JP4568282B2 - 妊娠性疾患のスクリーニング - Google Patents
妊娠性疾患のスクリーニング Download PDFInfo
- Publication number
- JP4568282B2 JP4568282B2 JP2006528171A JP2006528171A JP4568282B2 JP 4568282 B2 JP4568282 B2 JP 4568282B2 JP 2006528171 A JP2006528171 A JP 2006528171A JP 2006528171 A JP2006528171 A JP 2006528171A JP 4568282 B2 JP4568282 B2 JP 4568282B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plgf
- subject
- shbg
- pregnant
- levels
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/321—Arterial hypertension
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/36—Gynecology or obstetrics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/36—Gynecology or obstetrics
- G01N2800/368—Pregnancy complicated by disease or abnormalities of pregnancy, e.g. preeclampsia, preterm labour
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/804—Radioisotope, e.g. radioimmunoassay
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/807—Apparatus included in process claim, e.g. physical support structures
- Y10S436/809—Multifield plates or multicontainer arrays
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は、妊娠性疾患のスクリーニング、およびより具体的には、妊娠性疾患を示す妊娠した対象から得られた生体試料に存在するバイオマーカーのスクリーニングに関する。
本発明は、National Institutes of Healthにより与えられたHD39223による政府支援でなされた。従って、政府は、本発明において一定の権利を有する。
妊娠糖尿病(GDM)および妊娠高血圧症候群(pregnancy-induced hypertension)(PIH)は、それぞれ、すべての妊娠の2〜3%および5〜10%に合併する。これらの疾患は、妊娠の第三期に起こることがあり、有意な母親および胎児の罹患率および死亡率に繋がる。妊娠糖尿病は、妊娠中の耐糖能異常の新たな発症または新たな診断として記載され、肩甲難産および出産時外傷のような巨大児に関連した胎児合併症を伴う。さらに、GDMは、帝王切開術率の増加およびPIHのリスクの増加と関連している。PIHは、早期陣痛、帝王切開術率の増加、急性腎不全、肝機能異常、卒中、凝固障害および死と関連している。胎児について、PIHは、出生時低体重、新生児集中治療の延長、および子宮内死と関連している。
本発明は、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)および/または胎盤性成長因子(PlGF)が、妊娠合併症、子癇前症、妊娠糖尿病、および妊娠高血圧のいずれかを発症するリスクについての初期指標として用いられうるという発見に基づいている。SHBGおよびPlGFについてのアッセイは、簡単かつ安価であり、受胎後5週間くらいの第一期中に行うことができ、女性側に何の準備も必要としない(例えば、検査は、絶食または非絶食条件下で行うことができる)。従って、本発明は、様々な妊娠合併症を発症するリスクの指標として、SHBGのようなインスリン抵抗性バイオマーカー、インターロイキン-6(IL-6)のようなサイトカイン、およびPlGFおよび可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)のような血管新生性バイオマーカーを利用するための方法を提供する。
妊娠高血圧症候群(PIH)および妊娠糖尿病(GDM)のような妊娠性疾患は、妊娠の第三期に起こり、有意な母親および胎児の罹患率および死亡率に繋がる。現在、妊娠の初期にいずれの疾患の発生も予測する有効な実験室検査はない。診断は、一般的に、症状が現れる第三期の間に、または日常的な血圧および血糖値スクリーニングでなされる。これらの疾患を予測しうる診断検査の決定的な欠如が、予防的治療剤を同定する研究者の能力を妨げている;現在の予防ストラテジーは、これらの介入が、妊娠結果を変える可能性が制限される妊娠期間の遅くに開始されるため、大部分は失敗した。さらに、初期予測マーカーの欠如は、高リスクの女性において予防的治療を実行する臨床医の能力を制限する。
インスリン抵抗性および代謝症候群は、子癇前症(PE)を発症する女性を特徴付ける。血管新生関連成長因子(PlGF)およびそれらのインヒビター(sFlt1)は、PEの発症と関連していた。本発明は、PEにおける、母体要因(例えば、インスリン抵抗性)のレベルおよび胎盤要因(例えば、PlGFおよびsFlt1のような血管新生の指標)のレベルは、子癇前症のような妊娠性疾患を発症する妊婦のリスクを疫学的に予測するために、相関されうる(すなわち、それらは、相加的な傷害の原因である)という最初の証拠を提供する。より具体的には、2つの経路、インスリン抵抗性(例えば、異常なSHBGまたはサイトカイン(IL-6のような)レベルにより証明されるような)および血管新生(例えば、低PlGFまたは高sFlt1により証明されるような)、における変化は、組み合わされた場合、妊娠性疾患を予測するために用いられうる。
本発明の方法はさらに、血液および/または血清試料において、SHBGおよびPlGFレベルを1つまたは複数のサイトカインのレベルと相関させる段階を含みうる。サイトカインは、免疫/ヘマトポイエチン、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)関連分子、またはケモカインでありうる。例は、インターロイキン(IL)-6、IL-8、IL-1β、単球走化性タンパク質(MCP)-1もしくはTNF-α、またはそれらの組み合わせを含む。サイトカインは、細胞により、それら自身の機能(自己分泌作用)または隣接細胞の機能(傍分泌作用)のいずれかを変化させることを目的として分泌される、ありとあらゆる比較的低分子量の薬理学的活性タンパク質を含む。多くの場合、個々のサイトカインは、複数の生物活性を有する。異なるサイトカインはまた、同じ活性を有してもよく、炎症性および免疫系内に機能的冗長性を与える。結果として、1つのサイトカインの損失または中和がこれらの系のどちらかを著しく干渉することはまれである。この事実は、治療ストラテジーの開発において大きな重要性をもつ。
