JP4532115B2 - 非ポリペプチドｃＡＭＰレベル調節剤を使用する***誘発方法 - Google Patents

非ポリペプチドｃＡＭＰレベル調節剤を使用する***誘発方法 Download PDF

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Description

本発明は、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与による***誘発によって雌性宿主において受精率を亢進する方法に関する。
***は、卵巣から卵子が放出される過程である。月経周期内の***のタイミングは、受精にとって最も重要である。卵胞が、脳下垂体のゴナドドロピンによる成長及び成熟に続いて、***能力を獲得することは周知である。卵胞刺激ホルモン（FSH）が主に卵胞の成長を起こし、そして黄体形成ホルモン（LH）は***を刺激する。ゴナドトロピン刺激による卵胞成熟のこの協同的プロセスは、***にあたってコンピテントな卵細胞のデリバリーを確実なものとする。適切に準備のできた卵子は、***後の数時間内に***による受精が可能である。
***は、脳下垂体ゴナドトロピンの卵巣への刺激によって推進され、卵胞の成長及びゴナドトロピン刺激への生化学的（ステロイド合成、インヒビン分泌などの）応答によって調節される、精巧に時間調節された過程である。女性の正常な月経周期の間に、これらのホルモンは周期性のパターンを示す。月経周期は機能的に、以下の３の相：卵胞期、***期及び黄体期、に分けられることができる。卵胞期は、先の非受胎周期の黄体期の終わりに、月経に先立って又はそれと同時に始まる。周期は、卵巣の卵胞のコホートの発育を刺激するFSHの血中レベルの一時的な上昇とともに始まる。成長するように選ばれた卵胞の大きさは、直径で約５ｍｍである。自然の月経周期において、通常、１の大きな又は優性な卵胞が卵胞期中に確立され、成熟に向けた成長に委ねられる。ヒトにおいては、***の準備ができたと考えられる卵胞のサイズは直径で約１５ｍｍ以上である。
卵胞期中で卵巣内において起こる第２の決定的事象は、卵胞内の顆粒膜細胞がLH受容体を獲得し、LHに対する応答性が増加することである。卵巣からのエストラジオール及びエストロンの分泌は、卵胞の直径及びLHに対する卵胞の感受性の増加と平行して最初はゆっくりと増加する。相対的に増加するエストロゲン及びインヒビンのレベルは、視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）分泌及び脳下垂体からのゴナドトロピン分泌を阻害する。エストロゲン産生は、LHピークの前日に最大に達し、増加したエストロゲン及び次第に増加するプロゲステロン濃度への神経内分泌の応答は、以下において検討される***前のゴナドトロピン放出である。
***期の間に、エストロゲン及びプロゲステロンに対する神経内分泌応答に変化が生じる。周期内のこの時点で、高まったエストロゲンが、視床下部へのポジティブフィードバックによって、血清FSH及びLHレベルの***前サージを引き起こし、そしてエストロゲンはGnRHレベルにおけるサージを刺激し、続いて脳下垂体からのFSH及びLHの放出を刺激する。ゴナドトロピンのこのサージは、卵胞の成熟を完結させ、優性卵胞又はグラーフ卵胞の破裂を起こし、LHピークのおよそ１６〜２４時間後に卵子を排出させる。***前サージに続く期間の間、血清エストラジオールレベルが一時的に低下し、血漿プロゲステロンレベルが増加し始める。
***に続いて、LHの影響下にある***後の卵胞細胞は、黄体を形成するように黄体化し、これが黄体期である。月経周期の黄体期の診断マーカーは、黄体によるプロゲステロン分泌の顕著な増加及びプロゲステロンに応答しておこる子宮の変化である。黄体のプロゲステロン産生に関連して、血清エストロゲンレベルの増加がより少なく現れる。プロゲステロン及びエストロゲンが増加すると、LH及びFSHはほとんど黄体期全体において低下する。黄体相の終わりに向かって、不妊の月経周期においては、黄体は消失し、次の周期のための卵胞の成長を開始するために血清FSHレベルが上昇を始める。
FSH及びLHは、卵胞の発育又は***を刺激するそれぞれの能力によってお互いに識別される。どちらの作用物質も細胞内cAMP濃度の増加を刺激することで知られている。フォルスコリンのようなcAMPを擬態する作用物質又はcAMPの安定なアナログは、インビトロにおいて未成熟の卵胞からの顆粒膜細胞中のFSHの効果及び成熟卵胞からのLHの細胞における効果に類似することが示された。FSH及びLHについて、別の細胞内経路が提案されたにもかかわらず、cAMPが両ゴナドトロピンに応答して刺激されることは充分に受け入れられている。もし、cAMPレベルの上昇が卵胞の発育及び成熟に関連する場合、***誘発は細胞タイプ及びそれぞれの受容体の存否に依存する。実際、特別なホスホジエステラーゼ欠損マウスが、***の異常を有し、ゴナドトロピンに対する顆粒膜細胞の感受性が消失することが示された。
最近、臨床で使用される不妊治療は、上記の制御事象のいくつかを含む。卵胞の成長を刺激し、無***の治療に使用される１の作用物質はクロミフェンである。クロミフェンは、その結合部位においてエストロゲンと競合する、非ステロイド抗エストロゲン剤である。クロミフェンは視床下部及び脳下垂体のエストロゲン受容体に結合し、卵巣のエストロゲンにより加えられるネガティブフィードバックを遮断すると考えられる。その結果、卵胞期の初期においてゴナドトロピン（FSH及びLH）の産生が増加する。クロミフェンの効果は、内因性FSHの血清レベルの増加及び卵胞の成長及び成熟の亢進である。続いて、内因性LH又は外因性LH/CGのいずれかがこれらの患者における***を誘発する。
クロミフェンに加えて、女性は、それらのすべてが最初は妊娠した女性の尿の精製により、そしてより最近は組換え技術により得られた、卵胞刺激ホルモン（FSH）及び黄体形成ホルモン（LH）を含むヒトゴナドトロピン又は絨毛性ゴナドトロピン（CG）の商業的な製造物を含む、***誘発治療計画によって治療されてきた。一般的には、この治療は濾胞形成及びステロイド産生の刺激において高度に有効である。この治療の合併症は、これらの製造物及び治療計画が濾胞形成及び卵胞の成熟を過剰刺激することができることから引き起こされる。患者のサブセットにおいて、卵巣は過剰刺激されることができ、これは複数の***、そして結果として多産をひき起こすことができる。卵巣の過剰刺激は、母親の生命を脅かし得るだけでなく、典型的には出生時に低体重であり、その後集中看護を要する新生児をも生じさせる結果となる。ゴナドトロピンにより誘導された過剰刺激及び多胎に起因する主な合併症は、おそらくhCGの延長された効果により発生していると考えられる。さらに、***誘発治療計画におけるゴナドトロピンの使用は、局所性及び全身性の注射部位反応を起こす。強力な注射剤を使用する治療に対抗して、より弱いゴナドトロピン様の活性を有する、経口的な活性物質を使用する***誘発治療計画の開発は、結果として実質的に有益である。より重要なのは、卵巣の過剰刺激がより少なく、結果として母親に対する危険性がより少なく、より健康な新生児を産むことができる、***誘発治療計画が開発された場合、それは顕著に有益であるということである。
発明の要約
最初の側面において、本発明は、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤である、非ペプチドcAMPレベル調節剤の、患者において***誘発するための医薬の製造のための使用を提供する。
第２の側面において、本発明は、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤である、非ペプチドcAMPレベル調節剤の、患者における***誘発のための使用を提供する。
第３の側面において、本発明は、はPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤である、非ペプチドcAMPレベル調節剤の、YM-511、レトロゾール（Letrozole）、ファドロゾール（Fadrozole）及びアナストロゾール（Anastrozole）から成る群、より好ましくはレトロゾール、アナストロゾールから成る群から選ばれるアロマターゼ阻害剤のようなアロマターゼ阻害剤又はクロミフェンにより卵胞の成熟が誘導される治療計画における使用を提供する。
第４の側面において本発明は、患者において***を誘発するための、非ペプチドcAMPレベル調節剤、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤の使用であって、クロミフェン又はアロマターゼ阻害剤、好ましくはYM-511、レトロゾール、ファドロゾール及びアナストロゾールから選ばれる、より好ましくはレトロゾール及びアナストロゾールから選ばれるアロマターゼ阻害剤によって、***誘発に先立って卵胞の成熟が誘導される治療計画における、該使用を提供する。
第５の側面において本発明は、***誘発において使用するためのキットを提供し、該キットは、***誘発可能用量の非ペプチドcAMPレベル調節剤、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE４阻害剤、及び***誘発におけるその使用についての指示書を含む。
第６の側面において本発明は、***誘発及び／又は生殖補助療法（ART）において使用するためのキットを提供し、該キットは、卵胞の成熟を起こすための充分な日用量のFSH及び／又はFSH効果を有する化合物、好ましくはクロミフェン又はアロマターゼ阻害剤、より好ましくはYM-511、レトロゾール、ファドロゾール及びアナストロゾールから選ばれるアロマターゼ阻害剤、並びに***誘発可能用量の非ペプチドcAMPレベル調節剤、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤、そして***誘発又はARTにおいて該キットを使用するための指示書を含む。
第７の側面において本発明は、患者において***を誘発するための非ペプチドcAMPレベル調節剤、好ましくはPDE阻害剤、より好ましくはPDE4阻害剤の使用であって、ｈCG又はLHも***を誘発するために投与され、該hCG又はLHが同じ患者において***誘発するのに通常必要とされる量に比べて低用量で投与される治療計画における、該使用を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、非ペプチドサイクリックアデノシンモノホスフェート（cAMP）レベル調節剤を雌性宿主に投与することを含む、雌性宿主における受精率の改善方法に関する。他の側面においては、本発明は***周期の黄体期の前に優性成熟卵胞の***を誘発するための、非ペプチドcAMPレベル調節剤の特別な投与を提供する。好ましい非ポリペプチドcAMPレベル調節剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特別にはホスホジエステラーゼ４イソフォームの阻害剤を含む。
