FR2842106A1 - Dispersions aqueuses de particules nanometriques ou micrometriques pour l'encapsulation de composes chimiques - Google Patents

Dispersions aqueuses de particules nanometriques ou micrometriques pour l'encapsulation de composes chimiques Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant une dispersion aqueuse de particules (p) de diamètre hydrodynamique moyen compris entre 50 et 5000 nm, lesdites particules contenant, en association :(A) des polymères à base d'unités cyclodextrines, comprenant en moyenne au moins 4 unités cyclodextrines au sein de leur structure ; et(B) des macromolécules comprenant des groupements G susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines présentes dans la structure desdits polymères (A), avec un nombre moyen de groupements G par macromolécule au moins égal à 3,lesdits composés (A) et (B) étant hydrosolubles à l'état isolé.L'invention concerne également le procédé de préparation de ces compositions, ainsi que leur mise en oeuvre pour réaliser l'encapsulation de composés tels que des principes actifs.

Description

La présente invention a trait à des dispersions aqueuses de particules de
dimensions nanométriques ou micrométriques, adaptées à l'encapsulation de composés chimiques, et utilisables en particulier pour réaliser la vectorisation de principes actifs au niveau de cellules ou de tissus cibles, notamment dans des applications pharmaceutiques ou cosmétiques. Au cours des vingt dernières années, de nombreux systèmes de vectorisation de principes actifs ont été développés. De façon générale, le principe de la vectorisation consiste à emprisonner un principe actif au sein d'une particule de taille micrométrique ou submicrométrique, administrable chez un sujet à traiter (notamment par injection ou ingestion) et en choisissant ladite particule de façon à ce qu'elle libère le principe actif au niveau d'une cellule ou
d'un tissu ciblé.
Dans ce cadre, on a notamment mis au point l'encapsulation de principes actifs par des liposomes (bicouches lipidiques entourant un coeur aqueux), ou bien encore par des nanocapsules (coquilles de polymère de taille submicrométrique contenant une phase, généralement huileuse, renfermant le
principe actif).
De façon plus spécifique, on a également développé des systèmes de type nanosphères ou microsphères, à savoir des particules à base de polymères biocompatibles et biodégradables (par exemple de l'acide polylactique ou du poly-caprolactone), jouant le rôle d'une matrice capable d'immobiliser des principes actifs et de les libérer progressivement au sein d'un
organisme o ce système d'encapsulation est introduit.
Ces systèmes de type nanosphères ou microsphères présentent
en général une assez bonne capacité de vectorisation de principes actifs.
Toutefois, ces vecteurs de principes actifs présentent actuellement un inconvénient majeur. En effet, les procédés de préparation des systèmes de ce type qui sont actuellement connus mettent en oeuvre des étapes intermédiaires, qui nécessitent, en général, l'utilisation de solvants organiques ou d'agents tensioactifs non biocompatibles qu'il est nécessaire d'éliminer. Or, l'élimination de ces solvants et/ou tensioactifs est généralement longue et onéreuse (mise en oeuvre de dialyse, d'ultracentrifugation...), et elle est rarement totale. De ce fait, à l'issue de telles étapes de purification, des solvants et/ou tensioactifs subsistent en général à l'état de traces, ce qui est susceptible à la fois de poser des problèmes en terme de toxicité (par exemple si le solvant subsistant à l'état de trace est un solvant tel que le dichlorométhane) et/ou de dégrader les principes actifs immobilisés dans les particules (des traces de solvants organiques peuvent par exemple dénaturer des molécules fragiles de type
peptides ou protéines).
Or, de façon inattendue, les inventeurs ont maintenant découvert qu'il est possible de réaliser des dispersions aqueuses de particules de type nanosphères ou microsphères, adaptées à une vectorisation de principes actifs, sans avoir pour cela à mettre en oeuvre de solvants organiques ou d'agents tensioactifs. Plus précisément, les inventeurs ont découvert que, si on effectue, en milieu aqueux, un mélange de composés hydrosolubles spécifiques, à savoir (1) des polymères comprenant des unités cyclodextrines réticulées et (2) des macromolécules porteuses de groupements susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines (tels que, par exemple, des polysaccharides substitués par des chaînes aliphatiques), on peut observer, dans certaines conditions de concentrations particulières, la formation spontanée d'une dispersion de particules de diamètre hydrodynamique moyen compris entre 50 et 5000 nm, sous réserve de choisir de façon adéquate le
couple de composés (1) et (2) mis en oeuvre.
Des associations de polymères comprenant des unités cyclodextrines et de polysaccharides substitués par des chaînes aliphatiques en milieu aqueux ont déjà été décrites. A ce sujet, il est en particulier connu que si on met en présence en milieu aqueux des polymères comprenant des unités cyclodextrines et des polysaccharides substitués par des chaînes aliphatiques, on observe la formation de complexes d'inclusions entre les chaînes aliphatiques des polysaccharides substitués et les unités cyclodextrines des polymères, ce qui conduit à une association des polymères et des polysaccharides. Toutefois, jusqu'à présent, cette association en milieu aqueux a toujours été spécifiquement décrite comme ne pouvant conduire qu'à la formation de deux types de systèmes associatifs, à savoir: (1) un système monophasique homogène comprenant des polymères et des polysaccharides associés, dissous dans le milieu aqueux; ou (Il) un système biphasique non émulsifiable, comprenant une première phase riche en polymères, dense et visqueuse (dite "gel") et une 1o seconde phase homogène moins dense et visqueuse (dite "surnageant"), qui est obtenu par un mécanisme dit de "séparation de phase associative", qui a notamment été décrit dans une publication de î'ACS, éditée par C. McCormick (Symposium Series, No 780, chapitre 4,"Stimuli-Responsive WaterSoluble and
Amphiphatic Polymers", C. Amiel et al., 2000).
A ce sujet, il est connu que certaines associations de type (polymères comprenant des unités cyclodextrines / polysaccharides substitués par des chaînes aliphatiques) conduisent, en milieu aqueux, exclusivement à la formation d'un système de type (1) quelles que soient les concentrations respectives en polymères et en polysaccharides (associations dites ici de type al). Le système de type (Il) ne peut être obtenu que pour d'autres associations
particulières, dites ici de type aq. Dans la suite de la description, ces
associations spécifiques de type al, seront désignées par le terme génériquede système auto-associatif "de type pouvant mener, dans certaines conditions de
concentration, à une séparation de phase associative".
En ce qui concerne les associations de type al, définies ci-dessus, il faut souligner que la séparation de phase associative ne peut être observée que dans des conditions de concentrations spécifiques, correspondant à un domaine relativement limité sur un diagramme ternaire eau/polymèrelpolysaccharide. Il était jusqu'à présent généralement admis que, dans ce domaine de concentrations spécifiques, il était uniquement possible d'observer des phénomènes de type séparation de phase associative conduisant à la formation d'un système de type (Il), et qu'en dehors de ce
domaine, on pouvait uniquement observer la formation d'un système de type (1).
La présente invention repose sur la découverte tout à fait inattendue de la possibilité de former un troisième type de système à partir des associations de type ai,. En ce qui concerne ces associations spécifiques, les travaux des inventeurs ont en effet permis de mettre en évidence qu'il existe un domaine de concentrations spécifique dans lequel un mélange direct d'eau, de polymères à base d'unités cyclodextrine, et de polysaccharide greffés par des io chaînes aliphatiques, conduit à la formation d'une dispersion de particules à base de polymères et de polysaccharides associés, de diamètre hydrodynamique moyen au moins égal à 50 nm, et présentant le plus souvent une très bonne stabilité. De façon plus générale, les inventeurs ont découvert que de telles dispersions de particules peuvent être obtenues par le mélange direct d'eau, de polymères à base d'unités cyclodextrine, et de macromolécules porteuses de groupements susceptibles de former des complexes d'inclusion
avec les cyclodextrines.
Dans ce cadre, les inventeurs ont établi que la dispersion ainsi réalisée constitue un système métastable, et que seuls les systèmes de type (1) et (Il) sont des systèmes thermodynamiquement stables. Ainsi, si on soumet la dispersion découverte par les inventeurs à des conditions de cisaillement suffisamment importantes, on observe généralement une évolution vers un système de type (Il). De façon surprenante, les inventeurs ont toutefois découvert dans ce cadre que la stabilité de la dispersion métastable réalisée est étonnamment importante, ce qui permet notamment d'envisager son stockage, sa dilution, ou bien encore son intégration au sein de compositions complexes, par exemple dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques. Les travaux des inventeurs ont en outre permis de mettre en évidence que les particules formées au sein de la dispersion métastable obtenue sont particulièrement adaptées à l'encapsulation de composés chimiques, et notamment pour la vectorisation de principes actifs, avec une intégration efficace et quantitative des composés chimiques. Dans ce cadre, les inventeurs ont en particulier mis en évidence que ces particules permettent de réaliser une libération des principes actifs de façon plus contrôlée qu'en utilisant la plupart des particules de type nanosphères ou microsphères de l'état de la technique, pour lesquelles on observe généralement, après administration, une libération immédiate d'une fraction importante des principes actifs encapsulés Sur la base de ces découvertes, la présente invention a pour but de fournir de nouvelles compositions de particules de dimensions nanométriques ou micrométriques permettant une encapsulation facile de
composés chimiques, et notamment de principes actifs.
Un autre but de l'invention est de fournir des compositions comprenant des particules exemptes de toutes traces de solvant organique et de tensioactifs, pouvant avantageusement se substituer aux particules connues de l'état de la technique pour la vectorisation de principes actifs. Dans ce cadre, l'invention a en particulier pour but de fournir des compositions permettant de
réaliser une libération contrôlée de principes actifs.
Un autre but de l'invention est de fournir des compositions destinées à administrer des principes actifs, en assurant une "furtivité" dans l'organisme, c'est-à-dire une capacité à circuler de façon prolongée dans l'organisme, notamment dans le système sanguin, en évitant la reconnaissance
par le système immunitaire.
