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Die Erfindung betrifft Indolderivate
der Formel I
R
1, R
1' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH,
OA, CN, Hal, COR
4 oder CH
2R
4,
R
2 N, A,
Hal, OH, OA, SA, COOH, COOA',
CNO, COA', SO
2A',
NH
2, NHA, NA
2, CH
2NA
2, NHCOA, NHCOAr, NHCOOA,
NHSO
2A, NHSO
2Ar,
CH
2NHSO
2A, NHCONH
2, NHCONHA, NHCONA
2,
NHCONHAr, CONH
2, CONHA, CONA
2,
SO
2NH
2, SO
2NHA, SO
2NA
2, CH
2SO
2NH
2, CH
2SO
2NHA,
CH
2SO
2NA
2, (C(R
4R
4'))
pCN, [C(R
4R
4')]
pCF
3, [C(R
4R
4')]
pCOR
4, [C(R
4R
4')]
pAr oder [C(R
4R
4')]
pHet,
R
3 H,
A, [C(R
4R
4')]
pAr
oder [C(R
4R
4')]
pHet,
R
2 und R
3 zusammen
auch -CH=CH-CH=CH- oder -CH
2-CH
2-CH=CH- worin 1 oder 2 CH-
und/oder CH
2-Einheiten durch N ersetzt sein
können
und/oder 1, 2, 3 oder 4 N-Atome durch Hal, A, OH, OA, NH
2, NO
2, CN, COOH,
COOA, CONH
2, NHCOA, NHCONH
2,
NHSO
2A, CHO, COA, SO
2NH
2 oder S(O)
oA substituiert
sein können,
R
4, R
4' jeweils unabhängig voneinander N, A, OH,
OA, NH
2, NHA, NA
2 oder
NHCOOA',
Ar
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OH,
OA, NH
2, NO
2, CN,
COOH, COOA, CONH
2, NHCOA, NHCONH
2, NHSO
2A, CHO, COA,
SO
2NH
2 oder S(O)
oA, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert
oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =NH,
Hal, A, -(CH
2)
o-Ar,
-(CH
2)
o-Cycloalkyl,
-(CH
2)
o-OH, -(CH
2)
o-NH
2,
NO
2, CN, -(CH
2)
o-COOH, -(CH
2)
o-CODA, -(CH
2) CONH
2, -(CH
2)
o-NHCOA, NHCONH
2,
-(CH
2)
o-NHSO
2A, CHO, COA', SO
2NH
2 und/oder S(O)
oA
substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl
mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH
2-Gruppen
durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können,
A' Alkyl mit 1 bis
6 C-Atomen oder Benzyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
m 2,
3, 4, 5 oder 6
n 1, 2, 3 oder 4,
o 0, 1 oder 2,
p
0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde,
neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere
solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
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Piperazin- und Piperidinderivate
als 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten kennt man
z.B. aus WO 96/16056. Andere Piperidinderivate als 5HT1-Rezeptor-Agonisten sind in
der WO 96/17842, WO 97/18202 und WO 97/18203 offenbart.
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Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
bei guter Verträglichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen
auf das Zentralnervensystem, insbesondere 5-HT-reuptake hemmende Wirkungen, aufweisen,
indem sie die serotoninerge Transmission beeinflussen. Insbesondere
weisen sie eine starke Affinität
zu den 5-HT1A- und teilweise zu den 5-HT1D-Rezeptoren auf.
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Da die Verbindungen auch die Serotonin-Wiederaufnahme
hemmen, eignen sie sich insbesondere als Antidepressiva und Anxiolytika.
Die Verbindungen zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische
Eigenschaften. Sie hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninliganden
an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., European J. Pharmacol.
140 (1987), 143-155) und hemmen die synaptosomale Serotoninwiederaufnahme (Sherman
et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870).
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Zum ex-vivo Nachweis der Serotoninwiederaufnahmehemmung
wird die synaptosomale Aufnahmehemmung (Wong et al., Neuropsychopharmacol.
8 (1993), 23-33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Fuller et
al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 212 (1980), 115-119) herangezogen.