インビトロにおいて、LH刺激による顆粒膜細胞からのステロイド合成に対するPDE阻害剤の効果が報告されているにもかかわらず、本発明は、２の新規な発見を記載する。第一に、FSH及びLHの細胞経路におけるcAMPの役割が受け入れられているにも拘らず、PDE阻害剤はFSH刺激による卵胞の発育をインビボで亢進することができなかった。さらに、PDE阻害剤がインビトロにおけるゴナドトロピン刺激によるステロイド合成を亢進したということが証明され、これはさらに、LH依存性の***に対するPDE阻害剤の新規な活性を例示する。第二に、さらなるＬH又はhCGを加えずに、PDE阻害剤はインビボにおいて***率を増加させた。経口投与されたPDE阻害剤の活性を考慮すると、この第二の発見は***誘発のための最初の注射によらない可能な治療計画の基礎を提供する。それは、PDE阻害剤が以下に記載されるように、既存の実験計画とともに使用されることができるからである。
本発明はまた、宿主の***周期の卵胞期の間にFSH濃度を増加させる作用物質を投与することを含む、非ペプチドcAMPレベル調節剤投与前の卵胞の発育の刺激を提供する。FSHの増加における本発明の目的は、卵胞の発育及び成熟のみに関し、***誘発ではない。好ましい作用物質は、FSH自体、クロミフェン、選択的エストロゲン受容体調節剤、アロマターゼ阻害剤及びFSH産生の神経内分泌による制御の選択的調節剤を含む。
さらに他の側面において本発明は、雌性宿主の***周期の黄体期の前の、非ペプチドcAMPレベル調節剤とLH又は絨毛性ゴナドトロピン（CG）との併用投与を提供する。併用投与は、連続的又は同時に、並びに同じ又は異なるデリバリー様式（例えば、非経口、及び／又は経口で）によって行われることができる。さらに、本発明は、最近の***誘発治療計画において使用される濃度よりもより低濃度の、宿主へ投与されるLH又はCGの使用を提供し、それによって卵巣の過剰刺激の可能性を低下させる。
さらに、本発明は、インビトロにおける受精のための卵母細胞の収集におけるhCG又はLHの代わりの又はその効果を亢進するための治療剤としての、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の使用を提供する。
したがって、本発明は、タンパク質投与に必要とされる経路且つ最近の***誘発治療計画における投与様式である注射によるよりも、経口的に投与される、低分子治療剤（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤）としての非ペプチドcAMPレベル調節剤の使用を提供する。経口投与は、そのような注射に関連する急性且つ全身性の副作用を回避する。第一に、低分子治療剤は***誘発において有効であり、単独で或いはLH若しくはCGと一緒に又は一緒でなく、そして又は最近使用されるよりも低濃度のLH又はCGとともに投与されることができ、したがって、卵巣の過剰刺激及びそれに関連するリスクの発生率を減少させることができる。結果として、多産及び母親と新生児の生命に危険を及ぼす合併症を避けることができる。さらに、本発明は、CGの使用を含む最近の***誘発治療計画よりも、より早期の妊娠の診断検査の機会を提供する。
本発明の治療方法は、ヒトだけでなく、他の哺乳動物（例えば、ウマ及びウシ、ヒツジ、乳牛などのような家畜など）並びに魚のような魚類及び家禽のような鳥類などの他の種における不妊治療においても有用であるだろう。
I. 定義
一般的に、説明、実施例及び請求項中において使用される場合、以下の用語又は句は示された定義を有する。
「投与」は、雌性宿主中への治療剤のデリバリーを指す。本発明の前後関係において、これは非ペプチドcAMPレベル調節剤及び／又はFSH濃度を増加させる作用物質のデリバリーを含む。この用語は、本明細書中に含まれる「医薬組成物」と題したセクションにおいて、さらに完全に記載される。
本明細書中の目的のために、「***」は、卵子が卵巣から放出される過程を指す。周期の途中におけるアプローチとしては、エストロゲンの劇的な増加、続いてLH、そしてより少ないがFSHサージがある。これは、優性卵胞が***される引き金となる。***は、急速な卵胞の拡大そしてこれに続く卵巣皮質表面からの卵子の***より成る。究極的には、卵胞が破裂して、卵子卵丘複合体の突出を起こす。優性卵胞の残遺物はその後再構成して黄体となる。
「無***」は、***の欠如を指す。
「非ポリペプチドcAMPレベル調節剤」は、グリコシシル化に拘りなく、すべてがアミノ酸から構成されていない、直接的又は非直接的にcAMP細胞内レベルを増加させる化合物を指す。そのような化合物はcAMP合成の刺激又はその分解の阻害のいずれか又は両方によってcAMPレベルを増加させることができる。cAMP合成を増加させる調節剤の例は、フォルスコリンのようなアデニルシクラ−ゼの活性化剤を含む。cAMP分解を減少させる調節剤の例は、テオフィリンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤を含む。
「雌性宿主」は、本発明に従って作用物質が投与される種の雌性の個体を意味する。ヒト、他の哺乳動物及び魚及び家禽のような他の種は、本明細書中の定義に含まれる。
「ホスホジエステラーゼ阻害剤」は、３’−ホスホジエステル結合の加水分解による切断によってその環状ヌクレオチド標的（すなわち、cAMP及びcGMP）を不活性化し、それによって特異的な環状ヌクレオチドの受動的堆積を起こす作用を有する、ホスホジエステラーゼ（PDE's）を遮断又は阻害する化学的化合物を指す。阻害剤は、すべてのホスホジエステラーゼイソフォームについて非選択的、特別なイソフォームについて選択的であることができる。本明細書中に引用した化合物を参照のこと。
「ホスホジエステラーゼイソフォーム」は、細胞内セカンドメッセンジャー、cAMP及びcGMPの代謝または分解に重要な役割を果たす、アイソザイム又はイソフォームのファミリーを指す。特異的イソフォームは高度に選択的な細胞及び細胞下の局在性を有することができる。ホスホジエステラーゼイソフォームの例はPDE3及びPDE4を含む。
「卵胞期」は、月経周期の最初の部分であって、グラーフ卵胞の発育によってエストラジオール及びインヒビンBの循環中レベルが増加することに特徴を有する。
「黄体前期」は、エストロゲン優勢な卵胞期からプロゲステロン優勢の黄体期へシフトする前の月経周期中の期間を指す。黄体期の前には、エストロゲンレベルは一般的に直径１６mmの卵胞について１５０pg/ml/卵胞以上であり、卵胞サイズは一般的に直径１４mm以上である。これらの基準は絶対的なものではなく、患者によって異なる。本発明の前後関係において、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与のタイミングに関しては、通常hCG又はLHが雌性宿主に投与されるところの現在の***誘発治療計画の時間ポイントにおいて、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤が上記宿主に投与される。
「***周期」又は「月経周期」は、種特異的な期間にわたる一連の循環的な事象であって、卵胞の成長及び発育、補充、選択、優性、***並びに黄体の形成及び消滅を含む。機能的には、上記周期は卵胞期、***期及び黄体期の３の相に分割されることができる。この周期はまた、月経周期とも呼ばれる。
「***誘発」は、そうしなければ無***である雌性宿主において***を起こさせるために、ポリペプチド及び／又は合成化学物質が使用され、結果として卵胞破裂の誘発、受精可能な卵母細胞の***が起こる。***誘発は、***周期の間の卵胞の成熟及び発育に先立つ事象を含まない。
「卵巣過剰刺激」は、***又は無***の月経周期への薬理学的な介入を指す。それは、多数の卵胞が共に優性となり及び複数の卵母細胞が受精可能となる、複数の卵胞の成熟を必然的に伴なう。
「卵胞」は、卵子を取りまく流体で満たされた嚢を指し、該嚢は、顆粒膜細胞も含んでいる。
「卵胞の発育」は、特別には***周期の卵胞期中の、***されることとなる卵胞の補充及び優性へ導く、急速な成長及び発育を指す。
「卵胞刺激ホルモン（FSH）及びイソフォーム」は、脳下垂体から放出され、卵巣の卵胞の成長を刺激するホルモン及び上記FSHのイソフォームを指し、例えば、本明細書中に参考文献として援用されている米国特許第5,087,615号中に記載されている。
「選択的エストロゲン受容体調節剤」は、視床下部及び脳下垂体レベルでエストロゲン受容体アンタゴニストとして、及び子宮レベルでエストロゲン受容体アゴニストとして作用する化学化合物又はポリペプチドを指す。そのような調節剤の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン及びドロロキシフェンを含むことができる。本明細書に参考文献として援用されている、Endocrinology, 1999 December: 138(12):5476-5484を参照のこと。
「アロマターゼ阻害剤」は、アンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼの活性を遮断又は阻害する、化学化合物又はポリペプチドを指す。アロマターゼ阻害剤の例は、レトロゾール（Letrozole）、アナストロゾール（Anastrozole）及びボロゾール（Vorozole）を含む。参考文献１）Journal of Endocrinology, 2000 Feb: 164(2): 225-238;及び2)Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1997 April: 61(3-6): 157-166;は本明細書中に参考文献として援用されている。
「関連するステロイド産生酵素」は、３−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを含む、エストロゲン及びプロゲステロンの合成へ導く生物化学反応の触媒作用に関連するいずれかの酵素を指し、そして、この酸素の阻害剤は、ダイゼイン、ジェニステイン、ビオチャニンA及びフォルムオノネチンを含む。参考文献Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1996 April: 58(1): 95-101は参考文献として本明細書中に援用されている。
「クロミフェン」は、２−[４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ]−N,N−ジエチルエタンアミン及びその塩を指す。
「黄体ホルモン」は、優性卵胞にその卵を放出させ、及び黄体にプロゲステロンを分泌させるという２重の目的を果たす、脳下垂体によって放出されるホルモンを指す。
「低濃度」は、投与される作用物質の濃度であって、投与物質の標準的レベルに比較して低い濃度を指す。本発明の前後関係において、既存の***誘発治療計画において投与されるよりも低い濃度のLH又はCGが投与される。
「既存の***誘発治療計画」は、無***の女性において卵胞産生を促進し、***を誘発するために、クロミフェン、ゴナドトロピン（すなわち、FSH、LH及びCG）又はこれらの作用物質の組み合わせを使用することを含む、最近の***誘発方法を指す。該治療計画はタイミング、頻度及び投与物質の濃度の点で可変である。この定義は、***誘発治療計画の間の何らかの時点でhCG又はLHの投与をなお必要とする、最近の治療計画の改変を含む。雌性不妊、刺激された卵胞産生、及び***誘発に関する以下の論文は、参考文献として本明細書中に援用されている：Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Volumes 1 and 2; Editors: E.Y. Adashi, J.A. Rock and Z. Rosenwaks; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996 及び Female Infertility Therapy Current Practice; Editors: Z. Shoham, C.M. Howles and H.S. Jacobs; MartinDunitz Ltd, London, 1999.
