出率を保持し得る特徴を有する。
【００１６】
【実施例】
次に本発明を実施例により説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例および比較例において基剤材料として下記の市販品を使用した。
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル（太陽化学／サンソフトNo.621G）
グリセリンステアリン酸エステル（理研ビタミン／ポエムS200）
グリセリンベヘニン酸エステル（太陽化学／サンソフトNo.1030）
カルボキシビニルポリマー（BF Goodrich／カーボポール934P）
クロスカルメロースナトリウム（旭化成／アクジゾル）
カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業／エキスプロタブ）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学／LH-31）
軽質無水ケイ酸（日本アエロジル／エロジール200）
【００１７】
実施例１
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２４００ｇおよびグリセリンステアリン酸エステル５６００ｇを混合したものを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを噴霧冷却装置（大川原化工機／ＯＣ−１６）を用いて入り口温度６０℃、ディスク回転数６０００ｒｐｍにて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００１８】
実施例２
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル４０００ｇおよびグリセリンステアリン酸エステル４０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００gを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μm以下の粒子を得た。
【００１９】
実施例３
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル４０００ｇおよびグリセリンベヘニン酸エステル４０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００２０】
実施例４〜７
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル７０８．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０４ｇ、カルボキシビニルポリマー、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか８０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを添加し細粒剤を得た。
実施例４〜７の処方を表１に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
実施例８
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル３５４２ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０２０ｇ、カルボキシビニルポリマー４００ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２３】
実施例９
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２３９２．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０００ｇ、カルボキシビニルポリマー１５０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１３５０ｇおよびD-マンニトール７０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径500μm以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２４】
実施例１０
グリセリンクエン酸ステアリン酸エステル２３９２．５ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド１０００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５００ｇおよびＤ−マンニトール７０ｇを予め混合したものを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。得られた粒子にステアリン酸マグネシウム２５ｇおよび軽質無水ケイ酸１２．５ｇを添加し細粒剤を得た。
【００２５】
比較例１
グリセリンステアリン酸エステル８０００ｇを約１００℃で加熱溶融し、レバミピド２０００ｇを添加してよく攪拌して分散した。これを実施例１と同様の操作にて噴霧冷却し、粒子径５００μｍ以下の粒子を得た。
【００２６】
試験例１：溶出安定性試験
日本薬局方１３に記載の崩壊試験法にしたがって、第二液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを試験液とし、実施例２、比較例１および実施例９で得られたレバミピド１００ｍｇ相当の細粒を投入し、パドル法１００ｒｐｍにて試験した。初日は製造後に室温にて測定し、その日からポリエチレン容器に細粒を入れ、密閉した状態で４０℃保存における溶出安定性試験を行った。なお、実施例９の製品については２５℃で１２ヶ月保存の溶出安定性試験も行った。実施例２の製品について経時的な溶出安定性を図１に示す。また比較例１の製品の経時的な溶出安定性を図２に示す。実施例９の製品の経時的な溶出安定性を図３に示す。
これらの結果から明らかなように実施例２および実施例９の製品は、経時的な溶出安定性の低下が無かったのに対し、比較例１の製品は経時的な溶出安定性の低下が認められ、本発明の組成物が経時的溶出安定性に優れていることが証明された。
【００２７】
試験例２：ビーグル犬を用いた吸収実験
絶食ビーグル犬(各群４匹)に実施例９および実施例１０で得られたレバミピドとして１００ｍｇ／ｂｏｄｙ相当の細粒を経口投与し、経時的に血液を採取し、HPLC法にて血清中薬物濃度を測定した。対照として、レバミピド市販錠（大塚製薬／ムコスタ錠：1錠中にレバミピド１００ｍｇ含有）についても試験した。結果を図４に示す。この結果から明らかなように、本発明の細粒剤は市販の錠剤と同様に良好な血清中薬物濃度を示した。
【００２８】
試験例３：味覚テスト
上記の実施例で得られた細粒剤をパネルテストにて味覚テストを行ったところ、いずれのパネラーも苦味を全く感じなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例２の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図２】図２は比較例１の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図３】図３は実施例９の製品の経時的な溶出安定性を示すグラフである。
【図４】図４は実施例９および実施例１０の製品および市販の錠剤のビーグル犬に経口投与した場合の血清中薬物濃度の推移を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for a pharmaceutical preparation masking an unpleasant taste, and in particular, a taste comprising a drug having an unpleasant taste and a higher fatty acid ester of glycerin low molecular weight organic acid, and optionally a water-swellable and / or easily water-soluble substance. The present invention relates to a masking oral pharmaceutical preparation composition. The object of the present invention is to mask the unpleasant taste of the drug at the time of taking, excellent in feeling of taking, and in the digestive tract, the preparation quickly disintegrates without depending on the acidity in the stomach, and the drug elutes, It is an object of the present invention to provide a composition for an oral pharmaceutical preparation which does not impair the bioavailability (bioavailability) of the pharmaceutical composition and has excellent dissolution stability over a long period of time.
[0002]
[Prior art]
Drugs with an unpleasant taste such as bitterness are difficult to take, but in the case of tablets, bitterness can be easily masked by covering with a simple film such as a water-soluble polymer, and fast-release elution Can also be secured. On the other hand, when a drug having an unpleasant taste is made into small solid particles such as granules, powders, etc., it is difficult to achieve both quick-release elution and bitterness masking.
As a method for masking such unpleasant taste, JP-A-5-255075 discloses a coating composition in which a low melting point material is heated and melted and a gastric polymer compound is dispersed therein, and an unpleasant taste. A method of melt granulating a drug having the same is disclosed. However, since this method uses a gastric polymer, it cannot secure rapid release in patients with low gastric acidity, and further has a drawback that elution is delayed more and more if the drug is poorly soluble.
