JP4566189B2 - 癒着防止材 - Google Patents
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Description
このような術後の癒着を防止する目的として、組織や臓器間のバリア効果を期待して、生体吸収性の癒着防止材を使用することがある。
なお従来、前述したとおり多糖類の癒着防止材への利用を提案するものもいくつかあるが、活性化した架橋性多糖の未架橋状態での使用は開示しない。
本発明の目的は、下記の(1)〜(35)により達成される。
(3)前記活性水素含有基が生体表面の活性水素含有基であり、前記多糖誘導体が生体表面への接着性を有する(1)または(2)に記載の癒着防止材。
(5)前記求電子性基が、N−ヒドロキシアミン系化合物から導入される基である(4)に記載の癒着防止材。
(6)前記活性エステル基が、スクシンイミドエステル基である(1)〜(5)に記載の癒着防止材。
(12)前記原料多糖が、デキストランおよびプルランからなる群より選ばれる少なくとも1つの多糖である(11)に記載の癒着防止材。
(17)前記シート状物が、加熱乾燥フィルムまたは凍結乾燥シートである(16)に記載の癒着防止材。
まず本発明の癒着防止材に係る架橋性多糖誘導体について説明する。架橋性多糖誘導体は、多糖側鎖に導入された、活性水素含有基と反応しうる活性エステル基を少なくとも1つ有する。この活性エステル基が導入される多糖(原料)については後述するが、多糖分子は本質的に水酸基を自己保有し、すなわち活性水素含有基を有するため、該多糖に活性エステル基が導入された多糖誘導体は、1分子鎖内に活性エステル基および活性水素含有基を両具し、反応条件下で自己架橋性を示す。この自己架橋性は、活性エステル基と活性水素含有基とが、多糖誘導体の1分子内でまたは分子間で反応して、共有結合を形成することをいう。また生体表面の活性水素含有基を反応に利用した場合には、この架橋性多糖誘導体は、生体表面への接着性を示す。
なお「1分子鎖」または「分子内」の分子とは、共有結合により連続した結合で繋がった範囲の1つの分子を意味する。
本発明に係る多糖誘導体は、活性エステル化された多糖であり、本質的に多糖骨格を保持している。したがって以下には、多糖誘導体を、多糖の活性エステル化方法(多糖誘導体の製造方法)と並列的に説明することがある。
本発明において、多糖誘導体の活性エステル基は、1種単独でも2種以上が存在していてもよい。
このような活性エステル基の中でも、スクシンイミドエステル基が好ましい。
上記デキストランは、代用血漿剤として使用されている。デキストランとしては、アマシャムバイオサイエンス社(日本)の「Dextran T fractions」、プルランは林原社(日本)の「Pullulan PI−20」が挙げられる。プルランは、経口薬を含む医薬添加剤として使用されており、エンドトキシン等の生物学的コンタミネーションが少ないものが好適である。
いずれの多糖も、本発明においては、一般的に商業流通しているものを利用できる。上記医療用途で実績のある多糖は、本発明においては安全性面で好適に利用できる多糖である。
また、カルボキシアルキル化反応は、公知の多糖のカルボキシアルキル化反応を利用することができ、特に限定されないが、具体的にカルボキシメチル化反応の場合には、多糖をアルカリ化した後にモノクロル酢酸を使用した反応を選択することが可能である。その反応条件はカルボキシメチル基の導入量により適宜設定することができる。
上記のような酸基含有多糖のカルボキシ基および/またはカルボキシメチル基を活性エステル化するに際して、酸基含有多糖は、単独で使用しても良いし、2種以上のものを併用して使用しても良い。
したがって、この方法で活性エステル化される酸基含有多糖として、上記に例示した多糖のうちでも、60℃〜120℃の間の温度で非プロトン性極性溶媒に溶解するものが好ましく使用される。具体的に、求電子性基導入のための反応に用いられる多糖は、非プロトン性極性溶媒への溶解性の点から、カルボキシ基またはカルボキシメチル基が酸型であることが好ましい。「酸型」とは、カルボキシ基またはカルボキシメチル基のカウンターカチオン種がプロトンであることをいう。酸型のカルボキシ基を有する多糖を酸型 (原料) 多糖という。例えば、カルボキシ基を有する多糖であるペクチンを酸型ペクチンという。酸型のカルボキシメチル基を有するカルボキシメチルデキストランを酸型カルボキシメチル(CM)デキストラン(酸型CMデキストラン)という。「酸型」は、カウンターカチオン種がプロトンであり、塩形態ではない点で前記「非塩型」と同義である。
乾燥工程においては、前記精製工程で得られた多糖誘導体から洗浄溶媒を除去するため、通常使用される方法により乾燥させればよい。
このような官能基として具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素;カルボキシ基;カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基等のカルボキシアルキル基;シリル基、アルキレンシリル基、アルコキシシリル基、リン酸基等が挙げられる。このような官能基は、1種単独でも2種以上が導入されていてもよい。
活性エステル基導入率は、例えば、Biochemistry Vol. 14, No.7(1975), p1535−1541に記載の方法により決定することができる。
特に、上記100%未満の活性エステル基の導入率で活性エステル基が導入された場合に残存する原料多糖の有するカルボキシ基および/またはカルボキシメチル基を有していてもよい。
より具体的には、pH7.5〜12、好ましくはpH9.0〜10.5の水存在下に供することで多糖誘導体を架橋させることができる。その際、水のpHが7.5より低いと、自己架橋性が低く、十分な架橋度が得られない。一方、pH12より高いものの適用は架橋反応は進行するものの、生理的条件の点で好適ではない。
「アルカリ条件の水と接触させる」とは、多糖誘導体をアルカリ条件の形態の水分と接触させ、多糖誘導体をアルカリ条件におくことを意味する。多糖誘導体の形態が粉体である場合は、予めアルカリ条件に調整した水を添加したり、または多糖誘導体の粉とpH調整剤を混合された状態に水を添加することができる。多糖誘導体の形態が水溶液である場合は、予めアルカリ条件に調整した水を添加したり、またはpH調整剤を添加することができる。これらの操作により多糖誘導体がアルカリ性環境下に置かれ、架橋反応が開始する。すなわち、多糖誘導体はアルカリ条件の水分と接触することによりその架橋反応が開始し進行する。したがって、アルカリ条件の水分と多糖誘導体との混合物のpHはアルカリ条件であってもよいが、必ずしもアルカリ条件でなくてよい。多糖誘導体はアルカリ条件の水分と接触することにより架橋の形成が開始され、UV(紫外線)や加熱により架橋反応は実質的に開始されず、UVや熱により架橋の形成は実質的に進行しない。
癒着防止材としての多糖誘導体は、粉状物またはシート状物にして使用することができる。すなわち、粉状の多糖誘導体は、前述の合成反応により得られた多糖誘導体を解砕、あるいは粉砕して、必要であれば粒径調整を行い粒径の範囲を整えることにより取得できる。粒子径を小さくする為には、特に限定されないが、凍結粉砕、ミル粉砕および/または分級すればよい。解砕、粉砕後、篩い分けにより任意の粒度分布に調整することもできる。平均粒子径は特に限定されないが、平均粒子径数十nm〜数百μmが好ましい。得られた粉状物は、通常使用される方法によりペースト状、エアロゾルとして調製することができる。
この系では、用時両者を混合して、最終的な多糖誘導体の濃度が0.1〜60%(W/V)の混合水溶液とすることができる。また、多糖誘導体の濃度が1〜80%(W/V)の水溶液に、用時、pH調整剤(B)の塩を添加して溶解させながら混合して、最終的な多糖誘導体の濃度が0.1〜80%(W/V)の混合水溶液からなるものも挙げることができる。混合は、通常の混合方法を選択することができるが、混合状態が均一になるまで行うことが好ましく、所望の反応が進行する程度での均一さであればよい。
weight)」とは、高分子の平均分子量を表す数値の一つである。高分子は、同じ基本構造単位を有し異なる分子の長さ(鎖長)を有する分子の混合物であるため、分子の鎖長の違いに応じた分子量分布を有する。その分子量を示すために平均分子量を用いる。平均分子量には、重量平均分子量、数平均分子量等があるが、ここでは重量平均分子量を使用する。なお、本発明における重量平均分子量の値(100%)とは、その値に対して上限が110%のもの、下限が90%のものも包含する。ポリエチレングリコール誘導体は、例えば、Poly(ethylene Glycol)
Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J Milton Harris編, Plenum Press, NY(1992)の第22章に記載された方法に従って作製することができ、さらに一つまたは複数の1級アミノ基またはチオール基を含むように化学的に修飾することができる。また、日本油脂社より、ポリエチレングリコール誘導体(サンブライトHGEO−20TEA、サンブライトPTE−10TSH等)として購入することができる。
癒着防止材としての多糖誘導体または多糖組成物を、上記したように所望の形状に展開して使用することができる。
多糖誘導体または多糖組成物は、水溶液または粉状pH調整剤を含むあるいは含まない状態で、粉状、シート、または水溶液としてキットに包含することができる。
目的とする箇所に癒着防止材を付し、必要に応じて癒着が発生した箇所あるいは癒着の発生が予測される箇所を覆うことにより、癒着が阻害され、癒着防止効果を発揮する。目的とする箇所に癒着防止材を付し、他の所望の部位を接着の上、固定、静置または圧着させ、一定時間を経過させる。その際、固定用具等を使用することができる。
以下に、実施例をもって本発明を一層具体的に説明するが、これらは一例として示すものであり、本発明はこれらにより何等限定されるものではない。
(1)原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキストラン(酸型CMデキストラン)を調製した。
デキストラン(Dextran T−40、Amersham Biosciences社、重量平均分子量40,000)10gに、18%水酸化ナトリウム水溶液(W/V)(水酸化ナトリウム、和光純薬工業社製)125gを添加して、25℃で90分間攪拌した。続いて、20%モノクロル酢酸水溶液(W/V)(モノクロル酢酸、和光純薬工業社製)75gを添加して、60℃で6時間攪拌した。その後、20%塩酸を使用して反応溶液をpH1.0に調整し、25℃で2時間攪拌した。反応溶液を90vol%エタノール水溶液(100%エタノール、和光純薬工業社製)5Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。90vol%エタノール水溶液3Lを使用して得られた析出物を洗浄して、最後にエタノールで置換した後、減圧乾燥した。これにより、酸型CMデキストランを調製した。
上記(1)で得られた酸型CMデキストラン(原料多糖)について、これらのカルボキシ基、あるいはカルボキシメチル基の定量を行った。原料多糖0.2g(A(g))を秤取り、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液20mLと80vol%メタノール水溶液10mLとの混合溶液に添加し、25℃で3時間攪拌した。得られた溶液に、指示薬として1.0%フェノールフタレイン(W/V)/90vol%エタノール水溶液を3滴添加し、0.05mol/L硫酸を使用して酸塩基逆滴定を行い、0.05mol/L硫酸の使用量(V1 mL)を測定した(フェノールフタレイン、和光純薬工業社製)。また、原料多糖を添加しない以外は同様にして行ったブランクでの0.05mol/L硫酸の使用量(V0 mL)を測定した。下記式(1)に従い、原料多糖のカルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量(Bmmol/g)を算出したところ、1.01mmol/gであった。なお、使用した0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、0.05mol/L硫酸の力価は、ともに1.00であった。
A:原料多糖の質量(g)
B:カルボキシ基およびカルボキシメチル基の基量(mmol/g)
酸型CMデキストランの活性エステル化反応には、反応溶媒はDMSO、求電子性基導入剤はN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(和光純薬工業社製)、脱水縮合剤は1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(和光純薬工業社製)を使用し、活性エステル化多糖(多糖誘導体)を調製した。
上記(1)で得られた酸型CMデキストラン(カルボキシメチル基量1.01mmol/g)2.0gを、DMSO200gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS2.32g(20.2mmol)とEDC3.86g(20.2mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。反応溶液を無水アセトン2Lに滴下し、吸引ロートを用いて析出物を回収した。無水アセトン1Lを使用して得られた析出物を洗浄して、減圧乾燥した。これにより、活性エステル化CMデキストランを調製した。Z/XおよびY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=10、Y/X=10
(3)で得られた活性エステル化CMデキストランについて、以下のようにして求めたNHS導入量は、0.4mmol/gであった。
NHS導入量は、多糖誘導体の単位重量あたりに存在するNHS含有量である。
N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の検量線を作成するため、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5mMのNHS標準水溶液を調製した。各NHS標準水溶液1mLに、2N水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを添加し、60℃で加熱して10分間攪拌した。放冷後、0.85N塩酸1.5mL、および0.5%FeCl3 /1N塩酸溶液0.5mLを添加し、分光光度計を用いて吸収波長500nmの吸光度を測定した(FeCl3 、和光純薬工業社製)。各NHS水溶液の濃度をX軸、吸光度をY軸としてプロットし、線形近似を行い、下記のNHS濃度算出するための数式(2)を得た。
X:NHS濃度(mM)
Y:波長500nmにおける吸光度
α=0.178 (傾き)
β=0.021 (切片)
r=0.995 (相関係数)
吸光度を元にNHS濃度、X(mM)が算出される。
NHS導入量(mmol/g)=(D×H)×0.001/C・・・・(3)
上記で得られた活性エステル化多糖が自己架橋性であることを、以下の試験により確認した。容量10mLの清浄試験管(ラルボLT−15100、テルモ社製)に、活性エステル化多糖0.2gを秤取り、純水1mLを添加して混合した。次に、pH調整剤として8.3%炭酸水素ナトリウム水溶液(W/V)(炭酸水素ナトリウム、和光純薬工業社製)1mL(pH8.3)を添加し、試験管ミキサー(MT−31、ヤマト科学社製)を用いて約2,000rpmで約1分間混合した。その混合前後での試験管内容物の状態を目視にて確認した。これにより、活性エステル化CMデキストランは、混合後の試験管内容物が塊状物(含水ゲル)になっており、「自己架橋性あり」と判定した。
(1)原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルヒドロキシエチルデンプン(酸型CMヒドロキシエチルデンプン)を調整した。
調整方法は、合成例1(1)において用いたデキストランの代わりに、ヒドロキシエチルデンプン(Coatmaster、三晶社、重量平均分子量200,000)を用いたこと以外は、全て合成例1(1)と同じ条件とした。
合成例1(2)に記載の酸型CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。
合成例2(1)で得られた酸型CMヒドロキシエチルデンプンのカルボキシメチル基量は、0.72mmol/gであった。
酸型CMヒドロキシエチルデンプンの活性エステル化反応には、合成例1(3)と同じ反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を調整した。
上記の合成例2(1)で得られた酸型CMヒドロキシエチルデンプン(カルボキシメチル基量0.72mmol/g)2.0gをDMSO200gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS1.66g(14.4mmol)とEDC1.38g(7.2mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。
そして、以降は合成例1(3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化CMヒドロキシエチルデンプンを調製した。Z/XおよびY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=5、Y/X=10
合成例1(4)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例2(3)で得られた活性エステル化CMヒドロキシエチルデンプンのNHS導入量は、0.19mmol/gであった。
合成例1(5)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な試験を行い、活性エステル化CMヒドロキシエチルデンプンは、「自己架橋性あり」と判定した。
(1)原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多塘としてカルボキシメチルプルラン(酸型CMプルラン)を調製した。
調整方法は、合成例1(1)において用いたデキストランの代わりに、プルラン(PU101、林原生物科学研究所、重量平均分子量100,000)を用いたこと以外は、全て合成例1(1)と同じ条件とした。
合成例1(2)に記載の酸型CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例3(1)で得られた酸型CMプルランのカルボキシメチル基量は、0.79mmol/gであった。
酸型CMプルランの活性エステル化反応には、合成例1(3)と同じ反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を調整した。
上記の合成例3(1)で得られた酸型CMプルラン(カルボキシメチル基量0.79mmol/g)2.0gをDMSO200gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS1.82g(15.8mmol)とEDC1.51g(7.9mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。
そして、以降は合成例1(3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化CMプルランを調製した。Z/XおよびY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=5、Y/X=10
合成例1(4)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例3(3)で得られた活性エステル化CMプルランのNHS導入量は、0.20mmol/gであった。
合成例1(5)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な試験を行い、活性エステル化CMプルランは、「自己架橋性あり」と判定した。
(1) 原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチルデキストリン(酸型CMデキストリン)を調製した。
デキストリン(和光純薬工業社製、重量平均分子量25000)10gを、純水62.5gに溶解させた後、36%水酸化ナトリウム水溶液(W/V)(水酸化ナトリウム、和光純薬工業社製)62.5gを添加し、25℃で90分間攪拌し溶解した。
そして、以降は合成例1(1)と同様であり、15%モノクロル酢酸の添加、pHの調整、エタノール水溶液への滴下、析出物の回収、洗浄、減圧乾燥を行った。これにより酸型CMデキストリンを調整した。
合成例1(2)に記載の酸型CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例4(1)で得られた酸型CMデキストリンのカルボキシメチル基量は、1.26mmol/gであった。
酸型CMデキストリンの活性エステル化反応には、合成例1(3)と同じ反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を調整した。
上記の合成例4(1)で得られた酸型CMデキストリン(カルボキシメチル基量1.26mmol/g)3.0gをDMSO90gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS4.35g(37.8mmol)とEDC7.22g(37.8mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。
そして、以降は合成例1(3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化CMデキストリンを調製した。Z/XおよぴY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=10、Y/X=10
合成例1(4)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例4(3)で得られた活性エステル化CMデキストリンのNHS導入量は、0.80mmol/gであった。
合成例1(5)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な試験を行い、活性エステル化CMデキストリンは、「自己架橋性あり」と判定した。
(1)原料多糖(酸型多糖)の調製
活性エステル化多糖誘導体の原料となる原料多糖としてカルボキシメチル高度分岐環状デキストリン(酸型CM高度分岐環状デキストリン)を調製した。
調整方法は、合成例4(1)において用いたデキストリンの代わりに、高度分岐環状デキストリン(商品名:クラスターデキストリン、江崎グリコ株式会社製、重量平均分子量163,000)を用いたこと以外は、全て合成例4(1)と同じ条件とした。
合成例1(2)に記載の酸型CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例5(1)で得られた酸型CM高度分岐環状デキストリンのカルボキシメチル基量は、1.27mmol/gであった。
酸型CM高度分岐環状デキストリンの活性エステル化反応には、合成例1(3)と同じ反応溶媒、求電子性基導入剤、および脱水縮合剤を使用し、活性エステル化多糖を調整した。
上記の合成例5(1)で得られた酸型CM高度分岐環状デキストリン(カルボキシメチル基量1.27mmol/g)3.0gをDMSO90gに添加し、70℃で3時間攪拌して溶解した。その後、NHS4.38g(38.1mmol)とEDC3.64g(19.05mmol)を添加して、25℃で24時間攪拌した。
そして、以降は合成例1(3)と同様に、反応溶液を無水アセトンに滴下、析出物回収、洗浄、減圧乾繰した。これにより、活性エステル化CM高度分岐環状デキストリンを調製した。Z/XおよびY/Xの比は下記の通りである。
Z/X=5、Y/X=10
合成例1(4)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な方法で行なった。合成例5(3)で得られた活性エステル化CM高度分岐環状デキストリンのNHS導入量は、0.53mmol/gであった。
合成例1(5)に記載の活性エステル化CMデキストランの場合と同様な試験を行い、活性エステル化CM高度分岐環状デキストリンは、「自己架橋性あり」と判定した。
上記合成例1〜5で得た活性エステル化多糖誘導体を癒着防止材として以下の実験に供した。
Sprague-Dawley(SD)系ラットをネンブタール麻酔下で切開して開腹し、盲腸のみを切開創から取り出し、盲腸片側表面の漿膜をメスを用いて機械的に剥離後に乾燥ガーゼを用いて表面を出血を生ぜしめるまで擦過した。この部位全面を覆うように活性エステル化多糖誘導体を0.3ml被覆し、1molのNa2HPO40.3mlを塗布した活性エステル化多糖誘導体に噴霧しゲル化被覆させた。その後、切開創が塗布後の活性エステル化多糖誘導体の直上になるように盲腸を腹腔内に格納し、切開創を縫合した。被覆適用1週間後、2週間後に開腹して盲腸表面における癒着の程度を肉眼で観察し、組織標本を作製して組織学的に検討した。
一方、コントロールでは1週間後及び2週間後のいずれのサンプルでも腹壁と盲腸間および盲腸と他臓器間の癒着が発生し、組織的には1週間後で腸管壁外側に線維状物が観察され、毛細血管などの新生も観察された。2週間後には毛細血管などは減少していたものの繊維状物の量は増え、繊維密度も増して強固な癒着形成が認められた。
さらに、多糖誘導体および多糖組成物は、粉状、シート状、造粒物等の他さまざまな形状に加工することができ、目的に応じて使い分けが可能である。多糖誘導体および多糖組成物を使用する際は、必要な試薬を混合すればよいので、特殊な装置等を要求されず簡便である。以上のような特性から、多糖誘導体またはその組成物は癒着防止材として好適である。
Claims (4)
- N−ヒドロキシスクシンイミドが導入された自己架橋性多糖誘導体からなる癒着防止材。
- 前記自己架橋性多糖誘導体が、カルボキシ基および/またはカルボキシアルキル基をさらに有する請求項1に記載の癒着防止材。
- 前記自己架橋性多糖誘導体が非塩型である請求項1または2に記載の癒着防止材。
- 請求項1〜3のいずれかで規定の前記自己架橋性多糖誘導体(A)と、該自己架橋性多糖誘導体(A)と非混合状態のpH調整剤(B)とを含む架橋性多糖組成物からなる癒着防止材。
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