「絨毛性ゴナドトロピン」は、脳下垂体LHに生物学的及び免疫学的に類似した糖タンパク質ホルモンをさす。正常の妊娠において、CGは胎盤によって産生され、血清濃度の上昇したレベルによって妊娠の診断マーカーとして使用されることができる。頭字語hCGは、ヒト絨毛性ゴナドトロピンを指す。
「FSH濃度を増加させる作用物質」は、雌性宿主に投与された場合に、FSH自身或いはその内因性の産生を刺激する作用物質、又はその内因性の分解を阻害する作用物質を投与することによって、血清FSH濃度レベルを直接的又は間接的に増加させるいずれかのものの組成物、タンパク質又は合成化学物質を指す。この句及び作用物質の定義は、FSH濃度を増加させることはできないが、卵胞刺激ホルモンの生物学的機能及び活性を有する化合物を含む。
II. ***誘発の原理
不適当な又は不適切なゴナドトロピンレベルの問題は、１９６０年代から卵巣の機能不全の原因として認識されてきた。使用される多様なゴナドトロピン調製物の臨床的有効性は、投与されたFSH量に比例した。最初の証拠は、外因性のLHが***誘発中の適切な卵胞産生に必要でないということを示唆した。しかしながら、外因性のFSHのみを与えられた女性が***誘発のために適切な卵胞エストラジオールを産生しなかったことが明らかとなった。ヒトにおける***誘発のための少なくともいくらかの量の外因性又は内因性のLHの存在は重要であると思われる。図１は、一般化された***誘発治療計画を図示的に表したものである。FSH調製物が最初の７日間、７５IU／日で与えられる。７日間の最後に超音波スキャンが卵胞の直径を測定するために行われ、血清エストラジオールが測定される。卵胞が１２mmよりも小さい場合、FSH用量は２倍にされ、続いてさらに５〜７日間スキャンされる。直径１５mm以上の卵胞を有する患者は、***を起こすボーラス用量のhCGを受容する。
III. 一般化された***誘発治療計画
***誘発は科学であるのと同じに技能である。非常に多くの治療プロトコールがあるにも拘らず、特異的に正確なアプローチも方法もない。しかしながら、ある原理が安全かつ有効な治療への基礎に適用され、これを提供する。しかしながら、以下に述べる***誘発のための基準は、例示の目的のためのみに挙げられ、そして診療所、患者及び治療目標によって顕著に変動することができる。
最初の周期は、中止後の出血の第４〜７日に始まる、FSHの毎日の投与を通常含む。卵胞の成長及び応答はエストロゲンレベル及び超音波の両方によってモニターされる。適切な卵胞刺激は、通常、７〜１４日の連続的なFSH投与によって達成される。８日未満のFSHによる治療は妊娠した患者において自然流産率の増加を伴なう。
いったん、充分な卵胞の発育が達成されると（１６〜１８mmの卵胞が２つと500〜1,000pg/mLへの急進的な血清エストロゲンの上昇）、hCG（5,000又は10,000IU）が投与される。hCG投与のタイミングは、重要である。なぜなら、ゴナドトロピンにより誘導された過剰刺激及び多胎妊娠に帰する主な合併症は、おそらく延長されたhCGの効果によって引き起こされるからである。hCGの半減期が約８時間であるにもかかわらず、それは注射後７〜１０日間患者の血中で検出可能であり、首尾のよい治療による妊娠であると誤って診断されるかも知れない。ｈCG投与に続いて、カップルはその夜に***をし、その次の４８時間の間に１回又は２回以上***するように指導される。
ゴナドトロピン投与に関する基礎的なルールは、各治療周期が個別化され、モニターされ、そして適切に調節されなければならないということである。モニタリングは***及び妊娠率を亢進するだけでなく、重い卵巣の過剰刺激及びその潜在的な結果並びに多胎妊娠の危険性を下げるためにも必要である。
これは、頻繁に血漿／血清エストラジオールレベルを測定することにより、及び超音波によって卵巣を検査することによって達成される。エストラジオールレベルは一般的には成長する卵胞の数に比例するが、必ずしも成熟した卵胞の数とは比例しない。卵胞の成熟度のマーカーとしてのエストラジオールレベルに頼ることは、複数の小さな卵胞の存在下において間違って卵胞の成熟度を示唆し、その結果、早発性のhCG投与を起こすかも知れない。卵胞の成長は直接的に卵子の成熟と相関しているため、卵胞直径の平均値の超音波による評価は、成熟度及びhCG投与のタイミングの査定におけるより良い指標であることができる。したがって、ゴナドトロピン応答の指標として早期の卵胞の発育を評価するために、エストロゲンレベルが使用されるべきであり、超音波が成熟する卵胞の数及びサイズを評価するために使用されるべきである。
ほとんどの治療の終点は、過剰刺激症候群の危険性を減少させる一方、単胎妊娠の可能性を最大化することである。1000及び1500pg/mLの間のエストラジオールレベルは最適であるように見えるが、実際のレベルは使用される研究室及び医師の経験によって変動するかも知れない。過剰刺激の危険性は、エストラジオールレベルが高いほど増加する。一般的に、血清エストラジオールが2000pg/mLを越えた場合、卵胞を退化させるためにhCGは大いに注意して投与されるか、投与を控えるべきである。低ゴナドトロピン性の生殖機能不全においては、2400pg/mLより高い値についての重い過剰刺激の危険性は、妊娠した周期において５％、不妊の周期において１％である。さらに、過剰刺激が存在する卵胞の数と相関する傾向にあるため、hCGを中止するという決定もまた、超音波による１０以上の発育する卵胞の発見に基づくことができる。
女性不妊、刺激された卵胞産生及び***誘発についての以下の論文は、本明細書中に参考文献として援用されている：Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Volumes 1 and 2; Editors: E.Y. Adashi, J.A. Rock and Z. Rosenwaks; Lippincott-Raven Publishersm Philadelphia, 1996 及び Female Infertility Therapy Current Practice; Editors: Z. Shoham, C.M. Howles and H.S. Jacobs; Martin Dunitz Ltd, London,1999。
IV. 本発明の方法
本発明は、***誘発治療計画における非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与を含む***誘発方法に関し、該治療計画においては、該調節剤は、典型的には誘導された又は自然発生的な***周期の黄体期の前に投与される、hCG（又はLH）投与を亢進又はこれに取って代わるために投与される。該調節剤は単独で又は、同時又は連続的にhCG（又はLH）と併用投与されることができ、並びに異なる様式のデリバリー（例えば、皮下的に又は経口的に）によって投与されることができる。
他の側面においては、本発明は、雌性宿主の***周期の黄体期の前に非ポリペプチドcAMPレベル調節剤とLH又はCGを、同時又は連続的に併用投与することを提供する。さらに、ゴナドトロピンによって誘発された卵巣の過剰刺激及び結果としての多胎妊娠に帰する主要な合併症は、おそらく延長されたhCGの効果に起因すると考えられるため、本発明は、宿主に投与されるLH又はCGの、既存の***誘発治療計画において使用されるよりも低濃度の使用を提供し、それによって、卵巣の過剰刺激の可能性を低下させ、結果として以下の状態：多産、低体重の新生児及び母親の健康上の合併症に関連する有害な効果を回避する。
非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与が***周期中の卵胞の成熟及び発育に治療的効果を有さないことは注意すべきである。
したがって、本発明は雌性宿主に非ポリペプチドサイクリックアデノシンモノホスフェート（cAMP）レベル調節剤を投与することを含む、上記雌性宿主における***誘発方法に関する。非ポリペプチドcAMPレベル調節剤は、cAMPの細胞内レベルを増加させるために直接的又は間接的に作用する。そのような化合物はcAMP合成を刺激すること又はその分解を阻害すること、或いはその両方によってcAMPレベルを増加させることができる。cAMPの合成を増加させる調節剤の例は、フォルスコリンのようなアデニルシクラーゼの活性化剤を含む。cAMPの分解を減少させる調節剤の例は、テオフィリンのようなホスホジエステラーゼの阻害剤を含む。好ましい非ポリペプチドcAMPレベル調節剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特別にはホスホジエステラーゼ４イソフォームの阻害剤を含む。
さらに他の側面においては、本発明は宿主の***周期の黄体期に先立つ非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の特別な投与を提供する。hCGが典型的には***周期の卵胞期の終末までであるが、黄体期に先立って投与される、***誘発治療計画において、hCGの促進剤又はそれに代わるものとして投与される。非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与の好ましいタイミングは、宿主の***周期の黄体期の前である。
本発明はまた、***を誘発するための非ポリペプチドcAMPレベル調節剤の投与に先立って卵胞の発育を刺激することも提供し、それは、宿主の***周期の卵胞期の間に卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を増加させる作用物質を投与することを含む。好ましい作用物質はFSHそのもの、クロミフェン、選択的エストロゲン受容体調節剤、アロマターゼ阻害剤及びFSHではないが、FSHの生物学的機能及び活性を有する作用物質を含む。したがって、本明細書中に記載される作用物質を卵胞の成長及び成熟に関して処方されたタイミングで投与することは、受胎が起こる場合に行われなければならない***及び続く受精のプロセスを改善すると主張される。
非ポリペプチドcAMPレベル調節剤が単独又はhCGと併用投与されない場合、本発明は、CGの使用を含む最近の***誘発治療計画よりも早期の妊娠診断テストの機会を提供する。
V. ホスホジエステラーゼ阻害剤
非ポリペプチドcAMP調節剤として使用されるホスホジエステラーゼ阻害剤については、本質的に、特異的及び非特異的PDE4阻害剤を含むいかなるPDEの無毒性阻害剤も本発明の方法において使用されることができる。好適な非特異的PDE4阻害剤及び混合型PDE3／PDE４阻害剤は、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、AH-21-132、Org-３００２９（Organon）、Org-２０２４１（Organon）、Org-９７３１（Organon）、ザルダベリン（Zardaverine）、ビンポセチン、EHNA（MEP-1）、ミルリノン、シグアゾダン（Siguazodan）、ザプリナスト（Zaprinast）、SK＋F96231、トラフェントリン（Trafentrine）（Byk Gulden）、フィラミナスト（Filaminast）（Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals）を含む。