As another method of bitterness masking, a waxy solid having a melting point of about 40 ° C. to 100 ° C. is melted, and then a drug having a strong bitterness is dispersed therein. There is also a method of preparing a pharmaceutical composition such as a powder after solidifying and solidifying, but the composition obtained by this method has poor drug elution and does not prevent a decrease in the bioavailability of the drug. Therefore, it has also been proposed to use a waxy substance and a water-swellable polymer substance in combination (Japanese Patent Laid-Open No. 57-21314).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention masks the unpleasant taste of the drug, has a good feeling of administration, and at the same time, does not impair the rapid dissolution and bioavailability in the gastrointestinal tract, and its excellent dissolution is stable for a long period of time. The object is to provide a retained pharmaceutical composition.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies to find a substance suitable for achieving the above-mentioned object by melt-mixing with the drug, and as a result, a glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester is suitable for the purpose. Provides a composition for taste-masking oral pharmaceutical preparations characterized by further melt-mixing the drug and a glycerin low molecular weight organic higher fatty acid ester using a water-swellable substance or a further water-soluble substance. is there.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The composition for pharmaceutical preparation of the present invention includes the following embodiments.
(1) A composition for taste-masking oral pharmaceutical preparations obtained by melt-mixing a glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester and a drug having an unpleasant taste.
(2) The composition for pharmaceutical preparation according to (1), further comprising a water-swellable substance.
(3) The composition for pharmaceutical preparation according to (1), further comprising a water-swellable substance and a water-soluble substance.
(4) Glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester is selected from the group consisting of low molecular weight organic acid selected from the group consisting of acetic acid, citric acid, and succinic acid, and myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and behenic acid The composition for pharmaceutical preparation according to the above (1) to (3), which is a glycerin ester comprising a combination with a higher fatty acid.
(5) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (4), wherein the glycerol low molecular weight organic acid higher fatty acid ester is glycerol citrate stearate.
(6) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (2) or (3), comprising 5 to 50% of a water-swellable substance.
(7) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (6), comprising 5 to 30% of a water-swellable substance.
(8) The above (2), (3), (6), wherein the water-swellable substance is croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyethylene oxide, or a mixture thereof. Or the composition for pharmaceutical formulation of (7) description.
(9) The composition for pharmaceutical preparation according to (8), wherein the water-swellable substance is croscarmellose sodium or carboxymethyl starch sodium.
(10) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (3), wherein the readily water-soluble substance is D-mannitol or sorbitol.
(11) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (1) to (3), wherein the particle diameter is 750 μm or less.
(12) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (11), wherein the particles having a particle diameter of 500 μm or more are 0% and those having a particle diameter of 75 μm or less are less than 10%.
(13) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (1) to (3), wherein the drug having an unpleasant taste is weakly acidic.
(14) The composition for pharmaceutical preparation according to the above (1) to (3), wherein the drug having an unpleasant taste is rebamipide.
(15) Particle size characterized by spray-cooling after melt-mixing a glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester and a drug having an unpleasant taste, and optionally a water-swellable substance and / or a readily water-soluble substance. A method for producing a composition for taste-masking oral pharmaceutical preparations, wherein is 500 μm or less.
[0006]
The composition for pharmaceutical preparation of the present invention is prepared by melt-mixing a drug having an unpleasant taste to be masked with a glycerin low molecular weight organic acid high fatty acid ester. Manufactured by adding a substance and spray-cooling or cooling-solidifying the resulting molten mixture and crushing it into granules or powders.
