JP4528127B2 - 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのキナゾリン置換体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
R1、R2およびR3は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R4およびR5は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり;
R7およびR8は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして、
R9はアリールまたは1,3−ベンゾジオキソール−5−イルであり、そこにおいてはアリールおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロおよびヒドロキシ置換されていることもあるアルキルからなる群から選択される)
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物を互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、直鎖状または分岐したアルキルラジカルであり、通常1から6個(「C1−C6アルキル」)、好ましくは1から4個、特に好ましくは1から3個の炭素原子を有し、実例としては、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
(式中、
R1、R2およびR3は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R4およびR5は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり;
R6はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり;
R7およびR8は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして、
R9はアリールであり、そこにおいてはアリールは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される)
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。
(式中、
R1、R2およびR3は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり;
R4およびR5は互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり;
R6はトリフルオロメチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり;
R7およびR8は互いに独立して水素、ハロゲン、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシであり;そして、
R9はフェニルまたは1,3−ベンゾジオキソール−5−イルであり、そこにおいてはフェニルは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される)
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。
(式中、
R1、R2およびR3は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり;
R4およびR5は互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり;
R6はトリフルオロメチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり;
R7およびR8は互いに独立して水素、ハロゲン、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシであり;そして、
R9はフェニルであり、そこにおいてはフェニルは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される)
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。
(式中、
R1およびR2は水素であり;
R3はフッ素であり;
R4およびR5は互いに独立して水素、フッ素またはアルコキシであり;
R6はトリフルオロメチルであり;
R7およびR8は水素であり;そして
R9はフェニルであり、そこにおいてはフェニルは1または2個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から選択される)
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、R3がキナゾリン構造の6位または8位の炭素原子に結合している式(I)の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、R3がフッ素であり、特にキナゾリン構造の8位の炭素原子に結合したフッ素である式(I)の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、R4が水素であり、そしてR5がフッ素またはアルコキシである式(I)の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、R6がイソプロピルまたはtert−ブチルである式(I)の化合物もまた好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は上記の意味を有し、そして、
R10はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである)
の化合物を塩基と反応させる。
式:
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR10は上記で示した意味を有し、そして、
Xはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である)
の化合物を式:
R9は上記で示した意味を有する)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
R4、R5およびR6は前記で示した意味を有する)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
不活性溶媒の実例は、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素、好ましくはトルエンである。
式(IV)の化合物は公知であるか、または公知の方法により適切な前駆体から合成することができる。
