JP4566739B2 - 化合物のカプセル封入用ナノメートルサイズまたはミクロンメートルサイズ粒子からなる水性分散体 - Google Patents

Description

本発明は、化合物のカプセル封入に好適で、特に、医薬用または化粧用用途における細胞レベルあるいはターゲット組織レベルでの活性物質のベクトル化（vectorisation）を行うに当たって格別有用な、ナノメートルまたはミクロンメートル寸法からなる水性分散体に関する。

過去２０年の間に、活性物質のベクトル化（vectorisation）に関して数多くのシステムが発展してきている。一般的な方法では、ベクトル化（vectorisation）の原理は、活性物質をミクロンメートルまたはサブミクロンメートルサイズの粒子内に封じ込めることからなり、それにより当該活性物質を治療すべき患者に（特に注射あるいは服用によって）投与でき、また前記粒子を選定することによって、当該粒子がその活性物質を細胞内にあるいは目標とする組織内に放出するようになすことも可能となる。

かかる状況下で、特に、リポソーム（水性コアを囲む脂質二分子層）による、あるいは更にナノカプセル（一般に油状で、活性物質を含む一つの相を含有するサブミクロンメートルサイズのポリマーシェル）による、活性物質のカプセル封入に係る開発がなされてきた。

より詳細には、ナノ球体やミクロン球体のような系、即ち、活性物質の活動を妨げ、活性物質をこのカプセル封入系が導入される生体内で徐々に解放することを可能とするマトリクスの役割を果たす、生体適合性および生分解性のポリマー（例えば、ポリ乳酸またはポリカプロラクトン）をベースとする粒子も、発展してきている。

これらのナノ球体またはミクロン球体タイプのシステムは、一般に、活性物質のベクトル化（vectorisation）に関して極めて良好な能力を有する。しかしながら、これら活性物質のベクトルには、一般に重大な欠陥を有している。実際のところ、現在知られているこのタイプのシステムの調製法では、一般に、除去しなければならない有機溶媒や非生分解性の界面活性剤を含む中間ステップを実行する。これら溶媒および／または界面活性剤の除去は、一般に長くて、費用がかかり（透析、超遠心、・・・の実施）、そして完了することはまれである。したがって、かかる精製工程の終わりには、一般に、微量の溶媒および／または界面活性剤が残留し、（例えば、痕跡状態で残留する溶媒がジクロロメタンのような溶媒である場合には）それが毒性のために問題を引き起こし易く、そして／または粒子中に固定された活性物質を劣化させる傾向（痕跡量の有機溶媒は、例えば、脆弱なペプチドや蛋白質タイプの分子を変性させることがある）を有する。

さて、本発明者等は、図らずも、この点に関連して有機溶媒や界面活性剤を用いる必要なしに、活性物質のベクトル化（vectorisation）に好適なナノ球体あるいはミクロン球体タイプの粒子からなる水性分散体を調製することができることを見出した。

より正確に言えば、本発明者等は、仮に、水性媒体中で、特定の水溶性化合物、つまり、（１）架橋シクロデキストリン単位を含むポリマーと（２）そのシクロデキストリンと包接化合物を形成できる基を有する高分子（例えば、脂肪族鎖で置換された多糖のようなもの）との混合物を作製するならば、特定の条件化で、用いられる使用化合物（１）および（２）の好適な選定に従う限り、５０〜５０００ｎｍの平均流体力学径の粒子からなる分散体の自然発生が観察されることがあることを見出した。

水性媒体中で、シクロデキストリン単位を含むポリマーと脂肪族鎖により置換された多糖とが会合することは、既に記述した。この点に関して、シクロデキストリン単位を含むポリマーと脂肪族鎖で置換された多糖とが水性媒体中に存在するときは、その置換された多糖の脂肪族鎖とポリマーのシクロデキシトリン単位との間で包接化合物の形成が起こり、結果として当該ポリマーと多糖とが会合するに至る。

しかしながら、現在まで、水性媒体中でのこの会合は、単に、以下の二種の会合系、即ち、
（Ｉ）水性媒体中に溶解した、会合されたポリマーと多糖を含む均質な単相、または
（ＩＩ）濃厚で、粘調なポリマーに富む第１の相（いわゆる「ゲル」）と、ＡＣＳ発行、Ｃ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ編の、（シンポジウムシリーズ、第７８０巻、第４章、「Stimuli-Responsive Water-Soluble and Amphiphatic Polymers（スティムリ応答性の水溶性および両親媒性ポリマー）」、Ｃ．Ａｍｉｅｌ外、２０００年）に特に記載された「会合相分離」として知られるメカニズムによって得られる、より低い濃度と粘性である第２の均一相（いわゆる「浮遊物」）を含む非乳化性の二相系
の形成に至ることが可能であるとして、いつも特記されてきた。

この点に関して、また、ある種の会合（シクロデキストリン単位を含むポリマー／脂肪族鎖で置換された多糖）では、当該ポリマーおよび多糖のそれぞれの濃度とは無関係に、水性媒体中では、専らタイプ（Ｉ）の系の形成に至ること（本明細書中でタイプ ａ_Iとして知られる会合）も知られている。タイプ（ＩＩ）の系は、本明細書中でタイプａ_IIとして知られる他の特定の会合の場合にのみ、得ることができる。以下の記載では、これらａ_IIタイプの特定の会合を、「ある濃度条件下で、会合相分離に至るタイプの」自己会合系という一般用語で示すことにする。

上記で定義したタイプａ_IIの会合に関しては、当該会合相分離は、三元の水／ポリマー／多糖からなる線図上の比較的限定された範囲に相当する特定の濃度条件下でのみ観察される、ということを強調しておかなければならない。これまで一般に知られていたことは、この特定濃度範囲でのみ、タイプ（ＩＩ）の系の形成に至る会合相分離という現象が観察可能であり、そして、この範囲外では、タイプ（Ｉ）の系の形成のみが観察可能であったことである。

本発明では、タイプａ_IIの会合から出発するときに、第３のタイプの系が形成される可能性があることを全く予期しないで見出したこと、に基礎を置くものである。これらの特定の会合について言及すると、本発明者等の研究によって、ある特定の濃度範囲が存在すると、そこでの水、シクロデキストリン単位をベースとするポリマー、および脂肪族鎖でグラフトされた多糖の直接混合によって、会合されたポリマーと多糖とに基づく、少なくとも５０ｎｍに等しい平均流体力学径を有し、ほとんどの場合非常に良好な安定性を有する粒子の分散体が形成されるに至ることが、実際に証明され、容認されている。より一般的に言えば、本発明者等は、かかる粒子の分散体は、水、シクロデキストリン単位をベースとするポリマーおよびそのシクロデキストリンと包接化合物を形成し易い基を保有する多糖を直接混合することによって得られることを見出した。

この点に関して、本発明者等は、かくして得られる分散体は、準安定系を構成し、しかも、タイプ（Ｉ）および（ＩＩ）の系のみが熱力学的に安定な系であることを確証した。よって、仮に、本発明者等によって発見されたような分散体が十分に実質的な剪断条件下に置かれると、タイプ（ＩＩ）の系に向かう推移が一般に観察される。しかしながら、これと関連して、本発明者等は、驚くべきことに、作製された準安定分散体の安定度は予期に反して高く、複合組成物、例えば、医薬または化粧組成物におけるその保管、希釈、あるいはその結合でさえ格別にこれをじっと観察できる、ということを見出している。

本発明者等の研究を基礎として、また、得られる準安定な分散体内に形成される粒子は、その化合物の効果的かつ定量的な結合のために、化合物のカプセル封入用に、そして特に、活性物質のベクトル化（vectorisation）用に格別好適であることも確証されている。この範囲内で、本発明者等は、特に、これらの粒子によって活性物質の放出が、先行技術のナノ球体あるいはミクロン球体からなるほとんどの粒子を用いるときよりもはるかにコントロールされた方法で達成し易くなることを確証しており、その場合には、殆ど大部分のカプセル封入された活性物質が直接放出されることが、投与後に一般に観察される。

これらの発見に基づいて、本発明では、化合物の、そして特に活性物質のカプセル封入を容易となす、ナノメートルあるいはミクロンメートルからなる新規な粒子組成物を提供することを目的とする。

また、本発明では、活性物質のベクトル化（vectorisation）において、先行技術により知られる粒子に代わって、好都合となる痕跡量の有機溶媒や界面活性剤の全く無い粒子を含む組成物を提供することを目的とする。これに関連して、本発明では、特に、活性物質のコントロールされた放出の達成を可能となす組成物を提供することを目的とする。