L'invention a également pour but de fournir des dispersions de particules exemptes de tensioactifs et présentant néanmoins une stabilité suffisante pour pouvoir être stockées pendant une durée au moins de l'ordre de
quelques jours.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition comprenant une dispersion aqueuse de particules (p) de diamètre hydrodynamique moyen compris entre 50 et 5000 nm, lesdites particules contenant, en association: (A) des polymères à base d'unités cyclodextrines, comprenant en moyenne au moins 4 unités cyclodextrines au sein de leur structure; et (B) des macromolécules comprenant des groupements G susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines présentes dans la structure desdits polymères (A), avec un nombre moyen de groupements G par macromolécule au moins égal à 3, lesdits composés (A) et (B) étant hydrosolubles à l'état isolé, c'est à dire possédant de préférence une solubilité au moins égale à 1 g/L, et
avantageusement au moins égale à 3 g/L, à 250C.
Par "composition comprenant une dispersion aqueuse de particules", on entend, au sens de la présente invention, une composition contenant un milieu aqueux (par exemple de l'eau, du sérum physiologique, ou bien, de façon plus générale, une solution aqueuse comprenant un ou plusieurs solutés (notamment un ou plusieurs sel(s) et/ou sucre(s) comme le sucrose ou le glucose par exemple), à des concentrations de préférence inférieures ou égales à 20 g/L, ou encore un mélange de type eau/alcool), au sein duquel sont dispersées lesdites particules, ces particules étant de préférence individualisées, et présentant avantageusement un taux d'agglomération inférieur à 80 %, de préférence inférieur à 50 %, et avantageusement au plus égal à 10% en nombre. Une composition selon l'invention peut avantageusement être essentiellement constituée par une dispersion des particules (p) au sein d'un milieu aqueux, et de préférence par une dispersion de ces particules dans de l'eau, dans une solution aqueuse de glucose (en particulier une solution de glucose à une concentration de l'ordre de 5% en masse), ou bien encore dans une solution injectable, à pH physiologique, par exemple dans du sérum physiologique. Cependant une composition selon l'invention peut également être une composition plus complexe, par exemple une composition de type émulsion simple ou multiple, o la dispersion aqueuse des particules de l'invention joue le rôle d'une phase continue ou d'une phase dispersée. Une composition selon l'invention peut également comprendre, en plus des particules à base de l'association des polymères (A) et (B), d'autres
particules, de nature minérale ou organique.
Le terme de "diamètre hydrodynamique moyen", au sens o il est
employé dans la présente description, désigne la taille d'une particule au sein
d'un milieu aqueux, qui prend en compte le diamètre moyen de la particule dans sa conformation en milieu aqueux, ainsi que son éventuelle couche de solvatation. Le diamètre hydrodynamique moyen d'une population de particules au sein d'un milieu aqueux peut notamment être déterminé par diffusion quasi élastique de la lumière au sein du milieu considéré, notamment par un appareil de type Nanosizer. Ce type d'appareil permet également de déterminer pour la population de particules un indice de polydispersité du diamètre hydrodynamique, qui reflète la distribution des diamètres hydrodynamiques,
plus ou moins resserrée autour de la valeur moyenne.
De préférence, au sein d'une composition selon l'invention, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) est supérieur ou égal à 80 nm, et il est avantageusement au moins égal à 100 nm. Les particules (p) peuvent posséder, pour certaines applications, un diamètre hydrodynamique moyen compris entre 1 et 5 microns (de préférence inférieur à 3 microns, le cas échéant), mais on préfère en général que le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) soit inférieur ou égal à 500 nm. Plus préférentiellement, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) est inférieur ou égal à 400 nm, et avantageusement inférieur ou égal à 300 nm. Ainsi, de façon particulièrement avantageuse, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) est compris entre 100 et 300 nm, et encore plus avantageusement entre 150 et 250 nm. Par ailleurs, dans une composition selon l'invention, les particules (p) sont en général de morphologie sensiblement sphérique, et l'indice de polydispersité de leur diamètre hydrodynamique, tel que mesuré à l'aide d'un appareil de type Nanosizer, est généralement compris entre 0,1 et 0,3, et il est avantageusement inférieur à
0,2.
Les composés (A) et (B) présents en association au sein des particules de l'invention sont des composés qui forment, en milieu aqueux, un système associatif (A+B) du type des associations a,, définies précédemment, à savoir un système associatif (A+B) de type pouvant mener, dans certaines conditions de concentrations, à une séparation de phase associative. Ainsi, les composés (A) et (B) utiles selon l'invention sont, en général, des composés tels qu'un mélange de deux solutions aqueuses de ces composés à une concentration de 50g/l dans une proportion allant de 1:5 à 5:1 en volume conduit à la formation d'un système biphasique de type (Il) tel que
1o défini précédemment.
L'homme du métier peut facilement vérifier que des composés (A) et des composés (B) candidats sont aptes à former un tel système biphasique, par simple mélange des solutions aqueuses à température ambiante. Pour sélectionner un candidat de type (A), il est préférable de mélanger une solution de ce composé avec une solution d'un composé (B) tel que décrit ci-après dans les exemples, et, de même, pour un candidat de type (B), de faire le mélange
avec une solution d'un composé (A) tel que décrit ci-après dans les exemples.
D'une façon générale, on peut tester des candidats potentiels avec des composés complémentaires ayant démontré leur capacité à former un système
de type (l1).
De préférence, les composés (A) et (B) présents dans une composition selon l'invention sont des composés tels qu'un mélange de deux solutions aqueuses de ces composés à des concentrations allant de lg/l à lOg/l, dans une proportion allant de 1:9 à 9:1 en volume, conduit à la formation de particules de diamètre hydrodynamique moyen supérieur à 50 nm et
inférieur à 5000 nm.
Ces mélanges sont extrêmement faciles à réaliser et il suffit ensuite de vérifier, par l'une des méthodes d'analyse classique mentionnés ici,
l'apparition des particules selon l'invention.
La dispersion aqueuse de particules (p) présente au sein d'une composition selon l'invention constitue de façon caractéristique un système métastable. Par conséquent, si on soumet une composition selon l'invention à une contrainte de cisaillement suffisante (typiquement une centrifugation à raison d'au moins 3000 tours par minutes pendant au moins 20 minutes), on observe en général une évolution irréversible de la dispersion vers un système de type (Il) tels que défini précédemment. Néanmoins, il est à noter que, malgré son caractère métastable, la dispersion aqueuse de particules (p) présente au sein d'une composition selon l'invention présente généralement une stabilité
importante.
La stabilité des particules (p) en dispersion aqueuse peut notamment être mise en évidence par la conservation du diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) suite à un stockage. Ainsi, en général, suite à un stockage de 24 heures, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) d'une composition selon l'invention reste inférieur ou égal à 5000. Le plus souvent, suite à un stockage de 24 heures, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) d'une composition selon l'invention reste inférieur ou égal à 400 nm, de préférence inférieur ou égal à 350 nm, avantageusement inférieur ou égal à 300 nm, et encore plus avantageusement inférieur ou égal à 200 nm. De préférence, le diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) reste inférieur ou égal à 400 nm, et de préférence inférieur ou égal à 300 nm, suite à un stockage de 2 jours, voire suite à un stockage de 5 jours, et même, dans certains cas, après un stockage de 15 jours. Il est toutefois à souligner que, pour observer une bonne conservation du diamètre hydrodynamique moyen des particules (p) suite à un stockage prolongé, il peut parfois être nécessaire de conserver la composition en atmosphère non oxydante (sous argon par exemple) de façon à éviter un vieillissement des composés (A) etiou (B), qui est susceptible de remettre en cause la stabilité du
système métastable formé.
Les polymères (A) à base d'unités cyclodextrines sont des constituants essentiels des particules (p) présentes en dispersion dans la composition de l'invention. Ces polymères (A) comportent en moyenne au moins 4 unités cyclodextrines, de préférence au moins 9 unités cyclodextrines, et avantageusement au moins 15 unités cyclodextrines. De façon particulièrement avantageuse, on préfère que les polymères (A) comprennent en moyenne au moins 100 unités cyclodextrines, et avantageusement au moins unités cyclodextrines. Typiquement, les polymères (A) comprennent en moyenne au moins 400 unités cyclodextrines. Le nombre moyen d'unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A) d'une composition de l'invention peut par exemple être établi par chromatographie d'exclusion
io stérique et par résonance magnétique nucléaire.
Les unités cyclodextrines présentes au sein des polymères (A) peuvent, de façon générale, être des a-cyclodextrines, des P-cyclodextrines, des ycyclodextrines, ou bien des mélanges d'au moins deux de ces types de cyclodextrines. Néanmoins, les unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A) comprennent de préférence des 13-cyclodextrines. De façon particulièrement avantageuse, toutes les unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A) sont des fB-cyclodextrines. Selon une variante particulière, les unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A) sont un mélange de P-cyclodextrines et d'unités a-cyclodextrines. Selon cette variante, on préfère en général que les a-cyclodextrines représentent moins de 50%, et de
préférence moins de 30% des cyclodextrines présentes.
Au sein des polymères (A), les unités cyclodextrines sont généralement liées entre elles par des chaînes hydrocarbonées, linéaires ou ramifiées, éventuellement interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène, et ces chaînes étant de préférence des chaînes alkyles, alcényles, ou alcynyles, ou bien encore des chaînes polyéthers, ces chaînes pouvant être substituées par des groupements hydrophiles (groupements hydroxy par exemple). Les chaînes liant entre elles les unités cyclodextrines comportent au moins 3 atomes de carbone et de préférence de 4 à 50 atomes de carbone, le chemin le plus court entre deux unités cyclodextrines étant de préférence
constitué par une chaîne comportant entre 3 et 8 atomes de carbone.
il Avantageusement, les chaînes hydrocarbonées liant entre elles deux unités cyclodextrines au sein d'un polymère (A) répondent à la formule générale un groupement de formule -0-(-CH2-CHOR(n)_CH2)n-O-, o n est un entier allant de 1 à 50 (généralement compris entre 2 et 10) et o, dans chacun des n unités s (-CH2-CHOR-CH2) R(<) désigne soit un atome d'hydrogène, soit une
chaîne -CH2-CHOH-CH2-O- reliée à une unité cyclodextrine du polymère.