R1、R2、R3およびR10は前記で示した意味を有する)
の化合物を式:
R7、R8およびXは前記で示した意味を有し、そして、
R11はハロゲン、好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素、またはヒドロキシである)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応は一般的に不活性溶媒中、適切な場合、塩基の存在下で、好ましくは大気圧下、0℃から50℃の温度範囲で行われる。
Heck反応:
1)AIDS患者におけるHCMV感染(網膜炎、肺炎、消化管感染)の処置および予防;
2)しばしば生命を脅かすHCMV肺炎または脳炎、並びに消化管性および全身性HCMV感染を進行させる骨髄および器官移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防;
3)新生児および幼児のHCMV感染の処置および予防;
4)妊婦の急性HCMV感染の処置;
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者のHCMV感染の処置;
である。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適当な投与形態で投与することが可能である。
方法1(HPLC):
装置:DAD検出器を伴うHP1100;カラム:Kromasil RP−18、60mm×2mm、3.5μm;溶出液A:5ml(HClO4/l水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:2%Bで0分、2%Bで0.5分 90%Bで4.5分、90%Bで6.5分;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm。
セレクター ポリ(N−メチルアクリロイル−L−ロイシンl−メンチルアミド)を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターKBD 6136(10μm、350×30mm);温度:24℃;流速50ml/分;UV検出:254nm;酢酸エチル中で試料を充填;イソヘキサン(A)/酢酸エチル(B)の溶出混合物、例えば:グラジエント:→40%Bで0分→40%Bで9.0分→100%Bで9.01分→100%Bで12.0分→40%Bで12.01分→40%Bで15分。
装置:HPLCAgilentシリーズ1100を伴うMicromass Platform LCZ;カラム:Grom−SIL120 ODS−4HE、50mm×2.0mm、3μm;溶出液A:水1l+50%ギ酸1l、溶出液B:アセトニトリル1l+50%ギ酸1ml;グラジエント:100%Aで0.0分→100%Aで0.2分→30%Aで2.9分→10%Aで3.1分→10%Aで4.5分;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
カラム:CromSil C18、250×30;流速50ml/分;実行時間:38分;検出:210nm;溶出液A=水、溶出液B=アセトニトリル;グラジエント:10%B(3分)→90%B(31分)→90%B(34分)→10%B(34.01分)。
装置:DAD検出器を伴うHP1100;カラム:Kromasil RP−18、60mm×2mm、1.0μl;溶出液A:5ml(HClO4/l水、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:2%Bで0分、2%Bで0.5分 90%Bで4.5分、90%Bで9.0分;流速:0.75ml/分;温度:30℃;UV検出:210nm。
セレクター ポリ(N−メチルアクリロイル−L−ロイシン(+)−3−アミノメチルピナニルアミド)を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターZWE 840B(10μm;カラム250*20mm);温度:24℃;流速25分/分;UV検出:280nm;イソヘキサン/酢酸エチル中で試料を負荷;イソヘキサン/酢酸エチル7:3(容量/容量)の溶出混合物。
MS装置型:Micromass ZQ;HPLC装置型:Waters Alliance 2790;カラム:Grom−Sil120 ODS−4−HE 50mmx2mm、3.0μm;溶出液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶出液A:水+0.05%ギ酸;グラジエント5%Bで0.0分→40%Bで2.0分→90%Bで4.5分→90%Bで5.5分;オーブン:45℃;流速:0.0分 0.75ml/分→4.5分 0.75ml/分→5.5分 1.25ml/分;UV検出:210nm。
装置:HPLCAgilentシリーズ1100を伴うMicromass Quattro LCA;カラム:Grom−SIL120 ODA−4HE、50mmx2.0mm、3μm;溶出液A水1l+50%ギ酸1ml、溶出液B:アセトニトリル1l+50%ギ酸1ml;グラジエント:100%Aで0.0分→100%Aで0.2分→30%Aで2.9分→10%Aで3.1分→10%Aで4.5分;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
セレクター ポリ(N−メチルアクリロイル−L−ロイシンl−メンチルアミド)を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターKBD 8361(10μm;カラム250*20mm);温度:24℃;流速25ml/分;UV検出:280nm;イソヘキサン/酢酸エチル中で試料を負荷;イソヘキサン/酢酸エチル1:1(容量/容量)の溶出混合物。
キラルシリカゲルセレクターKBD 6784(10μm;カラム250*20mm(セレクター ポリ(N−メチルアクリロイル−L−ロイシン−2,4−ジメチルペンチルアミド)を基盤);温度:24℃;流速20ml/分;UV検出:270nm;メチルtert−ブチルエーテル中で試料を負荷;溶出液:メチルtert−ブチルエーテル。
一般法[A]:2−ハロ置換されたアニリンからのHeckカップリングによる置換された2−アミノ桂皮酸誘導体の合成
アリールハロゲン化物1.0当量をアクリル酸メチル1.6当量、トリエチルアミン2.0当量、酢酸パラジウム(II)0.03当量およびトリ−O−トリルホスフィン0.03当量と共にワンネックフラスコ中のアセトニトリル(およそ1M溶液)に導入する。混合物を還流下、48時間攪拌する。反応が完了した後(TLCにより反応を検査する)、溶媒を除去する。シリカゲルのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン/酢酸エチル=8:2(容量/容量)で残留物を精製する。