更に、本発明では、生体における「内密な（隠密）活性」、つまり、免疫系による認識を回避して、生体、特に血液系において長期間かかるように循環させる能力を確保することによって活性物質を投与することを意図した組成物を提供することを目的とする。

更にまた、本発明では、界面活性剤を含まず、それでもなお少なくとも約７日の期間は十分な保管安定性を有する粒子の分散体を提供することを目的とする。

よって、第１の態様によれば、本発明では、５０〜５０００ｎｍの平均流体力学径からなる粒子（ｐ）の水性分散体を含み、当該粒子が、
（Ａ）その構造内に少なくとも４個のシクロデキストリン単位の平均含有量をもつ、シクロデキストリン単位をベースとするポリマー、および
（Ｂ）多糖高分子当たり少なくとも３個の平均数の基Ｇを有し、前記ポリマー（Ａ）の構造中に存在するシクロデキストリンと包接化合物を形成することができる基Ｇを含む多糖高分子、
を会合して含み、
前記化合物（Ａ）および（Ｂ）が単離した状態で水溶性であること、即ち、２５℃で、好ましくは少なくとも１ｇ／Ｌ、そして有利には少なくとも３ｇ／Ｌの溶解度を有する、
組成物が提供される。

本発明の明細書中、用語「粒子の水性分散体を含む組成物」とは、水性媒体（例えば、水、生理学的血清、または、より一般には、好ましくは２０ｇ／Ｌ以下の濃度で１種または数種の溶質（特に、１種または数種の塩および／または例えばスクロースもしくはグルコースのような糖）を含む水溶液、あるいは水／アルコールタイプの混合物）を含む組成物であって、前記粒子が分散され、これらの粒子は好ましくは個体であって、かつ、数値的には、有利には８０％未満、好ましくは５０％未満、そして好ましくはせいぜい１０％までの凝集率を有するものを意味すると解されるべきである。本発明による組成物は、有利には、水中、グルコースの水溶液（特に、５質量％のオーダー濃度にあるグルコース溶液）中、あるいは生理学的ｐＨで注入可能な溶液中、例えば生理学的血清中において、粒子（ｐ）の分散体である点に本質的な特徴を有する。しかしながら、また、本発明による組成物は、より複雑な組成物、例えば本発明による粒子の水性分散体が連続相または分散相として働く単一エマルジョンまたは複エマルジョンのような組成物、であってもよい。また、本発明による組成物は、ポリマー（Ａ）および（Ｂ）の会合に基づく粒子に加えて、無機質あるいは有機質からなる他の粒子が含まれていてもよい。

本明細書記載の意味において、用語「平均流体力学径」とは、その水性媒体、並びにその可能な溶媒和層中でのその形態における粒子の平均直径を考慮した、水性媒体内での粒子のサイズを意味する。水性媒体内での粒子個体群の平均流体力学径は、特にナノサイザータイプの装置を用いて、考慮中の媒体内での光の準弾性散乱によって決定されてよい。このタイプの装置は、また、当該粒子個体群に関して、平均値より多少狭い流体力学径の分布を示す、流体力学径の多分散度指数を決定するのに使用されてもよい。

好ましくは、本発明による組成物内では、当該粒子（ｐ）の平均流体力学径は、８０ｎｍ以上であり、そして有利には、少なくとも１００ｎｍである。ある用途の場合には、当該粒子（ｐ）は、１〜５ミクロン（必要な場合には、好ましくは３ミクロン未満）の平均流体力学径を有していてもよいが、一般には、当該粒子（ｐ）の平均流体力学径が５００ｎｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、当該粒子（ｐ）の平均流体力学径は４００ｎｍ以下であり、そして有利には、３００ｎｍ以下である。よって、特に有利な方法では、当該粒子（ｐ）の平均流体力学径は、１００〜３００ｎｍであり、そしてより有利には、１５０〜２５０ｎｍである。更に、本発明による組成物では、当該粒子（ｐ）は、一般に、実質的に球体形状であり、そしてその流体力学径の多分散度の指数は、ナノサイザータイプの装置を用いて測定して、一般に、０．１〜０．３であり、そして有利には０．２未満である。

本発明による粒子内で会合して存在する化合物（Ａ）および（Ｂ）は、先に定義した会合タイプａ_IIの会合系（Ａ＋Ｂ）、つまり、ある濃度条件下で、会合相分離に至ることができるタイプの会合系（Ａ＋Ｂ）を形成する化合物である。

よって、本発明による有効な化合物は、一般に、これら化合物の二つの水溶液の混合物が、容量比で１：５〜５：１の範囲、５０ｇ／Ｌの濃度下で、先に定義したようなタイプ（ＩＩ）の二相系の形成に至るような化合物である。

当業者は、候補化合物（Ａ）および（Ｂ）が、その水性溶液を周囲温度で単純混合することによってかかる二相系を実際に形成できることを容易に確かめることができる。タイプ（Ａ）の候補を選定するためには、以下の実施例に記載されるように、この化合物の溶液を化合物（Ｂ）の溶液と混合することが好ましく、また、同様に、タイプ（Ｂ）の候補の場合には、以下の実施例に記載されるように、化合物（Ａ）の溶液との混合物にすることが好ましい。一般に、可能性のある候補は、タイプ（ＩＩ）の系を形成する能力を示した相補性化合物を用いて試験することができる。

本発明による組成物に存在する化合物（Ａ）および（Ｂ）は、これら化合物の二つの水溶液の混合物が、１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの濃度、１：９〜９：１の容量比で、５０ｎｍを超え５０００ｎｍ未満の平均流体力学径の粒子を結果的に形成する化合物であることが、好ましい。

これらの混合物は、調製することが極めて容易であり、そのため、本発明による粒子の外観を調べるには、本明細書に記載した慣用分析法の一つによれば十分である。

本発明による組成物内に存在する粒子（ｐ）の水性分散体は、準安定の系を構成することが特徴である。したがって、仮に、本発明による組成物が十分な剪断応力（典型的には、少なくとも２０分間の少なくとも３０００回転／分の速度下での遠心）下に置かれれば、先に定義したタイプ（ＩＩ）の系に向かう分散の不可逆的な発生が、一般に観察される。とはいっても、その準安定的特性にも拘らず、本発明による組成物中に存在する粒子（ｐ）の水性分散体は、概ね、実質的な安定性を有する、ということに留意すべきである。

水性分散体における粒子（ｐ）の安定度は、特に、保管後の粒子（ｐ）の平均流体力学径の保留性によって示される。よって、一般には、２４時間の保管後に、本発明による組成物粒子（ｐ）の平均流体力学径は、５０００ｎｍ以下で残留する。多くの場合、２４時間の保管後に、本発明による組成物粒子（ｐ）の平均流体力学径は、４００ｎｍ以下、好ましくは３５０ｎｍ以下、そしてより有利には２００ｎｍ以下で残留する。好ましくは、当該粒子（ｐ）の平均流体力学径は４００ｎｍ以下で残留し、そして、２日間の保管後、あるいは５日間の保管後、そしてある場合には１５日間の保管後であっても、３００ｎｍ以下であることが望ましい。しかしながら、長期間の保管後の当該粒子（ｐ）の平均流体力学径について良好な保留性が認められるには、形成される準安定系の安定性に疑問が投げかけられ易い化合物（Ａ）および／または（Ｂ）の老化が回避されるように、非酸化性雰囲気に（例えば、アルゴン下）当該組成物を保管することが必要となることが時にはある、ということが強調されねばならない。

シクロデキストリン単位をベースとするポリマー（Ａ）は、本発明による組成物の分散体中に存在する粒子（ｐ）の必須成分である。これらのポリマー（Ａ）には、平均で、少なくとも４個のシクロデキストリン単位、好ましくは、少なくとも９個のシクロデキストリン単位、そして有利には、少なくとも１５個のシクロデキストリン単位が含まれる。特に有利な方法では、ポリマー（Ａ）には、少なくとも１００個のシクロデキストリン単位、そして有利には、少なくとも２００個のシクロデキストリン単位が含まれることが好ましい。典型的には、ポリマー（Ａ）には、平均で少なくとも４００個のシクロデキストリン単位が含まれる。本発明による組成物のポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位の平均数は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーによって、また、核磁気共鳴によって確証される。

ポリマー（Ａ）内に存在するシクロデキストリン単位は、一般に、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはこれらタイプのシクロデキストリンの少なくとも二種の混合物であってよい。それでも、ポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位には、β−シクロデキストリンが含まれることが好ましい。特に有利な方法では、ポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキスロリン単位の全てがβ‐シクロデキストリンである。特定の変異体によれば、ポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位は、β−シクロデキストリンとα−シクロデキストリンの混合物である。この変異体によれば、α−シクロデキストリンが、存在するシクロデキストリンの５０％未満、そして好ましくは３０％未満であることが、一般に好ましい。