In the above method, the melt mixing is usually performed at 90 ° C. or higher, preferably 100 ° C. or higher, although it varies depending on the types of components used. In addition, cooling and solidification of the resulting molten mixture may be carried out as it is or cooled using a cooling device, solidified, and then crushed with a pulverizer, but a method of spraying the molten mixture and cooling at the same time is convenient. For this purpose, a commercially available spray cooling device is used. The pharmaceutical preparation composition obtained in the present invention is obtained in a powder or particulate form, and is preferably a particulate composition having a particle diameter of 750 μm or less, more preferably 500 μm or less.
Preferred particulate compositions are those with a particle size of 500 μm or more 0% and 75 μm or less less than 10%.
[0008]
Examples of the glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester used in the present invention include esters of low molecular weight organic acids such as acetic acid, citric acid and succinic acid and glycerin mono or di higher fatty acid esters. Examples of the glycerin mono- or di-higher fatty acid ester include mono- or diesters of higher fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and behenic acid.
Preferable specific examples of the glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester include glycerin monocitric acid distearic acid ester, glycerin dicitric acid monostearic acid ester, glycerin monocitric acid monostearic acid ester, glycerin monoacetic acid dimyristic acid ester, glycerin Monocitrate dimyristic acid ester, glycerin monocitric acid monobehenic acid ester, glycerin monosuccinic acid monostearic acid ester, glycerin monosuccinic acid dipalmitic acid ester, glycerin dicitric acid monopalmitic acid ester, glycerin monoacetic acid distearic acid ester, Glycerin monoacetic acid monostearate, glycerin disuccinic acid monostearate, glycerin monosuccinic acid dibehenate, etc. Mixtures thereof. Of these, glycerol monocitrate distearate, glycerol monocitrate monostearate, glycerol dicitrate monostearate or a mixture thereof is particularly preferable.
[0009]
The glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester is mixed in a ratio of 0.5 to 100 parts by weight, preferably 0.8 to 90 parts by weight, more preferably 1 to 80 parts by weight, based on 1 part by weight of the main component drug. Is done.
[0010]
One part of the glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid ester used in the present invention can be substituted with a low melting point substance. Examples of such a low melting point substance include higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol. , Higher fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid or the like, or glycerin esters thereof, hydrogenated fats such as hardened soybean oil, hardened castor oil, owl, hardened beef tallow, waxes such as carnauba wax, beeswax, paraffin, ceresin Higher hydrocarbons such as microcrystalline wax, or mixtures thereof. More preferable low-melting-point substances include higher fatty acid glycerin esters such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and behenic acid. When these low melting point substances and glycerin low molecular weight organic acid higher fatty acid esters are used in combination, the glycerin low molecular weight organic acid is usually in the range of 30% by weight or more, preferably 40% by weight or more, more preferably 50% by weight or more. Use higher fatty acid esters.
[0011]
Examples of the water-swelling oily substance blended in the pharmaceutical composition of the present invention as desired include sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxyvinyl polymer, polyethylene Oxide, hydroxypropyl starch, potato starch, and the like. Among these, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyethylene oxide, or a mixture thereof is preferable. Croscarmellose sodium or sodium carboxymethyl starch is particularly preferred.
These water-swellable substances are blended in the range of 0 to 50% by weight, preferably 5 to 50% by weight, more preferably 5 to 30% by weight, based on the weight of the entire composition.
[0012]
Examples of other easily soluble substances that are readily soluble in water include sugars such as sucrose and fructose, sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, and xylitol, or mixtures thereof. More preferable water-soluble substances include sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, and xylitol. Particularly preferred readily water-soluble substances are D-mannitol and sorbitol. The molecular weight of the readily water soluble material is about 50 to about 1000, preferably about 60 to about 900, and more preferably about 70 to about 800. The solubility of the readily water-soluble substance is from about 0.01 g / ml to about 2 g / ml.
These readily water-soluble substances are blended in the range of 0 to 70% by weight, preferably 3 to 60% by weight, based on the weight of the entire composition.