特別に好ましいのは、PDE4に特異的な選択的阻害剤である。多くの知られた選択的PDE4阻害剤が６の化学構造クラス、ロリプラム（rolipram）様、キサンチン、ニトラクアゾン（ｎitraquazone）、ベンゾフラン、ナフタレン及びキノリン、の１に属する。ロリプラム様アナログの例は、ロリプラムのイミダゾリジノン及びピロリジジノン擬態並びにRo20-1724、そしてRP73401（Rhone-Poulenc Rorer）のようなロリプラムのベンザミド誘導体を含む。キサンチンアナログは、デンブフィリン（Denbufylline）（SmithKline Beecham）及びアロフィリン（Arofylline）（Almirall）を含み；ニトラクアゾンアナログはCP-77,059（Pfizer）及び一連のピリド[２，３d]ピリダジン-5-オン（Syntex）を含み；ベンゾフランアナログはEP-685479（Bayer）を含み；ナフタレンアナログはT-440（田辺製薬）を含み；及びキノリンアナログは、SDZ-ISQ-844（Novartis）を含む。
より好ましいのは以下の：
PCT国際出願公開第WO97/42174号（Pfizer Inc.）に開示された以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1はシクロペンチル、又はシクロヘキシであり；
R2はエチルであり；
R3はカルボン酸、エステル又は一級アミド、ヒドロキシメチル、或いはカルボニル基であり；そして
R4はシアノである。}
により表される化合物；
米国特許第5,710,160号及び5,710,170号（Merk Frost Canada, Inc.）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
Rは、H、CO-(4-メピペラジニル）、CO-（ピロリジニル）、CHNOH、５−テトラゾリル、（CH）OHCH3、COCH3、CONHSO2CH3、CONHSO2Pｈ、CONHSO2CF3、CONHSO2C6H4CH3(o)、CH2CONHSO2Ph、CH2CONHSO2CF3、COH（CF3）2及びSO2NHCOC6H4CH3(o)、から成る群から選ばれる。}
により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO98/2007号（Darwin Discovery）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO98/14432号（Janssen Pharm NV）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1はH,又はCH3であり；
R2はCH3又はCHF2であり、
R3はシクロペンチル、インダニル、シクロプロピルメチル、Ph(CH2)5、THFである。}
により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO98/18796号（Novartis）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
XがNH2、OH、NHPh、‐NHPh2、‐Ph、C6H4CO2Hであり；そして
YがCl、CN、NO2である。}
により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO97/49702号（Pfizer，Inc.）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO97/48697号（Rhone‐Poulenc Rorer）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1はシクロペンチル、シクロプロピル、Ph（CH2）3、ベンジル又はHであり；
R2はCH3、ベンジル、トシル又はHであり；
R3はCH3又はClであり；
AはCH、C-アルキル、O又はNであり、且つ
BはC又はNである。}
により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO98/02440号（Bayer AG）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1はCH3、OH、オラリル、OCH3、C2H5、プロピル又はアセチルであり；
R2は3−Cl、2,4-Cl2、3-NO2、3-Br、4-F、4-Cl、2,4-（CH3）2又は2,4（CH3O）2である。}
により表される化合物；
PCT国際出願公開第WO97/44337号、同第WO97/44036号、同第WO97/44322号（Chiroscience Ltd.）に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1はCH3、エチルまたはプロピルであり；
R2及びR3は、独立してH、場合により置換アリール又はヘテロアリールであり；
R4及びR5は、独立してアシル、（場合により、OH又はハロゲンで置換された）アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール又はヘテロアリールで置換されたアシルである。}
により表される化合物；
米国特許第6,303,789号（Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH）中に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
R1は、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C3-7シクロアルキルメトキシ、ベンジロキシ或いは完全に又は圧倒的にフッ素で置換されたC1-4アルコキシであり；
R2が水素であり、R3が水素であるか；又はR2及びR3がどちらもメチレン基であり；
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-6アルコキシ-C1-4アルキル、C1-6アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-4アルキル、C1-6アルキルスルホニル-C1-4アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルメチル、フェニル-C1-4アルキル又は完全に又は圧倒的にフッ素で置換されたC1-4アルキルであり；且つ
R5は、フェニル、ピリジル、R51、R52及びR53で置換されたフェニル、又はR54、R55、R56及びR57で置換されたピリジル
[式中、
R51はヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルア
ミノであり；
R52は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、C1-4アルキ
ル又はC1-4アルコキシであり；
R53は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり；
R54は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C1-4アル コキシ、C1-4アルコキシカルボニル又はアミノであり；
R55は、水素、ハロゲン、アミノ又はC1-4アルキルであり；
R56は、水素又はハロゲンであり；
R57は、水素又はハロゲンであり；
ｎは１又は２であって、ｍは１又は２であって、ｍとｎとの和が２又は３であるとす る。]
である。}
により表される化合物、これらの化合物の塩及び上記ピリジンのN−オキサイド又はそれらの塩；及び
米国特許第6,316,472号（Merk Frosst Canada）中に開示された、以下の式：
Figure 0004532115
 {式中、
YはN又はN-オキサイドを表し；
ｙは０、１又は２を表し；
R1及びR2は、独立して以下の：H、C1-6アルキル及びハロC1-6アルキルから選ばれ；
R3及びR4は、独立してH及び置換C1-6アルキルから選ばれるか、又はR3及びR4は同じ炭素原子に結合して一緒になってカルボニル化された酸素原子を表すか、或いはR3及びR4は異なる炭素原子に結合して、それらが結合している炭素原子及びいずれかの介在原子と組み合わさって５、６又は７員環の飽和炭素環を表すと考えられ；
R5及びR6は、独立して以下の：H、置換C1-6アルキル、ハロ置換C1-6アルキル及びCNからなる群から選ばれるメンバーであり；
nは、０〜６の整数を表し；且つ
Ar1は芳香族基である。｝
により表される化合物或いはそれらの薬剤として許容可能な塩又は水和物である。
特別に好ましいのは以下の：ロリプラム、アロフィリン（Arofylline）（Almirall）、アリフロ（Ariflo）（登録商標）（SmithKline Beecham）、ロフルミラスト（Roflumilast）（Byk Gulden）、デンブフィリン（SmithKline Beecham）、RS-17597（Syntex）、SDZ-ISQ-844（Novartis）、4-[2,3-ビス（ヒドロキシメチル）-6,7-ジエトキシナフチル]-1-（2-ヒドロキシエチル）ヒドロピリジン-2-オン（T-440；田辺製薬）、メチル3-[6-（2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-2-イロキシ）-2-（3-チエニルカルボニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン-3-イル]プロパノエート（Bayer）、2-メチル-1-[2-（メチルエチル）（8-ヒドロピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン-3-イル）]プロパン-1-オン（Ibudilast；キョーリン）、N-（3,5-ジクロロ（4-ピリジル））（３−シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）カルボキサミド（RP73401；Rhone-Poulenc Rorer）、（１E）-1-アザ-2-（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）プロプ-1-エニルアミノエート（PDA-641；American Home Products）、４−シアノ-4-（３-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシリックアシッド（SB207499；SmithKline Beecham）、シパンフィリン（Cipamfylline）（SmithKline Beecham）、5-[3-（（2S）ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2-イロキシ）-4-メトキシフェニル]-1,3-ジアゾペルヒドロイン‐2-オン（CP-80633；Phizer）、1-(3-ニトロフェニル)-3-（3-ピリジルメチル）-1,3-ジヒドロピリジノ[2,3-ｄ]ピリミジン-2,4-ジオン（RS-25344；Syntex）、4-（（1R）-1-フェニル-2-（４-ピリジル）エチル）-2-シクロペンチロキシ-1-メトキシベンゼン（CDP-840；Celltech）、（3-{[（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）メチル]アミノ}ピラゾール-4-イル）メタン-1-オル、Ro-20-1724（Roche Holding AG）、ピクラミラスト（Piclamilast）、ドキソフィリン（Doxofylline）（Instituto Biologico Chemioterapico ABC SpA）、RPR-132294（Rhone-Poulanc Rorer）、RPR-117658A（Rhone-Poulanc Rorer）、L-787258（Merk Frosst Canada）、E-4021（エーザイ株式会社）、GF-248（Glaxo Wellcome）、SKF-107806（SmithKline Beecham）、IPL-4088（Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.）