Ainsi, les polymères (A) peuvent typiquement être obtenus par une polycondensation de molécules de cyclodextrines et d'épichlorhydrine, généralement en milieu basique (généralement dans un milieu aqueux additionné de soude, à une concentration massique de 10 à 40%), le ratio molaire cyclodextrines/épichlorhydrine étant de préférence compris entre 1: 15 et 1:1, et avantageusement entre 1:15 et 1: 8. Pour plus de détails concernant cette synthèse et contrôle du nombre moyen d'unités cyclodextrines intégrées au sein des polymères (A) obtenus selon ce procédé, on pourra notamment se référer à l'article de E. Renard et ai., publié dans l'European
Polymer Joumal, vol. 33, No 1, pp 49-57 (1997).
Quelle que soit la nature exacte des chaînes hydrocarbonées liant entre elles les unités cyclodextrines, on préfère, en général, que la masse totale des motifs cyclodextrines présents au sein des polymères (A) représentent au moins 30%, avantageusement au moins 40 %, et encore plus préférentiellement au moins 50%, de la masse totale des polymères (A), cette masse totale des motifs cyclodextrines représentant généralement entre 30 et
%, et de préférence entre 40 et 60% de la masse totale des polymères (A).
Par ailleurs les polymères (A) présents dans une composition possèdent en général une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 000 et 3000 000 g/mole, avantageusement entre 20 000 et 2 000 000, et de préférence entre 100 000 et 1 500 000 g/mole. On préfère que les polymères (A) possèdent un indice de polydispersité (c'est à dire un rapport de la masse molaire moyenne en poids sur la masse molaire moyenne en nombre) le moins élevé possible, de préférence inférieur à 3, et encore plus avantageusement
inférieur à 2.
Les macromolécules (B) présentes dans les particules des compositions de l'invention comportent de façon spécifique des groupements G susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les unités cyclodextrines
des polymères (A).
Ces groupements G peuvent notamment être des groupements
aliphatiques, linéaires ou ramifiés, comportant de 8 à 18 atomes de carbone.
Avantageusement, il s'agit de groupements alkyles linéaires comportant de 8 à 18 atomes de carbone. Selon une variante particulière, il peut également s'agir
de groupements adamantyle.
Selon un mode particulièrement avantageux de l'invention, les macromolécules (B) présentes dans la composition selon l'invention sont des
polysaccharides greffés par des groupements G tels que définis ci-dessus.
Dans ce cas, les groupements G sont de préférence des groupements aliphatiques, et avantageusement des groupements alkyles linéaires comportant de 8 à 18 atomes de carbone, ou bien des groupements adamantyle, ces groupements étant généralement liés au polysaccharide par
l'intermédiaire d'une liaison ester -COO-.
De préférence, lorsque les polymères (B) sont des polysaccharides greffés, ils s'agit de dérivés substitués de polysaccharides choisis parmi le dextrane, le chitosane, l'amilose, l'amilopectine, l'acide hyaluronique, les dérivés de la cellulose, l'amidon, le pullulane, la pectine, les alginates, l'héparine, les caragheenanes, le fucane, le curdlan, le xylane, l'acide polyguluronique, le xanthane, l'arabinane, l'acide polymannuronique, et leurs derivés (comme par exemple le sulfate de dextrane, les esters de l'amilose, ou bien, encore l'acétate de cellulose) , ces polysaccharides possédant en général une masse molaire moyenne en masse comprise entre 5 000 et 2 000 000 g/mol, et de préférence entre 6 000 et 70 000 g/mol. Avantageusement, les macromolécules (B) sont des dextranes greffés, de préférence par des groupements alkyles linéaires comprenant de 8 à 18 atomes de carbone, ou
bien par des groupements adamantyle.
Des polysaccharides substitués utiles à titre de macromolécules (B) selon l'invention, peuvent par exemple être obtenus par réaction d'un polysaccharide et d'un chlorure d'acyle ROCI (R désignant une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus), dans des proportions correspondant au taux moyen de chaînes aliphatiques R qu'on souhaite greffer sur le polysaccharide. De préférence, dans ce cas, la réaction du polysaccharide du chlorure d'acyle ROCI a lieu à une température comprise entre 30 et 900C, de préférence entre 70 et 900C (typiquement à 800C), et avantageusement en présence d'une base telle qu'une amine, notamment de type pyridine. Un exemple de synthèse de ce type est notamment décrit dans un article de F.
Arranz et al. paru dans Polymer, vol. 29, pp 507-511 (1988).
Selon un autre mode de réalisation envisageable, les macromolécules (B) peuvent être des chaînes d'acides nucléiques (ADN, oligonucléotides...) ou bien encore des protéines, porteuses de groupement G tels que définis ci-dessus, ces groupements G étant alors de préférence des groupements aliphatiques, et avantageusement des groupements alkyles linéaires comportant de 8 à 18 atomes de carbone, ou bien des groupements adamantyle. Le nombre et la nature exacte des groupements G présents sur les macromolécules (B) sont de préférence adaptés à la nature du polymère (A) mis en oeuvre. A ce sujet, il est en effet à souligner que les composés (A) et (B) doivent être choisis parmi les systèmes associatifs susceptibles de pouvoir mener, dans certaines conditions de concentration, à une séparation de phase associative. Ainsi, lorsque le polymère (A) comprend des unités x-cyclodextrines, il est en général préférable que les groupements G présents sur les macromolécules (B) soient des groupement alkyles, de préférence linéaires, ayant de 6 à 18 atomes de carbone, et de préférence de 8 à 10
atomes de carbone. Lorsque le polymère (A) comprend des unités 13-cyclodextrines, il est le
plus souvent avantageux que les groupements G présents sur les macromolécules (B) soient des groupements aikyles, de préférence linéaires, ayant de 10 à 18 (de préférence de 12 à 16) atomes de carbone, ou bien des groupes adamantyle. Si le polymère (A) contient uniquement des unités cyclodextrines de type P-cyclodextrines, il est particulièrement avantageux que les groupements G soient des alkyles linéaires ayant de 10 à 16 (de préférence de 12 à 16) atomes de carbone, ou des groupement adamantyle, ces groupements étant alors de préférence des alkyles linéaires ayant 12 atomes
de carbone ou des groupes adamantyle.
Dans le cas o le polymère (A) comprend des unités y-cyclodextrines, il est en général préférable que les groupements G présents sur les macromolécules (B) soient des groupements alkyles, de préférence
linéaires, ayant de 12 à 16 atomes de carbone.
Par ailleurs, le nombre moyen de groupements G présents sur les macromolécules (B) est, de façon caractéristique, au moins égal à 3 chaînes par macromolécule. En règle générale, ce nombre moyen de groupements G est d'autant plus important que la taille de la macromolécule est élevée et que le nombre d'unités cyclodextrines dans le composé (A) est important. Il est le plus souvent avantageux que le nombre moyen de groupements G présents sur les macromolécules (B) soit au moins égal à 5, et avantageusement au moins égal à 8. En général, le nombre moyen de groupements G présents sur les macromolécules (B) reste inférieur ou égal à 50, et avantageusement inférieur
ou égal à 15.
En ce qui concerne le cas particulier o les macromolécules (B) sont des polysaccharides greffés, on peut déterminer un "taux de greffage par les groupements G", reflétant la quantité de groupements G rapportée à la taille de la chaîne polysaccharidique, c'est à dire au nombre de motifs saccharidique de la chaîne polysaccharidique. Ce taux de greffage par les groupements G est calculé sur la base d'un spectre RMN du proton des polysaccharides greffés, et il correspond au ratio des intégrations des protons des groupements G, rapporté aux intégrations des protons du squelette polysaccharidique. Ce taux est calculé selon la formule suivante: taux de greffage par les groupements G (%) = (intégration des massifs correspondant aux protons des groupements G/ nombre de protons sur les groupements G) / (intégration des massifs correspondant aux protons des squelettes polysaccharidiques / nombre de protons sur les squelettes polysaccharidiques) Le taux de greffage par les groupements G des polysaccharides greffés utiles dans une composition selon l'invention est en général au moins égal à 1%, et de préférence au moins égal à 2%. Avantageusement, ce taux est
supérieur ou égal à 3%.
Toutefois, dans le cas le plus général, le nombre de groupements G présents sur les macromolécules (B), le plus souvent hydrophobes, est limité par le fait que les composés (B) doivent, de façon caractéristique, être hydrosolubles. Il est également souhaitable,en règle générale, de limiter le i5 nombre de groupements G présents sur les macromolécules (B) de façon à éviter des phénomènes d'auto-association entre les macromolécules (B), et ce tout particulièrement lorsque les groupements G sont des groupements hydrophobes de type chaînes aliphatiques. De ce fait, dans le cas particulier o les macromolécules (B) sont des polysaccharides greffés, le taux de greffage par les groupements G est en général inférieur ou égal à 8 %, et de préférence inférieur ou égal à 6% [à préciser]. Ainsi, il est typiquement compris entre 3 et 4%. De façon générale, on préfère que les macromolécules (B) possèdent une masse molaire moyenne en poids au moins égale à 20 000 g/mole, et de préférence comprise entre 20 000 et 100 000 g/mole. On préfère que les polymères (A) possèdent un indice de polydispersité (c'est à dire un rapport de la masse molaire moyenne en poids sur la masse molaire moyenne en nombre) le moins élevé possible, de préférence inférieur à 3, et encore plus
avantageusement inférieur à 2.
De façon particulièrement préférentielle, les composés (A) et (B) présents au sein des particules (p) d'une composition selon l'invention peuvent être choisis parmi les associations suivantes: - famille 1: polymères (A) comportant de 18 à 1000, et de préférence de 100 à 600 unités P-cyclodextrines / polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6 000 et 70 000 (de préférence des dextranes) greffés par des groupes aliphatiques en C12 (de préférence des chaînes alkyles linéaires) et présentant un taux de substitution hydrophobe de 3 à 5 %, de préférence
inférieur à 4%.