[0013]
The composition for a pharmaceutical preparation of the present invention can be used as a pharmaceutical as a granular preparation or a powder as it is, but in accordance with a conventional method, using a normal pharmaceutical carrier, tablets, granules, pills, powders It can also be prepared in a formulation form such as
In formulating such substances, substances commonly used for the production of solid preparations, such as crystalline cellulose, potato starch, dextrin, corn starch, lactose, sucrose, mannitol, talc, calcium carbonate, etc., magnesium stearate, calcium stearate , Lubricants such as aluminum stearate, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl starch, potato starch, disintegrant, gum arabic, Binders such as hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, sodium lauryl sulfate, polysorbate 8 Surfactants such as cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc., higher fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, etc., or glycerin esters thereof, hydrogenated soybean oil, hydrogenated castor oil, owl, hydrogenated beef tallow, etc. Oils and fats, waxes such as carnauba wax and beeswax, higher hydrocarbons such as paraffin, ceresin and microcrystalline wax, or mixtures thereof.
The pharmaceutical preparations thus prepared are usually taken orally without any unpleasant taste such as bitter taste. The dosage is used at a known dose of the drug to be blended. However, since the dissolution rate of the drug is high and the high dissolution rate is maintained for a long time in the preparation of the present invention, the dose is higher than that of the conventional product. There is an advantage that a sufficient effect can be expected even at a slightly low capacity.
[0014]
As the drug in the present invention, various drugs can be applied regardless of the unpleasant degree, and examples thereof include antibiotics, antibacterial drugs, antipyretic analgesics, antitussive expectorants, antihistamines, and peptic ulcer drugs. Since the preparation of the present invention has an excellent unpleasant taste shielding effect, it can be advantageously applied to drugs having a strong unpleasant taste. In addition, since the drug elutes quickly in the digestive tract, it can be advantageously applied to a poorly soluble drug.
It can be suitably applied to drugs having a strong unpleasant taste and poorly soluble, and specifically to drugs such as rebamipide.
[0015]
【The invention's effect】
The composition for pharmaceutical preparation of the present invention shields the unpleasant taste of the drug at the time of taking, has a good feeling of taking, and quickly dissolves the drug in the gastrointestinal tract without depending on the acidity in the stomach. In addition, it has excellent elution stability and can maintain a high drug elution rate even after long-term storage.
[0016]
【Example】
EXAMPLES Next, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples and comparative examples, the following commercially available products were used as base materials.
Glycerol citrate stearate (Taiyo Kagaku / Sunsoft No.621G)
Glycerin stearate (RIKEN Vitamin / Poem S200)
Glycerin behenic acid ester (Taiyo Kagaku / Sunsoft No.1030)
Carboxyvinyl polymer (BF Goodrich / Carbopol 934P)
Croscarmellose sodium (Asahi Kasei / Akzizol)
Carboxymethyl starch sodium (Kimura Sangyo / Exp Protab)
Low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical / LH-31)
Light anhydrous silicic acid (Nippon Aerosil / Erogil 200)
[0017]
Example 1
A mixture of 2400 g of glyceryl citrate stearate and 5600 g of glycerine stearate was heated and melted at about 100 ° C., and 2000 g of rebamipide was added and well stirred to disperse. This was spray-cooled at an inlet temperature of 60 ° C. and a disk rotation speed of 6000 rpm using a spray cooling device (Okawara Kakoki / OC-16) to obtain particles having a particle diameter of 500 μm or less.
[0018]
Example 2
4000 g of glycerol citrate stearate and 4000 g of glycerol stearate were heated and melted at about 100 ° C., and 2000 g of rebamipide was added and dispersed with sufficient stirring. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less.
[0019]
Example 3
4000 g of glycerol citrate stearate and 4000 g of glycerol behenate were heated and melted at about 100 ° C., and 2000 g of rebamipide was added and dispersed with sufficient stirring. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less.
[0020]
Examples 4-7
708.5 g of glycerine citrate stearate is heated and melted at about 100 ° C., and rebamipide 204 g, carboxyvinyl polymer, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and low substituted hydroxypropylcellulose 80 g are mixed in advance Was added and stirred well to disperse. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less. Magnesium stearate was added to the obtained particles to obtain fine granules.
The formulations for Examples 4-7 are shown in Table 1.
[0021]
[Table 1]