方法はさらに、少なくとも1つの、胎盤可溶性fms様チロシンキナーゼ1(sFlt1)のような成長因子インヒビター、またはVEGFのような成長因子のレベルを測定する段階を含む。sFlt1、膜貫通および細胞質ドメインを欠損するVEGF受容体のスプライスバリアントは、強力なVEGFおよびPlGFアンタゴニストとして働く。sFlt1は、出産後減少するsFlt1の全身性レベルの増加へと導く、子癇前症において上方制御されることが知られている(Maynard et al., J. Clinical Invest., 111:5, 2003、参照により本明細書に組み入れられている)。子癇前症をもつ患者における循環sFlt1の増加は、遊離VEGFおよびPlGFの循環レベルの減少と関連している。
本発明は、プロテオミクスの使用を通して、妊娠の終わりの前に妊娠の有害結果を正しく予測するための方法を提供する。プロテオミクスは、ヒト組織の小さな試料を用いてありとあらゆるタンパク質の微量の存在について検査することができる進化した技術である。プロテオミクスのツールを用いて、尿、血清、羊水、胎盤組織のような生体試料における特定のタンパク質のレベルの増加または減少が確かめられうる。本発明は、出産予定日から遠く隔たって妊娠合併症を診断することへの非侵襲性アプローチとして尿プロテオミクス分析を含む。さらに、数学的アルゴリズムを用いて、複雑なプロテオームまたは「フィンガープリント」が得られうる。前述のとおり、そのようなアルゴリズムは、「因子分析」および「主成分分析(PCA)」を含む。プロテオームは、濃度が正常から増加したおよび減少したタンパク質の群からなっていてもよく、PIHおよび/またはGDMに関連するような妊娠性疾患の診断となる。
本発明は、有害な妊娠結果となるリスクの高い女性を同定するための組成物および方法を提供するので、セラノスティックス的アプローチが、特定の治療的介入の効果を測定するために、ならびに1)有害結果を発生するリスクを低減するように、および2)介入の効果を増強するように介入を変えるために、そのような個体を検査するのに採用されうる。従って、妊娠性疾患の存在もしくはリスクを診断または確認することに加えて、本発明の方法および組成物はまた、そのような疾患をもつ対象の処置を最適化する手段を提供する。本発明は、診断学および治療学を統合して、例えばGDHおよび/またはPIHをもつ対象のリアルタイム処置を改善することにより、妊娠性疾患を処置することへのセラノスティックス的アプローチを提供する。実際に、これは、どの患者が特定の治療に最も適しているかを同定することができる検査を考案すること、および処置計画を最適化するために、薬物がどれくらいよく働いているかについてのフィードバックを提供することを意味する。妊娠高血圧症候群に関連した疾患の領域において、セラノスティックスは、長い時間をかけて、重要なパラメーター(例えば、サイトカインおよび/または成長因子レベル)における変化を柔軟にモニターすることができる。例えば、SHBGおよびPlGFのような一連の診断学的に関連した分子に特異的なセラノスティックス的マルチパラメーターイムノアッセイは、PIHについての処置を受けている対象の進行を追跡するために用いられうる。本明細書に提供されたマーカーは、尿、血液または血清のような容易に得られる体液において利用できるため、診断および処置に用いるのに特に適合している。
本明細書に示されたデータは、妊娠性疾患を診断することに関連した情報のデータベースを提供する。分類および予測は、図2に示されているようなアレイにより作成されたデータを解釈および利用することに対する統計学的アプローチを提供する。予測ルールは、クロス確認に基づいて選択してもよく、さらに、分かれたコホートに関して選択されたルールを確証する。様々なアプローチは、本明細書に提供されたサイトカインおよび/または成長因子レベルに基づいた妊娠性疾患を予測するデータを作成するために用いられてもよく、判別分析、ロジスティック回帰および回帰木を含む。例えば、データは、ロジスティック回帰モデルに基づいて作成されうる。図9は、図2に示された5つの症例(対象)および5つの対照(参照)のそれぞれについて測定された5つのタンパク質(サイトカイン)のデータセットに適用される場合のベイズの判別分析を図示する。判別分析は、可能な範囲内で、症例が面の片側に、かつ対照が反対側に現れるように、マーカーデータの多変量空間において面を見出そうと試みる。この面を決定する係数は、分類ルール:閾値と比較されるマーカー値の一次関数を構成する。ベイズの分類において、データが得られる前に知られている症例である対象(すなわち、妊娠性疾患をもつまたはもちやすい対象)の確率に関する情報が用いられうる。例えば、症例であることの事前確率は、約0.5に設定されうる;一般集団に適用されるスクリーニング検査について、対応する確率は、約0.05である。対象は、対応する事後確率(すなわち、データを用いて更新された事前確率)が0.5を超える場合には、合併症(すなわち、妊娠性疾患)をもつとして分類される。10個の症例および対照のうち9個が正しく分類されていることに注目したい(図9参照)。
本明細書に記載された方法および解析により作成されたデータベースは、妊娠した対象が、妊娠性疾患をもつまたはもちやすいかどうかを決定するためにコンピュータシステムに含まれうる、または関連づけられうる。データベースは、複数のデジタルコード化した「参照」(または「対照」)プロファイルを含みうる。複数の各参照プロファイルは、複数の値を有してもよく、各値は、試料におけるSHBGもしくはPlGF、または妊娠性疾患をもつ、もしくはもちやすい妊娠した個体の血液、血清もしくは尿において検出された特定のサイトカインのレベルを表している。または、参照プロファイルは、正常である妊娠した個体由来でありうる。両方の型のプロファイルは、対象プロファイルとの連続的または同時的比較のためにデータベースに含まれうる。コンピュータシステムは、妊娠した対象のプロファイルを受ける、および妊娠した対象プロファイルと診断的に関連している適合した参照プロファイルをデータベースから同定するためのコンピュータ実行可能コードを含むサーバーを含みうる。同定されたプロファイルは、診断またはさらなる分析のために介護人へ供給されうる。
本発明は、以下の実施例においてさらに記載され、この実施例は、限定するわけではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を例証する役割を果たす。
研究対象集団およびデータ取得
Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study(MOMS)に登録されている患者の前向きコホート内症例対照研究が行われた。簡単には、MOMSコホートは、妊娠後期に起こる有害結果についての妊娠初期のリスクファクターの前向き研究のために1998年に設立された。この研究について、妊娠約12週間目にMOMSコホートに登録された、および20週間後に出産した、2001年6月1日と2003年5月1日の間の単生児妊娠をもつ連続した女性が、包含として適格である。すべての対象は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