- famille 2: polymères (A) comportant de 100 à 600, et de préférence de 200 à 500 unités P-cyclodextrines I polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6 000 et 70 000 (de préférence des dextranes) greffés par des groupes aliphatiques en C10 (de préférence des chaînes alkyles linéaires) et
présentant un taux de substitution hydrophobe de 5 à 7 %.
- famille 3: polymères (A) comportant de 18 à 1000, et de préférence de 100 à 600 unités 3-cyclodextrines / polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6000 et 70000 (de préférence des dextranes) greffés par des groupements adamantyles et présentant un taux de substitution hydrophobe de
3 à 4 %.
- famille 4: polymères (A) comportant de 18 à 1000, et de préférence de 100 à 600 unités P-cyclodextrines/acides nucléiques (B) comportant de 5 à 40 bases et porteurs de 3 à 7 chaînons aliphatiques en C12 (de préférence des chaînes
alkyles linéaires).
Quelle que soit la nature exacte des composés (A) et (B) mis en oeuvre, on préfère en général qu'au sein des particules (p) d'une composition selon l'invention, le ratio molaire de la quantité totale d'unités cyclodextrines présentes au sein des polymères (A), rapportée à la quantité totale de groupement G présents dans les macromolécules (B) soit compris entre 1: 3 et 3: 1. De préférence, ce ratio est au moins égal à 0, 7, et avantageusement au moins égal à 0,8. On préfère par ailleurs que ce ratio soit inférieur ou égal à 1,5, et avantageusement inférieur ou égal à 1,3. Typiquement, ce ratio peut par
exemple être compris entre 0,9 et 1,1.
En règle générale, la concentration en composés (A) et (B) au
sein d'une composition selon l'invention peut varier en une assez large mesure.
Toutefois, le plus souvent, la concentration en polymères (A) au sein de la dispersion aqueuse présente dans la composition de l'invention est comprise entre 0,01 et 10 g/L, avantageusement entre 0,02 et 2 g/L, et encore plus avantageusement entre 0,2 et 2g/L. La concentration en macromolécules (B) au sein de la dispersion aqueuse est quant à elle généralement comprise entre 0,01 et 10 g/L, de préférence entre 0,08 et 9 g/L et, de façon encore plus préférentielle, entre 0,8 et 8 g/L. On préfère de plus, en général, que la concentration totale en polymères (A) et en macromolécules modifiés (B) au
sein de la dispersion aqueuse soit comprise entre 0,01 et 20 g/L.
Le plus souvent, au sein d'une composition selon l'invention, l'essentiel des polymères (A) et des macromolécules (B) est localisé au sein des particules (p). Ainsi, en général, au moins 80% en masse (de préférence au moins 85% en masse, et avantageusement au moins 90% en masse des composés (A) et (B) présents dans une composition selon l'invention sont
contenus dans les particules (p).
Selon un autre aspect, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition telle que décrite précédemment. Ce procédé comprend une étape (E), extrêmement simple à mettre en oeuvre, qui consiste à effectuer un mélange d'une solution aqueuse (SA) comprenant des polymères (A) tels que définis précédemment et d'une solution aqueuse (SB) comprenant des macromolécules (B) telles que définies plus haut, en choisissant les volumes et les concentrations desdites solutions (SA) et (SB) de façon à obtenir, suite au mélange, un milieu aqueux o les concentrations respectives CA et CB en lesdits composés (A) et (B) appartiennent au domaine de formation d'une dispersion métastable pour le
système auto-associatif (A+B) mis en oeuvre.
Au sens de la présente invention, on entend par "domaine de formation d'une dispersion métastable d'un système auto-associatif (A+B)", le domaine de concentrations en composés (A) et (B) dont l'existence a été découverte par les inventeurs pour les associations de type ai,, dans lequel un mélange direct de composés (A) et (B) tels que définis précédemment conduit à la formation d'une dispersion de particules de dimensions comprises entre 50 et 5000 nm. Le terme "domaine de concentrations" tel qu'il est employé ici désigne un ensemble de couples (CA; CB). Ce terme de "domaine" fait référence aux diagrammes ternaires eau/composé(A)/composé(B) qui peuvent être établi pour un système (A+B), en observant le système formé pour les différentes teneurs en eau, composé (A) et composé (B). Sur un tel diagramme ternaire, l'ensemble des couples (CA; CB) dans lequel il faut choisir les concentrations respectives en composés (A) et (B) dans le milieu final pour observer la formation de la dispersion métastable apparaît en effet sous la forme d'une zone continue, dite "domaine de concentrations". En ce qui concerne l'établissement de diagrammes ternaires pour des systèmes de type (A+B), on pourra notamment se reporter à l'article "Macromolecular assemblies generated by inclusion complexes between amphiphatic polymers and b- cyclodextrin polymers in aqueous media" (C. Amiel et al., ACS: Symposium Series, N0 780, Edité par C. McCormik "Stimuli-Responsive Water-Soluble and Amphiphatic Polymers,
chapitre 4 (2000).
De façon générale, sur un diagramme ternaire eau/composé(A)/composé(B) du type précité, le domaine de formation de la dispersion métastable qui a été découvert par les inventeurs se situe à la frontière entre les domaines de formation des deux systèmes thermodynamiquement stables connus de l'état de la technique, à savoir les
systèmes de type (1) et (Il) précités.
Le plus souvent, une composition selon l'invention peut être obtenue à partir de la plupart des systèmes associatifs de type (A+B) tels que définis précédemment si le milieu obtenu à l'issue de l'étape (E) vérifie les deux conditions suivantes: - la somme des concentrations CA+CB est comprise entre 0,1 et 10 g/L, et de préférence entre 1g/L et 1Og/L; et le ratio molaire de la quantité totale d'unités cyclodextrines présentes au sein des polymères (A) introduits, rapportée à la quantité totale de chaînes aliphatiques présentes à titre de substituants sur les macromolécules (B) introduites est compris entre 1,3 et 3,1, et de
préférence entre 1,2 et 2,1.
La solution (SA) mise en oeuvre dans l'étape (E) possède, en général, une concentration comprise entre 0,01 g/L et 20 g/L, cette concentration étant avantageusement comprise entre 0,1 et 10 g/L. La solution (SB) possède quant à elle le plus souvent une concentration comprise entre 0, 01 g/L et 20 g/L, cette concentration étant de préférence comprise entre 0,1 et
1 0 gIL.
En règle générale, et en particulier lorsque les solutions (SA) et (SB) ont les concentrations précitées, le rapport du volume total de solution (SA) introduite sur le volume total de solution (SB) introduite est le plus souvent compris entre 1:9 et 9:1, et de préférence ce rapport volumique est compris entre 1:5 et 5:1. En particulier, lorsque les macromolécules (B) sont des polysaccharides greffés, notamment de type dextrane modifié, on préfère que
ce rapport soit compris entre 1:5 et 1:1,25 et, de préférence, entre 1:3 et 1:0,75.
En règle générale, le procédé de la présente invention est extrêmement simple de mise en oeuvre. Ainsi, l'étape (E) du procédé de l'invention consiste en un simple mélange, qui est généralement conduit à température ambiante, c'est-à-dire le plus souvent entre 150C et 300C. Il est par ailleurs à noter que le procédé de préparation de l'invention peut se limiter à la
seule mise en oeuvre de l'étape (E).
Notamment de façon à réaliser un mélange des solutions (SA) et (SB) le plus homogène possible, il est souvent avantageux de conduire l'étape (E) sous agitation, mais cette agitation n'est la plupart du temps pas nécessaire
pour observer la formation de la dispersion métastable.
De façon plus générale, les inventeurs ont mis en évidence que, sous réserve de se placer dans le domaine de concentrations adapté et de réaliser un mélange direct le plus rapide possible des solutions (SA) et (SB), le mélange desdites solutions conduit spontanément à la formation de la dispersion métastable. A ce sujet, il faut bien souligner que le procédé de l'invention ne nécessite pas la mise en oeuvre de solvants ou de tensioactifs. De ce fait, une composition selon l'invention est, en général, exempte de toute trace de solvant organique ou d'agent tensioactif. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, 1o une composition selon l'invention peut comprendre de l'eau et des composés
(A) et (B) tels que définis précédemment, à l'exclusion de tout autre composé.
Cela étant, compte tenu de la présence de motifs cyclodextrines au sein de leur structure, les particules (p) présentes au sein d'une composition selon l'invention sont particulièrement adaptées pour réaliser l'encapsulation de is composés chimiques, et tout particulièrement pour réaliser l'encapsulation de
composés chimiques présentant des groupements de nature hydrophobe.
L'utilisation particulière des compositions de l'invention à cet effet constitue un
objet particulier de la présente invention.
Les particules (p) présentes dans les compositions selon l'invention sont à même d'intégrer sous forme encapsulée de nombreux types de composés chimiques neutres ou chargés. Les composés susceptibles de pouvoir être encapsulés au sein des particules (p) d'une composition selon l'invention comprennent en particulier les composés présentant des groupement hydrophobes, notamment des groupements alkyles, comportant en
général de 6 à 18 atomes de carbone.
De façon plus spécifique, les particules (p) présentes dans une composition selon l'invention sont particulièrement bien adaptées pour réaliser une encapsulation de composés susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les unités cyclodextrines qu'elles comprennent. Pour plus de détails en ce qui concerne la formation de complexes d'inclusion entre des composés chimiques et des cyclodextrines, ainsi que sur la nature des composés susceptibles de former de tels complexes, on pourra notamment se reporter à "Cyclodextrins and their inclusion complexes", Szejtli J., Academia
Kiado, Budapest, 1982.
De façon générale, une simple mise en contact des composés chimiques précités avec une composition selon l'invention suffit pour réaliser l'encapsulation de composés chimiques par les particules (p), en particulier lorsque ladite composition est essentiellement à base d'eau et des particules
(A) et (B).
Dans ce cadre, une composition selon l'invention peut par exemple être utilisée à titre de composition absorbante, notamment pour emprisonner des agents de toxiques ou polluants présents dans un milieu aqueux, et en particulier pour éliminer des composés de type hydrocarbures (notamment les hydrocarbures aromatiques polycycliques), composés aromatiques halogénés (comme le chlorobenzène ou les chlorophénols), esters phtaliques, ou bien encore l'iode, notamment l'iode radioactif, ou des polluants de type pesticides ou colorants textiles. Pour ce faire, il suffit en général
d'introduire la composition à base de particule (p) au sein du milieu à purifier.