Die 5-HT1D- Affinität kann beispielweise bestimmt
werden nach der von Pauwels und Palmier in Neuropharmacology, 33,
67 (1994) beschriebenen Methode.
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Die Bindungseigenschaften der Verbindungen
der Formel 1 lassen sich durch bekannte 5-HT1A-(Serotonin)-Bindungstests
bestimmen (5-HT1A-(Serotonin)-Bindungstest: Matzen et
al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) insbesondere Seite 1156
mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987).
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur
Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin-
Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder 5-HT1D-Rezeptoren
beteiligt sind.
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Die Verbindungen der Formel I eignen
sich daher sowohl in der Veterinärals
auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des
Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur
Prophylaxe und zur Bekämpfung
der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall
und cerebraler Ischämien
sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von
Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen
Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen
Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika
zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata.
Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe
für Anxiolytika,
Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder
zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive
disorder, OCD), Angstzuständen,
Panikattacken, Psychosen, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen,
Migräne,
der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien,
Lernstörungen,
altersabhängiger
Erinnerungsstörungen,
Essstörungen
wie Bulimie, Drogenmissbrauch und/oder Sexualfunktionsstörungen.
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Eine wichtige Indikation für die Verabreichung
der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art,
insbesondere auch Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie.
Darüber
hinaus können
die Verbindungen auch zur Verminderung von kognitiven Leistungsstörungen,
also zur Verbesserung der Lernfähigkeit
und des Gedächtnisses,
eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung
der Symptome von Morbus-Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I geeignet. Darüber
hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen
Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia
cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischernie. Ferner kommen
die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie krankhafte Angstzustände, Übererregung,
Hyperaktivität
und Ausmerksamkeitsstörungen bei
Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungsstörungen und
Störungen
des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen
im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen,
Schlafstörungen
und Störungen
in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome
in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, also Kranheiten
des zentralen Nervensystems im weitesten Sinn, in Frage.
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Die Verbindungen der Formel I eignen
sich ebenfalls zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen,
zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen
Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten
oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch
Neuroleptika induziert werden.
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Extrapyramidale Bewegungserkrankungen
sind beispielsweise idiopathische Parkinsonsche Krankheit, Parkinson-Syndrom,
dyskinetische choreatische oder dystonische Syndrome, Tremor, Gilles
de la Torette Syndrom, Ballismus, Muskelkrampf, Restless Legs Syndrom,
Wilsons-Krankheit,
Lewy bodies Dementia, Huntington und Tourette Syndrom.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich
insbesondere auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen,
wie z.B. Lathyrismus, Alzheimer, Parkinson, und Huntington.
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Die Verbindungen der Formel I eignen
sich insbesondere zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der
Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit mit konventionellen
Parkinson-Medikamenten auftreten. Sie können deshalb auch als Zusatztherapie
(add-on therapy) bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet
werden. Bekannte Parkinson-Medikamente sind Arzneimittel wie L-Dopa
(Levodopa) und L-Dopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa,
Dopamin Agonisten wie Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol,
Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin
oder Lisurid und alle Medikamente, die eine Stimulierung des Dopamin-Rezeptors
bewirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) wie Entacapon
oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoamin Oxidase (MAO) wie Selegilin
und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptoren wie Amantadin
oder Budipin.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre verträglichen
Salze und Solvate können
somit als aktive Inhaltsstoffe für
Arzneimittel wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder
Antihypertensiva eingesetzt werden.
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Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs
in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
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Wird der Arzneimittelwirkstoff in
Form einer Injektionslösung
dem Organismus intravenös
zugefügt,
so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h.
der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h.
in den großen
Kreislauf gelangt, bei 100%.
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Bei oraler Vergabe eines therapeutischen
Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung
vor und muß sich
daher zuerst auflösen,
damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt,
die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere
das Stratum corneum, überwinden
kann bzw. vom Körper
resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit
können
analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences,
1999, 88, 313-318 erhalten werden.
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Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines
therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert
ist ein Maß für die Lipophilie
eines Moleküls.