、{3-[（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）メチル]-8-（メチルエチル）プリン-6-イル}エチラミン（V-11294A；Napp Research Centre Ltd.）、アチゾラム（Atizoram）（Pfizer）、5-（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）ピリジン-2-カルボキサミド（CP-353164；Pfizer）、メチル3-[2,4-ジオキソ-3-ベンジル-1,3-ジヒドロピリジノ[2,3-ｄ]ピリミジニル]ベンゾエート（CP-77059；Pfizer）、CP-146523（Pfizer）、CP-293321（Pfizer）、CI-1044（Pfizer）、PD-189659（Pfizer）、CI-1018（Pfizer）、CP-220629（Pfizer）、1-（3-ニトロフェニル）-3-（4-ピリジルメチル）-1,3-ジヒドロピリジノ[2,3-ｄ]ピリミジン-2,4-ジオン（RS-25344-000；Roche Bioscience）、メソプラム（Mesopram）（Schering AG）、N-（2,5-ジクロロ（3-ピリジル））（8-メトキシ（５−キノリル）カルボキサミド（D-4418；Chiroscience）、T-2585（田辺製薬）、４-[４−メトキシ-3-（5-フェニルペンチロキシ）フェニル]-2-メチルベンゾイックアシッド、XT-044（北陸大学）、XT-611（金沢大学）、WAY-126120（Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals Inc.）、１-アザ-10-（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）-7,8-ジメチル-3-オキサスピロ[4.5]dec-7-エン-2-オン（WAY-122331；Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals Inc.）、[（3S）-3-（３−シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）-2-メチル-5-オキソピラゾリジニル]-N-（3-ピリジルメチル）カルボキサミド（WAY-127093Ｂ；Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals Inc.）、PDB-093（Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals Inc.）、3-（1,3-ジオキソベンゾ[ｃ]アゾリン−２−イル）-3-（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）プロパナミド（CDC-801；Celgene Corp.）、CC-7085（Celgene Corp.）、CDC-998（Celgene Corp.）、NCS-613（CNRS）、CH-3697（Chiroscience）、CH-3442（Chiroscience）、CH-2874（Chiroscience）、CH-4139（Chiroscience）、RPR-114597（Rhone-Poulanc Rorer）、RPR-122818（Rhone-Poulanc Rorer）、（7aS、7R）-7-（3-シクロペンチロキシ-4-メトキシフェニル）-7a-メチル-2,5,6,7,7a-ペンタヒドロ-2-アザピロリジン-3-オン、GW-3600（Glaxo-Wellcome)、KF-19514（協和発酵工業株式会社）、CH-422（Celltech Group）、CH-673（Celltech Group）、CH-928（Celltech Group）、D-22888（Asta Medica)、AWD-12-232（Asta Medica）、YM-58997（山之内）、IC-485（ICOS Corp.）、KW-4490（協和発酵工業株式会社）、YM-976（山之内）、Sch-351591（Celltech Group）、AWD-12-343（Asta Medica)、N-（3,5-ジクロロ（4-ピリジル））-2-{１-[（４−フルオロフェニル）メチル]-5-ヒドロキシインドリン-3-イル}-2-オキソアセタミド（AWD-12-281；Asta Medica）、イブディラスト（Ibudilast）（杏林製薬株式会社）、シロミラスト（Cilomilast）（SmithKline Beecham）、BAY-19-8004（Bayer）、メチル3-{2-[（4-クロロフェニル）カルボニル]-6-ヒドロキシベンゾ[ｂ]フラン-3-イル}プロパノエート、5-メチル-4-[（4-メチルチオフェニル）カルボニル]-4-イミダゾリン-2-オン、5,6-ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド（チベネラスト（Tibenelast））、及び4-（3-ブロモフェニル）-1-エチル-7-メチルヒドロピリジノ[2,3-ｂ]ピリジン-2-オン（YM-58897；山之内）である。
１の実施態様において、本発明は卵胞の成長及び成熟がFSHによって誘導された後に***を起こさせるためのPDE阻害剤、好ましくはPDE4阻害剤の使用を提供する。卵胞の成長及び成熟がFSH活性を有する化合物又は調製物によって誘導された後に、***を起こさせるためのPDE阻害剤、好ましくはPDE4阻害剤の使用も本発明の範囲内にある。特別に好ましいFSH治療の代替物又はFSH治療のアジュバントはアロマターゼ阻害剤、例えば、YM-511（山之内）、レトロゾール（Novartis）、アナストロゾール(Astra Zeneca)又はファドロゾール（Novartis）である。インビトロの受精のために複数の卵母細胞を得ることが望ましい生殖補助医療（ART）のための好ましい治療計画においては、患者は月経周期のおよそ第３日〜およそ第７日、又はおよそ第３日〜およそ第８日の間アロマターゼ阻害剤（例えば、約2.5〜5mg/日のレトロゾール又はアナストロゾール）を、月経周期のおよそ第３日に始まって第７日まで投与される約50-225、好ましくは50-150IU FSH/日とともに投与され、FSHは直径の平均が約16mm以上の主要な卵胞が少なくとも２となるまで継続する。この時点で、PDE阻害剤、好ましくはPDE4阻害剤は***を起こさせるのに充分な用量で投与される。
或いは、より高い用量のアロマターゼ阻害剤（例えば、2-10mg/日のレトロゾール又はアナストロゾール）を使用すること及び／又は投与を延長すること（例えば、第３日〜第８日、第３日〜第９日、又は第３日〜第１０日）によって、アロマターゼ阻害剤はそれのみで卵胞成長刺激物質として（すなわち、FSHの非存在下で）使用されることができる。卵胞の成熟が断層撮影によって充分に判定される場合、***誘発用量のPDE阻害剤、好ましくはPDE４阻害剤が与えられる。この治療計画では、すべての作用物質が経口的使用可能であり、注射を回避する一方、複数の卵母細胞を収集することを可能とする。
***誘発において、１の卵子のみを放出させることが望ましい。FSHを卵胞の成長及び成熟を刺激するために使用し、続いて***を起こすためにPDE阻害剤、好ましくはPDE4阻害剤を使用して本発明に従い、これは達成されることができる。卵胞の成長及び成熟がFSHの代替物、例えばアロマターゼ阻害剤によって誘導される***誘発治療計画も本発明の範囲内にある。
***誘発のための好ましい治療計画において、患者はある用量のアロマターゼ阻害剤（例えば、2.5〜5mg/日のレトロゾール又はアナストロゾール）を、月経周期のおよそ第３日〜およそ第７日まで、又はおよそ第５日〜及び第９日まで（FSHの非存在下で）投与される。或いは、単回用量のアロマターゼ阻害剤（例えば、5〜30mg、好ましくは10又は20mgのレトロゾール又はアナストロゾール）が月経周期のおよそ第３日又は第４日に投与されることができる。***誘発用量のPDE阻害剤、好ましくはPDE４阻害剤によって***が起こされる。この治療計画は、注射を必要としない***誘発プロトコールを提供する。
VI. 医薬組成物
本発明の非ポリペプチドcAMPレベル調節剤及び雌性宿主においてFSH濃度を増加させる作用物質（本明細書中において「活性化合物」とも呼ばれる。）、並びにそれらの誘導体、フラグメント、アナログ及びホモログは、投与に好適な医薬組成物中に取り込まれることができる。そのような組成物は典型的には、上記活性化合物及び薬剤として許容可能な担体を含む。本明細書中で使用される「薬剤として許容可能な担体」はいずれかの又はすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤、などの薬剤投与に適したもの含むことを意図される。好適な担体は本明細書に参考文献として援用されている、本分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体又は希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンを含むがこれらに限定されない。リポソームおよび固定油のような非水性ビヒクルも使用されることができる。薬剤として活性のある物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は本分野で周知である。これまでのいずれかの慣用の媒体又は物質が活性化合物に適さないものでない場合を除いて、組成物中におけるその使用が考察される。補充性の活性化合物も組成物中に取り込まれることができる。
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤されることができる。投与経路の例は、非経口（例えば、静脈内、皮内、皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸への投与を含む。非経口、皮内、又は皮下への適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張性調節剤を含むことができる。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節されることができる。非経口用の調製物はアンプル、ディスポーザブルのシリンジ又はガラス又はプラスチック製の複数の用量バイアルに封入されることができる。