ポリマー（Ａ）内では、当該シクロデキストリン単位は、一般に、炭化水素鎖によって相互に結合され、線状でありまたは分枝され、これらは１個もしくは数個の酸素原子によって中断されてよく、そして、これらの鎖は、好ましくはアルキル鎖、アルケニル鎖もしくはアルキニル鎖、またはポリエーテル鎖でもあるので、これらの鎖は、親水性基（例えばヒドロキシ基）で置換されていてもよい。シクロデキストリン単位を相互に結合する鎖は、少なくとも３個の炭素原子、そして好ましくは４〜５０個の炭素原子を含み、２個のシクロデキストリン単位間の最短の経路は、３〜８個の炭素原子を有する鎖によって構成されていることが好ましい。有利には、ポリマー（Ａ）内の２個のシクロデキストリン単位を相互に結合している炭化水素鎖は、一般式、−Ｏ−(ＣＨ₂−ＣＨＯＲ⁽ⁿ⁾−ＣＨ₂)−Ｏ−からなる一群の化学式を満足し、ここで、ｎは１〜５０（一般には、２〜１０）の整数であり、そして式中、ｎ個の単位（−ＣＨ₂−ＣＨＯＲ−ＣＨ₂）のそれぞれにおける、Ｒ⁽ⁿ⁾は、水素原子もしくはポリマーのシクロデキストリン単位と結合する−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−Ｏ−鎖を表す。

よって、ポリマー（Ａ）は、典型的に、塩基性媒体中（一般には、１０〜４０質量％濃度でソーダを添加した水性媒体中）で、シクロデキストリンとエピクロロヒドリン分子とを重縮合させることによって得られ、その際のシクロデキストリン／エピクロロヒドリンのモル比は、好ましくは１：１５〜１：１であり、そして有利には１：１５〜１：８である。この合成、およびこの方法により得られるポリマー（Ａ）内に取り込まれるシクロデキストリン単位の平均数のコントロールに関する更なる詳細については、特に、the European Polymer Journal、第３３巻、第１号、４９〜５７頁（１９９７年）に刊行されたＥ．Ｒｅｎａｒｄ等の記事を参照されたい。

シクロデキストリン単位を相互に結合している炭化水素鎖の特性とは関係なく、一般に、ポリマー（Ａ）内に存在するシクロデキストリン単位の総質量は、ポリマー（Ａ）の総質量の少なくとも３０％、有利には少なくとも４０％、そしてより好ましくは少なくとも５０％を超え、このシクロデキストリン単位の総質量は、一般に、ポリマー（Ａ）の総質量の３０〜８０％、そして好ましくは４０〜６０％を示すことが、好ましい。

更に、組成物中に存在するポリマー（Ａ）は、一般的に、１００００〜３００００００ｇ／モル、有利には２００００〜２００００００ｇ／モル、そして好ましくは１０００００〜１５００００００ｇ／モルの数平均モル質量を有する。ポリマー（Ａ）は、最低可能多分散度指数（即ち、数平均モル質量に対する重量平均モル質量の比）が、好ましくは３未満、そしてより有利でも２未満であることが、好ましい。

本発明による組成物の粒子中に存在する多糖分子（Ｂ）には、ポリマー（Ａ）のシクロデキストリン単位と包接化合物を形成することが可能な基Ｇが、特有な様態で含まれている。

これらの基Ｇは、特に、８〜１８個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状の脂肪族基であってよい。有利には、それらは、８〜１８個の炭素原子を有する線状アルキル基である。特定の変異体では、それらはアダマンチル基であってもよい。

よって、本発明による組成物中に存在する高分子（Ｂ）は、上記で定義されたような基Ｇによってグラフトされた多糖である。好ましくは、基Ｇは、脂肪族基であり、そして有利には８〜１８個の炭素原子を有する線状アルキル基、あるいはアダマンチル基であり、これらの基は、一般にエステル−ＣＯＯ−結合によって多糖と結合している。

好ましい態様では、当該グラフトされた多糖（Ｂ）は、デキストラン、キトーサン、アミロース、アミロペクチン、ヒアルロン酸、セルロース誘導体、澱粉、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、ヘパリン、カラギーナン、フカン、カードラン、キシラン、ポリグルロン酸、キサンタン、アラビナン、ポリマンヌロン酸、およびそれらの誘導体（例えば、硫酸デキストラン、アミロースエステル、または酢酸セルロースなど）から選択される置換多糖誘導体であり、これらの多糖は、一般に、５０００〜２００００００ｇ／モル、そして好ましくは６０００〜７００００ｇ／モルの質量平均モル質量を有する。有利には、当該高分子（Ｂ）は、８〜１８個の炭素原子を含む線状アルキル基またはアダマンチル基によりグラフトされたデキストランである。

本発明による分子（Ｂ）として有用である置換された多糖は、例えば、多糖とアシルクロリドＲＯＣｌ（Ｒは、上記で定義した脂肪族鎖を示す）とを、多糖にグラフトすることを望む脂肪族鎖Ｒの平均量に相当する割合で反応させることによって得られてよい。この場合、アシルクロリドＲＯＣｌの多糖への反応は、３０〜９０℃（典型的には８０℃）の温度下で、かつ有利にはアミン、特にピリジンタイプのアミンのような塩基の存在下で行うことが、好ましい。このタイプの合成例は、特に、「Polymer」、第２９巻、５０７〜５１１頁（１９８８年）に刊行されたＦ．Ａｒｒａｎｚ等の記事に記載されている。

高分子（Ｂ）に存在する基Ｇの正確な数と特性は、使用するポリマー（Ａ）の特性に適合していることが、好ましい。この点に関して、実際上、化合物（Ａ）および（Ｂ）は、ある濃度条件下で会合相分離に至る可能性のある会合系の中から選定されねばならないということを、強調しておきたい。

よって、当該ポリマー（Ａ）がα−シクロデキストリン単位を含むときは、一般に、好ましくは、高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇが、６〜１８個の炭素原子、そして好ましくは８〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは線状のアルキル基であることが必要である。

ポリマー（Ａ）がβ−シクロデキストリンを含むときは、高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇが、１０〜１８個（好ましくは１２〜１６個）の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは線状のアルキル基、あるいはアダマンチル基であることが、ほとんどの場合、有利である。仮に、当該ポリマー（Ａ）がβ−シクロデキストリンタイプのシクロデキストリン単位のみしか含まないならば、当該基Ｇが、１０〜１６個（好ましくは１２〜１６個）の炭素原子を有する線状アルキル基、またはアダマンチル基であることが特に有利であり、その際に、これらの基が１２個の炭素原子を有する線状アルキル基か、あるいはアダマンチル基であるならば、好ましい。

ポリマー（Ａ）がγ−シクロデキストリン単位を含む場合には、高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇが、１２〜１６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは線状アルキル基であることが、一般に好ましい。

更に、高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇの平均数は、高分子当たり少なくとも３個の鎖であることが、特徴である。概して、当該基Ｇのこの平均数は、全て、当該高分子のサイズが大きくなる程、そして化合物（Ａ）におけるシクロデキストリン単位の数がかなり多くなる程、大きくなる。ほとんどの場合、高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇの平均数は、少なくとも５であり、そして有利には少なくとも８であることが、有利である。高分子（Ｂ）に存在する当該基Ｇの平均数は、５０以下、そして有利には１５以下で残留している。

グラフトされた多糖高分子に関しては、「基Ｇによるグラフト率」は、多糖鎖の大きさ、つまり、多糖鎖の糖単位の数と関係する基Ｇの量に影響されて決定される。この基Ｇによるグラフト率は、グラフトされた多糖の陽子のＮＭＲスペクトルに基づいて算定され、多糖の骨格における陽子の取り込みに対する基Ｇにおける陽子の取り込みの比率に相当する。この比率は、以下の式によって算定される。
基Ｇによるグラフト率（％）＝（基Ｇの陽子に対応する信号の積分値／基Ｇの陽子の数）／（多糖の骨格における陽子に対応する信号の積分値／多糖の骨格の陽子の数）