Les particules (p) peuvent, dans ce type d'application, absorber (encapsuler) une quantité de composés à éliminer au moins égale à 0,1 mole de composé par mole de cyclodextrines incluses dans les particules, et pouvant aller jusqu'à 1 mole par mole de cyclodextrine, voire jusqu'à 2 mole par mole de cyclodextrine, notamment pour des polluants de type hydrocarbures,
notamment de type hydrocarbures aromatiques polycycliques.
Les compositions selon l'invention possédant des composés chimiques encapsulés au sein de leurs particules (p) peuvent par ailleurs être intéressantes en tant que telles. Selon un aspect particulier, la présente invention a aussi pour objet de telles compositions selon l'invention, o les particules (p) comprennent au moins un composé chimique (C) autre que les
composé (A) et (B).
Dans ce type de compositions, ledit composé (C) est en général un composé présentant des groupements de nature hydrophobe, avantageusement des groupements de type chaînes hydrocarbonées comportant de 8 à 18 atomes de carbone, et de préférence de 10 à 18 atomes de carbone. De façon avantageuse, ce composé (C) est un composé susceptible de former un complexe d'inclusion avec l'une des unités cyclodextrines comprises dans les polymères (A) présents dans les particules (p). On préfère que, dans une composition comprenant un composé (C) du type précité, la quantité de composé (C) intégré au sein des particules (p) représente au moins 0,5 % en masse par rapport à la masse totale desdites particules (p). Il est souvent avantageux dans une telle composition que le ratio massique (C) /(A+B) de la masse totale des composés (C) rapportée à la masse totale des composés (A) et (B) soit compris entre 1 % et 50 %, ce ratio étant de
préférence supérieur à 2 %, et avantageusement supérieur à 3 %.
Comme cela a déjà été souligné, une composition selon l'invention comprenant de façon additionnelle un composé (C) tel que défini ci-dessus peut notamment être obtenue par une simple mise en contact dudit composé (C) avec une composition selon l'invention à base d'une dispersion aqueuse préformée de particules (p) à base des composés (A) et (B). Dans ce cadre, il est naturellement préférable que les particules (p) soient essentiellement à base des composés (A) et (B), à l'exclusion de la présence d'un autre composé, en particulier d'un composé susceptible de former un complexe d'inclusions avec les unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A). Toutefois, on peut envisager plusieurs étapes successives de mise en contact avec différents type de composés (C). La quantité totale de composé (C) mise en contact avec la composition au cours de cette ou de ces étapes représente de préférence entre 4 et 100 % en masse, et de préférence entre 10 et 80 % en masse par rapport à la masse totale des particules (p) présente initialement dans la composition. Cette quantité de composé (C) mise en contact avec la composition représente avantageusement entre 10 et 70 % en masse, et plus préférentiellement entre 20 et 50 % en masse par rapport à la masse totale des
polymères (A).
De façon avantageuse, notamment lorsqu'on souhaite préparer une composition selon l'invention comprenant à titre additionnel des composés (C) susceptibles de former un complexe d'inclusion avec l'une des unités cyclodextrines comprises dans les polymères (A), l'incorporation des composés (C) au sein des particules (p) peut être réalisée en mettant en couvre dans le procédé de préparation de l'invention une solution (SA) comprenant, en plus des polymères (A) les composés (C) qu'on souhaite intégrer dans les particules (p), io ce composé (C) formant avantageusement des complexes d'inclusion avec des unités cyclodextrines présentes dans les polymères (A). Dans ce cadre, au sein de la solution (SA), le ratio massique composé (C)/polymère (A) est de préférence compris entre 10 et 100 %, et plus préférentiellement entre 20 et 50 %. La présence du composé (C) au sein de la solution (SA) ne modifie en général pas le domaine de formation de la dispersion métastable pour le système auto-associatif (A+B) par rapport aux conditions à mettre en couvre en l'absence du composé (C). De ce fait, en présence ou non du composé (C), les volumes et les concentrations des solutions (SA) et (SB) de l'étapes (E) sont choisis de façon à obtenir, suite au mélange, un milieu aqueux o les concentrations respectives CA et CB en lesdits composés (A) et (B) appartiennent au domaine de formation d'une dispersion métastable pour le
système auto-associatif (A+B).
La nature exacte du composé (C) qui peut être encapsulé dans une composition selon l'invention, notamment selon l'un des procédés précités, peut varier en une assez large mesure. Toutefois, notamment dans la mesure o les polymères (A) et les macromolécules (B) peuvent être choisis parmi des composés non toxiques et biocompatibles, et que la présence de traces de solvants organiques ou de tensioactifs peut être évitée, une des applications principales envisageable pour une composition selon l'invention est la vectorisation de principes actifs, notamment des composés présentant un effet
thérapeutique ou cosmétique.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, une composition selon l'invention peut comprendre à titre de composé (C) au sein de ses particules (p) au moins un composé actif à titre de médicament, ce composé (C) actif à titre de médicament étant de préférence susceptible de former un complexe d'inclusion avec l'une des unités cyclodextrines comprises
au sein des particules (p).
Une telle composition selon l'invention est en général utilisable à titre de composition pharmaceutique pour une administration, par injection ou par voie orale, ou bien encore par voie dermique ou sous-cutanée, par voie nasale, par voie pulmonaire ou par voie oculaire et, de façon plus large, pour toute administration au niveau d'une muqueuse, ou au niveau d'un site précis (tumeur, lumière de certains vaisseaux sanguins...). Dans ce cadre, on préfère, le plus souvent, que la composition soit essentiellement constituée d'eau et des composés (A), (B) et (C), éventuellement en association avec un ou plusieurs excipient pharmacologiquement acceptables et adaptés à la voie d'administration envisagée. Toutefois, de façon large, la composition selon l'invention peut, dans ce type d'application, prendre la forme de toute formulation pharmaceutique intégrant une dispersion aqueuse des particules (p) comprenant le composé (C) actif à titre de médicament. Dans le cas d'une composition spécifiquement destinée à une administration par injection intraveineuse, on préfère en général que les particule (p) intégrant le composé (C) présentent un diamètre hydrodynamique moyen au plus égal à... nm, et de préférence inférieur ou égal à 200 nm. Pour ce qui est des compositions destinées à une administration par injection intramusculaire, on préfère que les particules (p) intégrant le composé (C) présentent un diamètre hydrodynamique
moyen compris entre 200 et 5000 nm, de préférence inférieur à 1000 nm.
Les compositions de l'invention intégrant des particules (p) à base de polysaccharides greffés à titre de composés (B) sont particulièrement intéressantes en terme de bioadhésivité, ce qui les rend extrêmement avantageuses pour une application sur les muqueuses. Pour une application par voie oculaire, il peut être particulièrement intéressant que les composés (B)
présents dans les particules (p) soient des acides hyaluroniques greffés.
Les compositions de l'invention comprenant un composé (C) actif à titre de médicament au sein de leurs particules (p) induisent en général, suite à leur administration, une libération progressive du composé (C) encapsulé, en particulier lorsque ledit composé (C) est un composé susceptible de former un complexe d'inclusion avec l'une des unités cyclodextrines comprises dans les particules (p), en particulier lorsque ladite composition est administrée chez un patient par voie intraveineuse. On peut ainsi réaliser à l'aide d'une telle composition l'administration prolongée du composé actif (C), en particulier lorsque ce composé est choisi parmi le tamoxifène ou ses dérivés, ou bien encore parmi le piroxicame et ses dérivés. De nombreux autres actifs sont susceptibles d'être encapsulés dans les particules (p) des compositions de l'invention dans le but d'un relargage prolongé, et notamment des agents antiinfectieux, anti-inflammatoires, antibactériens, anti-parasitaires, des opioldes, des enzymes, ou encore des polypeptides. Ainsi, à titre de composés (C) actifs à titre de médicaments encapsulables dans les particules (p), on peut notamment citer la molsidomine, le ketoconazole, le gliclazide, le diclofénac, le levonorgestrel, le paclitaxel, l'hydrocortisone, la pancratistatine, le kétoprofène, le diazépam, l'ibuprofène, la nifédipine, la testostérone, le tamoxifène, le furosémide, le tolbutamide, le chloramphénicol, la benzodiazépine, le naproxène, le déxaméthasone, le diflunisal, l'anadamide, la pilocarpine, la
daunorubicine, la doxorubicine et la diazépame.
Dans ce cadre, sans vouloir être lié en aucune façon à une théorie particulière, il semble pouvoir être avancé que la libération du composé (C) s'effectue avec un équilibre de partage entre les particules (p) et le milieu extérieur. Ainsi, il semble que la cavité hydrophobe interne de chaque cyclodextrine constitue un site potentiellement accepteur des molécules de principes actifs ou de leurs fragments lipophiles. Plus grande sera l'affinité du principe actif pour les cyclodextrines, plus sa libération sera ralentie. Ce concept a notamment pu être mis en évidence avec une molécule modèle, la benzophénone, possédant une forte affinité pour les cyclodextrines. De ce fait, un composé (C) actif à titre de médicament contenu dans les particules (p) d'une composition selon l'invention est le plus souvent libéré de façon préférentielle au niveau des cellules ou des tissus o ce composé est consommé, c'est-à-dire, le plus souvent, là o il joue un rôle thérapeutique effectif. Toujours en ce qui concerne les compositions de l'invention comprenant un composé (C) actif à titre de médicament, il est à noter que les
particules (p) sont en général administrables en tant que telles par voie orale.
Dans ce cas, elles peuvent permettre de réaliser l'administration par voie orale d'un composé (C) de got ou d'odeur désagréable (I'encapsulation est généralement à même de masquer ce got ou cette odeur) ou bien encore d'un composé (C) fragile et/ou difficilement absorbable par voie orale, comme par exemple un composé choisi parmi des anti-inflammatoires tels que le piroxicame, l'ibuprofène et le kétoprofène, des agents hypoglycémiques tels que le glicazide, des agents contraceptifs tels que le D-norgestrel, ou bien encore des composés antifongiques ou antiparasitaires tels que le
kétoconazole ou l'albendazole.