(2E)−3−[2−アミノ−3−フルオロフェニル)プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.14分
MS(ESI−pos):m/z=196(M+H)+
(2E)−3−[2−アミノ−3−フルオロ−5−メチルフェニル]プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.31分
MS(ESI−pos):m/z=210(M+H)+
2−アミノ桂皮酸エステル25.6ミリモルおよびHuenig塩基25.6ミリモルをTHF200mlに導入し、酸塩化物を室温で加え、そして混合物を16時間攪拌する。次いで溶媒を真空下除去し、そして残留物をジクロロメタンに取る。それによって沈殿が形成され、そしてジクロロメタンと共に攪拌し、そして吸引濾過する。次いで結晶を水に懸濁し、攪拌し、吸引濾過し、そして真空下乾燥する。
(2E)−3−{2−[(4−ブロモベンゾイル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.48分
(2E)−3−{2−[(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.64分
(2E)−3−{2−[(4−ブロモベンゾイル)アミノ]−3−フルオロ−5−メチルフェニル}−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.70分
MS(DCI):m/z=409(M+NH4)+
変法:1
2−アミノアシル桂皮酸エステル79.3ミリモルおよびアニリン475.9ミリモルおよびオキシ塩化リン238.0ミリモルを室温でトルエン300mlに導入する。激しく攪拌しながら還流下、24−72時間、懸濁液を加熱(浴温度120−125℃)する。薄層クロマトグラフィーまたはHPLCにより変換を追跡し、新たな量のアニリンおよびオキシ塩化リンを24時間毎に加える。次いで溶媒を真空下除去し、そして残留物をジクロロメタンに取る。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて生成物を精製する。精製の間に生成物がシリカゲルで結晶化する場合、適切な場合、シリカゲルを純粋な酢酸エチルで洗浄した後、純粋なメタノールでそれを単離する。
変法1の代替として、最初にトルエン中還流下、24時間、2−アミノアシル桂皮酸エステルをオキシ塩化リンと反応させ、混合物を濃縮し、次いでアニリンを加え、そして反応混合物を再度トルエン中還流下、24時間過熱する。変法1で記載したように処理を行う。
変法1および2の代替として、実施例3Aの2−アシルアミノ桂皮酸エステル1当量をトルエンに懸濁し、そして塩化ホスホリル10当量を加える。還流下、一晩攪拌した後、蒸発乾固し、そして残留物をトルエンに取る。次いでアニリン3当量を沸騰混合物に加え、これを再度還流下、一晩攪拌する。蒸留により溶媒を除去した後、ジクロロメタンに溶解し、そして1N塩酸および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥し、そしてクロマトグラフィーにより精製した後、標的化合物が得られる。
メチル{2−[(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.66分
{2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−8−フルオロ−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.66分
{2−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ-3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.71分
MS(ESI−pos):m/z=539(M+H)+
{2−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−3−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.70分
MS(ESI−pos):m/z=541(M+H)+
{2−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−6−メチル−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.70分
MS(ESI−pos):m/z=535(M+H)+
{2−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸メチル
HPLC(方法7):Rt=2.97分
{2−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−3−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸メチル
HPLC(方法5):Rt=4.84分
MS(ESI−pos):m/z=539(M+H)+
{3−(4−ブロモフェニル)−8−フルオロ−3−[2−トリフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸メチル
HPLC(方法5):Rt=5.02分
MS(ESI−pos):m/z=621(M+H)+
臭化物1.25ミリモル、ボロン酸1.50ミリモル、酢酸パラジウム(II)0.09ミリモル、トリシクロヘキシルホスフィン0.15ミリモルおよび炭酸ナトリウム1.5モルをジオキサン/水混合物(5:1容量/容量)18mlに導入し、そして混合物を激しく攪拌しながら80℃で16時間加熱する。次いでフィルタープレートを通して混合物を濾過し、母液を真空下濃縮し、そして生成物を分取HPLC(方法4)により、またはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
{8−フルオロ−2−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−トリフルオロメチル]フェニル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.87分
{8−フルオロ−2−(3'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.87分
{8−フルオロ−2−(4'−フルオロ−3'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.94分
{8−フルオロ−2−(3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル)−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