[0022]
Example 8
3542 g of glycerine citrate stearate was melted by heating at about 100 ° C., and a premixed mixture of 1020 g of rebamipide and 400 g of carboxyvinyl polymer was added and dispersed by stirring well. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less. To the obtained particles, 25 g of magnesium stearate and 12.5 g of light anhydrous silicic acid were added to obtain fine granules.
[0023]
Example 9
2392.5 g of glycerine citrate stearate is heated and melted at about 100 ° C., and a premix of 1000 g of rebamipide, 150 g of carboxyvinyl polymer, 1350 g of sodium carboxymethyl starch and 70 g of D-mannitol is added and stirred well to disperse. did. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less. To the obtained particles, 25 g of magnesium stearate and 12.5 g of light anhydrous silicic acid were added to obtain fine granules.
[0024]
Example 10
2392.5 g of glycerine citrate stearate was heated and melted at about 100 ° C., and a premixed mixture of 1000 g of rebamipide, 1500 g of sodium carboxymethyl starch and 70 g of D-mannitol was added and well stirred to disperse. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less. To the obtained particles, 25 g of magnesium stearate and 12.5 g of light anhydrous silicic acid were added to obtain fine granules.
[0025]
Comparative Example 1
8000 g of glycerin stearic acid ester was heated and melted at about 100 ° C., 2000 g of rebamipide was added, and the mixture was well stirred and dispersed. This was spray-cooled in the same manner as in Example 1 to obtain particles having a particle size of 500 μm or less.
[0026]
Test Example 1: Elution stability test According to the disintegration test method described in Japanese Pharmacopoeia 13, 900 mL of the second solution (pH 6.8) was used as the test solution, and the results were obtained in Example 2, Comparative Example 1 and Example 9. Fine particles equivalent to 100 mg of rebamipide were added and tested at a paddle method of 100 rpm. On the first day, measurement was performed at room temperature after production, and fine particles were put into a polyethylene container from that day, and an elution stability test was conducted at 40 ° C. in a sealed state. The product of Example 9 was also subjected to an elution stability test stored at 25 ° C. for 12 months. The elution stability over time for the product of Example 2 is shown in FIG. The elution stability with time of the product of Comparative Example 1 is shown in FIG. The elution stability with time of the product of Example 9 is shown in FIG.
As is clear from these results, the products of Example 2 and Example 9 did not have a decrease in elution stability with time, whereas the product of Comparative Example 1 had a decrease in elution stability with time. It was proved that the composition of the present invention was excellent in elution stability over time.
[0027]
Test Example 2: Absorption experiment using beagle dogs Fast beagle dogs (4 animals in each group) were orally administered with fine granules equivalent to 100 mg / body as rebamipide obtained in Example 9 and Example 10, and blood was collected over time. The serum drug concentration was measured by HPLC. As a control, rebamipide commercially available tablets (Otsuka Pharmaceutical / Mucosta Tablets: 100 mg of rebamipide contained in one tablet) were also tested. The results are shown in FIG. As is clear from this result, the fine granule of the present invention showed a good serum drug concentration as in the case of commercially available tablets.
[0028]
Test Example 3: Taste test When the fine granules obtained in the above examples were subjected to a taste test in a panel test, none of the panelists felt any bitterness.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing elution stability over time of the product of Example 2. FIG.
FIG. 2 is a graph showing elution stability over time of the product of Comparative Example 1.
FIG. 3 is a graph showing the elution stability with time of the product of Example 9.
FIG. 4 is a graph showing changes in serum drug concentration when orally administered to the beagle dogs of the products of Example 9 and Example 10 and commercially available tablets.