注射による使用に好適な医薬組成物は、（水に溶解可能な）滅菌水性溶液又は分散剤及び滅菌注射溶液又は分散剤の即席の調製物のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のための好適な担体は、生理食塩水、静菌作用を有する水、クレモフォアEL（Cremophor EL）（登録商標）（BASF、Parsippany、N.J.）又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含む。すべての場合において、組成物は滅菌され、そして容易に注射可能な程度まで流動的なものでなければならない。それは製造及び貯蔵条件の下で安定でなければならず、細菌及びカビのような微生物による汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒又は分散媒体、及び好適なそれらの混合物であることができる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持されることができる。微生物作用の防御は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの多様な抗菌剤及び抗カビ剤によって達成されることができる。多くの場合において、例えば糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが望ましい。注射用の組成物の延長された吸収は、組成物中に例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる作用物質を含ませることによって達成されることができる。
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を必要に応じた上記の成分の１又は組み合わせとともに適切な溶媒中に混合し、続いて濾過滅菌することによって調製されることができる。一般的には、分散は基本的な分散媒体及び必要な上記の他の成分を含む滅菌ビヒクル中へ活性化合物を混合することによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥法及び活性成分に加えて先に滅菌濾過されたその溶液からの望ましい追加の成分の粉末を得る凍結乾燥法である。
経口用組成物は一般的に、不活性の希釈剤又は可食の担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入され又は錠剤に圧縮されることができる。経口治療剤投与の目的のためには、活性化合物は賦型剤とともに混合され、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用されることができる。経口用組成物は、口内洗浄液として使用するための流体担体を用いて調製されることもでき、ここで流体担体中の化合物は経口適用され、口に含んで口内をすすぎ、吐き出されるか又は飲み込まれる。薬剤として適した結合剤及び／又はアジュバント物質は組成物の一部分として含まれることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、類似の性質の以下の成分又は化合物：微晶質セルロース、トラガントゴム又はゼラチンのような結合剤；スターチ又はラクトースのような賦型剤、アルギン酸、プリモジェル又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステローツ（Sterotes）のような潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンのような滑剤；シュークロース又はサッカリンのような甘味料；或いはペパーミント、メチルサリチル酸塩又はオレンジ香料のようなフレーバー剤のいずれかを含むことができる。
吸入による投与のために、化合物は加圧容器又は例えば二酸化炭素などのガスの好適な高圧ガスを含むディスペンサー或いはネブライザーなどからのエアロゾルスプレーの形態でデリバリーされる。
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によることもできる。経粘膜又は経皮投与のために、浸透される障壁に対して適切な浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は一般的に本分野で知られており、例えば、経粘膜投与のためには界面活性剤、胆汁酸塩及びフジシン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻のスプレー又は坐剤によって達成されることができる。経皮投与のためには、活性化合物は本分野で一般に知られるとおり軟膏、膏薬、ジェル、又はクリームに製剤される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む非ポリペプチドcAMPレベル調節剤並びにクロミフェン、選択的エストロゲン受容体調節剤、アロマターゼ阻害剤及びステロイド産生酵素阻害剤の好ましい投与経路は、経口投与である。これらの活性化合物は、注射による皮下投与、静脈内投与又は（局所投与のための）経膣投与によることもできる。FSH、LH又はhCGの好ましい投与経路は皮下注射であるが、静脈内投与されることもできる。
化合物は（例えば、ココアバター及び他のグリセライドのような慣用の坐剤基剤とともに）坐剤又は直腸又は膣へのデリバリーのための保留浣腸の形態に調製されることもできる。
１の実施態様において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセルに封入デリバリーシステムを含む、放出の制御された製剤のように、体からの急速な消失から化合物を保護する担体とともに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリラクティックアシッドなどの生分解性、生体適合性のポリマーが使用されることができる。そのような製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。上記材料もAlza Corporation及びNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手可能である。
本発明の化合物は、１以上の上記の治療剤と組み合わせて又は単独で、慣用の賦型剤、すなわち薬剤として許容可能な経口、非経口、腸溶性又は局所適用のための有機又は無機担体物質であって、活性化合物と有害な反応をせずかつその受容者に有害でないものと混合されて医薬組成物として採用されることができる。好適な薬剤として許容可能な担体は水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、流動パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセライド及びジグリセライド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含むが、これらに限定されない。医薬調製物は滅菌され、所望により活性化合物と有害な反応をしない、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、フレーバー剤及び／又は芳香剤などの補助剤と混合されることができる。
投与及び用量の均一性を容易にするために、経口又は非経口組成物を単位用量形態に製剤することは特別に有益である。本明細書中で使用される単位用量形態は、治療される対象にとって一体の用量として適した個別の用量であって、各単位が必要な薬物担体と共同して望ましい治療効果を生むように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位用量形態の特質は、活性化合物特有の性質及び達成される特別な治療効果並びに個別の治療のための活性化合物のような調合の分野に特有の制限によって支配されそしてこれらに直接的に依存する。
所定の治療法において使用される活性化合物の実際の好ましい量が、利用される特異的な化合物、製剤される特別な組成物、適用様式、特別な投与部位などによって変化するであろうことは理解されるであろう。所定の投与プロトコールについての最適の投与速度は、前述のガイドラインに従って行われる慣用の用量決定試験を使用して当業者によって容易に確認されることができる。Remington’s Pharmaceutical Sciencesも参照のこと。一般的に、本発明の１以上の化合物の好適な有効用量は、特に本発明のより強力な化合物を使用した場合、受容者の体重１キログラム1日あたり0.01〜100ミリグラム、好ましくは体重１キログラム１日あたり0.01〜20ミリグラム、より好ましくは0.05〜４ミリグラムの範囲内である。望ましい用量は、好適には1日１回、又は例えば２〜４副用量のいくつかのより低い用量で一日のなかで適切な間隔をおいて、又は他の適切なスケジュールで投与される。そのようなより低い用量は、例えば単位用量あたり本発明の化合物0.05〜10ミリグラムを含む単位用量形態で投与されることができる。
医薬組成物は、投与のための指示書とともに容器、パック又はディスペンサー中に含まれることができる。以下の制限のない実施例は本発明を例示するものである。
VII. 具体例
インビボの***モデルが開発され、ここにおいてFSHが未成熟のラットに卵胞の成熟まで１日２回、２又は３日間投与され、その後単独***用量のhCGが投与される。非ポリペプチドcAMPレベル調節剤（例えば、化合物１、化合物２など）の単回注射が***用量より少ないhCGと併用投与され、又は単独で注射された結果、***が誘発される。これらの結果は、増加したcAMPレベルがhCGを亢進又は置換するが、FSHを亢進も置換もしないモデルと一致する。いずれの***誘発治療計画におけるFSHの役割も、卵胞の発育及び成熟の促進であるが、***の誘発ではない。
実施例１〜９の化合物は以下のように同定される：
化合物１は、シス-4-シアノ-4-（3-（シクロペンチロキシ）-4-メトキシフェニル）シクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド；化合物２は、3-（シクロペンチロキシ）-N-（3,5-ジクロロピリジン-4-イル）-4-メトキシベンザミド；化合物３は、2-（4-（6,7-ジエトキシ-2,3-ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン-1-イル）ピリジン-2-イル）-4-（３−ピリジル）フタラジン-1（2H)-オンハイドロクロライド；及び化合物４は、7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-4-ピロリジノプテリジン。
実施例１： ラット卵巣顆粒膜細胞cAMPレベルに対する、単独又はゴナドトロピンと併用した化合物１及び化合物２のインビトロにおける効果
未成熟の２５日齢の下垂体切除し、ジエチルスチルベステロール処置したスプラーグ−ドーリーラットから卵巣を除去した。卵巣に繰り返し２７ゲージの針で穴をあけ、卵胞から顆粒膜細胞を遊離させた。細胞を洗浄し、McCoys５A培地＋0.1％BSA＋２μMアンドロステンジオン中に再懸濁した。（単独又は0.1pMの低用量のゴナドトロピンとともに25マイクロモルの化合物１及び化合物２を含む）1.0mlの容量中100,000の数の生きた細胞を６穴組織培養皿に加えた。プレートを３７℃、湿度100％、5.0％CO2のインキュベーター中で48時間インキュベートした。培養上清をcAMP特異的RIA中でアッセイした。結果を平均±標準偏差で表す。図２に見られるように、化合物１及び２は有効濃度未満のゴナドトロピンの存在下でcAMPレベルを顕著に増加させる。