SHBGおよびPlGFについてのアッセイは、第一期くらい早く、例えば、妊娠の最初の5、6、7、8、9、10、11または12週間において、妊婦由来の血液試料、血清試料、または尿試料について行われる。書面によるインフォームドコンセントを提供した後、適格の女性は、出産前の最初の通院時に血清試料を収集され、試料は、3時間未満、氷上で保存され、その後、将来の分析のために-80℃で凍結された。一次曝露は、血清性ホルモン結合グロブリン(SHBG)、胎盤成長因子(PlGF)、およびsFlt1(VEGFおよびPlGFの可溶性インヒビター)であった。VEGFの血清レベルは、妊娠初期に検出できない。本研究は、血管新生促進性性質をもつVEGF様分子であり、かつVEGF受容体Flt1に結合および活性化する、PlGFの血清レベルに焦点を当てた。低レベルのSHBGは、妊娠および非妊娠状態の両方において、インスリン抵抗性と関連していた。本方法において、SHBGは、絶食または非絶食状態のいずれかにおいて測定されうる。性ホルモン結合グロブリンは、アッセイ内変動係数(CV)<4%、およびアッセイ間CV<7.8%をもつ免疫放射定量測定法(Diagnostic Products Corporation, California USA)を用いて測定された。SHBGアッセイの感度は、2 nmol/Lである。sFlt1および遊離PlGFについての市販のアッセイELISAキット(R&D systems, Minnesota USA)は、2に前に記載されているように、用いられた。sFlt1およびPlGFについてのアッセイ内精度CV(%)は、それぞれ、3.5および5.6であった。sFlt1およびPlGFについてのアッセイ間精度CV(%)は、それぞれ、8.1および10.9であった。すべての試料は、二連で実行され、二連間に>10%変動が存在する場合には、アッセイは繰り返され、平均が報告された。対応する実験室は、症例状態に対して目隠しされ、すべての試料は、無作為に順序づけられた。
すべての妊娠結果は、前向きに調べられ、出産前のフローシートおよび実験室調査を含む医療記録の詳細な調査により検証された。適格症例は、研究期間中に連続的に同定された。子癇前症は、***症の非存在下におけるディップスティックによる32+または3300 mg/24時間のいずれかのタンパク尿と付随して、妊娠20週間後の、収縮期血圧上昇140 mm Hgまたは拡張期血圧90 mm Hgとして定義された。対照(〜2:1)は、症例と同じ期間内にMOMSコホートに参加した、妊娠週齢として適切に赤ん坊を出産した、かつ妊娠中を通して正常血圧および非タンパク尿のままであった女性から無作為に選択された。糖尿病、甲状腺疾患、肝臓疾患もしくは慢性腎疾患、または先在する慢性高血圧(妊娠の前もしくは妊娠20週の前に、血圧>140/90、または血圧降下剤の必要性として定義される)をもつ女性は、除外され、典型的には妊娠の第三期初期に実施される最初のブドウ糖負荷試験で不合格であったすべての女性も同様であった。
連続型変数は、スチューデントのt検定により解析され、カテゴリー変数は、カイ二乗検定により解析された。一次曝露 − PlGF、sFlt1およびSHBG − は連続型変数として、および対照における第25百分位数に基づいた切点をもつ2項変数として、調べられた。多変量解析は、ロジスティック回帰技術を用いて行われ、層化モデルを含む効果改変(相互作用)についての標準検定が行われた。PlGFの第一期血清レベルとPE3のリスクの間の強い関連性を仮定すれば、解析の目的は、PlGFの第一期レベルに基づいたリスクが、SHBGの血清レベルに基づいたインスリン抵抗性の様々な程度をもつ女性間で異なるかどうかを決定することであった。すべてのp値は両側をとられ、<0.05のp値は統計学的に有意とみなされた。PlGF、sFltおよびSHBGレベルは、以下のものと相互相関しうる:1)そのタンパク質が測定される時点における妊娠週齢(ga-pnv);2)女性の年齢(Mat年齢);3)彼女の経産回数(par);および4)彼女の体格指数(bmi)。表1〜3および図1は、多変量モデルに基づいた妊娠性疾患を予測するための疫学的証拠を提供する。
*参照群、PlGF>20 pg/ml
†母親の年齢、血液収集の妊娠週齢、人種、経産回数、体格指数、収縮期血圧、喫煙歴、sFlt-1およびSHBGの血清レベルについて調整された多変量モデル
‡参照群はPlGF>20 pg/ml
¶母親の年齢、血液収集の妊娠週齢、人種、経産回数、体格指数、収縮期血圧、喫煙歴、sFlt-1の血清レベルについて調整された多変量モデル
本発明は、単一のサイトカインまたは成長因子の変化が、子癇前症、GDMもしくはGHをもつまたはもちやすい対象を同定するために用いられうることを実証している。尿、血漿および血清試料は、サイトカインアレイ(Zyomyx(登録商標))を用いてサイトカインレベルについて検査された。アレイは、血清または尿のような複雑な生体液の約40 μlの試料容量を用いる、IL-1α、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12(p70)、TNF-α、MCP-1、CD95(sFas)、IP-10、GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-7、IL-12(p40)、IL-13、TNF-β、MCP-3、MIG、CD23、GCSF、IL-2、IL-5、IL-8、IL-12(p40/p70)、IL-15、エオタキシン、TRAIL、sICAM-1、TGF-βおよびIFN-γを含む30個のサイトカインおよびケモカインの定量的分析を可能にする。データの品質は、ELISAアッセイにより確立された標準に匹敵する。尿におけるスパイク/回復分析が行われ、尿におけるサイトカインの回復(r=0.92)が測定された。すべての対象は正常な腎機能をもち、従って、尿素が分析を干渉した可能性は低かった。
サイトカインレベルと共に、本研究は、尿および血液試料における成長因子のレベルに関する情報を提供する。15人の対象(GDMを発症した5人、PEの5人および対照の5人)における妊娠16週間からの血清および尿試料が、例示的成長因子sFlt-1、遊離VEGF、および遊離PlGFについての市販のELISAキット(R&D Systems)で検査された。これらのELISAキットは、<10%のアッセイ間およびアッセイ内CVをもつ。すべてのアッセイは二連で行われ、平均は、図5および6に報告されている。遊離VEGFレベルは、検出できず、一般的に分娩日に検出される低VEGFレベルと一致している。
本研究は、後にPE(またはGDM)を発症した女性の間での妊娠16週間目における尿IL-6(ならびに血清および尿のMCP-1ならびに尿IL-8)レベルにおける違いが検出できることを示している。対照的に、以前の研究は、そのような違いを検出することができなかった(Djurovic et al., BJOG, 109:759, 2002)。実施例2に記載され、かつ図2に示されているように、子癇前症を発症した5人の女性および正常血圧の妊娠である5人の対照由来の試料が、尿試料におけるサイトカインレベルについて調べられた。すべての対象において、尿は、妊娠16〜18週間、臨床診断のほとんど20週間前、に収集された。このデータを用いて、妊娠16週間目における、および分娩後の特定のタンパク質の平均レベルが比較された。平均間の差(Δ)、これが表した標準偏差の率、およびp値は、図4(下方)に示されている。
本発明は、その詳細な説明と共に記載したが、前記の説明は例示することを意図し、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることは、理解されるべきである。他の局面、利点および改変は、特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (37)
- a)妊娠した対象から得られた生体試料において性ホルモン結合グロブリン(SHBG)のレベルを測定する段階;