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Soweit die Verbindungen der allgemeinen
Formel I optisch aktiv sind, umfaßt die Formel I sowohl jede isolierte
optische Antipode als auch die entsprechenden gegebenenfalls racemischen
Gemische in jeder denkbaren Zusammensetzung.
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Unter Solvaten der Verbindungen der
Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate
oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol
oder Ethanol.
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Gegenstand der Erfindung sind die
Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch
1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine
Verbindung der Formel II
worin
und X die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
III
worin
L Cl, Br oder
I bedeutet und R
1, R
1' und m die
in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder
einen
Rest
in einen anderen Rest
umwandelt,
indem
man einen Ester in eine Aminocarbonylgruppe umwandelt, oder eine
Aminoschutzgruppe abspaltet.
und/oder
eine basische oder
saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder
Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
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Unter pharmazeutisch verwendbaren
Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
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Unter Prodrug-Derivaten versteht
man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte
Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen
erfindungsgemäßen Verbindungen
gespalten werden.
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Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate
der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
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Gegenstand der Erfindung sind auch
Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
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Besonders bevorzugt handelt es sich
dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
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A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt
(linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder
10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner
auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter
bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
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A bedeutet ganz besonders bevorzugt
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1,1,1-Trifluorethyl.
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A bedeutet auch Cycloalkyl.
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Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
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A' bedeutet
bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl oder Benzyl.
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-COA bzw. -COA' (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl,
Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
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Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder
Br, aber auch I.
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OA bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy.
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R1 bedeutet
vorzugsweise z.B. CN oder F, ganz besonders bevorzugt CN.
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R1' bedeutet vorzugsweise
H.
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m bedeutet vorzugsweise 4.
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R2 bedeutet
vorzugsweise COOA',
CONH2, [C(R4R4')]pCF3, [C(R4R4')]pCOR4, [C(R4R4')]pAr oder [C(R4R4')]pHet.
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R2 bedeutet
besonders bevorzugt COOA',
CONH2, Het, CF3,
[C(R4R4')]pCOOA' oder [C(R4R4')]pAr,
wobei Het vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch Hal oder
COOA' substituiertes
Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl,
Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl
oder Isochinolyl bedeutet und Ar vorzugsweise Phenyl bedeutet.
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R3 bedeutet
vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H oder Methyl, Ethyl,
Propyl oder Butyl.
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R4 bedeutet
vorzugsweise N oder A.
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R4' bedeutet vorzugsweise
H, A, NHCOOA' oder
NH2.
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Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A,
Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy,
Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl,
Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy,
Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido,
Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
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Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt
Phenyl.
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Het bedeutet, von den möglichen
Substituenten abgesehen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder
3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl,
2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl,
1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4-
oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder
-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder
-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl,
2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl,
4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt
1,3-Benzodioxol-5-yl,
1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl
oder Chromenyl.
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Die heterocyclischen Reste können auch
teilweise oder vollständig
hydriert sein.
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Het kann also z. B. auch bedeuten
2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4-
oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2-
oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-,
-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli dinyl, Tetrahydro-1-,
-2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl,
Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,
-3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl,
Hexahydro-1-, -3- oder
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-,
2- oder 3-Piperazinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter
bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl,
3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl,
3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder
6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2N-1,5-benzodioxepin-6-
oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
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Het bedeutet ganz besonders bevorzugt
unsubstituiertes oder einfach durch Hal oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl,
Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl
Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl.