{2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−8−フルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.83分
{2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法7):Rt=2.70分
{2−[4−(4−フルオロフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.8分
MS(ESI−pos):m/z=567(M+H)+
{2−[4−(3−メチルフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.9分
MS(ESI−pos):m/z=563(M+H)+
{2−[4−(3−メトキシフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.7分
MS(ESI−pos):m/z=579(M+H)+
{2−[4−(3−フルオロフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法5):Rt=4.9分
MS(ESI−pos):m/z=567(M+H)+
一般法[E]:キナゾリル酢酸エステルのエステル加水分解
キナゾリル酢酸エステル1.0当量をジオキサンに溶解し、そして1N水酸化ナトリウム溶液5.0当量を加える。混合物を50℃で2時間攪拌し、そして反応が完了した後(分析用HPLCで反応を検査する)濃縮する。残留物を水に取り、そして1N塩酸でpH=5に調整する。得られた沈殿物を濾過し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下、室温で乾燥する。これに代えて、Extrelutカートリッジを通して沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を濃縮することができる。生成物の純度が十分に高くない場合、分取HPLCによりRP相で精製する(方法4)。
{8−フルオロ−2−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.64分
MS(ESI−pos):m/z=523.4(M+H)+
1H−NMR(200MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.83(d,2H);7.68-7.57(m,5H);7.33(d,2H);7.28−7.19(m,5H);7.05-7.01(m,1H);5.55-5.47(m,1H); 2.87(dd,1H);2.66 (dd,1H)
{8−フルオロ−2−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.62分
MS(ESI-pos):m/z=522,9(M+H)+
1HNMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.84(d,2H);7.82(d,2H);7.65−7.57(m, 5H);7.33−7.31(m,2H);7.23−7.13(m,5H);7.02(d,1H);5.50(t,1H);2.86(dd,1H);2.67(dd,1H)
{8−フルオロ−2−(3'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.74分
MS(ESI−pos):m/z=519(M+H)+
1HNMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.83(s,2H);7.59(s,1H);7.49(d,2H);7.35−7.24(m,6H);7.18-7.09(m,3H);7.00(d,1H);5.51(t,1H);2.81−2.75(m,1H);2.60-2.55(m,1H);溶媒シグナル下のCH3基に関するシグナル。
{8−フルオロ−2−(3'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.72分
MS(ESI−pos):m/z=518.8(M+H)+
1HNMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.83(d,2H);7.61−7.59(m,3H);7.45(s,1H);7.41(d,1H);7.35−7.31(m,3H);7.24−7.14(m,4H);7.02(d,1H);5.50(dd,1H);2.86(dd,1H);2.67(dd,1H);2.38(s,3H)
{8−フルオロ−2−(4'−フルオロ−3'−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.75分
MS(ESI−pos):m/z=537(M+H)+
1HNMR(300MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.84−7.79(m,2H);7.59−7.41(m,5H);7.33−7.31(m,2H);7.25−7.01(m, 5H);5.52−5.47(m,1H);2.86(dd,1H);2.68(dd,1H);2.30(s,3H)
{8−フルオロ−2−(3'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.61分
MS(ESI−pos):m/z=523(M+H)+
1HNMR(300MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.87−7.83(m,2H);7.64−7.59(m,3H);7.48−7.29(m,5H);7.25−7.09(m,4H);7.04−7.01(m,1H);5.52−5.47(m,1H);2.86(dd,1H);2.68(dd,1H)
{2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)−8−フルオロ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.65分
MS(ESI−pos):m/z=541(M+H)+
1HNMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=2.77(dd,1H);3.02(dd,1H);5.51(t,1H);7.02(d,1H);7.10−7.25(m,5H);7.37(s,3H);7.47−7.55(m,2H);7.57−7.65(m,2H);7.86(dd,1H)
{2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル]酢酸
HPLC(方法7):Rt=3.13分
MS(ESI−pos):m/z=579(M+H)+