b)妊娠した対象から得られた生体試料において胎盤成長因子(PlGF)のレベルを測定する段階;
c)妊娠した対象から得られたSHBGレベルを、正常な妊娠をしている少なくとも1人の対象から得られたSHBGレベルと比較する段階;および
d)妊娠した対象から得られたPlGFレベルを、正常な妊娠をしている少なくとも1人の対象から得られたPlGFレベルと比較する段階
を含む、妊娠した対象が子癇前症になっているまたはなりやすいかどうかを決定する方法であって、
正常な妊娠をしている少なくとも1人の対象に存在するレベルと比較して、妊娠した対象から得られた試料に存在するSHBGおよびPlGFの低レベルにより、該妊娠した対象が子癇前症になっているまたはなりやすいことが示される、方法。 - 妊娠した対象および正常な妊娠をしている対象から得られた試料が、妊娠の第三期の前で、かつ妊娠の同じ週の間に得られている、請求項1記載の方法。
- 妊娠した対象および正常な妊娠をしている対象から得られた試料が、受胎後約6週間から24週間の間における妊娠の同じ週の間に得られている、請求項2記載の方法。
- 妊娠した対象および正常な妊娠をしている対象から得られた試料が、受胎後約12週間から24週間の間における妊娠の同じ週の間に得られている、請求項2記載の方法。
- 妊娠した対象および正常な妊娠をしている対象から得られた試料が、受胎後約18週間から24週間の間における妊娠の同じ週の間に得られている、請求項1記載の方法。
- 妊娠した対象および正常な妊娠をしている対象から得られた試料が、それぞれ、第一期における妊娠の同じ週の間に得られている、請求項1記載の方法。
- 妊娠した対象から得られた血清または血液試料において可溶性fms様チロシンキナーゼ-1受容体(sFlt-1)のレベルを測定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 妊娠した対象由来のSHBGおよびPlGFレベルを以下のものと相関させる段階をさらに含む、請求項1記載の方法:1)SHBGおよびPlGFレベルが測定される時点における妊娠週齢;2)妊娠した対象の年齢;3)妊娠した対象の経産回数;ならびに4)妊娠した対象の体格指数。
- 対象試料において、少なくとも1つのサイトカインもしくは成長因子、または少なくとも1つのサイトカインおよび少なくとも1つの成長因子のレベルを測定する段階、ならびに1つの値または複数の値を含む対象プロファイルを作成する段階であって、各値が特定のサイトカイン、成長因子、SHBGまたはPlGFのレベルを表している、段階、ならびに対象プロファイルを参照プロファイルと比較する段階であって、参照プロファイルが1つの値または複数の値を含み、各値が参照対象から得られた参照試料における特定のサイトカインのレベルを表している、段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- サイトカインが、免疫/ヘマトポイエチン、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)関連分子、およびケモカインからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 免疫/ヘマトポイエチンが、エリスロポイエチン(EPO)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM(OSM)、繊毛様神経栄養因子(CNTF)、成長ホルモン(GH)、プロラクチン(PRL)、インターロイキン(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10およびIL-12からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- ケモカインが、血小板因子(PF)4、血小板塩基性タンパク質(PBP)、groα、MIG、ENA-78、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)1α、MIP1β、単球走化性タンパク質(MCP)-1、I-309、HC14、C10、RANTES(Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted)からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- インターフェロンが、IFN-α、IFN-βおよびIFN-γからなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- 腫瘍壊死因子(TNF)関連分子が、TNF-α、インターフェロン(IFN)β、gp39(CD40-L)、CD27-L、CD30-Lおよび神経成長因子(NGF)からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- 対象試料および参照試料が血液、血清、または尿試料である、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つのサイトカインのレベルを測定する段階が、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、もしくはMCP-1、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを測定する段階を含む、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つのサイトカインのレベルを測定する段階が、IL-6、IL-8、またはMCP-1のレベルを測定する段階を含む、請求項9記載の方法。
- 参照プロファイルが、子癇前症になっている1人または複数の対象から得られる、請求項9記載の方法。
- 参照プロファイルが、正常な妊娠をしている1人または複数の対象から得られる、請求項9記載の方法。
- 成長因子が線維芽細胞成長因子(FGF)-2または血管内皮増殖因子(VEGF)である、請求項9記載の方法。
- 妊娠した対象から得られた試料におけるSHBGのレベルおよびPlGFのレベルが、2つまたはそれ以上の異なる生体分子と共に測定され、第一生体分子は、SHBGと特異的に相互作用し、かつ第二生体分子は、PlGFと特異的に相互作用する、請求項1記載の方法。
- 生体分子の改変を検出することにより対象プロファイルを調製する段階であって、該改変が試料におけるSHBGおよびPlGFのレベルを示している、段階;ならびに、該対象プロファイルを参照プロファイルと比較する段階であって、参照プロファイルが1つまたは複数の値を含み、各値が、正常な妊娠をしている1人または複数の参照対象から得られた参照試料におけるSHBGおよびPlGFのレベルを表している、段階をさらに含み、参照プロファイルと比較して対象プロファイルにおけるSHBGおよびPlGFのより低いレベルが、子癇前症になっているまたはなりやすい対象を示している、請求項21記載の方法。
- 生体分子がアレイを形成するように固定化される、請求項21記載の方法。
- アレイが、複数の第一生体分子の第一セットおよび複数の第二生体分子の第二セットを含む、請求項23記載の方法。
- 生体分子が抗体である、請求項21記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項25記載の方法。
- 生体分子が抗原である、請求項21記載の方法。
- 抗原がウイルス抗原である、請求項27記載の方法。
- 生体分子が受容体である、請求項21記載の方法。