グラフトされた多糖高分子（Ｂ）の基Ｇによるグラフト率は、一般には１％、そして好ましくは少なくとも２％である。この比率は３％以上であることが、有利である。

しかしながら、より一般的なケースでは、ほとんどの場合に疎水性である当該高分子（Ｂ）に存在する基Ｇの数は、化合物（Ｂ）が、特質上、水溶性でなければならないという事実によって制限されている。高分子（Ｂ）同士間の自己会合現象を回避するように、高分子（Ｂ）に存在する基Ｇの数が制限されていることは、概して望ましいともいえることであるが、基Ｇが脂肪族鎖タイプの疎水性基であるときは、一層特徴的である。この理由のため、基Ｇによるグラフト率は、一般に、８％以下、そして好ましくは６％以下である。よって、典型的には、３〜４％である。

一般に、高分子（Ｂ）は、少なくとも２００００ｇ／モル、好ましくは２００００〜１０００００ｇ／モルの重量平均モル質量を有することが、好ましい。ポリマー（Ａ）は、できるだけ低い、好ましくは３未満、そしてより有利には２未満の多分散度（つまり、数平均モル質量に対する重量平均モル質量の比）を有することが、好ましい。

特に好ましい態様では、本発明による組成物の粒子（ｐ）内に存在する化合物（Ａ）および（Ｂ）は、以下の会合系の中から選ぶことができる。
系１： １８〜１０００個、好ましくは１００〜６００個のβ−シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／Ｃ１２の脂肪族基（好ましくは線状アルキル鎖）によりグラフトされ、かつ３〜５％、好ましくは４％未満の疎水性置換率を有する、分子量６０００〜７００００の多糖（Ｂ）（好ましくはデキストラン）。
系２： １００〜６００個、好ましくは２００〜５００個のβ−シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／Ｃ１０の脂肪族基（好ましくは線状アルキル鎖）によりグラフトされ、かつ５〜７％の疎水性置換率を有する、分子量６０００〜７００００の多糖（Ｂ）（好ましくはデキストラン）。
系３： １８〜１０００個、好ましくは１００〜６００個のβ−シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／アダマンチル基によりグラフトされ、かつ３〜４％の疎水性置換率を有する、分子量６０００〜７００００の多糖（Ｂ）（好ましくはデキストラン）。

使用する化合物（Ａ）および（Ｂ）の正確な特性とは無関係に、本発明による組成物の粒子（ｐ）内では、多糖高分子（Ｂ）に存在する基Ｇの総量に対するポリマー（Ａ）内に存在するシクロデキストリン単位の総量のモル比は、１：３〜３：１であることが、一般に、好ましい。この比は、好ましくは少なくとも０．７、そして有利には少なくとも０．８である。更に、この比は、１．５以下、そして有利には１．３以下であることが、好ましい。典型的には、この比は、例えば０．９〜１．１であってよい。

概して、本発明による組成物内の化合物（Ａ）および（Ｂ）の濃度は、かなり大きな範囲まで変えることができる。しかしながら、ほとんどの場合、本発明による組成物中に存在する水性分散体内のポリマー（Ａ）の濃度は、０．０１〜１０ｇ／Ｌ、有利には０．０２〜２ｇ／Ｌ、そしてより有利には０．２〜２ｇ／Ｌである。当該水性分散体内の高分子（Ｂ）の濃度に関しては、これは、一般に０．０１〜１０ｇ／Ｌ、好ましくは０．０８〜９ｇ／Ｌ、そしてより好ましくは０．８〜８ｇ／Ｌである。更に、水性分散体内のポリマー（Ａ）および変性高分子（Ｂ）の総濃度は、０．０１〜２０ｇ／Ｌであることが、一般に好ましい。

多くの場合、本発明による組成物内では、ポリマー（Ａ）および（Ｂ）の大部分は、粒子（ｐ）内に局在化している。よって、一般に、本発明による組成物中に存在する化合物（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも８０質量％（好ましくは少なくとも８５質量％、そして有利には少なくとも９０質量％）は、粒子（ｐ）中に含まれている。

その他の態様によれば、本発明では、また、先に記載したような組成物の調製法が提供される。この方法には、極く簡単に実施するため、混合後に、当該化合物（Ａ）および（Ｂ）におけるそれぞれの濃度Ｃ_AおよびＣ_Bが、使用する自己会合系（Ａ＋Ｂ）に係る準安定分散体の形成範囲に入る水性媒体が得られるように、当該溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）の容積および濃度を選定することによって、先に定義したようなポリマー（Ａ）を含む水溶液（Ｓ_A）と先に定義したような多糖高分子（Ｂ）を含む水溶液（Ｓ_B）との混合物を調製することからなる工程（Ｅ）が含まれる。

本発明との関連において、「自己会合系（Ａ＋Ｂ）の準安定分散体の形成範囲」とは、タイプａ_IIの会合に関してその存在が本発明者等によって見出されたものであって、先に定義したように、化合物（Ａ）および（Ｂ）の直接混合によって、粒子寸法５０〜５０００ｎｍの分散体が形成されるに至るような化合物（Ａ）および（Ｂ）の濃度範囲を意味するものと解されるべきである。本明細書中で用いられる用語「濃度範囲」とは、一組の対（Ｃ_A；Ｃ_B）を示す。用語「範囲」とは、水、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）の異なる水分含量に関して形成される系を観察することによって、ある系（Ａ＋Ｂ）に関して確定できる三元の水／化合物（Ａ）／化合物（Ｂ）の線図を指す。かかる三元系線図上では、準安定分散体の形成を観察するために最終媒体中におけるそれぞれの化合物（Ａ）および（Ｂ）の濃度を選定するのに必要な当該一組の対（Ｃ_A；Ｃ_B）は、実際には、「濃度範囲」として知られる連続帯域の形態で現れる。タイプ（Ａ＋Ｂ）系の三元系線図の確定に関しては、特に、「水性媒体中における両親媒性ポリマーとβ−シクロデキストリンポリマーとの包摂錯体によって生成した高分子集成体」（Ｃ．Ａｍｉｅｌ等著、ＡＣＳ：シンポジウムシリーズ、第７８０巻、Ｃ．ＭｃＣｏｒｍａｋ編、「Stimuli-Responsive Water-Soluble and Amphiphatic Polymers」(スティミュリ応答性、水溶性および両親媒性ポリマー)、第４章（２０００年））なる記事を参照されたい。

一般に、前述したタイプの三元系の水／化合物（Ａ）／化合物（Ｂ）線図上では、本発明者等によって見出された準安定分散体の形成範囲は、先行技術により知られている二つの熱力学的に安定な系、即ち、前述したタイプ（Ｉ）および（ＩＩ）の系の形成範囲間の境界に位置している。多くの場合、本発明による組成物は、工程（Ｅ）の最後に得られる媒体が、以下の２条件：
− 濃度（Ｃ_A＋Ｃ_B）の合計が０．１〜１０ｇ／Ｌ、そして好ましくは、１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌであり、かつ、
− 導入される多糖高分子（Ｂ）の置換基として存在する脂肪族鎖の全量に対して、導入されるポリマー(Ａ)内に存在するシクロデキストリン単位の全量のモル比が、１．３〜３．１、そして好ましくは、１．２〜２．１であること、
が真実であると確認されれば、先に定義したようなタイプ（Ａ＋Ｂ）の会合系の大半から得られる。

工程（Ｅ）で用いられる溶液（Ｓ_A）は、０．０１ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌの濃度を有するが、この濃度は、０．１〜１０ｇ／Ｌであることが有利である。その一方側の溶液（Ｓ_B）は、多くの場合、０．０１ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌの濃度を有し、この濃度は０．１〜１０ｇ／Ｌであることが好ましい。

概して、そして特に、溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）が前記濃度を有するときには、導入される溶液（Ｓ_B）の全容積に対する導入される溶液（Ｓ_A）の全容積の比率は、多くの場合、１：９〜９：１であり、そしてこの容積比は１：５〜５：１であることが好ましい。特に、高分子（Ｂ）が、変性デキスロランタイプのグラフトされた多糖であるときは、この比率は、１：５〜５：１、そして好ましくは１：３〜１：０．７５であることが、好ましい。

概して、本発明による方法は、実施することが極めて簡単である。よって、本発明による方法の工程（Ｅ）は、単純混合からなり、それは、一般に、周囲温度、つまり、多くの場合１５℃〜３０℃で実施される。更に、留意すべきことは、本発明による調製法は、単に工程（Ｅ）を実施することに限られるということである。

特に、溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）の出来るだけ均一な混合物を調製するためには、屡、攪拌しながら工程（Ｅ）を実施することが有利ではあるが、準安定な分散体の形成を観察するためには、殆んどの時間、必ずしもこの攪拌を必要としない。

より一般的な方法では、採択された濃度範囲にあり、かつ出来るだけ速やかに溶液（Ｓ_A）と（Ｓ_B）とを直接混合することを条件として、前記溶液の混合は自然発生的に準安定な分散体に至ることが、本発明者等によって確認されている。