実施例２： 卵胞成熟に対する、PDE阻害剤化合物１のインビボにおける効果
化合物１（0.1、1、10及び50mg/kg/注射：１日２回で３日間投与）と併用投与するか又はしない最適容量未満のFSH（1.08IU/ラット/注射；１日２回で３日間投与）で処理することによる、未成熟のラットにおいて生成された成熟卵胞。***用量のhCG（20IU）の単回注射を最後のFSH注射とともに投与した。PDE阻害剤を最適用量未満のFSHとともに与えた。すべての注射を皮下に投与した。***は、hCG投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。結果を平均±標準偏差で表す。図３に見られるように、データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。図３においても注記されるように、50mg/kgで投与されたPDE阻害剤（化合物１）は、どちらにおいても***を（刺激するよりも）阻害した。結果は、PDE阻害剤の用量増加は、最適容量未満のFSHが卵胞の***を準備する能力を亢進することができなかったことを示している。
実施例３： ***に対する、有効用量未満のhCG存在下でのPDE阻害剤化合物１のインビボにおける効果
有効用量のFSH（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）で処置することによって生成された未成熟ラットの成熟卵胞を、hCGの単回注射によって***誘発した。hCGは、最後のFSH注射時の化合物１（50、10及び1mg/kg）の単回注射とともに又はこれを伴なわずに、有効用量未満（３IU）で投与した。***は、hCG投与の１８時間後に輸卵管中の卵子を計数することによって判定した。図４に見られるように、***用量未満のhCGと併用投与された化合物１の単回注射は、***を誘発する結果となった。すべての注射は皮下に行った。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤が、最適用量未満のhCGが投与された場合にhCG刺激された***を亢進したことを示している。知られたPDE阻害剤、化合物１の効果を示す。
実施例４： ***に対する、有効用量未満のhCGの存在下又は非存在下でのPDE阻害剤化合物１のインビボにおける効果
FSHにより誘導された卵胞の成熟（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）に続いて、化合物１を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。***は、hCG／化合物１の投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。図５に見られるように、単独で又は***用量未満のhCGとともに投与された化合物１の単回注射は、FSHで前処置したラットにおいて***を誘発する結果となった。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物１が、いかなるhCG注射もない場合に***誘発できることを示している。先の実験及び本明細書中に表される実験は、これらの用量のFSHで調製された卵胞が自然には***せず、引き続いてhCG投与を必要とすることを示した。
実施例５： ***に対する、有効用量未満のhCGの存在下又は非存在下でのPDE阻害剤化合物２のインビボにおける効果
FSHにより誘導された卵胞の成熟（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）に続いて、化合物２を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。***は、hCG／化合物２の投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図６に見られるように、単独で***用量未満のhCGを伴なわずに投与された化合物２の単回注射は、FSHで前処置したラットにおいて***を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物２が、いかなるhCG注射もない場合に***誘発できることを示している。
実施例６： 経口及び皮下投与後の***に対する、PDE阻害剤化合物２のインビボにおける効果
FSHにより誘導された卵胞の成熟（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）に続いて、化合物２を皮下（皮下組織）注射又は経口胃管栄養法によって投与した。***は、hCG／化合物２の投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図７に見られるように、皮下又は経口経路のいずれかによる化合物２の投与が、FSH前処置ラットにおいて***を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物２が、経口投与された場合に***誘発できることを示している。
実施例７： 経口及び皮下投与後の***に対する、PDE阻害剤化合物３のインビボにおける効果
FSHにより誘導された卵胞の成熟（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）に続いて、化合物３を皮下（皮下組織）注射又は経口胃管栄養法によって投与した。***は、hCG／化合物３の投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。結果を平均±標準偏差で表す。図８に見られるように、皮下又は経口経路のいずれかによる化合物３の投与が、FSH前処置ラットにおいて***を誘発する結果となった。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物３が、経口投与された場合に***誘発できることを示している。
実施例８： 有効用量未満のhCG存在下又は非存在下での***に対するPDE阻害剤化合物４のインビボにおける効果
FSHにより誘導された卵胞の成熟（2.16IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）に続いて、化合物４を有効用量未満のhCGとともに又はこれを伴なわずに注射した。***は、hCG／化合物４の投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。データは、各群のすべてのラットの輸卵管中の卵母細胞数の平均及び***するラットの頻度を示す。図９に見られるように、***用量未満のhCGとともに投与した化合物４の単回注射が、FSH前処置されたラットにおいて***誘発する結果となった。単独で投与された化合物４は、僅かな***を誘発したか又は***誘発しなかった。結果を平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではそれ単独では***誘発に不十分であるPDE阻害剤、化合物４が、有効用量未満のhCGの存在下で***誘発できることを示している。
実施例９： ***及び受精に対するPDE阻害剤化合物２の効果
未成熟ラットにおいてFSH（4.33IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）と妊娠した雌馬の血清ゴナドトロピン（Pregnant Mare's Serum Gonadotropin(PMSG)）（1.5IU/ラット/注射；１日２回で２日間投与）によって卵胞の成熟を誘導した。この組み合わせは卵胞の成熟を誘導し、追加のhCG注射をしない場合に自然の***率を低く維持する一方、交尾行動を促進することが先に知られている。FSH及びPMSGによって誘導されたラットは、その後化合物２（ラット１２匹）又はビヒクル（ラット１２匹）のいずれかの皮下投与によって処置した。ラットの１のコホート（処置あたりラット６匹）において、***を、化合物２又はビヒクルの投与の１８時間後に輸卵管中の卵母細胞を計数することによって判定した。受精率を評価するために、ラットの他のコホート（処置あたりラット６匹）を個別に生殖能力を有することが確認された１匹の成体雄性ラットとともにケージに一夜入れた。翌日、雄性ラットを取り除き、雌性ラットを群で一緒にして分娩の日までケージに入れておいた。分娩時に観察された生産の満期産の仔の数を記録した。図１０に見られるように、化合物２の単回注射はFSH／PMSG前処置ラットにおいて***を誘発する結果となった。さらに、化合物＃２で処置されたラットにおいて、分娩時の生きた仔の数は増加した。***及び生きた仔の数の両方についての結果は、平均±標準偏差で表す。このデータは、非ポリペプチドcAMPレベル調節剤、この場合ではPDE阻害剤、化合物２が、インビボで受精可能な卵母細胞の***を誘発できることを示している。
本発明は、本明細書に記載された特別な実施態様によって範囲を限定されるべきでない。実際に、先の記載及び付随する図から、本明細書に記載されたものに加えて多様な本発明の改変が当業者に明らかとなるであろう。そのような改変は付随する請求項の範囲内に属することを意図されている。本出願中に引用されたすべての参考文献、特許及び公開された特許出願は本明細書中で参考文献として援用されている。
図１は、ヒトにおける一般化された***誘発治療計画を模式的に表したものである。 図２は、顆粒膜細胞中の細胞内cAMPレベルの増加に対するホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物１及び化合物２）のインビトロにおける効果を表す棒グラフである。 図３は、ラットでの卵胞の成熟に対するホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物１）のインビボにおける効果を表す、棒グラフである。 図４は、ラットでの***に対する、CGを伴なうホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物１）のインビボにおける効果を表す棒グラフである。 図５は、ラットでの***に対する、CGを伴なうか又は伴なわないホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物１）のインビボにおける効果を表す棒グラフである。 図６は、ラットでの***に対する、CGを伴なうか又は伴なわないホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物２）のインビボにおける効果を表す棒グラフである。 図７は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（すなわち、化合物２）の経口及び皮下投与後の***に対する、該阻害剤の効果を表す棒グラフである。 図８は、PDE阻害剤化合物３の経口及び皮下投与後の***に対する、インビボにおける該化合物の効果を表す棒グラフである。 図９は、有効用量未満のhCGの存在下又は非存在下における***に対する、PDE阻害剤化合物４の効果を表す棒グラフである。 図１０は、***及び受精に対するPDE阻害剤化合物２の効果を表す棒グラフである。

Claims (13)