- 改変がSHBGまたはPlGFの生体分子への結合である、請求項22記載の方法。
- アレイが複数のアドレスを有する基板を含み、各アドレスが1つまたは複数の生体分子の1セットをその上に配置していて、1セットにおける各生体分子が、同じ分子を特異的に検出する、子癇前症を検出するためのアレイであって;1つまたは複数の生体分子の第一セットが性ホルモン結合グロブリン(SHBG)を特異的に検出し、1つまたは複数の生体分子の第二セットが胎盤成長因子(PlGF)を特異的に検出する、アレイ。
- 少なくとも1つのサイトカインを特異的に検出する1つまたは複数の生体分子の1セットをその上に配置している少なくとも1つのアドレスをさらに含む、請求項31記載のアレイ。
- 生体分子が抗体である、請求項31記載のアレイ。
- 請求項31記載のアレイおよび該アレイを用いるための使用説明書を含む、子癇前症を検出するためのあらかじめパッケージされた診断キット。
- a)子癇前症についての治療を受けている妊娠した患者から得られた第一試料において、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)および胎盤成長因子(PlGF)のレベルを測定する段階;
b)段階a)において測定されたレベルを、治療の実施の前または後に該患者から得られた第二試料において検出された、SHBGおよびPlGFのレベルと比較する段階
を含む、治療が、子癇前症を処置するのに有効であるかどうかを決定する方法であって、
第一試料と第二試料の間の違いが該治療の効力を示している、方法。 - さらなる評価のために、第一試料と第二試料の間の比較情報を得る段階をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 以下を含む、妊娠した対象が子癇前症になっているまたはなりやすいかどうかを決定するためのコンピュータシステム:
1つまたは複数のデジタルコード化参照プロファイルを含むデータベースであって、第一参照プロファイルが、子癇前症になっている1人または複数の妊娠した個体由来の1つまたは複数の試料における性ホルモン結合グロブリン(SHBG)のレベルを表し、第二参照プロファイルが、子癇前症になっている1人または複数の妊娠した個体由来の1つまたは複数の試料における胎盤成長因子(PlGF)のレベルを表している、データベース;ならびに
以下のことをコンピュータにさせるためのコンピュータ実行可能コードを含むサーバー:
i)対象由来の試料において検出された、SHBGおよびPlGFのレベルを含む妊娠した対象のプロファイルを受けとること;
ii)妊娠した対象プロファイルと診断的に関連している適合した参照プロファイルをデータベースから同定すること;ならびに
iii)対象が子癇前症になっているまたはなりやすいかどうかについての表示を作成すること。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50570703P | 2003-09-23 | 2003-09-23 | |
PCT/US2004/031268 WO2005031364A1 (en) | 2003-09-23 | 2004-09-23 | Screening for gestational disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007506979A JP2007506979A (ja) | 2007-03-22 |
JP4568282B2 true JP4568282B2 (ja) | 2010-10-27 |
Family
ID=34393058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006528171A Active JP4568282B2 (ja) | 2003-09-23 | 2004-09-23 | 妊娠性疾患のスクリーニング |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7344892B2 (ja) |
EP (1) | EP1664797B1 (ja) |
JP (1) | JP4568282B2 (ja) |
AU (1) | AU2004276791B2 (ja) |
CA (1) | CA2539430C (ja) |
ES (1) | ES2556164T3 (ja) |
HK (1) | HK1092871A1 (ja) |
WO (1) | WO2005031364A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1575416B1 (en) | 2002-07-19 | 2013-10-02 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing pre-eclampsia |
US7435419B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-10-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia |
US7335362B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia |
US7191068B2 (en) * | 2003-03-25 | 2007-03-13 | Proteogenix, Inc. | Proteomic analysis of biological fluids |
US8068990B2 (en) * | 2003-03-25 | 2011-11-29 | Hologic, Inc. | Diagnosis of intra-uterine infection by proteomic analysis of cervical-vaginal fluids |
BRPI0418980A (pt) | 2003-08-21 | 2007-12-11 | Univ Mcgill | método e aparelho para analisar fluido amniótico |
WO2005110462A2 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-24 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for treatment of preeclampsia |
MX2007002100A (es) * | 2004-08-21 | 2007-04-26 | Univ Mcgill | Metodo y aparato para analizar fluido amniotico. |
US7740849B2 (en) * | 2004-09-24 | 2010-06-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Use of compounds that bind soluble endoglin and SFLT-1 for the treatment of pregnancy related hypertensive disorders |
MX2007003522A (es) * | 2004-09-24 | 2007-06-11 | Beth Israel Hospital | Complicaciones del embarazo. |