この点に関連して、強調すべきことは、本発明による方法では、溶媒や界面活性剤を必要としないことである。この理由で、本発明による組成物は、一般に、いかなる痕跡量の有機溶媒や界面活性剤も含まれていない。よって、特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、他の化合物を除外して、水と化合物（Ａ）および（Ｂ）とが含まれればよい。

それにも拘らず、その構造内にシクロデキストリン単位が存在することを考慮すると、本発明による組成物内に存在する粒子（ｐ）は、特に、化合物をカプセル封入すること、そして極めて特殊には、疎水性の基を有する化合物をカプセル封入することに適している。この目的で本発明による組成物を特定用途に用いることは、本発明の格別な目的を構成する。

本発明による組成物中に存在する粒子（ｐ）は、カプセル封入した形態で、多くのタイプの中性あるいは荷電した化合物を内包することが可能である。本発明により組成物の粒子（ｐ）内にカプセル封入できる化合物は、特に、疎水性基、特に一般に６〜１２８個の炭素原子を有するアルキル基をもつ化合物が含まれる。

より詳細には、本発明による組成物中に存在する粒子（ｐ）は、それが含まれるシクロデキストリン単位と包接化合物を形成できる化合物をカプセル封入することに、極めて適している。更に詳細には、化合物とシクロデキストリンとの間の包接化合物の形成、並びにそのような複合体を形成できる化合物の特性については、「Cyclodextrins and their inclusion complexes（シクロデキストリンおよびその包接化合物）」、Szejtli J., Academia Kiado、ブダペスト、１９８２年を参照されたい。

一般に、特に当該組成物が、本質的に水と粒子（Ａ）および（Ｂ）に基づくものであるときは、粒子（ｐ）によって化合物のカプセル封入を実行するためには、前記した化合物を本発明による組成物と接触させておくことで十分である。

この目的では、本発明による組成物は、例えば、特に水性媒体中に存在する毒性薬剤または汚染物質を閉じ込め、そして特に、炭化水素タイプの化合物（特に、多環芳香族炭化水素）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼンもしくはクロロフェノール）、フタル酸エステル、あるいはまた沃素、特に放射性沃素、または農薬タイプもしくは織物用色素の汚染物質を取り除くための吸収組成物として用いられる。これを実行するためには、一般に、粒子（ｐ）をベースとする当該組成物を、媒体中に導入して、精製することで十分である。当該粒子（ｐ）は、この種の応用では、粒子中に含まれるシクロデキストリンのモル当たり少なくとも０．１モル量の取り除くべき化合物を吸収させる（カプセル封入する）ことが可能であり、炭化水素タイプ、特に、多環芳香族炭化水素タイプの汚染物質の場合には、シクロデキストリンのモル当たり１モルまで、更にはシクロデキストリンのモル当たり２モルまでも吸収させる（カプセル封入する）ことが可能である。

粒子（ｐ）内にカプセル封入された化合物を有する本発明による組成物は、また、それ自体が興味深いものである。特定の態様によれば、本発明では、また、当該粒子(ｐ)に、化合物（Ａ）および（Ｂ）以外に、少なくとも一種の化合物（Ｃ）が含まれるような組成物も、提供される。

このタイプの組成物では、前記化合物（Ｃ）は、一般に、疎水性の基、有利には８〜１８個の炭素原子、そして好ましくは１０〜１８個の炭素原子を有する炭化水素鎖をもつタイプの基を有する化合物である。好都合な態様では、この化合物（Ｃ）は、粒子（ｐ）中に存在するポリマー（Ａ）に含有されるシクロデキストリン単位の一つと包接化合物を形成することが可能な化合物である。

前述したタイプの化合物（Ｃ）を含む組成物では、粒子（ｐ）内に取り込まれる化合物（Ｃ）の量は、当該粒子（ｐ）の全質量に対して少なくとも０．５質量％である。かかる組成物では、屡、化合物（Ａ）および（Ｂ）の全質量に対する化合物（Ｃ）の全質量である（Ｃ）／（Ａ＋Ｂ）の質量比は、１％〜５０％であることが有利であるが、この質量比は、２％を超えることが好ましく、そして３％を超えることがより有利である。

既に、直前の記載で強調したように、上記で定義したような化合物（Ｃ）を付加的に含む本発明による組成物は、特に、当該化合物（Ｃ）を、化合物（Ａ）および（Ｂ）をベースとする粒子（ｐ）の予備形成された水性分散体に基づく本発明による組成物と単に接触させておくことによって得られる。この関連では、本来、粒子（ｐ）は、他のいかなる化合物、特にポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位と包接化合物を形成することが可能な化合物の存在を除いて、本質的に、化合物（Ａ）および（Ｂ）をベースとしていることが、好ましい。しかしながら、異なるタイプの化合物（Ｃ）と接触させておくために、いくつかの継続する工程を予見することは可能である。この、またはこれらの工程の間に当該組成物と接触させておく化合物（Ｃ）の全量は、当該組成物に最初に存在する粒子（ｐ）の全質量に対して４〜１００質量％、そして好ましくは１０〜８０質量％である。当該組成物と接触させておくこの化合物（Ｃ）の量は、ポリマー(Ａ)の全質量に対して有利には１０〜７０質量％、そして更に好ましくは、２０〜５０質量％である。

好都合な方法で、特に、ポリマー（Ａ）に含まれるシクロデキストリン単位の一つと包接化合物を形成することが可能な化合物（Ｃ）を付加的に含む本発明による組成物を調製することを望むときには、粒子（ｐ）内への化合物（Ｃ）の取り込みは、本発明による調製法において、ポリマー（Ａ）に加えて、粒子（ｐ）中に内包することが望まれる化合物（Ｃ）であって、ポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位と有利に包接化合物を形成する当該化合物（Ｃ）を含む溶液（Ｓ_A）を用いることによって達成される。この関連で、溶液（Ｓ_A）内では、化合物（Ｃ）／ポリマー（Ａ）の質量比は、好ましくは１０〜１００％であり、そしてより好ましくは２０〜５０％である。当該溶液（Ｓ_A）内での化合物(Ｃ）の存在は、一般に、化合物（Ｃ）の不存在下で実行される諸条件との関連で、自己会合系（Ａ＋Ｂ）に係る準安定分散体の形成範囲を変更しない。この理由で、化合物（Ｃ）の存在下あるいは不存在下では、溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）の容積および濃度は、その混合後に、前記化合物（Ａ）および（Ｂ）におけるそれぞれの濃度Ｃ_AおよびＣ_Bが自己会合系（Ａ＋Ｂ）に係る準安定分散体の形成範囲にある水性媒体が得られるように選定される。

前述した方法の一つによって組成物中にカプセル封入されてよい化合物（Ｃ）の的確な性質は、大幅に変えることができる。しかしながら、特に、ポリマー（Ａ）および高分子（Ｂ）が非毒性で生体適合性の化合物から選択され、かつ痕跡量の有機溶媒または界面活性剤の存在が避けられる限り、本発明による組成物に予見される主要な用途の一つは、活性物質、特に治療または化粧効果を有する化合物の ベクトル化（vectorisation）である。

よって、特に有利な実施態様によれば、本発明による組成物には、その粒子（ｐ）内の化合物（Ｃ）によって少なくとも一つの活性物質が薬物として含まれてよく、薬物としてのこの活性物質（Ｃ）は、粒子（ｐ）内に含まれるシクロデキストリン単位の一つと包接化合物を形成できることが好ましい。

本発明によるかかる組成物は、一般に、注射もしくは経口により、あるいはまた、皮膚もしくは皮下ルートにより、鼻腔から吸って、肺ルートにより、または目のルートにより投与され、そしてより広くは、粘膜のレベルで、あるいは正確な部位（腫れ、ある種の血管の管腔、・・・）のレベルで投与される調合薬組成物として使用することができる。この関連では、ほとんどの場合、当該組成物は、本質的に、水と化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）により構成され、出来れば、１種あるいは数種の薬理学的に受容可能な賦形剤と会合され、かつ予見される投与ルートと適合して構成されていることが、好ましい。しかしながら、本発明による組成物は、この種の用途では、広く、薬物として活性化合物（Ｃ）を含む粒子（ｐ）の水性分散体を内包する何らかの薬剤調合物の形態を取ることができる。静脈注射による投与を特別に意図した組成物の場合には、一般に、化合物（Ｃ）を内包する粒子（ｐ）は、少なくとも２００ｎｍの平均流体力学径を有することが好ましい。筋肉注射による投与を意図した組成物に関しては、それに取り込まれる化合物（Ｃ）を有する粒子（ｐ）は、２００〜５０００ｎｍ、好ましくは１０００ｎｍ未満の平均流体力学径を有することが好ましい。