Par ailleurs, sans vouloir être lié en aucune façon à une théorie particulière, il semble pouvoir être avancé que, lorsque les composés (B) sont des polysaccharides porteurs de groupements G, la structure des particules (p) est en règle générale telle que la couche externe des particules (p) est essentiellement constituée de polysaccharides. En tout état de cause, en particulier lorsque lesdits polysaccharides sont des dextranes, les particules (p) présentent en général tendance à adhérer à la surface de certaines muqueuses, au niveau desquelles elles délivrentensuite, généralement de façon progressive, le principe actif (c) qu'elles contiennent. On peut ainsi, en appliquant une composition selon l'invention comprenant un composé (C) à effet thérapeutique sur une muqueuse donnée (muqueuse nasale, oculaire...)
réaliser une administration sélective du composé au niveau de cette muqueuse.
Par ailleurs, il semble également pouvoir être avancé que, lors d'une administration par voie orale, la structure spécifique des particules (p) favorise leur translocation à travers l'épithélium digestif, et leur passage à l'état intact dans le réseau sanguin, o elles peuvent ensuite permettre une libération
prolongée du composé (C).
Dans le cas o les particules (p) sont destinées à la vectorisation de composés de type médicaments, il est en général avantageux que les composés (A) et/ou (B) soient substitués par des groupements permettant un ciblage cellulaire. Dans ce cadre, il peut être intéressant par exemple que les composés (A) et/ou (B) soient complexés par des ligands de type acide folique. Les particules (p) constituent alors des ligands spécifiques dits "de troisième génération". Par ailleurs, de façon à améliorer le caractère "furtif' des particules (p) de l'invention (c'està-dire leur capacité à circuler de façon prolongée dans l'organisme tout en évitant une détection par le système immunitaire), il peut être avantageux que les particules (p) de l'invention présentent des groupements externes de type propylèneglycol (PEG). Pour ce faire, on peut par exemple mettre en oeuvre à titre de composés (B) des macromolécules (en particulier des polysaccharides, de préférence des dextranes) porteuses à la fois de groupements G tels que définis précédemment, et de chaînes PEG. Un autre mode de réalisation de particules greffées par des groupements PEG consiste à additionner au système des composés (A) et (B) en plus des composés (C), des composés de type PEG[Alk] o Alk représente un groupement alkyle en Cl0 à C18, de préférence de C12 à C16, ou bien un groupement adamantyle. Le cas échéant, comme pour le composés (C), l'addition des composés de type PEG-[Alk] peut être effectuée
avant ou après formation des particules à partir du système associatif (A + B).
En général, on préfère toutefois que cette addition soit réalisée après formation
des particules.
Toutefois, en règle générale, la présence de groupements PEG n'est pas nécessaire pour assurer la furtivité et, le plus souvent, les particules (p) sont ainsi capables d'assurer par exemple la vectorisation des composés à demi-vie plasmatique réduite, ou à forte toxicité, notamment au niveau du
système des phagocytes mononuclés.
Selon un autre mode de réalisation, les composés (C) éventuellement présents au sein des particules (p) peuvent également être des actifs cosmétiques, et la composition selon l'invention peut alors être
avantageusement utilisée à titre de composition cosmétique.
Dans ce cadre, les composés (C) peuvent par exemple être des composés odorants, par exemple de type terpènes, ou bien un mélange de tels composés (parfums, essences...). Dans une telle composition les composés odorants présentent en général un pouvoir irritant plus faible qu'à l'état non encapsulé, et ils sont libérés de façon retardée, ce qui améliore la tenue du parfum. De la même façon, d'autres types d'agents cosmétiques présentant de préférence un caractère hydrophobe, peuvent être immobilisés à titre de io composé (C) au sein des particules (p) d'une composition selon l'invention, puis libéré de façon progressive. Ainsi, une composition selon l'invention peut par exemple permettre la libération contrôlée d'agents antiperspirants ou bien encore antibactériens. Dans une composition selon l'invention destinée à un usage cosmétique, le composé (C) peut également être un colorant irritant ou présentant une certaine toxicité, dont l'encapsulation permet de réduire les
effets indésirables.
De façon plus générale, les compositions de l'invention intégrant des composés (C) peuvent être mises en oeuvre pour réaliser une libération progressive desdits composés (C) au sein d'un milieu dans lequel elles sont introduites ou bien pour limiter la mise en contact des composés (C) avec ledit milieu, par exemple en vue de leur protection, lorsqu'il s'agit de molécules fragiles vis-à-vis du milieu considéré, ou bien pour isoler des composés qui
peuvent être des polluants (agents toxiques, irritants, réactifs...) pour ce milieu.
Cette utilisation générale des compositions de l'invention comprenant des composés (C) au sein des particules (p) constitue un autre objet de la présente invention. Qu'elles comprennent ou non un composé (C) à titre additionnel, les compositions de l'invention peuvent en général être soumises à une étape de lyophilisation, en particulier lorsqu'il s'agit de composition essentiellement constituées par une dispersion aqueuse des particules (p). Le cas échéant, cette étape de lyophilisation est généralement conduite en refroidissant brutalement la composition (généralement dans l'air liquide ou l'azote liquide), puis en sublimant l'eau sous forte dépression Les compositions obtenues à l'issue d'une telle étape de lyophilisation, qui se présentent en général sous la forme d'une poudre compacte d'aspect cotonneux, et qui peuvent être dispersées dans l'eau pour conduire à la reconstitution d'une dispersion de particules du type des particules (p), constituent un autre objet particulier de la
présente invention.
Les caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront de façon encore plus nette au vu des exemples illustratifs exposés
io ci-après.
La figure unique jointe en annexe représente une vue agrandie de
particules selon l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1: synthèse de polymères (A) à base d'unités de /3-cyclodextrine On a préparé deux polymères Pl et P2 à base d'unités cyclodextrines en faisant réagir de la p-cyclodextrine (notée P-CD) avec de l'épichlorhydrine en milieu basique, selon le mode opératoire décrit dans
l'European Polymer Journal, vol 33, No 1, pp 49-57 (1997).
1.1 - Synthèse dupolymère PI Dans un bicol, on a dissous 5g de j3-CD dans une solution aqueuse de soude à 33% en masse. On a laissé ce mélange sous agitation, à température ambiante (200C), pendant 24 h, de façon à réaliser la
déprotonation des groupes hydroxyles.
On a ensuite introduit 2,7 mL d'épichlorhydrine dans le milieu (rapport molaire P-CD/épichlorhydrine = 1/7), et le mélange a été agité vigoureusement et porté à 30 C. On a laissé le milieu dans ces conditions
pendant 3 heures.
La réaction a alors été arrêtée, par addition d'acétone qui dissout l'excès d'épichlorhydrine. La solution d'acétone surnageante a ensuite été éliminée. Le polymère (précipité) est dissous dans de l'eau distillée et la solution a été portée à pHI2, et a été placée sous agitation pendant 24 h. La valeur du pH a ensuite été ramenée à 7 (par ajout d'acide chlorhydrique 6N), puis le mélange a été ultrafiltré avec une membrane de seuil de coupure de
1000 Dalton, afin d'éliminer les sels.
Le polymère PI obtenu suite à ces différentes étapes a ensuite
été lyophilisé puis conservé au congélateur.
1-2 Synthèse du polymère P2 Comme pour le polymère PI, on a dissous dans un bicol 5g de IB15 CD dans une solution aqueuse de soude à 33% en masse. On a laissé ce mélange sous agitation, à température ambiante (200C), pendant 24 h, de façon
à réaliser la déprotonation des groupes hydroxyles.
On a ensuite introduit 3,8 mL d'épichlorhydrine dans le milieu (rapport molaire P-CD/épichlorhydrine = 1/10), et le mélange a été agité vigoureusement et porté à 30QC. On a laissé le milieu évoluer jusqu'au voisinage immédiat de la gélification du milieu réactionnel, c'est-à-dire jusqu'à
obtention d'un milieu de haute viscosité.
La réaction a alors été arrêtée, par addition d'acétone qui dissout l'excès d'épichlorhydrine. La solution d'acétone surnageante a ensuite été
éliminée.
Le polymère (précipité) est dissous dans de l'eau distillée et la solution a été portée à pH12, et a été placée sous agitation pendant 24 h. La valeur du pH a ensuite été ramenée à 7 (par ajout d'acide chlorhydrique 6N), puis le mélange a été ultrafiltré avec une membrane de seuil de coupure de 1000 Dalton, afin d'éliminer les sels. Une deuxième ultrafiltration a ensuite été réalisée avec une membrane de seuil de coupure 100 000 Dalton de façon à
éliminer les fractions de faible masse molaire.
Le polymère P2 obtenu suite à ces différentes étapes a ensuite
été lyophilisé puis conservé au congélateur.
Les caractéristiques des polymères Pl et P2 sont regroupés dans le tableau ci-après (les masses moléculaires reportées dans ce tableau sont telles que mesurées par chromatographie SEC, avec un étalonnage pullulan, et le nombre moyen d'unités 3-cyclodextrine par copolymère a été calculé à partir de cette masse moléculaire) Tableau 1: caractéristiques des polymères PI et P2 Polymère (A) M (g/mol) Nombre moyen d'unités 3cyclodextrine ________________________________parcopolymère
PI 40 000 20
P2 2 600 000 1350
Exemple 2: synthèse de dextranes modifiées par des chaînes alkyles (B) On a préparé différents dextranes modifiées par des chaînes alkyles, en faisant réagir du dextrane et différents chlorures d'acyle, selon le
mode opératoire décrit dans Polymer, vol 29, pp507-511 (1988).
Plus précisément, on a fait réagir du dextrane de masse moéculaire égale à 40 000 (dextrane T40) avec différents chlorures d'alkyle (nature et quantité précisées dans le tableau 2 ci-dessous), en présence de
pyridine (capteur de protons) et diméthylaminipyridyne DMAP (catalyseur).