DE102004051847B4 (de) | 2004-10-25 | 2008-09-18 | Dade Behring Marburg Gmbh | Verhältnis von PIGF und Flt-1 als prognostischer Parameter bei kardio-vaskulären Erkrankungen |
BRPI0519096A2 (pt) * | 2004-12-15 | 2008-12-23 | Beth Israel Hospital | Ácidos nuclÉicos e polipeptÍdeos éteis para o diagnàstico e tratamento de complicaÇÕes na gravidez |
US20070111326A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Abbott Laboratories | Diagnostic method for proteinaceous binding pairs, cardiovascular conditions and preeclampsia |
WO2007063089A2 (de) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Mosaiques Diagnostics And Therapeutics Ag | Polypeptidmarker zur diagnostik und beurteilung vaskulären erkrankungen |
WO2007084485A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | Battelle Memorial Institute | Markers for assessing copd-related diseases |
GB0600916D0 (en) * | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Perkinelmer Instr Las Inc | detecting and predicting pre-eclampsia |
US20090286271A1 (en) * | 2006-05-31 | 2009-11-19 | Karumanchi Ananth S | Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy |
WO2007146229A2 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
US20080071151A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-03-20 | Sogin David C | Method and Apparatus for Diagnosing Pre-eclampsia |
WO2008131022A1 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Guava Technologies, Inc. | Graphical user interface for analysis and comparison of location-specific multiparameter data sets |
AU2016208425A1 (en) * | 2007-04-17 | 2016-08-18 | Emd Millipore Corporation | Graphical user interface for analysis and comparison of location-specific multiparameter data sets |
JP2009162616A (ja) * | 2008-01-07 | 2009-07-23 | Univ Of Tokyo | オートタキシン測定による妊娠および妊娠高血圧症候群の検査方法および検査薬 |
RU2010133157A (ru) | 2008-01-07 | 2012-02-20 | Орто-Клиникал Дайэгностикс, Инк. (Us) | Определение комплекса sflt-1:ангиогенный фактор |
WO2009114591A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method and apparatus for screening drugs for predictors of quantitatively measured events |
CA2741034C (en) * | 2008-10-20 | 2021-06-22 | Liposcience, Inc. | Lipoprotein insulin resistance indexes and related methods, systems and computer programs for generating same |
US20120197539A1 (en) * | 2009-10-09 | 2012-08-02 | Carolyn Slupsky | Methods for diagnosis, treatment and monitoring of patient health using metabolomics |
GB201013151D0 (en) * | 2010-08-04 | 2010-09-22 | Isis Innovation | Diagnostic method |
US20140341880A1 (en) * | 2011-09-15 | 2014-11-20 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Risk predictors for adverse perinatal outcomes |
US10670610B2 (en) | 2012-06-15 | 2020-06-02 | Wayne State University | Biomarker test for prediction or early detection of preeclampsia and/or HELLP syndrome |
CN104412107B (zh) * | 2012-06-27 | 2018-06-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用sFlt-1/PlGF或内皮糖蛋白/PlGF比值来排除先兆子痫在某时期内发病的手段和方法 |
EP2890816B1 (en) * | 2012-08-30 | 2019-06-05 | Ansh Labs LLC | Papp-a2 as a marker for monitoring, predicting and diagnosing preeclampsia |
WO2014144129A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarkers and methods for predicting preterm birth |
EP4344705A2 (en) * | 2013-03-15 | 2024-04-03 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarkers and methods for predicting preeclampsia |