化合物(Ｂ）として粒子内に内包したグラフトされた多糖をベースとする粒子（ｐ）を有する本発明による組成物は、粘膜との接合用に極めて有利となる生体接合という点で、格別、興味深いものである。目のルートによる用途に関しては、粒子（ｐ）中に存在する化合物がグラフトされたヒアルロン酸であるということが、特に興味深いものとして示されている。

粒子（ｐ）内に薬剤として活性化合物（Ｃ）を含む本発明による組成物は、一般に、特に当該化合物（Ｃ）が、粒子（ｐ）中に含まれるシクロデキストリン単位の一つと包接化合物を形成できる化合物であるとき、そして特に当該組成物が、患者の静脈内に投与されるときには、その投与後に、カプセル封入された化合物（Ｃ）の漸進的放出が誘発される。よって、特に、この化合物（Ｃ）がタモキシフェンまたはその誘導体の中から、あるいはピロキシカムおよびその誘導体の中から選ばれるときは、かかる組成物の助けを借りて、活性化合物（Ｃ）の長期にわたる投与を達成することが可能となる。多くの活性物質は、長期にわたる塩析を目的として、そして特に、抗伝染性製剤、抗炎症性製剤、抗菌性製剤および抗寄生虫製剤、オピオイド、酵素、あるいはまたポリペプチドとする目的で、本発明による組成物の粒子（ｐ）内にカプセル封入することが可能である。よって、粒子（ｐ）中にカプセル封入される薬物として作用する活性化合物（Ｃ）としては、特に、モルシドミン、ケトコナゾール、グリクラジド、ジクロフェナク、レボノルゲストレル、パクリタキセル、ヒドロコルチゾン、パンクラチスタチン、ケトプロフェン、ジアゼパム、イブプロフェン、ニフェジピン、テストストロン、タモキシフェン、フロセミド、トルブタミド、クロラムフェニコール、ベンゾジアゼピン、ナプロキセン、デキサメタゾン、ジフルニサル、アナダミド、ピロカルピン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびジアゼパムなどが挙げられる。

これと関連して、いかなる意味でも特定の理論と結びつけることは望まないが、化合物（Ｃ）の放出は、粒子（ｐ）と外側の媒体との間の分配バランスに影響されていることを示唆しているように見える。よって、各シクロデキストリンの内部の疎水性空洞は、活性物質の分子のための、またはそれの親油性断片のための潜在的な受容体部位を構成しているように見える。シクロデキストリンに対する活性物質の親和性が大きいほど、一層、その放出は遅くなる。特に、シクロデキストリンに対して高い親和性を有するモデル分子、ベンゾフェノンでは、この概念を論証しているといえる。この理由のため、本発明による組成物の粒子（ｐ）内に含まれる薬物として作用する活性化合物（Ｃ）は、ほとんどの場合に、この化合物が使い果たされる、つまり、ほとんどの場合、それが効果的な治療の役割を演ずる細胞または組織のレベルで、好ましい形態で放出される。

薬物として作用する活性化合物（Ｄ）を含む本発明による組成物に関して、粒子（ｐ）は、一般に、例えば経口ルートによって投与できることが、留意されるべきである。このケースでは、当該粒子によって、不快な味覚または臭いを持つ化合物の経口投与（カプセル封入は、一般に、この味覚または臭いを遮蔽することが可能である）、あるいは、例えば、ピロキシカム、イブプロフェンおよびケトプロフェンのような抗炎症剤、グリクラジドのような低血糖症剤、Ｄ−ノルゲストレルのような避妊剤、またはケトコナゾールもしくはアルベンダゾールのような抗菌性剤あるいは抗寄生虫剤の中から選ばれる化合物のような、壊れ易くそして／また経口的に吸収することが困難である化合物の経口投与を達成することが可能となる。

更に、いかなる意味においても、特定の理論に縛られたくはないけれども、化合物（Ｂ）が基Ｇを保有する多糖である限り、粒子（ｐ）の構造は、概して、当該粒子（ｐ）の外層が本質的に多糖により構成されていることを示唆しているように見える。いかなるケースでも、特に当該多糖（Ｂ）がデキストランであるときは、当該粒子（ｐ）は、概ね、ある粘膜表面に付着する傾向を有し、そのレベルで、粒子（ｐ）はそれが保有する活性物質（Ｃ）を、一般に漸進的に放出する。よって、所定の（鼻、目、・・・の）粘膜に対して治療効果を持つ化合物（Ｃ）を含む本発明による組成物を付着させることによって、この粘膜レベルで当該化合物の選択的投与を達成することが可能となる。更に、また、経口投与時には、当該粒子（ｐ）の特定の構造によって、消化を促進する上皮を経由しての移動を助け、また無傷な状態で血液系へのその通過を助けることを、示唆しているようにも見える。

当該粒子（ｐ）によって薬物タイプの化合物の ベクトル化（vectorisation）が意図されている場合には、化合物（Ａ）および／または（Ｂ）は、細胞標的を許容する基によって置換されることが、一般に、有利である。これとの関連で、興味深いことには、例えば、化合物（Ａ）および／または（Ｂ）は、葉酸タイプのリガンドによって錯体化されているということである。そのとき、当該粒子（ｐ）は、特定の、いわゆる「第３世代の」リガンドを構成する。

更に、本発明による粒子（ｐ）の「隠密」特性（つまり、免疫系による検出を避けながら、有機体中で持続するように循環する能力）を改善する方法では、本発明による粒子（ｐ）は、プロピレングリコール（ＰＥＧ）タイプの外用基を有していることが有利である。これを達成するためには、先に定義した基ＧばかりでなくＰＥＧ鎖をも保有する多糖分子（好ましくは、デキストラン）からなる化合物（Ｂ）が使用されてもよい。ＰＥＧ基によりグラフトされた粒子のその他の実施態様では、化合物（Ａ）および（Ｂ）の系に対して、化合物（Ｃ）に加えて、ＰＥＧ−[Ａｌｋ]系タイプの化合物（式中、Ａｌｋは、Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈のアルキル基、好ましくはＣ₁₂〜Ｃ₁₆のアルキル基、またはアダマンチル基を表す。）を加えることからなる。必要な場合には、化合物（Ｃ）に関しては、ＰＥＧ−[Ａｌｋ]タイプの化合物の添加は、会合系（Ａ＋Ｂ）から粒子が形成する前後で実行されてよい。しかし、この添加は、粒子の形成後に行われることが好ましい。

しかしながら、概して、ＰＥＧ基の存在は、必ずしも隠密行動を確保するために必要ではなく、そして、ほとんどの場合、粒子（ｐ）によって、特に単核食細胞のレベルで、例えば低下したプラズマ半減期を有し、あるいは高い毒性を持つ化合物の ベクトル化（vectorisation）を確保することができることが判明している。

その他の実施態様によれば、粒子（ｐ）内に存在してよい化合物（Ｃ）は、また、化粧用の活性物質であってもよく、そして、本発明による組成物は、そのとき、化粧用組成物として有利に使用される。

これに関連して、化合物（Ｃ）は、例えば、テルペンタイプの香気性化合物、あるいはそのような化合物（香料、香水、・・・）の混合物であってもよい。かかる組成物では、香気性化合物は、一般に、非カプセル封入状態にあるよりも低い刺激性を有し、そして当該化合物が遅れるようにして放出され、それによって香りの保持力が改善される。同様に、疎水性を有する他のタイプの化粧剤は、本発明による組成物の粒子（ｐ）内に化合物（Ｃ）として固定されることが好ましく、そのときは、漸進的に放出される。かくして、本発明による組成物では、例えば、発刊抑制剤や、また抗菌剤の放出をコントロールすることが可能となる。化粧用を意図した本発明による組成物では、また、化合物（Ｃ）は、そのカプセル封入によって望ましくない作用を低減させることが可能となるので、刺激性であり、またある毒性を有する着色剤であってもよい。

より一般的な方法では、そこに取り込まれた化合物(Ｃ）をもつ本発明による組成物は、媒体内でそこに導入される前記化合物（Ｃ）の漸進的な放出を達成するために、あるいは、例えば、懸案の媒体に関連して壊れ易い分子であるときに、その化合物を保護する目的で化合物（Ｃ）と当該媒体との間の接触を制限するために、あるいはまた、この媒体に対して汚染物質（毒性剤、刺激剤、試薬、・・・）であるかもしれない化合物を離すために、使用することができる。粒子（ｐ）内に化合物（Ｃ）を含む本発明による組成物についてのこの一般的な使用は、本発明のその他の目的を構成する。