1HNMR (400MHz, CD3CN):δ[ppm]=7.70(d,1H);7.57(d,1H);7.50−7.40(m,4H);7.14−7.08(m,4H);6.94−6.88(m,2H);5.13(dd,1H);3.60(s,3H);3.05−3.00(m,2H);2.62(dd,2H)
{2−[4−(4−フルオロフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.6分
MS(ESI−pos):m/z=353(M+H)+
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.55−2.63(m,2H);3.62(s,3H);5.13−5.30(m,1H);6.90−7.80(m,14H);12.5−12.8(br.s,1H)
{2−[4−(4−フルオロフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法5):Rt=4.6分
MS(ESI−pos):m/z=553(M+H)+
1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.60−2.90(br.m,2H);3.10-3.80(br.s,3H);5.00−5.20(m,1H);6.80−7.80(m,14H)
{2−[4−(3−メチルフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.7分
MS(ESI−pos):m/z=549(M+H)+
{2−[4−(3−メチルフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法5):Rt=4.7分
MS(ESI−pos):m/z=549(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.35(s,3H);2.50−2.60(m,1H);2.90−3.10(m,1H);3.40−3.80(br.s,3H);5.10−5.20(m,1H);6.90−7.75(m,14H);12.5−12.7(br.s,1H)
{2−[4−(3−メトキシフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.5分
MS(ESI−pos):m/z=565(M+H)+
{2−[4−(3−メトキシフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法5):Rt=4.6分
MS(ESI−pos):m/z=565(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.50−2.60(m,1H);2.90−3.10(m,1H),3.30(s,3H);3.80(s,3H);5.10−5.20(m,1H);6.90−7.75(m,14H);12.5−12.7(br.s,1H)
{2−[4−(3−フルオロフェニル)フェニル]−8−フルオロ−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法5):Rt=4.6分
MS(ESI−pos):m/z=553(M+H)+
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.50−2.65(m,1H);2.90−3.10(m,1H),3.50−3.7(br.s,3H);3.80(s,3H);5.10−5.20(m,1H);6.90−7.75(m,14H);12.50−12.60(br.s,1H)
本発明の化合物のインビトロ効果を以下のアッセイで示すことができる:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
被験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中50ミリモル(mM)溶液として用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として用いる。各々の場合に50、5、0.5および0.05mM DMSOストック溶液2μlを列2A−Hの細胞培養培地98μl部分に2検体ずつの測定用に加えた後、96ウェルプレートの列11まで培地の50μl部分で1:2希釈を行う。列1および12のウェルは各々培地50μlを含有する。次いで1×104セル(ヒト***線維芽細胞[NHDF])の懸濁液150μlを各ウェルに(列1=細胞対照)、そして列2−12ではHCMV感染および非感染NHDF細胞(M.O.I.=0.001−0.002)の混合物、すなわち非感染細胞1000個あたり感染細胞1−2個をピペッティングする。列12(物質不含)をウイルス対照として提供する。最終試験濃度は250−0.0005μMである。プレートを37℃/5%CO2で6日間、すなわちウイルス対照(細胞変性効果[CPE]100%)では全細胞が感染するまでインキュベートする。次いでウェルを固定し、ホルマリンおよびギムザ色素の混合物の添加により染色し(30分間)、再蒸留水で洗浄し、そして乾燥オーブン中50℃で乾燥する。次いでオーバーヘッド顕微鏡を用いてプレートを視覚的に評価する(Technomaraのプラークマルチプライヤー)。
CC50(NHDF)=未処置細胞対照との比較により細胞における可視的な細胞毒性効果が明白ではない物質濃度μM;
EC50(HCMV)=未処置ウイルス対照と比較して50%までCPE(細胞変性効果)を阻止する物質濃度μM;
SI(選択性指標)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)
HCMV Xenograft Gelfoam(登録商標)モデル
動物:
3−4週齢の雌免疫不全マウス(16−18g)、Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID−NODまたはSCIDベージュを商業用ブリーダー(Bomholtgaard, Jackson)から購入する。アイソレーター中滅菌条件下(寝床および飼料を含む)で動物を飼育する。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、Davis株をインビトロでヒト胚性***線維芽細胞(NHDF細胞)において増殖させる。NHDF細胞が感染効率(M.O.I.)0.01で感染した後、ウイルス感染した細胞を5−7日後に収集し、そして最小必須培地(MEM)、10%DMSOを伴う10%ウシ胎仔血清(FCS)の存在下、−40℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続10倍希釈の後、ニュートラルレッドでの生体染色、またはホルマリン・ギムザ混合物での固定および染色(Bで記載)の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートにおいて力価を測定する。
1×1×1cmのサイズのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標);Peasel & Loreyより、注文番号407534;K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al, Cancer Research 1983, (43): 4822-4827)を最初にリン酸塩干渉生理食塩水(PBS)で湿らせ、脱気により捕捉された気泡を除去し、そして次にMEM+10%FCS中に保存する。1×106ウイルス感染したNHDF細胞(HCMV Davisでの感染M.O.I.=0.01)を感染後3時間に剥離させ、そしてMEM、10%FCS20μlの滴を湿ったスポンジに加える。場合によっては、12−13時間後、PBS/0.1%BSA/1mM DTT25μl中、5ng/μl塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)を感染したスポンジに載せ、そして1時間インキュベートする。移植用に免疫不全マウスをアベルチンまたはアゼプロマジン−キシラジンおよびケタミン混合物で麻酔し、電気かみそりで背中の毛皮を除去し、表皮を1−2cm開き、圧迫していない、そして湿ったスポンジを背面の皮膚の下に移植する。外科による傷口を組織接着剤で閉じる。移植の24時間後、マウスを1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8時および18時)、または1日1回(14時)、8日間にわたって経口により物質で処置する。毎日投与は例えば3または10または100mg/kg体重であり、投与した容量は10ml/kg体重である。物質を場合によっては2%DMSOを用いて、0.5%強度のタイローズ懸濁液の形態で処方する。移植後9日および物質の最後の投与後16時間、動物を無痛状態で屠殺し、そしてスポンジを除去する。ウイルス感染した細胞をコラゲナーゼ消化(330U/1.5ml)によりスポンジから放出させ、そしてMEM、10%ウシ胎仔血清、10%DMSOの存在下、−140℃で保存する。ウイルス感染した細胞の連続10倍希釈の後に、ニュートラルレッドでの生体染色、またはホルマリン・ギムザ混合物での固定および染色(Bで記載)の後、コンフルエントNHDF細胞の24ウェルプレートにおける力価を測定することにより、評価を行う。物質処理の後、プラセボ処置対照群と比較して、感染性ウイルス粒子の数を決定する。
本発明の化合物を以下の方式で医薬用製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース50mg(一水和物)、トウモロコシデンプン50mg(未処理)、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF(Ludwigshafen, Germany)より)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物をPVPの5%強度水溶液(m/m)で顆粒化する。次いで顆粒を乾燥し、そしてステアリン酸マグネシウムと共に5分間混合物する。従来の打錠機を用いてこの混合物を圧縮する(錠剤の様式に関しては上記を参照のこと)。圧縮に用いた圧縮力に関するガイドラインは15kNである。
組成物:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000ml、Rhodigel(FMC(Pennsylvania, USA)のキサンタンガム)400mg、および水99g。経口用懸濁液10mlは本発明の化合物100mgの1回投与と同等である。
Rhodigelをエタノール中に懸濁し、そして活性成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。混合物を約6時間、Rhodigelの膨張が完了するまで攪拌する。
Claims (9)
- 式:
R1、R2およびR3は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R4およびR5は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり;
R7およびR8は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして
R9はアリールまたは1,3−ベンゾジオキソール−5−イルであり、そこにおいてはアリールおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、およびヒドロキシ置換されていることもあるアルキルからなる群から選択される)
の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1、R2およびR3が互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり;
R4およびR5が互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり;
R6がトリフルオロメチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであり;
R7およびR8が互いに独立して水素、ハロゲン、C1−C3−アルキルまたはC1−C3−アルコキシであり;そして
R9がフェニルまたは1,3−ベンゾジオキソール−5−イルであり、そこにおいてはフェニルは1から3個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1およびR2が水素であり;
R3がフッ素であり;
R4およびR5が互いに独立して水素、フッ素またはアルコキシであり;
R6がトリフルオロメチルであり;
R7およびR8が水素であり;そして
R9がフェニルであり、そこにおいてはフェニルは1または2個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から選択される;
請求項1または2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物を不活性な、無毒性の医薬的に適当な賦形剤と組み合わせて含む医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための医薬を生成するための請求項1から3のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス感染がヒトサイトメガロウイルス(HCMV)での感染であることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための請求項6に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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