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Dementsprechend sind Gegenstand der
Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in
denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen
können
durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden,
die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten
Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in
Ia R
1 CN oder F,
R
1 N
bedeuten;
in
Ib R
2 COOA', CONH
2, [C(R
4R
4')]
pCF
3, [C(R
4R
4')]
pCOR
4, [C(R
4R
4')]
pAr
oder [C(R
4R
4')]
pHet,
R
3 H oder A
bedeuten;
in Ic Het
unsubstituiertes oder einfach durch Hal oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl,
Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl
Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl
bedeutet;
in
Id Ar Phenyl bedeutet;
R
2 COOA', CONH
2,
Het, [C(R
4R
4')]
pCF
3, [C(R
4R
4')]
pCOOA' oder
[C(R
4R
4')]
pAr,
R
3 N oder A,
Het unsubstituiertes oder
einfach durch Hal oder COOA' substituiertes
Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl,
Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl
oder Isochinolyl,
Ar Phenyl,
R
4 H
oder A,
R
4' H, A, NHCOOA' oder NH
2,
p
0, 1, 2 oder 3
bedeuten;
R
2 COOA', CONH
2,
Het, CF
3, [C(R
4R
4')]
pCOOA' oder
[C(R
4R
4')]
pAr,
R
3 H oder A,
Het unsubstituiertes oder
einfach durch Hal oder COOA' substituiertes
Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl,
Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl
oder Isochinolyl,
Ar Phenyl,
R
4 H
oder A,
R
4' H, A, NHCOOA' oder NH
2,
p
0, 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
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Die Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden
im übrigen
nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur
(z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar
unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen
bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten,
hier nicht näher
erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
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Die Ausgangsstoffe können, falls
erwünscht,
auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel
I nach Anspruch 1 umsetzt.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel
II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie
aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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Verbindungen der Formel I können durch
nucleophile Substitution der Abgangsgruppe L der Verbindungen der
Formel III, wobei L Cl, Br oder I bedeutet, durch den Piperazin-Stickstoff
der Verbindung der Formel II unter Standardbedingungen hergestellt
werden.
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Die Reaktionsbedingungen für nucleophile
Substitutionen, wie zuvor beschrieben, sind dem Fachmann hinreichend
bekannt, siehe auch Organikum, 17. Auflage, Deutscher Verlag für Wissenschaften,
Berlin 1988.
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Die Umsetzung erfolgt in der Regel
in einem inerten Lösungsmittel,
in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids,
-carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen
Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums.
Auch der Zusatz einer organischen Base wie Ethyldüsopropylamin,
Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses
der Komponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der
Formel III kann günstig
sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen
zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions temperatur zwischen
etwa 0° und
150°, normalerweise
zwischen 20° und
130°.
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Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B.
Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol;
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;
Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF)
oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone
wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril;
Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie
Ameisensäure
oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
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Verbindungen der Formel I können ferner
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer
funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden
oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
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Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse
bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen,
aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen
entsprechende geschützte
Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die
anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine
Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe
eine R'-N-Gruppe
tragen, worin R' eine
Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms
einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche,
die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH
eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
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Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch
die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden
können.
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Es können auch mehrere – gleiche
oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im
Molekül
des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen
voneinander verschieden sind, können
sie in vielen Fällen
selektiv abgespalten werden.
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Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich
auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen
Umsetzungen zu schützen
(zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische
Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche
Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-,
Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen
nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und
Größe im übrigen nicht
kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere
1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang
mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er
umschließt
von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren
abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-
und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige
Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl
wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl
wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
BOC (tert.-Butyloxycarbonyl),
2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC
und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
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Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und
bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte
chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche
Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten
Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die
Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen
ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion
oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen
mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen
sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl
und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
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Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen
der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach
der benutzten Schutzgruppe – z.
B. mit starken Säuren,
zweckmäßig mit
TFA oder Perchlorsäure,
aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder
Schwefelsäure,
starken organischen Carbonsäuren
wie Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren
wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Anwesenheit eines zusätzlichen
inerten Lösungsmittels
ist möglich,
aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise
organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel
in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren
Lösungsmittels
verwendet, Perchlorsäure
in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1.
Die Reaktionstemperaturen für
die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa
0 und etwa 50°,
vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
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Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z.
B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl
in Dioxan bei 15-30° abgespalten
werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
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Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen
(z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem
Oxadiazolderivat)) können
z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators
(z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf
einem Träger
wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei
die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder
Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel
bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1
und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und
1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem
Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff)
an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
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Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B.
die oben genannten.
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Ester können z.B. mit Essigsäure oder
mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen
zwischen 0 und 100° verseift
werden.
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Ferner kann man freie Aminogruppen
in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid
oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten
Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen,
zweckmäßig in einem
inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und
+30°.