Claims

グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドを溶融混合してなる味マスキング経口医薬製剤用組成物。 A composition for taste masking oral pharmaceutical preparation comprising melt-mixing glycerine citrate stearate and rebamipide.

水膨潤性物質をさらに含有する請求項１記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 1, further comprising a water-swellable substance.

水膨潤性物質および水易溶性物質をさらに含有する請求項１記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 1, further comprising a water-swellable substance and a water-soluble substance.

水膨潤性物質を５〜５０％配合してなる請求項２または３記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 2 or 3, comprising 5 to 50% of a water-swellable substance.

水膨潤性物質を５〜３０％配合してなる請求項４記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 4, wherein 5 to 30% of a water-swellable substance is blended.

水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキサイド、またはこれらの混合物である請求項２、３、４または５記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the water-swellable substance is croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer, polyethylene oxide, or a mixture thereof. object.

水膨潤性物質がクロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムである請求項６記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 6, wherein the water-swellable substance is croscarmellose sodium or carboxymethyl starch sodium.

水易溶性物質がＤ−マンニトールまたはソルビトールである請求項３記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 3, wherein the readily water-soluble substance is D-mannitol or sorbitol.

粒子径が７５０μｍ以下である請求項１〜３記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claims 1 to 3, wherein the particle size is 750 µm or less.

粒子径５００μｍ以上のものが０％で７５μｍ以下のものが１０％未満である請求項９記載の医薬製剤用組成物。 The composition for pharmaceutical preparation according to claim 9, wherein the particles having a particle diameter of 500 µm or more are 0% and those having a particle size of 75 µm or less are less than 10%.

グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドを溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、粒子径が５００μｍ以下である味マスキング経口医薬製剤用組成物の製法。 A method for producing a composition for a taste-masking oral pharmaceutical preparation having a particle size of 500 μm or less, wherein melt-mixing of glycerine citrate stearate and rebamipide is followed by spray cooling.

グリセリンクエン酸ステアリン酸エステルおよびレバミピドならびに水膨潤性物質および／または水易溶性物質を溶融混合した後に、噴霧冷却することを特徴とする、請求項１１記載の製法。 The method according to claim 11, wherein the glycerin citrate stearate and rebamipide and the water-swellable substance and / or the readily water-soluble substance are melt-mixed and then spray-cooled.