  1. ホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤を含む、雌性宿主における***誘発用医薬組成物であって、上記ホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤が、以下の：シス−４−シアノ−４−（３−（シクロペンチロキシ）−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシリックアシッド；３−（シクロペンチロキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンザミド；２−（４−（６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンハイドロクロライド；及び７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−ピペラジノ−４−ピロリジノプテリジンから成る群から選ばれる、前記医薬組成物。
  2. 雌性宿主に、前記宿主の***周期の黄体期に先立って投与されることに特徴を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 雌性宿主において卵胞の発育を刺激し且つ***を誘発するための医薬組成物であって、以下の：
    ａ．前記宿主の***周期の卵胞期の間に投与される、以下の：卵胞刺激ホルモン、クロミフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、レトロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、ボロゾール、ダイゼイン、ジェニステイン、ビオチャニンＡ、及びフォルムオノネチンからなる群から選ばれる作用物質；及び
    ｂ．前記宿主の***周期の黄体期に先立って前記宿主に投与される、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤、
    を含む、前記医薬組成物。
  4. ***を誘発するために、前記宿主の***周期の黄体期に先立って、前記宿主に黄体ホルモンも投与されることに特徴を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ***を誘発するために、前記宿主の***周期の黄体期に先立って、前記宿主に黄体ホルモンも既存の治療計画に比べて低濃度で投与されることに特徴を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. ***を誘発するために、前記宿主の***周期の黄体期に先立って、前記宿主に絨毛性ゴナドトロピンも投与されることに特徴を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
  7. ***を誘発するために、前記宿主の***周期の黄体期に先立って、前記宿主に絨毛性ゴナドトロピンも既存の治療計画に比べて低濃度で投与されることに特徴を有する、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 既存の***誘発治療計画のｈＣＧ又はＬＨの雌性宿主への投与時点において投与される、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤を含む、前記宿主における***誘発用医薬組成物。
  9. ｈＣＧ又はＬＨと同時投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 単独且つ、ｈＣＧ又はＬＨと同時投与されない、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. ***誘発剤として使用されることに特徴を有する、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
  12. 無***障害の治療において使用されるための、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
  13. インビトロの受精用の卵母細胞収集のための、請求項１に記載のホスホジエステラーゼ４イソフォーム阻害剤を含む、医薬組成物。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0409229A (pt) * 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade
JP2007517828A (ja) * 2004-01-17 2007-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 気道の疾患を治療するための置換プテリジンの使用
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
EP1915155A1 (en) * 2005-08-03 2008-04-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
WO2009019205A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
CN103169699B (zh) * 2011-12-22 2014-11-12 中国农业大学 来曲唑在用于制备成年牛超数***药物中的应用
CN104968664A (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087615A (en) 1989-03-17 1992-02-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Novel method of ovulation induction in humans
US5710170A (en) 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
AP1147A (en) 1996-05-03 2003-02-25 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds.
SK283162B6 (sk) 1996-05-20 2003-03-04 Darwin Discovery Limited Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
CA2252501A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
NZ332340A (en) 1996-05-20 2000-04-28 Darwin Discovery Ltd 4-(aryl or heteroaryl) substituted benzofurancarboxamide derivatives and medicaments
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
SK176598A3 (en) 1996-06-25 2000-06-12 Pfizer Indazole derivatives, pharmaceutical composition on their base and methods of treatment
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
PL194673B1 (pl) 1996-10-02 2007-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna 2-cyjanoiminoimidazolu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DE69723863T2 (de) 1996-11-06 2004-04-15 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinoline und deren therapeutische verwendung
JP3237109B2 (ja) * 1996-12-13 2001-12-10 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US6472425B1 (en) * 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
KR100632722B1 (ko) 1998-04-23 2006-10-16 젠타리스 게엠베하 불임증 치료용 약제학적 제제
AU5408999A (en) 1998-05-26 1999-12-13 Schering Aktiengesellschaft Treatment of infertility with camp-increasing compounds alone or in combination with at least one meiosis-stimulating compound
PT1086096E (pt) 1998-06-10 2003-12-31 Altana Pharma Ag Benzamidas com substituintes etra-hidrofuraniloxi como inibidores da fosfodiesterase 4
US6316472B1 (en) 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
JP5038568B2 (ja) * 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20030187056A1 (en) * 2000-04-17 2003-10-02 Terry Bernard Robert Live cell procedures to identify to identify compounds modulating intracellular distribution of phosphodiesterase( pde) enzymes
JP4371295B2 (ja) * 2000-05-19 2009-11-25 メルク セローノ ソシエテ アノニム 医薬として活性な化合物およびその使用方法
JP2003535148A (ja) * 2000-06-06 2003-11-25 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
US6953774B2 (en) * 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
US20020065324A1 (en) * 2000-08-11 2002-05-30 Stephen Palmer Methods of inducing ovulation
BRPI0409229A (pt) * 2003-04-01 2006-03-28 Applied Research Systems inibidores das fosfodiesterases na infertilidade

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