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Eine Base der Formel I kann mit einer
Säure in
das zugehörige
Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise
durch Umsetzung äquivalenter
Mengen der Base und der Säure
in einem inerten Lösungsmittel wie
Ethanol und anschließendes
Eindampfen. Für
diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z.B. Schwefelsäure,
schweflige Säure,
Dithionsäure,
Salpetersäure,
Halogenwasserstoffsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäuren
wie z.B. Orthophosphorsäure,
Sulfaminsäure,
ferner organische Säuren,
insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische
oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder
Schwefelsäuren,
z.B. Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-
oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin,
Glyoxylsäure,
Palmitinsäure,
Parachlorphenoxyisobuttersäure,
Cyclohexancarbonsäure,
Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder
Laurylschwefelsäure.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur
Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet
werden. Andererseits können
Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid
oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall-
oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt
werden.
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Gegenstand der Erfindung sind auch
die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
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Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze oder Solvate als 5HT1A- und/oder 5HT1D-Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme.
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Gegenstand der Erfindung sind auch
die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von
Krankheiten.
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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel
I können
aufgrund ihrer Molekülstruktur
chiral sein und können
dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten.
Sie können
daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
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Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit
der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen
unterscheiden kann, kann es wünschenswert
sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder
aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch
dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen,
aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt
werden.
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Im Falle racemischer Amine werden
aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel
Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch
aktiven Säuren,
wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet
N-geschützte
Aminosäuren
(z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven
Camphersulfonsäuren.
Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit
Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin,
Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder
auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere).
Als Laufmittel eignen sich hierfür
wäßrige oder
alkoholische Lösungsmittelgemische
wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner
die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische
Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie
zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder
Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren
weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen,
sowie gegebenenfalls Träger-
und/oder Hilfsstoffe.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder
ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen
zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur Behandlung
von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere von Krankheiten
des zentralen Nervensystems wie krankhafte Spannungszustände, Depression
und/oder Psychosen, zur Verminderung von Nebenwirkungen bei der
Behandlung von Bluthochdruck (z.B. mit α-Methyldopa), zur Behandlung
von endoklinologischen und/oder gynäkologischen Krankheiten, z.B.
zur Behandlung von Agromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe,
dem postmenstruellen Syndrom und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur
Prophylaxe und Therapie von zerebralen Krankheiten (z.B. von Migräne) insbesondere
in der Gereatrie in ähnlicher
Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide und zur Kontrolle und Prophylaxe
von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri) wie Hirnschlag und zerebraler
Ischaemie, zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen,
zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen
Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten
auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die
durch Neuroleptika induziert werden, eignet. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen
Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven Leistungsvermögens und
zur Behandlung von Morbus-Alzheimer-Symptomen geeignet. Insbesondere
eigngen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Geisteskrankheiten
aus dem Formenkreis der Schizophrenie und zur Bekämpfung von
psychotischen Angstzuständen.
Der Begriff Behandlung schließt
im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und Therapie menschlicher oder
tierischer Krakheiten ein.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin
die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten, die
mit dem Serotonin-Neurotransmittersystem verbunden sind und bei
denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren)
und/oder 5-HT1D-Rezeptoren beteiligt sind.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin
die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels als Anxiolytikum, Antidepressivum,
Neuroleptikum und/oder Antihypertensivum.
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Die Substanzen der allgemeinen Formel
I werden normalerweise analog zu bekannten, kommerziell erhältlichen
pharmazeutischen Zubereitungen (z.B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin),
vorzugsweise in Dosen von zwischen 0,2 und 500 mg, insbesondere
von zwischen 0,2 und 15 mg pro Dosiseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit
ist zwischen 0,001 und 10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen
(von zwischen 0,2 und 1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg
pro kg Körpergewicht)
sind besonders geeignet für pharmazeutische
Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis zwischen 10
und 50 mg pro Dosiseinheit wird für andere Indikationen bevorzugt.