当該組成物には、添加によって化合物（Ｃ）が含まれるか否かに拘わらず、本発明による組成物は、一般に、特に当該組成物が本質的に粒子（ｐ）の水性分散体によって構成されているときは、真空凍結乾燥工程に付すことができる。必要な場合には、この真空凍結乾燥工程は、一般に、当該組成物を急激に（一般的には、液体空気または液体窒素中で）冷却し、次いで大きな負圧下で水を昇華させることによって行われる。かかる真空凍結乾燥工程の終わりに得られる組成物は、一般に、密集した粉状のふわふわした外観形状で存在し、最終的には粒子（ｐ）タイプからなる粒子の分散体に再構成されるため、水中に分散してもよいが、これは、本発明のその他の特定の目的を構成するものである。

本発明の特徴および利点は、以下に記述した実証例からより明らかとなろう。

実施例１： β‐シクロデキストリン単位をベースとしたポリマー（Ａ）の合成
European Polymer Journal、第３３巻、第１号、４９〜５７頁(１９９７年）に記載される作業方法を用いて、塩基性媒体中で、β‐シクロデキストリン（β‐ＣＤで示す）とエピクロロヒドリンとを反応させることによって、シクロデキストリンをベースとした二つのポリマーＰ１とＰ２を製造した。

１.１‐ポリマーＰ１の合成
二口フラスコ内で、５ｇのβ‐ＣＤを３３質量％のソーダ水溶液中に溶解させた。この混合物を、ヒドロキシル基の脱プロトン化が起こるように、攪拌下、周囲温度（２０℃）で、２４時間放置した。
次いで、２．７ｍＬのエピクロロヒドリンを媒体（モル比β‐ＣＤ／エピクロロヒドリン＝１／７）中に添加し、その混合物を激しく攪拌して、３０℃とした。媒体を、この条件下に３時間放置した。
その後、反応を、過剰のエピクロロヒドリンを溶解するアセトンを添加して停止させた。次いで、浮遊アセトン溶液を除いた。
ポリマー（沈殿物）を蒸留水に溶解し、その溶液をｐＨ１２とし、２４時間攪拌した。次いで、ｐＨ値を７にし（６Ｎ塩酸を添加して）、その後、塩を除くため１０００ダルトンのカットオフ限界を有する膜を通して、混合物を限外濾過した。
これら種々の工程後に得られたポリマーＰ１を、次いで、真空凍結乾燥し、その後フリーザーに保管した。

１.２‐ポリマーＰ２の合成
ポリマーＰ１に関しては、二口フラスコ内で、５ｇのβ‐ＣＤを３３質量％のソーダ水溶液中に溶解させた。この混合物を、ヒドロキシル基の脱プロトン化が起こるように、攪拌下、周囲温度（２０℃）で、２４時間放置した。
次いで、３．８ｍＬのエピクロロヒドリンを媒体（モル比β‐ＣＤ／エピクロロヒドリン＝１／１０）中に添加し、その混合物を激しく攪拌して、３０℃とした。この媒体を、反応媒体のゲル化の直前に達するまで、つまり、高濃度の媒体が得られるまで、そのまま放置した。
その後、反応を、過剰のエピクロロヒドリンを溶解するアセトンを添加して停止させた。次いで、浮遊アセトン溶液を除いた。
ポリマー（沈殿物）を蒸留水に溶解し、その溶液をｐＨ１２とし、２４時間攪拌した。次いで、ｐＨ値を７にし（６Ｎ塩酸を添加して）、その後、塩を除くため１０００ダルトンのカットオフ限界を有する膜を通して、混合物を限外濾過した。更に、低モル質量のフラクションを除くように、１０００００ダルトンのカットオフ限界を有する膜を通して、第２の限外濾過を実施した。
これら種々の工程後に得られたポリマーＰ２を、次いで、真空凍結乾燥し、その後フリーザーに保管した。

ポリマーＰ１およびＰ２の特性値を、以下の表１（この表に示される分子量は、プルラン検定を用いて、ＳＥＣクロマトグラフィーにより測定し、そして、コポリマー当たりのβ‐シクロデキストリン単位の平均数を、この分子量から算出した。）に示す。

実施例２： アルキル鎖（Ｂ）により変性されたデキストランの合成
Polymer、第２９巻、５０７〜５１１頁(１９８８年）に記載される作業方法を用いて、デキストランと種々のアシルクロリドとを反応させることによって、アルキル鎖により変性された種々のデキストランを製造した。

より詳細には、分子量４００００のデキストラン（デキストランＴ４０）を、ピリジン（プロトン検出剤）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒）の存在下に、種々のアルキルクロリド（以下の表２に明記した性質と量）と反応させた。
実行した合成のそれぞれにおいて、４ｇのデキシトランを、１ｇの塩化リチウムの存在下に、前もって蒸留した１００ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解させた。反応を、得られた媒体に対して、０．５ｇのＤＭＡＰ、０．０３１ｍＬのピリジンとアルキルクロリドを添加して行い、それを放置して、８０℃で、３時間反応させた。
得られたポリマーを、イソプロパノール中で沈殿させて、精製し、次いで、水に溶解した後透析した。この工程中、当該ポリマーを、水中での溶解度差によるその変性率として分画した。
この目的のため、水に溶解した後、この溶液をテスト管中に注ぎ込み、４時間静置した。このデカンテーション後に、等容積の留分（上方、中間および下方）がその後分離した。合成物のそれぞれにおいて、これら留分の一または数個（以下の表２に示す）を、６０００〜８０００ダルトンのカットオフ限界を有する膜を通して、純水で透析した。懸案の留分を透析した後、得られた変性デキストランを、アルキル鎖による置換率を決定するためにＮＭＲによって特性決定し、その後、それを真空凍結乾燥した。

このようにして製造した変性デキストランＤＭ１〜ＤＭ５の特性値を、以下の表２に示す。

実施例３： 本発明による粒子の水性分散体の調製
本発明による種々な水性分散体を、濃度Ｃ（Ａ）にある、容積Ｖ（Ａ）のポリマー（Ａ）水溶液と、濃度Ｃ（Ｂ）にある、容積Ｖ（Ｂ）の変性デキストラン水溶液とを混合することによって調製した。調製する混合物の条件を、以下の表３に示す。

混合の直後および２〜１５日保管後に得られた分散体Ｃ１〜Ｃ４において観察される粒子の平均径を、以下の表４に示す。

実施例４： ポリマー(Ａ)のモル質量の影響
混合物を、１ｍＬの変性デキストランＤＭ３水溶液（１０ｍｇ／ｍＬのミリＱ水溶液）と、１０ｍｇ／ｍＬのミリＱ水溶液の点で等しい、１ｍＬの異なるモル質量からなる二種のポリマー（Ａ）（それぞれのモル質量４００００ｇ／モルまたは２６０００００ｇ／モルである実施例１で定義されるポリマーＰ１およびＰ２）の溶液とから調製した。

以下の表５は、二つのケースにおいて得られる粒子の平均径の進展を示す。

表５の結果から、低モル質量のポリマー（Ａ）では、高モル質量のポリマー（Ａ）で得られるものより不安定であること（Ｐ２の場合には、その径は、５日後に安定化する傾向がある）が認められる。
しかしながら、Ｐ１のケースでは、径の進展は、出発時のポリマー濃度が低いときは、あまり顕著でないことが認められる。