AU2016279002B2 (en) * | 2015-06-19 | 2022-06-30 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarker pairs for predicting preterm birth |
CA3032944A1 (en) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarkers for predicting preterm birth in a pregnant female exposed to progestogens |
CN106706928A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-24 | 深圳大学 | 一种妊娠期糖尿病的早期预测标志物及其检测方法 |
GR20170100034A (el) * | 2017-01-27 | 2018-10-22 | Αθανασιος Κωνσταντινου Αναγνωστοπουλος | Η πρωτεϊνη c9jv37 ως δεικτης για την προγνωση και διαγνωση της προεκλαμψιας κατα την διαρκεια της κυησης |
US11662351B2 (en) | 2017-08-18 | 2023-05-30 | Sera Prognostics, Inc. | Pregnancy clock proteins for predicting due date and time to birth |
JP2019041754A (ja) * | 2017-08-31 | 2019-03-22 | 株式会社Nttドコモ | 予測装置及び予測方法 |
WO2019246577A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for improving arteriovenous fistula maturation and maintaining arteriovenous fistula functionality |
JP7097570B2 (ja) * | 2018-08-27 | 2022-07-08 | 株式会社Nttドコモ | データ収集解析装置及びデータ収集解析方法 |
EP3977477A1 (en) * | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Method and system for predicting gestational diabetes |
CN110305970B (zh) * | 2019-07-19 | 2022-10-04 | 广州市达瑞生物技术股份有限公司 | 一种基于外周血游离dna检测的巨大儿预测模型 |
WO2021030655A1 (en) * | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for assessing and treating hypertensive disorders |
EP4070113A4 (en) | 2019-12-04 | 2023-12-20 | Biora Therapeutics, Inc. | ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5543138A (en) * | 1994-03-10 | 1996-08-06 | Genetics Institute, Inc. | Methods of diagnosing and treating preeclampsia |
WO1998028006A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Cambridge University Technical Services Limited | Diagnosis and treatment of pathological pregnancies |
CA2665139A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-17 | Mount Sinai Hospital | Methods to diagnose a required regulation of trophoblast invasion |
AU3316600A (en) * | 1999-02-22 | 2000-09-21 | Torben F. Orntoft | Gene expression in bladder tumors |
US6461830B1 (en) * | 2000-06-01 | 2002-10-08 | Atairgin Technologies, Inc. | Determining existence of preeclampsia in pregnancies by measuring levels of glycerophosphatidyl compounds, glycerophosphatidycholine, lysophospholipids and lysophosphatidylcholine |
WO2002004678A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for diagnosing and treating preeclampsia and gestational trophoblast disorders |
WO2003039490A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Office Of Technology Licensing Stanford University | Compositions and methods for diagnosing and treating mental disorders |
-
2004
- 2004-09-23 JP JP2006528171A patent/JP4568282B2/ja active Active
- 2004-09-23 ES ES04784919.5T patent/ES2556164T3/es active Active
- 2004-09-23 US US10/947,791 patent/US7344892B2/en active Active
- 2004-09-23 EP EP04784919.5A patent/EP1664797B1/en active Active
- 2004-09-23 AU AU2004276791A patent/AU2004276791B2/en not_active Ceased
- 2004-09-23 CA CA2539430A patent/CA2539430C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 WO PCT/US2004/031268 patent/WO2005031364A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-12-07 HK HK06113515.3A patent/HK1092871A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-09 US US11/971,598 patent/US20080213794A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1092871A1 (zh) | 2007-02-16 |