Dans chacune des synthèses effectuées, 4g de dextrane ont été solubilisés dans 100 mL de diméthylformamide préalablement distillé, en présence de lg de chlorure de lithium LiCI. La réaction a été conduite en additionnant au milieu obtenu 0,5 g de DMAP, 0,031 mL de pyridine et le
chlorure d'alkyle, et en laissant réagir à 80 OC pendant 3 heures.
Le polymère obtenu a ensuite été purifié par précipitation dans l'isopropanol, puis par dialyse après solubilisation dans de l'eau. Lors de cette s étape, le polymère est fractionné en fonction de son taux de modification par
différence de solubilité dans l'eau.
A cet effet, après solubilisation dans l'eau, la solution a été versée dans une éprouvette et elle a été laissée au repos pendant 4 h. Suite à cette décantation, trois fractions (supérieure, médiane et inférieure) de volumes égaux ont alors été séparées. Dans chacune des synthèse, une ou plusieurs de ces fractions (telles qu'indiquées dans le tableau 2 cidessous) ont été dialysées contre de l'eau pure sur des membranes de seuil de coupure de 6000-8000 Dalton. Suite à la dialyse de la fraction considérée, le dextrane modifié obtenu a été caractérisés par RMN pour déterminer le taux de
substitution par les chaînes alkyles, puis il a été lyophilisé.
Les caractéristiques des dextranes modifiés DM1-DM5 ainsi
préparés sont regroupées dans le tableau 2 ci-dessous.
* Tableau 2: caractéristiques des dextranes modifiés DM1-DM5 Dextrane Nature des Quantité de Fraction prélevée Taux de chaînes chlorure d'alkyle suite à la modifié (B) greffées mise en oeuvre décantation greffage DM1 chaînes alkyle 0,5 mL fraction supérieure 5,8 % linéaire en C12 Chaînes aikyle fraction médiane + DM2 0,4 mL5% linéaire en C10 fraction inférieure DM3 Chaînes alkyle 0,43 mL fraction supérieure 4,2 % linéaire en C12 DM4 Chaînes alkyle 0,43 mL fraction médiane 3,3 % linéaire en C12 DM5 groupements 0,54 g fraction supérieure 3 % adamantyle Exemple 3: préparations de dispersions aqueuses de particules selon l'invention. On a réalisé différentes dispersions aqueuses selon l'invention en mélangeant un volume V(A) d'une solution aqueuse de polymères (A) à une s concentration C(A), avec un volume V(B) d'une solution aqueuse de dextranes modifiés (B) à une concentration C(B). Les conditions des mélanges réalisés sont reportées ci-dessous: Tableau 3: conditions de mélanges Composition Polymère Dextrane C(A) C(B) V(A) V(B) (A) modifié (B) Ci PI DM1 10 mg/mL 10 mg/mL 1 mL 1 mL C2 PI DM2 10 mg/mL 10 mg/mL 1 mL 1 mL C3 P2 DM3 0,6 mg/mL 0,6 mg/mL 1 mL 1 mL C4 P2 DM4 3 mg/mL 3 mg/mL 0,375 mL 0,625 mL C5 P2 DM5 2,5 mg/mL 2,5 mg/mL 1 mL 1 mL Les diamètres moyens des particules observées dans les dispersions Cl à C4, obtenues immédiatement après le mélange et suite à 2 à jours de stockage, sont reportés dans le tableau 4 ci-dessous: Tableau 4: évolution des diamètres moyens des particules présentes dans les compositions Cl à C4 Diamètre des Diamètre des Diamètre des Diamètre des Composition particules (t = O) particules particules particules (t = 2 jours) (T = 5 jours) (t = 15 jours) Ci 113 nm 167 nm 173 nm 228 nm C2 112 nm - 106 nm C3 260 nm 310 nm C4 130 nm 260 nm 270 nm 350 nm C5 240 nm -) )Au bout de 1 jour de stockage, le diamètre moyen des particules de la composition C5 est de
330 nm.
Exemple 4: influence de la masse molaire du polymère (A) On a réalisé le mélange de 1 ml d'une solution de dextrane modifié DM3 (10 mg/ml dans l'eau milliQ) avec 1 ml d'une solution de deux s polymères (A) de masses molaires distinctes (polymères PI et P2 tels que définis dans l'exemple 1, de masses moléculaires respectives 40 000 g/mole ou
2 600 000 g/mole) également à 10 mg/ml dans l'eau milliQ.
Le tableau 5 ci-dessous suivant représente les évolutions des diamètres moyens des particules obtenues dans les deux cas: Tableau 5: évolution comparée des diamètres moyens des particules pour deux polymères (A) de masses molaires différentes l l Diamètre (nm) Polymère (A) t=0 3 jours 5 jours 7 jours 12 jours Pi 160 456 610 gélification gélification M=40 000 g/mole
P2 198 230 261 255 275
M= 2 600 000 g/mole Ainsi, on note que les particules obtenues avec un polymère (A) de faible masse molaire sont moins stables que celles obtenues avec un polymère (A) de masse molaire supérieure (pour P2, le diamètre tend à se
stabiliser après 5 jours).
Dans le cas de PI, il est cependant à noter que les évolutions de diamètre sont moins importantes lorsque les concentrations des polymères de
départ sont plus faibles.
Exemple 5: Encapsulation d'un composé modèle: la benzophénone On a réalisé une solution aqueuse de polymère P2 tel que défini dans l'exemple 1 (0,44 g/L) auxquelles on a additionné de la benzophénone
avec un rapport molaire benzophénone ajoutée: cyclodextrine égal à 1: 1.
Cette solution a été laissée sous agitation pendant 24 heures.
Une compositions de particules a été préparée par mélange de 1 ml de la solution ainsi obtenue avec 1 mL d'une solution de dextrane modifié DM3 tel que défini dans l'exemple 1 (0,44 g/L). Après mélange, les particules réalisées ont été ultracentrifugées (30 minutes à 40000 tours/minutes dans une centrifugeuse Beckman L7-55). La benzophénone non encapsulée, présente dans le surnageant, a été dosée par
spectrophotométrie (raie d'absorption à 261 nm).
L'expérience à été reproduite en utilisant un rapport molaire benzophénone ajoutée: cyclodextrine égal à 1: 3 pour la solution de polymère P2. L'expérience a également été reproduite en utilisant le dextrane
modifié DM4 au lieu de DM3.
Enfin, on a aussi reproduit l'expérience en en utilisant à la fois un rapport molaire benzophénone ajoutée: cyclodextrine égal à 1: 3 pour la solution de polymère P2, et en remplaçant le dextrane modifié DM3 par DM4 Dans les 4 cas, les rendement d'encapsulation de la benzophénone sont compris entre 30 et 40% (moins de 70% de la
benzophénone initialement introduite se retrouve dans le surnageant).
Avec un rapport molaire benzophénone: cyclodextrine égal à 1: 1 dans la solution initiale de P2, on réalise des particules comprenant 1% en masse de benzophénone. Avec un rapport molaire benzophénone: cyclodextrine égal à 1: 3, on réalise des particules comprenant
3% en masse de benzophénone.
Exemple 6: Préparation de compositions de particules lyophilisées Des compositions de particules ont été préparées par mélange de deux volumes identiques (1 mL) d'une solution de polymère (A) et d'une solution de
dextrane modifié (B) dans les conditions exposées dans le tableau 6 ci5 dessous.
Les récipients les contenant ont ensuite été plongés dans l'air liquide.
Les particules ont été ensuite lyophilisées (Christ LDC-1) pendant 24 heures, avec ou sans présence de cryoprotecteur (saccharose) selon les cas. Il a été mis en évidence dans ce cadre que l'utilisation du glucose et du maltose est un
cryoprotecteur mal adapté à ce type de particules.
Les lyophilisats obtenus ont ensuite été mélangés avec de l'eau milliQ,
de façon à reconstituer des compositions de particules.
Les diamètres avant et après lyophilisation sont regroupés dans le tableau 6 ci-dessous: Tableau 6: essais de
Iyophilisats obtenus.
lyophilisation et mise en évidence de la redispersabilité des Diamètre(nm) Solution de Solution de Cryodextrane Crpolymère modifié) protecteur avant lyophilisation après lyophilisation polymère Dextrane PI DM3 non 273 64 157 52 0,5 mol/L 0,5 mol/L polymère Dextrane P2 DM3 saccharose 130 50 178 64 1 mol/L 1 mol/L polymère Dextrane P2 DM1 non 116 40 117 47 1 mol/L 1 mol/L Exemple 7: Stabilité des compositions de l'invention sous cisaillement On a préparé un composition de particules selon l'invention par mélange de 5 ml de solution de polymère P2 à 10 mg/ml dans l'eau milliQ et de 5 ml de solution de dextrane modifié DM3 à 10 mg/ml dans l'eau milliQ. Le diamètre
moyen des particules obtenues est de 178 nm.
6,3 ml de la composition de particules réalisée ont été soumis à un cisaillement en géométrie cône-godel (DG41) sur un rhéomètre Rhéo Stress (Haake/Fisons). L'étude a été effectuée à 20'C avec une contrainte de io cisaillement passant de 0 à 2000 mPa en 300 secondes, maintenue à 2000
mPa pendant 300 sec, puis descendue de 2000 à 0 mPa en 300 sec.
Suite à ce traitement, le diamètre final des particules a été mesuré égal à
183 nm. On n'a donc pas noté d'évolution significative.

Claims (27)

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant une dispersion aqueuse de particules (p) de diamètre hydrodynamique moyen compris entre 50 et 5000 nm, lesdites particules contenant, en association: (A) des polymères à base d'unités cyclodextrines, comprenant en moyenne au moins 4 unités cyclodextrines au sein de leur structure; et (B) des macromolécules comprenant des groupements G susceptibles de former des complexes d'inclusion avec les cyclodextrines présentes dans la structure desdits polymères (A), avec un nombre moyen de groupements G par macromolécule au moins égal à 3,
lesdits composés (A) et (B) étant hydrosolubles à l'état isolé.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les particules (p) possèdent un diamètre hydrodynamique moyen supérieur ou
égal à 80 nm et inférieur ou égal à 500 nm.
3. Composition selon la revendication 1 ou selon la revendication 2, caractérisée en ce que les polymères (A) comportent en
moyenne au moins 9 unités cyclodextrines au sein de leur structure.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, caractérisée en ce que les unités cyclodextrines présentes dans les
polymères (A) comprennent des P-cyclodextrines.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
4, caractérisée en ce que les polymères (A) sont obtenus par une
polycondensation de molécules de cyclodextrines et d'épichlorhydrines.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
, caractérisée en ce que les polymères (A) possèdent une masse molaire
moyenne en nombre comprise entre 10 000 et 3 000 000 g/mole.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
6, caractérisée en ce que les macromolécules (B) sont des polysaccharides greffés par lesdits groupements G.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que les groupements aliphatiques, linéaires ou ramifiés, comportant de 8 à 18
atomes de carbone.
9. Composition selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisée en ce que le taux de greffage des polysaccharides (B) par les
groupements G est compris entre 1 et 8 %.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
9, caractérisée en ce que les composés (A) et (B) sont choisis parmi les associations suivantes: - polymères (A) comportant de 18 à 1000 unités Pcyclodextrines I polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6 000 et 70000 greffés par des groupes aliphatiques en C12 et présentant un taux de substitution hydrophobe de 3 à 5 %; - polymères (A) comportant de 100 à 600 unités P-cyclodextrines I polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6 000 et 70 000 greffés par des groupes aliphatiques en C10 et présentant un taux de substitution hydrophobe de 5 à 7 %; - polymères (A) comportant de 18 à 1000, P-cyclodextrines / polysaccharides (B) de masse moléculaire comprise entre 6000 et 70000 greffés par des groupements adamantyles et présentant un taux de substitution hydrophobe de
3 à 4 %.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,
caractérisée en ce que les macromolécules (B) sont des chaînes d'acides nucléiques porteuses de groupements G tels que définis dans la revendication 1.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que les composés (A) sont des polymères comportant de 18 à 1000 unités Pcyclodextrines et en ce que les composés (B) sont des acides nucléiques (B)
comportant de 5 à 40 bases et porteurs de 3 à 7 chaînons aliphatiques en C12.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
12, caractérisée en ce que le ratio molaire de la quantité totale d'unités cyclodextrines présentes au sein des polymères (A), rapportée à la quantité totale de chaînes aliphatiques présentes à titre de substituants sur les
polysaccharides (B) est compris entre 1:3 et 3:1.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
13, caractérisée en ce qu'au moins 80% en masse des composés (A et B)
présents dans la composition sont contenus dans les particules (p).
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
14, caractérisée en ce que les particules (p) comprennent au moins un
composé chimique (C) supplémentaire autre que les composé (A) et (B).
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que ledit composé (C) est un composé susceptible de former un complexe d'inclusion avec l'une des unités cyclodextrines comprises dans les polymères
(A) présents dans les particules (p).
17. Composition selon l'une quelconque la revendication 15 ou la revendication 16, caractérisée en ce que la quantité de composé (C) intégré au sein des particules (p) représente au moins 0,5 % en masse par rapport à la
masse totale desdites particules (p).
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à
17, caractérisée en ce que le composé (C) est un composé présentant un effet thérapeutique ou cosmétique et en ce que ladite composition est une
composition pharmaceutique ou cosmétique.
19. Procédé de préparation d'une composition selon l'une
quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend une
étape (E) consistant à effectuer un mélange d'une solution aqueuse (SA) comprenant des polymère (A) tels que définis dans la revendication 1 et d'une solution aqueuse (SB) comprenant des macromolécules (B) telles que définis i0 dans la revendication 1, les volumes et les concentrations desdites solutions (SA) et (SB) étant choisis de façon à obtenir, suite au mélange, un milieu aqueux o les concentrations respectives CA et CB en lesdits composés (A) et (B) appartiennent au domaine de formation d'une dispersion métastable pour le
système auto-associatif (A+B).
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que dans le milieu obtenu à l'issue de l'étape (E): - la somme des concentrations CA+ CB est comprise entre 0,1 g/L et 10 g/L; et - le ratio molaire de la quantité totale d'unités cyclodextrines présentes au sein des polymères (A) introduits, rapportée à la quantité totale de chaînes aliphatiques présentes à titre de substituants sur les
macromolécules (B) introduites est compris entre 1:3 et 3:1.
21. Procédé selon la revendication 19 ou selon la revendication , caractérisé en ce que la concentration de la solution (SA) est comprise entre 0,01 g/L et 20 g/L, en ce que la concentration de la solution (SB) est comprise entre 0,01 g/L et 20 g/L, et en ce que le rapport du volume total de solution (SA) introduite sur le volume total de solution (SB) introduite est compris
entre 1:9et9:1.
22. Procédé de préparation d'une composition selon l'une
quelconque des revendications 15 à 18, caractérisé en ce qu'il consiste à
mettre en contact ledit composé (C) avec une composition selon l'une
quelconque des revendications 1 à 14.
23. Procédé de préparation d'une composition selon l'une
quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce qu'il comprend une
étape consistant à effectuer un mélange d'une solution aqueuse (SA) comprenant des polymère (A) tels que définis dans la revendication 1 et ledit composé additionnel (C), et d'une solution aqueuse (SB) comprenant des polysaccharides modifiés (B) tels que définis dans la revendication 1, les volumes et les concentrations desdites solutions (SA) et (SB) étant choisis de façon à obtenir, suite au mélange, un milieu aqueux o les concentrations respectives CA et CB en lesdits composés (A) et (B) appartiennent au domaine de formation d'une dispersion métastable pour le système auto-associatif
(A+B).
24. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des
revendications 1 à 14 pour réaliser une encapsulation de composés chimiques.
25. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des
revendications 14 à 18, pour réaliser une libération progressive de composés
(C) présents au sein des particules (p) au sein d'un milieu dans lequel ladite composition est introduite, ou pour limiter la mise en contact desdits composés
(C) avec ledit milieu.
26. Utilisation d'une composition selon la revendication 18, o le composé (C) est un composé actif à titre de médicament, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à délivrer ledit composé (C) de façon progressive et/ou à délivrer ce composé (C) de façon sélective au niveau
d'une muqueuse donnée.
27. Composition susceptible d'être obtenue à l'issue de la
lyophilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à
18.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842737B1 (fr) * 2002-07-25 2006-01-27 Centre Nat Rech Scient Particules revetues en surface de hyaluronane ou d'un de ses derives et leur utilisation a titre de vecteurs biologiques pour des matieres actives
ES2259914B1 (es) * 2005-03-14 2007-06-16 Advanced In Vitro Cell Technologies, S.L. Nanoparticulas de quitosano y polietilenglicol como sistema de administracion de moleculas biologicamente activas.
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2010102065A1 (fr) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Compositions pharmaceutiques de dérivés de polymère de dextrane
WO2010111132A2 (fr) 2009-03-27 2010-09-30 Bend Research, Inc. Procédé de séchage par pulvérisation
FR2944699A1 (fr) * 2009-04-23 2010-10-29 Centre Nat Rech Scient Procede de formation d'emulsions a base de polymeres de cyclodextrine et de composes lipophiles, emulsions ainsi obtenues, et compositions comprenant lesdites emulsions
JP2011207917A (ja) * 2010-03-26 2011-10-20 Aomori Prefectural Industrial Technology Research Center シクロデキストリンポリマー含有複合材およびその製造方法
US9084976B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US9084944B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
US9084727B2 (en) 2011-05-10 2015-07-21 Bend Research, Inc. Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces
WO2013014452A1 (fr) * 2011-07-26 2013-01-31 Cambridge Enterprise Limited Capsules supramoléculaires
TWI462752B (zh) * 2011-09-21 2014-12-01 Univ Nat Cheng Kung 包覆疏水性藥物之膠囊粒子製造方法
CN104245801B (zh) 2012-02-20 2020-06-23 剑桥实业有限公司 基于葫芦脲的水凝胶
GB201301648D0 (en) 2013-01-30 2013-03-13 Cambridge Entpr Ltd Nested supramolecular capsules
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
WO2014047506A1 (fr) 2012-09-20 2014-03-27 Synedgen, Inc. Procédés pour le traitement ou la prévention de dommages résultant d'un rayonnement, d'un trauma ou d'un choc
FR3011470B1 (fr) * 2013-10-09 2017-01-06 Centre Nat De La Rech Scient (Cnrs) Composition antifongique comprenant un agent antifongique et du chitosane hydrophobise
JP6650933B2 (ja) 2014-10-31 2020-02-19 ベンド リサーチ， インコーポレイテッド マトリックス中に分散された活性薬剤ドメインを形成するためのプロセス
BR102015032910B1 (pt) * 2015-12-29 2021-03-09 Companhia Nitro Química Brasileira processo de obtenção de uma dispersão coloidal, dispersão coloidal e seu uso
WO2021054063A1 (fr) * 2019-09-20 2021-03-25 公立大学法人北九州市立大学 Particules, procédé de production de particules, médicament, procédé de production de médicament et agent anticancéreux

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001734A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 California Institute Of Technology Copolymeres lineaires de cyclodextrine
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
WO2001037665A1 (fr) * 1999-11-29 2001-05-31 Mirus Corporation Compositions et methodes d'administration de medicaments au moyen de molecules de liaison amphiphiles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672163B2 (ja) * 1986-05-22 1994-09-14 日本食品化工株式会社 アミノ化シクロデキストリンポリマ−の製造法
JP3288149B2 (ja) * 1993-08-05 2002-06-04 日本食品化工株式会社 シクロデキストリンポリマー及びその製造方法
JP2920611B2 (ja) * 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
JP4225731B2 (ja) * 2002-02-04 2009-02-18 前田製管株式会社 シクロデキストリン架橋体及びこれを用いた環境ホルモン除去材

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
WO2000001734A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 California Institute Of Technology Copolymeres lineaires de cyclodextrine
WO2001037665A1 (fr) * 1999-11-29 2001-05-31 Mirus Corporation Compositions et methodes d'administration de medicaments au moyen de molecules de liaison amphiphiles

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