Allerdings hängt
die zu verabreichende Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab,
z.B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, dem Alter,
dem Körpergewicht und
der allgemeinen Verfassung des Patienten.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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Gegenstand der Erfindung ist auch
ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
- (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder
ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und
- (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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Das Set enthält geeignete Behälter; wie
Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen.
Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils
eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer
pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs
gelöst
oder in lyophylisierter Form vorliegt.
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Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen
in °C angegeben.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche
Aufarbeitung": Man
gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich,
je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und
10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab,
trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel,
durch präparative
HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen
werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
Massenspektrometrie
(MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation)
M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
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Beispiel 1
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Die Synthese von 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
erfolgt analog nachstehendem Schema:
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- 1.1 2,0 g (10,7 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
wird in THF (25 mL) gelöst,
2,1 g (11,7 mmol) Thiocarbonyldiimidazol zugeben und 5 h bei RT
(Raumtemperatur) gerührt.
Anschließend
werden 10 mL Ammoniaklösung
(25 % in Wasser) zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt,
wobei das Produkt 4-Thiocarbamoylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
ausfällt.
Der
Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 65°C 18 h im
Vakuumtrockenschrank getrocknet und roh weiter umgesetzt.
Ausbeute:
2,3 g gelbliche Festsubstanz;
[M+H]+ 246,
[M-55]+ 190 (HPLC-MS).
- 1.2 1,0 g (4,1 mmol) 4-Thiocarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester wird in
DMF/Dioxan (20 mL, 1:1) aufgenommen, 0,8 g (4,1 mmol) Ethylbrompyruvat
zugegeben und 18 h bei 70 °C
gerührt.
Die abgekühlte
Lösung
wird mit Diethylether (30 mL) versetzt, wobei das Produkt 4-(4-Ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl)-piperazine-1-carbonsäure-tert.-butylester als HBr-Salz
ausfällt.
Das Rohprodukt wird abfiltriert und in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (20
mL, 1:1) aufgenommen, 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand
nach Aufschlämmumg
in Wasser gefriergetrocknet. Man erhält einen weißen Feststoff
(2-Piperazin-1-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester) hoher Reinheit.
Ausbeute:
1,3 g weiße
Festsubstanz, TFA-Salz; [M+H]+ 242 (HPLC-MS).
- 1.3 131 mg (0,56 mmol) 3-(4-Chlor-butyl)-1N-indol-5-carbonitril
(ebenso kann die entsprechende Iodverbindung eingesetzt werden)
und 200 mg (0,56 mmol) 2-Piperazin-1-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester
wird in N-Methylpyrrolidon (4 mL) aufgenommen und bei RT 0,22 g
(1,7 mmol) Ethyldüsopropylamin
zugegeben. Die Lösung
wird 18 h bei 100°C
gerührt,
das Lösungsmittel
von der abgekühlten
Reaktionsmischung größtenteils
entfernt und der Rückstand
säulenchromatographisch
aufgereinigt (Ethylacetat/Methanol, 9:1). Das aufgereinigte Produkt
(2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester)
wird auf übliche
Weise in das HCl-Salz überführt.
Ausbeute:
120 mg weiße
Festsubstanz, HCl-Salz; [M+H]+ 439 (HPLC-MS).
-
Beispiel 2
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Herstellung von 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureamid
-
100 mg (0,19 mmol) 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester × HCl wird
in Ethanol (2 mL) vorgelegt, bei RT 2 mL Ammoniaklösung (25
%ig in Wasser) zugetropft und 18 h bei RT gerührt.
-
Das Lösungsmittel wird entfernt,
der Rückstand
in Ethylacetat aufgenommen, jeweils einmal mit Wasser und gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen, mit Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel
des Filtrats entfernt.
-
Das Rohprodukt wird in 0,1 m HCl-Lösung in
2-Propanol aufgenommen, 5 min im Ultraschallbad behandelt und der
entstandene Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 74 mg 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureamid,
HCl Salz; [M+H]+ 410 (HPLC-MS).
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Beispiel 3
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Eine alternative Synthese von 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
erfolgt analog nachstehendem Schema:
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- 3.1 2,0 g (7,1 mmol) 3-(4-Piperazin-1-yl-butyl)-1H-indol-5-carbonitril
wird in THF/DMF (10 mL, 1:1) gelöst, 1,4
g (7,8 mmol) Thiocarbonyldümidazol
zugeben und 5 h bei RT gerührt.
Anschließend
wird 8 mL Ammoniaklösung
(25 % in Wasser) zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt,
wobei das Produkt (4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-carbothioamid)
ausfällt.
Das
Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 65°C 18 h im
Vakuumtrockenschrank getrocknet und roh weiter umgesetzt.
Ausbeute:
1,7 g gelbliche Festsubstanz, [M+H]+ 342
(HPLC-MS).
- 3.2 100 mg (0,3 mmol) 4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-carbothioamid wird
in DMF/Dioxan (4 mL, 1:1) aufgenommen, 79 mg (0,3 mmol) Ethylbrompyruvat
zugegeben und 18 h bei 70 °C
gerührt.
Die abgekühlte
Lösung
wird mit Diethylether (10 mL) versetzt, wobei das Produkt (2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester)
mit hoher Reinheit ausfällt.
Ausbeute:
110m g gelbliche Festsubstanz, HBr Salz;
[M+H]+ 439
(HPLC-MS).
-
Beispiel 4
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Analog Beispiel 1 erhält man durch
Umsetzung von 3-(4-Chlor-butyl)-1H-indol-5-carbonitril mit den entsprechenden
Piperazinderivaten die nachstehenden Verbindungen
5-(2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-yl)-isoxazol-3-carbonsäureethylester,
[M+H]
+ 506;
2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[4,5-f]chinolin-8-carbonitril,
[M+H]
+ 511
3-(4-{4-[4-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril,
[M+H]
+ 511;
3-{4-[4-(4-Ethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril, [M+H]
+ 395;
3-{4-[4-(5-Methyl-4-trifluormethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril,
[M+H]
+ 449;
3-(4-{4-[4-(3-Chlor-thiophen-2-yl)-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril,
[M+H]
+ 483;
3-{4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxa-6-thia-1,3,8-triaza-as-indacen-7-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril, [M+H]
+ 461
3-{4-[4-(4-Pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril, [M+H]
+ 444;
3-(4-{4-[4-(1-{N-Benzyloxycarbonyl-amino}-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril,
[M+H]
+ 620;
3-(4-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril, [M+H]
+ 482;
3-(2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-yl)-3-methyl-buttersäureethylester,
[M+H]
+ 495.
-
Beispiel 5
-
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus
3-(4-{4-[4-(1-{N-Benzyloxycarbonylamino}-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-y1}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril erfolgt
nach üblichen
Standardmethoden durch Hydrierung. Man erhält die Verbindung
3-(4-{4-[4-(1-Amino-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1H-indol-5-carbonitril.
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Beispiel 6
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Die Synthese von 2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester erfolgt
analog nachstehendem Schema:
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- 6.1 1,0 g (7,8 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid
und 1,6 g (3,9 mmol) Lawesson's
Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-[1,3,2,4]dithia diphosphetan 2,4-disulfid)
werden in Pyridin/Dioxan (50 mL, 1:1) aufgenommen und 3 h unter
Rückfluss
erhitzt. Der nach Abkühlung
ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat
wird zur Trockne eingedampft und ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
Ausbeute:
1,1 g gelbe Festsubstanz (Piperidin-4-carbothioamid)
[M+H]+ 145 (HPLC-MS).
- 6.2 1,0 g (6,9 mmol) Piperidin-4-carbothioamid wird in DMF/Dioxan
(30 mL, 1:1) aufgenommen, 1,3 g (6,9 mmol) Ethylbrompyruvat zugegeben
und 18 h bei 70 °C
gerührt.
Die abgekühlte
Lösung
wird mit Diethylether (30 mL) versetzt, wobei das Produkt (2-Piperidin-4-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester)
als gelblicher Feststoff ausfällt.
Ausbeute:
1,8 g gelbliche Festsubstanz, HBr-Salz; [M+H]+ 241
(HPLC-MS).
- 6.3 1,0 g (4,3 mmol) 3-(4-Chlor-butyl)-1H-indol-5-carbonitril
wird in Aceton (50 mL) aufgenommen, 3,9 g (25,8 mmol) Nal und 5
g Molekularsieb (0,3 nm Perlform, 2mm, Merck) zugegeben und 16 h
bei Rückfluss gerührt. Die
erkaltete Suspension wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne
eingedampft. Das Rohmaterial (3-(4-Iod-butyl)-1H-indol-5-carbonitril) wird
ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet.
Ausbeute: 1,2 g
weiße
Festsubstanz, [M+H]+ 325 (HPLC-MS).
- 6.4 200 mg (0,62 mmol) 3-(4-lod-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril
und 200 mg (0,62 mmol) 2-Piperidin-4-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester × HBr wird
in N-Methylpyrrolidon (4 mL) aufgenommen und bei RT 0,24 g (1,9 mmol)
Ethyldüsopropylamin
zugegeben. Die Lösung
wird 18 h bei 100°C
gerührt,
das Lösungsmittel
von der abgekühlten
Reaktionsmischung größtenteils
entfernt und der Rückstand
säulenchromatographisch aufgereinigt
(Ethylacetat/Methanol, 9:1). Das aufgereinigte Produkt (2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl)-piperidin-4-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
wird auf übliche
Weise in das HCl-Salz überführt.
Ausbeute:
202 mg weiße
Festsubstanz, HCl Salz;
[M+H]+ 438
(HPLC-MS).
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Beispiel 7
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Herstellung von 2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4-carbonsäureamid
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100 mg (0,23 mmol) 2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
wird in Ethanol (2 mL) vorgelegt, bei RT 2 mL Ammoniaklösung (25
%ig in Wasser) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt.
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Das Rohprodukt wird in 0,1 m HCl-Lösung (in
2-Propanol) aufgenommen, 5 min im Ultraschallbad behandelt und der
entstandene Feststoff abfiltriert.
Ausbeute: 78 mg weiße Festsubstanz,
HCl Salz; [M+H]+ 409 (HPLC-MS).
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Die nachfolgenden Beispiele betreffen
pharmazeutische Zubereitungen:
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Beispiel A: Injektionsgläser
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Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes
der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach
destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt,
steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen
lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg
Wirkstoff.
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Beispiel B: Suppositorien
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Man schmilzt ein Gemisch von 20 g
eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter,
gießt
in Formen und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält
20 mg Wirkstoff.
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Beispiel C: Lösung
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Man bereitet eine Lösung aus
1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 9,38 g NaHP2O4 · 2
H2O, 28,48 g NaHP2O4 · 12
H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940
ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf
1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann
in Form von Augentropfen verwendet werden.
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Beispiel D: Salbe
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Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes
der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
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Beispiel E: Tabletten
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Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der
Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg
Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt,
derart, daß jede
Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel F: Dragees
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Analog Beispiel E werden Tabletten
gepreßt,
die anschließend
in üblicher
Weise mit einem Überzug aus
Saccharose, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff überzogen
werden.
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Beispiel G: Kapseln
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2 kg Wirkstoff der Formel I werden
in üblicher
Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt,
so daß jede
Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
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Beispiel H: Ampullen
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Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der
Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert,
in Ampullen abgefüllt,
unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen.
Jede Ampulle enthält
10 mg Wirkstoff.
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Beispiel I: Inhalations-Spray
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Man löst 14 g Wirkstoff der Formel
I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung
und füllt
die Lösung
in handelsübliche
Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.
Die Lösung
kann in Mund oder Nase gesprüht
werden. Ein Sprühstoß (etwa
0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.
und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umwandelt,
und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin L Cl, Br oder I bedeutet und R1, R1' und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder einen Rest
in einen anderen Rest
umwandelt, indem man einen Ester in eine Aminocarbonylgruppe umwandelt, oder eine Aminschutzgruppe abspaltet, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze und/oder Solvate umwandelt.