WO2005031364A1 (en) | 2005-04-07 |
EP1664797A1 (en) | 2006-06-07 |
US20080213794A1 (en) | 2008-09-04 |
AU2004276791A1 (en) | 2005-04-07 |
US7344892B2 (en) | 2008-03-18 |
JP2007506979A (ja) | 2007-03-22 |
US20050148040A1 (en) | 2005-07-07 |
ES2556164T3 (es) | 2016-01-13 |
EP1664797B1 (en) | 2015-11-11 |
CA2539430A1 (en) | 2005-04-07 |
AU2004276791B2 (en) | 2010-07-01 |
CA2539430C (en) | 2015-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4568282B2 (ja) | 妊娠性疾患のスクリーニング | |
US7323346B2 (en) | Screening for gestational disorders | |
Polettini et al. | Biomarkers of spontaneous preterm birth: a systematic review of studies using multiplex analysis | |
Araki et al. | Predictive impact of elevated serum level of IL-18 for early renal dysfunction in type 2 diabetes: an observational follow-up study | |
AU2014217753B2 (en) | A method for determining acute respiratory distress syndrome (ARDS) related biomarkers, a method to monitor the development and treatment of ARDS in a patient | |
JP2023110034A (ja) | 臨床的介入のための妊娠の進展および早期流産の評価方法およびその応用 | |
JP2009511911A (ja) | 糖尿病関連マーカおよびその使用 | |
JP2009501318A (ja) | アテローム動脈硬化性心血管疾患の診断およびモニタリングのための方法ならびに組成物 | |
JP6691617B2 (ja) | 子癇前症の評価を提供するための方法及び組成物 | |
US20080113386A1 (en) | Predicting diabetic nephropathy | |
WO2007038501A2 (en) | Rheumatoid arthritis markers | |
EP3472615B1 (en) | Markers and their ratio to determine the risk for early-onset preeclampsia | |
US9417249B2 (en) | Methods of predicting and decreasing the risk of pre-term birth | |
EP2836845B1 (en) | Maternal biomarkers for gestational diabetes | |
AU2011231982B2 (en) | HbF and A1M as early stage markers for preeclampsia | |
JP2017516119A (ja) | 初期胎盤インスリン様ペプチド(プロ(pro)−EPIL) | |
Romero et al. | Correlation of serum fructosamine and recurrent pregnancy loss: Case–control study | |
WO2016119044A1 (en) | Methods and compositions in diagnosis of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis | |
Song et al. | Cord blood transforming growth factor-β-induced as predictive biomarker of retinopathy of prematurity in preterm infants | |
CN116773825B (zh) | 诊断急性川崎病的血液生物标志物和方法 | |
US20230288398A1 (en) | Systems and Methods for Gestational Age Dating and Applications Thereof | |
WO2022186821A1 (en) | Methods and compositions for providing a preeclampsia assessment using leptin and ceramide | |
Soykan Sert et al. | Predictive value of the HALP score for pre-eclampsia with severe features | |
US20200072847A1 (en) | System and methods for diagnosing acute interstitial nephritis | |
Metz | US PATENT DOCUMENTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100318 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100326 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100415 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100422 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100519 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100618 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100712 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100806 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4568282 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130813 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |