JP4533898B2 - トリアゾール誘導体およびその代謝関連障害の処置方法 - Google Patents
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Description
本発明は、特定のテトラゾール誘導体、およびその薬学的に受容可能な塩に関する。これらは、例えば、ニコチン酸受容体RUP25のアゴニストとしての有用な薬理学的特性を示す。本発明によっては、本発明の1つ以上の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、インスリン耐性、2型糖尿病、X症候群などを含む代謝関連障害の処置において本発明の化合物および組成物を使用する方法も提供される。さらに、本発明によってはまた、α−グルコシダーゼ阻害因子、アルドースレダクターゼ阻害因子、ビグアニド、HMG−CoAレダクターゼ阻害因子、スクアレン合成の阻害因子、フィブレート、LDL異化代謝のエンハンサー、アンギオテンシン転換酵素(ACE)阻害因子、インスリン分泌エンハンサー、チアゾリジンジオンなどのクラスに属する物質のような他の活性物質と組み合わせた、本発明の化合物の使用も提供される。
(抗脂肪分解物質としての本発明の化合物)
アテローム性動脈硬化症および卒中は、米国においては男性と女性の両方について死亡原因の第1位および第3位である。2型糖尿病は、一般的な健康問題であり、これは深刻であり、広がりを見せ、増加しつつある。低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの上昇したレベル、または高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低いレベルは、別々に、アテローム性動脈硬化症および関連する心血管病理についての危険因子である。さらに、高レベルの血漿遊離型脂肪酸は、インスリン耐性および2型糖尿病に関係している。LDLコレステロールを低下させるため、HDLコレステロールを増加させるため、および血漿遊離型脂肪酸を減少させるための1つのストラテジーは、脂肪組織における脂肪分解を阻害することである。このアプローチには、ホルモン感受性リパーゼの調節が含まれている。ホルモン感受性リパーゼは、脂肪分解における律速酵素である。脂肪分解物質は、cAMPの細胞レベルを増大させる。これにより、脂肪細胞内でのホルモン感受性リパーゼの活性化が導かれる。これとは対照的に、細胞内cAMPレベルを低下させる物質は抗脂肪分解性である。
Delporte,MLら,Biochem J(2002)7月 Matsuda,M.ら,J.Biol.Chem.(2002)7月 GoodmanおよびGilman,「Pharmacological Basis of Therapeutics」,Harmon JGおよびLimbird LE(編),Chapter 36,Mahley RW and Bersot TP(2001)p971−1002 Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82:18U−23U Lorenzen,Aら,(2001)Molecular Pharmacology 59:p349−357 Merck Index,An Encyclopedia of Chemicals,Drugs,and Biologicals,第10版(1983) Lorenzen Aら,(2002)Biochemical Phamacology 64:p645−648
本発明の1つの態様には、式(I)に示されるテトラゾール誘導体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物が含まれる:
Xは、NHまたはOであり;
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか;または、R2は存在せず;
環Aは、5員、6員、もしくは7員の炭素環または5員、6員、もしくは7員の複素環であり、この炭素環または複素環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される1個〜4個の置換基で置換されている。
科学文献が、多数の用語について採用されるが、一貫性および明瞭化のために、以下の定義が本特許文献を通じて使用される。
用語「C1−4アシル」は、カルボニルに結合したC1−4アルキルラジカルをいい、ここでは、アルキルの定義は本明細書中に記載される定義と同じである。いくつかの例として、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、イソ−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
(1)疾患を予防する;例えば、疾患、状態、または障害になりやすいが、病状または疾患の兆候を経験していないかまたは呈していない個体において、疾患、状態、または障害を予防する、
(2)疾患を阻害する;例えば、疾患、状態、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、状態、または障害を阻害する(すなわち、病状および/または兆候のさらなる発症を阻止する)、ならびに
(3)疾患を緩和する;例えば、疾患、状態、または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において、疾患、状態、または障害を緩和する(すなわち、病状および/または兆候を回復させる)。
本発明の1つの態様には、式(I)に示されるテトラゾール誘導体、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒物、または水和物が含まれる:
Xは、NHまたはOであり;
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか;または、R2は存在せず;
環Aは、5員、6員、もしくは7員の炭素環または5員、6員、もしくは7員の複素環であり、この炭素環または複素環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される1個〜4個の置換基で置換されている。
R1はHまたはヒドロキシであり;そして環Aは、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている。
環Aは、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている。
環Aは、ハロゲン、n−プロピル、n−ブチル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている。
環Aは非置換であるか、またはエチルで置換されている。
(式(I)の化合物の合成)
本発明の1つの実施形態は、式(I)の新規のテトラゾールの調製のための合成プロセスである。本発明の化合物は、市販されているか、または当業者がよく知っている合成レジュメによって容易に調製することができる種々の出発物質を利用して、この新規のプロセスにしたがって容易に調製することができる。以下に大まかに示される合成においては、特に記載されない限りは、示される置換基は、式(I)について上記に記載される化合物の定義に示される定義と同じ定義を有する。
本発明の化合物は、遊離型脂肪酸の生産の阻害において有用である。さらに、本発明の化合物は、遊離型脂肪酸の生産の阻害において有用であり、同時に、実質的に低いか、または一部の場合においては、測定不可能な顔面紅潮の副作用を生じる。この副作用は、一般的には、ナイアシンの投与に伴うものである。本発明の化合物は、通常、実施例7に示される方法のような当該分野で公知の方法を使用して測定した場合には、約300mpk程度の高い用量でも、血管拡張を生じることはない。
本発明のいくつかの実施形態には、薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせで式(I)の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。
本発明の化合物は、単独で有効な薬学的物質として投与(すなわち、単独療法)することができるが、これらはまた、例えば、本明細書中に記載される疾患/症状/障害の処置のための他の薬学的物質と組み合わせて使用(すなわち、併用療法)することもできる。したがって、本発明の別の態様には、本明細書中に記載される1つ以上のさらなる薬学的物質と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を、そのような処置が必要な個体に投与する工程を包含する、代謝関連障害の処置方法が含まれる。
本発明の別の目的は、放射線による画像化だけではなく、ヒトを含む組織試料中のRUP25の位置を突き止め、定量し、放射標識された化合物の結合の阻害によりRUP25リガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいてもまた有用である、放射標識された式(I)の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射標識された化合物を含む新規のRUP25アッセイを含むことである。
A.サンドマイヤー反応および同様の反応 − この手順により、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸塩に変換させられ、その後、Na125を使用して125Iで標識された化合物へと変換させられる。示した手順は、Zhu,D.−G.および共同研究者らによって、J.Org.Chem.2002,67,943−948に報告された。
齧歯類糖尿病モデル
肥満およびインスリン耐性を伴う2型糖尿病についての齧歯類モデルが開発された。マウスにおけるdb/dbおよびob/ob、ならびに、ズッカーラットにおけるfa/faのような遺伝的モデル(Diabetes(1982)31:1−6)が、疾患の病態生理学を理解するため、および候補の治療用化合物を試験するために、開発された(Diabetes(1983)32:830−838;Annu Rep Sankyo Res Lab(1994)46:1−57)。Jackson Laboratoryによって開発されたホモ接合型動物、C57BL/KsJ−db/dbマウスは、肥満であり、高血糖であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である(J.Clin Invest(1990)85:962−967)が、ヘテロ接合型は、痩せており、正常血糖である。db/dbモデルにおいては、マウスは、糖値が十分に制御できなくなると、ヒト2型糖尿病の後期の段階において一般的に観察される特徴であるインスリン血症を年齢とともに徐々に発症する。このモデルはヒトの2型糖尿病と似ているので、本発明の化合物を、血漿グルコースおよびトリグリセリドの低下を含む(がこれらに限定されない)活性について試験する。Zucker(fa/fa)ラットは重篤な肥満であり、高インスリン血症であり、インスリン耐性である(Coleman,Diabetes(1982)31:1;E.Shafrir in Diabetes Mellitus,H Rifkin and D Porte,Jr Eds(Elsevier Science Publishing Co,New York,ed.4,(1990),pp.299−340))。fa/fa変異は、マウスのdb変異のラット等価物であり得る(Friedmanら,Cell(1992)69:217−220;Truettら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1991)88:7806)。Tubby(tub/tub)マウスは、肥満、中程度のインスリン耐性、および高インスリン血症であり、明確な高血糖は伴わないことを特徴とする(Colemanら,Heredity(1990)81:424)。
遺伝的に改変された肥満の糖尿病マウス(db/db)(雄、7〜9週齢)を、標準的な研究室条件下で、22℃、50%の相対湿度で飼育し(7〜9匹のマウス/ケージ)、Purina齧歯類用食餌と水に自由に接触できるように維持した。処置の前に、血液を、それぞれの動物の尾静脈から採血し、血糖濃度を、One Touch Basic Glucose Monitor System(Lifescan)を使用して決定した。250から500mg/dlの間の血漿グルコース値を有しているマウスを、使用した。平均の血糖値が研究の開始時点でそれぞれのグループにおいて等しくなるように分けた7匹のマウスによって、それぞれの処置グループを構成した。db/dbマウスには、イソフルラン麻酔を使用して挿入した微小浸透圧ポンプから、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係な化合物を、皮下(s.c.)でマウスに提供するようにして投与した。血液を、その後一定の間隔で尾静脈からサンプリングし、血糖濃度を分析した。グループ間での有意な差(生理食塩水での処置に対して本発明の化合物を比較する)を、スチューデントt検定を使用して評価した。
マウスアテローム性動脈硬化症モデル
アディポネクチン遺伝子のノックアウトによって作成したアディポネクチン欠損マウスは、アテローム性動脈硬化症およびインスリン耐性になりやすいことが示されている。このマウスはまた、虚血性心疾患についての適切なモデルでもある(Matsuda,Mら,J.Biol.Chem.(2002)7月、およびその中で引用されている参考文献。これらの開示は、それらの全体が引用によって本明細書中に組み入れられる)。
インビトロでの生物学的活性
改変Flash Plate(商標)アデニリルシクラーゼキット(New England Nuclear;カタログ番号SMP004A)を、以下のプロトコールにしたがってhRUP25に対するアゴニストとして候補の化合物を直接同定するために利用した。用語hRUP25には、ヌクレオチドについてはGenBank登録番号NM_177551に見られるヒト配列、ポリペプチドについてはGenBank登録番号NP808219、ならびに、それらの自然界に存在している対立遺伝子変異体、哺乳動物のオルソログ、および組み換え変異体が含まれる。
35S−GTPγS結合アッセイ:
ナイアシン受容体またはベクター対照(7μg/アッセイ)を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞から調製した膜を、Wallac Scintistripプレートにおいてアッセイ緩衝液(100mMのHEPES、100mMのNaCl、および10mMのMgCl2、pH7.4)中に希釈し、40μMのGDP(最終[GDP]は10μM)を含むアッセイ緩衝液中に希釈した試験化合物とともに約10分間プレインキュベートし、その後、 35 S−GTPγSを0.3nMになるまで添加した。化合物の沈殿の可能性を避けるために、全ての化合物を最初に100%のDMSO中に調製し、その後、アッセイ緩衝液で希釈して、アッセイにおいて3%のDMSOの最終濃度を得た。結合は、1時間震盪させて、その後、4000rpmで15分間、室温でプレートを遠心分離し、続いて、TopCountシンチレーションカウンターで数えた。結合曲線の非線形的な回帰分析を、GraphPad Prismで行った。
材料:
CHO−K1細胞培養培地:10%のFBS,2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、および400μg/mlのG418を含む、F−12 Kaighn’改変細胞培養培地
膜を擦り取るための緩衝液:20mMのHEPES
10mMのEDTA、pH7.4
膜洗浄緩衝液:20mMのHEPES
0.1mMのEDTA、pH7.4
プロテアーゼ阻害因子混合液:P−8340(Sigma,St.Louis,MO)
手順:
・15cm2のプレートから細胞培養培地を吸引して除去し、5mLの冷PBSでリンスし、吸引する。
・5mLの膜を擦り取るための緩衝液を添加し、細胞を擦り取る。擦り取ったものを50mLの遠心分離管に移す。50μLのプロテアーゼ阻害因子混合液を添加する。
・20,000rpmで17分間、4℃で遠心分離する。
・上清を吸引し、30mLの膜洗浄緩衝液中にペレットを再懸濁させる。50μLのプロテアーゼ阻害因子混合液を添加する。
・20,000rpmで17分間、4℃で遠心分離する。
・膜ペレットから上清を吸引して除去する。ペレットは後で使用するまで−80℃で凍結させることができ、また、すぐに使用することもできる。
材料:
グアノシン5’−二リン酸ナトリウム塩(GDP、Sigma−Aldrich、カタログ番号87127)
グアノシン5’−[γ35S]チオトリホスフェート、トリエチルアンモニウム塩([35S]GTPγS、Amersham Biosciencesカタログ番号SJ1320、約1000Ci/mmol)
96ウェルシンチプレート(Prekin−Elmer#1450−501)
結合緩衝液:20mMのHEPES、pH7.4
100mMのNaCl
10mMのMgCl2
GDP緩衝液:結合緩衝液およびGDP(0.4から40μMの範囲)、アッセイ前に新しく作る
手順:
(アッセイの全量=100μ/ウェル)
化合物を含む、または化合物を含まない、25μLのGDP緩衝液(最終GDP 10μM−40μMのストックをそのように使用する)。
・融解させた化合物をスクリーニングするためにプレートする(娘プレートは、100%のDMSO中に5μLの化合物@2mMを含む)。
・245μLのGDP緩衝液で2mMの化合物を1:50に希釈して、2%DMSO中に40μMとする。凍結させておいた膜のペレットを氷上で融解させる
・POLYTRON PT3100(7000rpmの設定のプローブPT−DA 3007/2)を使用して懸濁液になるまで簡単に膜をホモジナイズする。Bradfordアッセイによって膜タンパク質濃度を決定する。結合緩衝液中0.40mg/mlのタンパク質濃度になるように、膜を希釈する(注:最終アッセイ濃度は20μg/ウェルである)。
・Scintiplateに1ウェルあたり25μLのGDP緩衝液中の化合物を添加する。
・Scintiplateに1ウェルあたり50μLの膜を添加する。
・室温で5〜10分間、プレインキュベートする。
・25μLの希釈した[35S]GTPγSを添加する。震盪装置(Lab−Lineモデル#1314、4の設定での震盪)の上で、室温で60分間インキュベートする。
・プレートカバーでシールしたプレートを、2500rpmで20分間、22℃で回転させることによってアッセイを停止させる。
・TopCount NXTシンチレーションカウンター−35Sプロトコールで読み取る。
インビボ動物モデル
本発明の化合物の、高い総コレステロール/HDLコレステロール比、およびそれに関係する症状の予防および処置における医薬としての1つの有用性は、インビボブタモデルにおいて、HDLコレステロールに対する総コレステロールの比を下げる、HDLコレステロールを上げる、またはアテローム性動脈硬化症から防御する化合物の活性によって明らかにされる。ブタは、それらがヒトの生理学、特に、脂質の代謝を、ほとんどの他の動物モデルよりもより近く反映するとの理由から、動物モデルとして使用されている。限定するようには意図されない例示的なインビボブタモデルが、本明細書中に示される。
血液を、クエン酸三ナトリウム(3.8%、1:10)の中に回収する。遠心分離後(1200g、15分)に血漿が得られ、直ちに処理する。総コレステロール、HDLコレステロール、およびLDLコレステロールを、Kodak Ektachem DT System(Eastman Kodak Company,Rochester,NY,USA)を使用して測定する。上記範囲のパラメーター値を有している試料を、製造業者によって供給された溶液で希釈し、その後、再度分析する。総コレステロール/HDLコレステロール比を決定する。グループ間での、HDLコレステロールのレベルの比較を行う。グループ間の、総コレステロール/HDLコレステロール比について比較を行う。
胸部大動脈および腹部大動脈を完全に除去し、腹側表面に沿って縦方向に切開し、そして組織学的試験、脂質組成、および合成の研究のために、胸部大動脈および腹部大動脈中の標準的な部位から試料を切除した後、中性緩衝ホルマリン中に固定する。固定後、大動脈全体をSudan IVで染色し、ピンをはずして平坦にし、コンピューター画像分析システム(Image Pro Plus;Media Cybernetics,Silver Spring,MD)に繋いだTVカメラを用いてデジタル画像を得、アテローム性動脈硬化症の病変に関連する大動脈の表面の割合を決定する(Gerrity RGら,Diabetes(2001)50:1654−65;Cornhill JFら,Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology(1985)5:415−26;これらの開示はそれらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる)。アテローム性動脈硬化症の病変に関連する大動脈表面の割合について、グループ間で比較を行う。
受容体結合アッセイ
本明細書中に記載された方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、RUP25受容体に対する結合親和性を決定することによる。このタイプのアッセイには、通常、RUP25受容体に対する放射標識されたリガンドが必要である。既知のRUP25受容体についてのリガンド、およびその放射標識が使用できない場合は、式(I)の化合物を放射性同位元素で標識し、RUP25受容体に対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイにおいて使用することができる。
A.RUP25受容体の調製
10μgのヒトRUP25受容体と60μLのリポフェクタミン(15cmの皿あたり)で一時的にトランスフェクトした293細胞(ヒトの腎臓、ATCC)を、培地を交換しながら皿の中で24時間増殖させ(75%の細胞密集度)、10ml/皿のHepes−EDTA緩衝液(20mMのHepes+10mMのEDTA、pH7.4)で取り出す。細胞を、Beckman Coulter遠心分離機において20分間、17,000rpm(JA−25.50ローター)中で遠心分離する。その後、ペレットを20mMのHepes+1mMのEDTA、pH7.4中に再懸濁させ、50mlのDounceホモジナイザーでホモジナイズし、再び遠心分離する。上清を除去した後、ペレットを、結合アッセイにおいて使用するまで−80℃で保存する。アッセイにおいて使用する際には、膜を氷上で20分間かけて融解させ、その後、10mLのインキュベーション緩衝液(20mMのHepes、1mMのMgCl2、100mMのNaCl、pH7.4)を添加する。膜をボルテックスして、粗膜ペレットを再度懸濁させ、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザーを用いて6の設定で15分間ホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、BRL Bradfordタンパク質アッセイを使用して決定する。
結合全体については、50μlの適切に希釈した膜(50mMのTris−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2と、1mMのEDTAを含むアッセイ緩衝液中に希釈した;5〜50μgのタンパク質)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、その後、100μlのアッセイ緩衝液と、50μlの放射標識されたRUPリガンドを添加する。非特異的結合については、50μlのアッセイ緩衝液を100μlの代わりに添加し、さらに50μlの10μMの冷RUP25を添加して、その後、50μlの放射標識されたRUP25リガンドを添加する。次いで、プレートを室温で60〜120分間インキュベートする。結合反応を、Brandell 96ウェルプレートハーベスターを備えたMicroplate Devices GF/C Unifilter濾過プレートによる濾過アッセイプレートによって終結させ、その後、0.9%のNaClを含む冷たい50mMのTris−HCl(pH7.4)で洗浄する。その後、濾過プレートの底をシールし、50μlのOpriphase Supermixをそれぞれのウェルに添加し、プレートの上部をシールし、プレートを、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンターで数える。化合物の競合研究のためには、100μlのアッセイ緩衝液を添加する代わりに、100μlの適切に希釈した試験化合物を適切なウェルに添加し、その後、50μlの放射標識したRUP25リガンドを添加する。
試験化合物を、最初、1μMおよび0.1μMでアッセイし、その後、用量の中央値によって放射標識されたRUP25リガンドの結合の約50%の阻害が生じるように選択された濃度(すなわち、IC50)の範囲でアッセイする。試験化合物が存在しない条件下での特異的結合(B O )は、結合全体(BT)から非特異的結合(NSB)を引いた差であり、同様に、特異的結合(試験化合物の存在下)(B)は、置換結合(BD)から非特異的結合(NSB)を引いた差である。IC50を、阻害応答曲線、試験化合物の濃度に対するB/B O の%のlogit−logプロットから決定する。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
式中、[L]は、アッセイで使用した放射標識されたRUP25リガンドの濃度であり、KDは、同じ結合条件下で別々に決定した放射標識されたRUP25リガンドの解離定数である。
3H−ニコチン酸結合競合アッセイ
ナイアシン受容体を安定に発現するCHO−KI細胞を、結合分析用の膜を作成するために使用した。細胞を、増殖培地(10%のFBS(GIBCO,#10438−026)、1mg/mlのG418(GIBCO,#10131−027)、および1×Pen−Strep(Sigma P−0871)を含むF−12 Kaighn改変培地(ATCC、#30−2004))中でおよそ80%の細胞密集度まで増殖させ、擦り取ることによって回収し、12,000×g、4℃で10分間遠心分離した。細胞ペレットを回収緩衝液(20mMのHEPES、10mMのEDTA、pH7.4)中に再度懸濁させ、5に設定した12mmのPolytronホモジナイザーの4回の10秒間のバーストによってホモジナイズした。溶解物を2,000×g、4℃で10分間遠心分離して、溶解していない細胞と核を除去し、得られた上清を39,000×g、4℃で45分間遠心分離して膜をペレットとした。得られたペレットを洗浄緩衝液(20mMのHEPES、0.1mMのEDTA、pH7.4)中に再度懸濁し、4に設定した12mmのPolytronホモジナイザーの3回の10秒間のバーストによってホモジナイズし、そして再度、39,000×g、4℃で45分間遠心分離した。得られたペレットを洗浄緩衝液中に再度懸濁させ、使用するまで液体窒素中で保存した。この調製物中の膜タンパク質の濃度を、Pierce BCAタンパク質アッセイを使用して、標準物としてBSAを用いて決定した。
レーザードップラーによるフラッシング
手順 − 雄のC57B16マウス(約25g)に、10mg/ml/kgのネンブタールナトリウムを使用して麻酔する。アンタゴニストを投与する場合には、これを、ネムブタール麻酔と同時に注射する。10分後、動物をレーザー下に置き、耳を裏側をさらけ出すように折り畳む。レーザーを、耳の中心に配置し、8.4〜9.0Vの強度に焦点を合わせる(通常は、耳の約4.5cm上)。データの獲得を、15×15画像フォーマット、自動インターバル、60画像、および20秒の遅延時間で、中程度の解像度で開始する。試験化合物を、10枚目の撮影の後、注射によって腹膜腔に投与する。画像1〜10を動物のベースラインとみなし、データをベースラインの平均強度の平均値に対して較正する。
カテーテルを挿入した雄のSprague−Dalyラットにおけるインビボでの遊離型脂肪酸の生産の阻害
エステル化されていない遊離型脂肪酸(NEFA)アッセイを、生存している自由に行動できるラットに由来する血清について行った。頸静脈カテーテルを頸静脈に外科的に挿入し、動物を、術後少なくとも48時間回復させた。動物を、アッセイの前におよそ16時間の間、餌から離した。約200μlの血液の採血を、カテーテルから行ったが、ベースラインNEFA血清試料に相当する。薬剤を、個々のラットに対して種々の濃度で腹腔内(IP)投与し、その後、約200μlの採血を、さらなるNEFA分析のために、示した時点でカテーテルから行った。NEFAアッセイを、製造業者の説明書(Wako Chemicals,USA;NEFA C)にしたがって行い、遊離型脂肪酸の濃度を、既知の標準曲線(既知の遊離型脂肪酸の範囲)の回帰分析によって決定した。データを、ExcelとPrismGraphを使用して分析した。
本発明は、特に明記されない限りは、以下の限定的ではない例によってここで説明される:
(i)全ての操作を、室温または常温で、すなわち、18〜25℃の温度で行った;
(ii)溶媒の蒸発は、回転式エバポレーターを使用して、減圧(4.5〜30mmHg)下で、50℃までの浴温で行った;
(iii)反応の経過を、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/またはタンデムな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、その後の質量スペクトル分析(MS)(本明細書中ではLCMSと呼ぶ)によってフォローしたが、全ての反応時間は説明のためだけに提供される;
(iv)全ての最終化合物の構造を、以下の技術の少なくとも1つによって確認した:MS、またはプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトル分析。純度は、以下の技術の少なくとも1つによって確認した:TLCまたはHPLC;
(v)収量は、示されている場合は、説明のだめだけに示す;
(vi)1H NMRスペクトルは、Bruker Avance−400またはVarian UnityまたはVarian Inova機器のいずれかで、400、500、または600MHzで、示した溶媒を使用して記録した;列挙されている場合は、NMRデータは、残留溶媒ピークに対して100万分の1(parts per million(ppm))で与えられる主要な診断用陽子についてのデルタ(δ)値の形態である(多重度および水素の数);シグナルの形状について使用される通常の略号は:s、一重項;d、ニ重項(外観);t、三重項(外観);m、多重項;br、幅広である;
(vii)MSデータは、Hewlett−Packard(Agilent 1100)またはShimadzu(LC−10AD VP)HPLC機器にインターフェースで接続し、MassLynx/OpenLynxまたはAnalyst 1.2ソフトウェアで操作したWaters MicromassユニットまたはAPI 150EXで記録した;エレクトロスプレーイオン化を、陽イオン(ES+)または陰イオン(ES−)の検出と共に使用した;LCMS ES+のための方法は、1〜2mL/分の、5.5分間にわたる10〜95%のB直線的勾配(B=0.05%のTFA−アセトニトリル、A=0.05%のTFA−水)であり、LCMS ES−のための方法は、1〜2mL/分の、5.5分間にわたる10〜95%のB直線的勾配(B=0.1%のギ酸−アセトニトリル、A=0.1%のギ酸−水)、Waters XTerra C18−3.5um−50×3.0mmID、および、ダイオードアレイ検出であった;
(viii)分取逆相HPLC(RPHPLC)による化合物の精製は、Waters
Symmetry Prep C18−5um−30×100mmIDまたはWaters Atlantis Prep dC18−5um−20×100mmID;20mL/分の、15分間にわたる10〜100%のB直線的勾配(B=0.05% TFA−アセトニトリル、A=0.05%のTFA−水)、ダイオードアレイ検出であった;
(ix)分取逆相HPLCによる化合物の自動精製は、Gilsonシステムで、YMC−Pack Pro C18カラム(150×20mm i.d.)を使用して、20mL/分の、水中の0〜50%のアセトニトリル(0.1%のTFA)での溶出を使用して行った;
(x)分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)による化合物の精製は、シリカゲルでコーティングした20×20cmのガラスプレッププレート上で、またはシリカゲルでコーティングしたガラスローターを使用してChromatotron上での遠心クロマトグラフィー(いずれも、Analtechから市販されている)で行った;
(xi)カラムクロマトグラフィーは、Kieselgel 60、0.063〜0.200mm(Merck)を使用してシリカゲルカラム上で行った。
3−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物1)
1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボニトリル(0.022g、0.165mmol)とアジ化ナトリウム(0.086g、1.30mmol)を、175℃で20分間マイクロ波の照射下で加熱したDMF(3cm3)中に溶解した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾別した固体を酢酸エチルで洗浄した。混合した溶液を添加して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20cm3)に添加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を、1Mの塩酸水溶液を添加してpH1になるように酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル洗浄物を混合し、減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を分取HPLCによって精製して、3−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールを、白色固体(0.012g、0.068mmol、41%)として得た。
中間体1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボニトリルを以下の手順を使用して調製した。
工程C:1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボニトリル
HPLC/MS:Discovery(登録商標)C18カラム(5μ、50×2.1mm)、H2O(1%のv/vのTFAを含む)中の5%(v/v)CH3CN(1%v/vのTFAを含む)からH2O中の99%v/vのCH3CNまでの勾配、0.75mL/分、tr=1.22分、ESI+=177.3(M+H)。 C 7H8N6(中性化合物)についての計算した分析値:C,47.72;H4.58、検出値:C、47.27;H、4.16。 C 7H11N7(アンモニウム塩)についての計算した分析値:C,43.51、H、5.74、検出値:C、42.94;H、5.30。
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール(化合物2)
6−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピラゾール(化合物3)。
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物4)および3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物5)
DMF(2mL)中の異性体混合物としての化合物9.4A(50mg、0.38mmol)、アジ化ナトリウム(86.5mg、1.33mmol)、および臭化亜鉛(300mg、1.33mmol)の溶液に、200℃で6時間、マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、反応混合物を2NのHCl溶液で処理し、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、減圧下で濃縮した。HPLCによる分離(C18カラム、H2O中の5〜99%のCH3CN)によって、40.3mg(61%)の所望される生成物が、オレフィン異性体の2:1混合物として得られた。LC−MS m/z 175(M+1);
工程A:2,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルと、2,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(混合物)の調製
3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピラゾール(化合物6)
5−エチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタピラゾール(化合物7)
1−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロ−ペンタ[c]ピラゾール−3−カルボニトリルの調製
トリフルオロ−メタンスルホン酸1−ベンジル−3−シアノ−1,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−5−イルエステルと、トリフルオロ−メタンスルホン酸1−ベンジル−3−シアノ−1,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール−5−イルエステルの、位置異性体混合物としての調製。
5−プロポキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物12)。
5−イソブトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物15)。
5−ブトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物16)。
5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物14)。
5−プロピル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物11)。
(実施例9.14)
5−シクロペンチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物13)。
5−ブチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物8)。
5−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物9)と、5−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾール(化合物10)。
Claims (29)
- 式(I):
式中:
Xは、NHであり;
R1は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択され;
R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択されるか;または、R2は存在せず;
環Aは、5員の炭素環または5員の複素環であり;ここで「5員の炭素環」は、2つの環炭素が環Aと環Bによって共有されている5個の環炭素を含む環を示し;ここで「5員の複素環」は、環Aと環Bによって共有されていない1個、2個、または3個の環炭素が、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で別々に置き換えられている5員の炭素環を示し;そしてここで環Aは、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、チオキシ、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、C1−4ハロアルキルスルフィニル、およびC1−4ハロアルキルスルホニルからなる群より選択される1個〜4個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。 - 環Aが5員の炭素環である、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 環Aが5員の複素環である、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 環Aが5員の複素環であり、ここで、5員の複素環は、環Aと環Bによって共有されていない1個の環炭素が、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O) 2 −で別々に置き換えられている5員の炭素環を示す、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 請求項1または2に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物であって、ここで:
Xは、NHであり;
R1は、Hまたはヒドロキシであり;
R2は、Hであるか、または存在せず;
環Aは、5員炭素環または5員複素環であり、該5員炭素環または5員複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個〜4個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。 - 式(If):
式中:
R1は、Hまたはヒドロキシであり;そして
環Aは、非置換であるか、または、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。 - 式(Ih):
式中:
環Aは、非置換であるか、または、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。 - 式(Ih):
式中:
環Aは、非置換であるか、またはエチルで置換されている、
化合物。 - 式(Ih):
式中:
環Aは、ハロゲン、n−プロピル、n−ブチル、C1−4アルコキシ、およびC3−5シクロアルキルからなる群より選択される1個または2個の置換基で置換されている、
化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。 - 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 6−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−c]ピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−エチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−ブチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,6−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−メチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−プロピル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−プロポキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−シクロペンチル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−フルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−イソブトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−ブトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾロ−6−オールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−メトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5,5−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
- 5−エトキシ−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾールである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
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