実施例５： 標準化合物：ベンゾフェノンのカプセル封入
実施例１で定義したポリマーＰ２（０．４４ｇ／Ｌ）の水溶液を調製し、それにベンゾフェノンを、添加したベンゾフェノン：シクロデキストリンのモル比が１：１となるように加えた。この溶液を、攪拌下に、２４時間放置した。
このようにして得た１ｍＬの前記溶液と、実施例１に定義した変性デキストランＤＭ３（０．４４ｇ／Ｌ）の１ｍＬ溶液とを混合することによって粒子の組成物を調製した。
混合後、得られた粒子を限外濾過した（ベックマンＬ７‐５５限外濾過機中で、４００００回転／分、３０分間）。浮遊物中に存在する非カプセル封入ベンゾフェノンを、分光測定（２６１ｎｍの吸収線）により放射線量を測定した。
ポリマーＰ２の溶液に関して、添加したベンゾフェノン：シクロデキストリンのモル比が１：３となるものを用いて、試験を繰り返した。
また、ＤＭ３に代えて、変性デキストランＤＭ４を用いて、試験を繰り返した。
また、最終的に、ポリマーＰ２の溶液に関して、添加したベンゾフェノン：シクロデキストリンのモル比が１：３となるものを用い、かつ変性デキストランＤＭ３をＤＭ４に代えて、試験を繰り返した。
当該四つのケースでは、ベンゾフェノンのカプセル封入の収率は、３０〜４０％（当初導入したベンゾフェノンの７０％未満は、浮遊物中に見られる）である。
当初のＰ２溶液中におけるベンゾフェノン：シクロデキストリンのモル比が１：１では、１質量％のベンゾフェノンを含む粒子が得られる。ベンゾフェノン：シクロデキストリンのモル比が１：３では、３質量％のベンゾフェノンを含む粒子が得られる。
実施例６： 真空凍結乾燥した粒子組成物の調製
粒子組成物を、以下の表６に示す条件下で、等容積（１ｍＬ）のポリマー（Ａ）溶液と変性デキストラン（Ｂ）溶液とを混合することによって調製した。
それらを容れた容器を、液体空気に浸漬した。次いで、当該粒子を、適当な抗凍結剤（サッカロース）の存在下、あるいは不存在下で、２４時間、真空凍結乾燥した（クリストＬＤＣ‐１）。この関連で、グルコースおよびマルトースの使用は、この種の粒子にとってはあまり適合しない抗凍結剤である。
その後、得られた真空凍結乾燥物を、粒子組成物が再構成されるようにミリＱ水と混合した。

以下の表６に、真空凍結乾燥の前後での径を示す。

実施例７： 剪断下での本発明による組成物の安定性
本発明による粒子組成物を、５ｍＬのポリマーＰ２（１０ｍｇ／ｍＬ）のミリＱ水溶液と、５ｍＬの変性デキストランＤＭ３（１０ｍｇ／ｍＬ）のミリＱ水溶液とを混合することによって調製した。得られた粒子の平均径は、１７８ｎｍである。
得られた６．３ｍＬの粒子組成物を、Ｒｈｅｏ‐Ｓｔｒｅｓｓ １００流量計（Ｈａａｋｅ／Ｆｉｓｏｎｓ）のＧｏｄｅｌ コーンジオメトリー（ＤＧ４１）内で、剪断に付した。この作業を、２０℃下、剪断応力を、初めは３００秒かけて０から２０００ｍＰａに上げ、中間では３００秒間２０００ｍＰａを維持し、最後は３００秒かけて２０００から０ｍＰａに下げることにより実施した。
この処理の後、粒子の最終径を測定したところ、１８３ｎｍであった。よって、目立った粒子の進展は、全く認められなかった。

本発明により得られる粒子の顕微鏡拡大図である。

Claims (24)

1. ５０〜５０００ｎｍの平均流体力学径からなる粒子（ｐ）の水性分散体を含んでなる組成物であって、
   前記粒子には、
   （Ａ）構造内に少なくとも４個のシクロデキストリン単位の平均含有量をもつ、シクロデキストリン単位をベースとするポリマー、および
   （Ｂ）多糖高分子当たり少なくとも３個の平均数の脂肪族基Ｇを有し、前記ポリマー（Ａ）の構造中に存在するシクロデキストリンと包摂化合物を形成することができる脂肪族基Ｇを含む多糖高分子、
   が会合して含まれ、
   前記化合物（Ａ）および（Ｂ）は、単離した状態で水溶性であること、
   を特徴とする組成物。
2. 前記粒子（ｐ）が、８０ｎｍ〜５００ｎｍの平均流体力学径を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ポリマー（Ａ）が、その構造内に平均して少なくとも９個のシクロデキストリン単位を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記ポリマー（Ａ）中に存在するシクロデキストリン単位にβ‐シクロデキストリンが含まれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記ポリマー(Ａ)が、シクロデキストリン分子とエピクロロヒドリン分子との重縮合によって得られることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記ポリマー（Ａ）が、１００００〜３００００００ｇ／モルの数平均モル質量を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記脂肪族基Ｇが、８〜１８個の炭素原子を有する線状または分枝状の脂肪族基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記脂肪族基Ｇによる多糖（Ｂ）のグラフト率が、１〜８％であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記化合物（Ａ）および（Ｂ）が、以下の会合物：
   １８〜１０００個のβ‐シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／Ｃ１２の脂肪族基によってグラフトされ、かつ３〜５％の疎水性置換率を有する、６０００〜７００００の分子量の多糖（Ｂ）；
   １００〜６００個のβ‐シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／Ｃ１０の脂肪族基によってグラフトされ、かつ５〜７％の疎水性置換率を有する、６０００〜７００００の分子量の多糖（Ｂ）；
   １８〜１０００個のβ‐シクロデキストリン単位を有するポリマー（Ａ）／アダマンチル基によってグラフトされ、かつ３〜４％の疎水性置換率を有する、６０００〜７００００の分子量の多糖（Ｂ）、
   の中から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記多糖高分子（Ｂ）の置換基として存在する脂肪族鎖の総量に対する前記ポリマー（Ａ）内に存在するシクロデキストリン単位の総量の比率が、１：３〜３：１であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 前記組成物に存在する化合物（ＡおよびＢ）の少なくとも８０質量％が、粒子（ｐ）中に含まれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記粒子（ｐ）に、化合物（Ａ）および（Ｂ）以外の少なくとも１個の付加的化合物（Ｃ）が含まれることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記化合物（Ｃ）が、粒子（ｐ）中に存在するポリマー（Ａ）に含有するシクロデキストリン単位の一つと包摂化合物を形成することが可能な化合物であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記粒子（ｐ）内に取り込まれる化合物（Ｃ）の量が、粒子（ｐ）の全質量に対して少なくとも０．５質量％であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。
15. 前記化合物（Ｃ）が治療効果または化粧効果を有する化合物であって、かつ前記組成物が医薬用または化粧用組成物であることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. 溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）の容積および濃度が、前記化合物（Ａ）および（Ｂ）におけるそれぞれの濃度Ｃ _Ａ およびＣ _Ｂ が、使用する自己会合系（Ａ＋Ｂ）に適した準安定分散体の形成範囲に該当する水溶液として混合後に得られるように選定された、請求項１に定義されるようなポリマー（Ａ）を含む水溶液（Ｓ_A）と請求項１に定義されるような多糖高分子（Ｂ）を含む水溶液（Ｓ_B）との混合物を得ることからなる工程（Ｅ）を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。
17. 工程（Ｅ）の最後に得られる媒体中では、
    濃度の総和Ｃ_A＋Ｃ_Bが０．１〜２０ｇ／Ｌであること、そして
    導入される多糖高分子（Ｂ）の置換基として存在する脂肪族鎖の全量に対する導入されるポリマー（Ａ）内に存在するシクロデキストリンの全量のモル比が、１：３〜３：１、そして好ましくは１：２〜２：１であること、
    を特徴とする、請求項１６に記載の調製方法。
18. 前記溶液（Ｓ_A）の濃度が０．０１ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌであること、前記溶液（Ｓ_B）の濃度が０．０１ｇ／Ｌ〜２０ｇ／Ｌであること、そして導入される溶液（Ｓ_B）の全容積に対する導入される溶液（Ｓ_A）の全容積の比率が、１：９〜９：１であることを特徴とする、請求項１６または請求項１７に記載の調製方法。
19. 前記化合物（Ｃ）を請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物と接触させておくことからなることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。
20. 前記溶液（Ｓ_A）および（Ｓ_B）の容積および濃度が、前記化合物（Ａ）および（Ｂ）におけるそれぞれの濃度Ｃ_AおよびＣ_Bが、使用する自己会合系（Ａ＋Ｂ）に適した準安定分散体の形成範囲に該当する水性媒体として混合後に得られるように選定された、請求項１に定義されるようなポリマー（Ａ）を含む水溶液（Ｓ_A）と、前記付加的な化合物（Ｃ）と、請求項１に定義されるような変性多糖（Ｂ）を含む水溶液（Ｓ_B）との混合物を得ることからなる工程を含むことを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。
21. 化合物のカプセル封入を達成するために、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物を使用する方法。
22. 前記組成物が導入される媒体中の粒子（ｐ）内に存在する化合物（Ｃ）の漸進的放出を達成するために、あるいは前記化合物（Ｃ）と前記媒体との間の接触を制限するために、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物を使用する方法。
23. 前記化合物（Ｃ）が薬剤としての活性化合物であり、当該化合物（Ｃ）を徐々に放出させること、および／または当該化合物を所定の粘膜レベルで選択的に放出させることを意図した医薬組成物を製造するために、請求項１５に記載の組成物を使用する方法。
24. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物を真空凍結乾燥した最後に得られる組成物。

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