JP4519961B2 - 皮膚外用剤用界面活性剤及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚浸透性が小さく、低刺激性である皮膚外用剤用界面活性剤、それを用いた化粧料等の皮膚外用剤に関する。および、該界面活性剤と金属イオン封止剤を含有する透明な化粧料等の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より脂肪族高級アルコール硫酸エステル、脂肪族高級アルコールリン酸エステル、Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸塩等から成るアニオン型界面活性剤、脂肪族高級アルコールの酸化エチレン付加物等エーテル型非イオン界面活性剤、高級脂肪酸と多価アルコールとから成る非イオン界面活性剤等を乳化剤、分散剤、可溶化剤等として用いる化粧料等の皮膚外用剤が知られている。しかし、花粉症やアトピー性皮膚炎等のアレルギー性体質者に対して、これらの界面活性剤の皮膚刺激性は十分に低いとは言えず、至極当然ながらこれらを含有する皮膚外用剤の皮膚安全性は十分ではなく、その改良が望まれていた。
【０００３】
また、十分に皮膚刺激性が低い界面活性剤を使用して皮膚外用剤を製造しても、皮膚外用剤中には界面活性剤以外にも防腐剤として用いられるサリチル酸、パラベン、ヘキサクロロフェンなどの刺激性物質が含有されており、それらの刺激性を低減する低刺激性皮膚外用剤の開発が望まれていた。
従来低刺激性界面活性剤としてはアミノ酸誘導体が知られ、例えばグリシジルエーテルと塩基性アミノ酸を反応させた塩基性アミノ酸誘導体が提案され（特開平９−２７１６５５号公報）、また低刺激性であると共に他の皮膚剤刺激性物質の刺激性を緩和する界面活性剤として特定の水溶性グリコキシド型界面活性剤が提案されている（特開平９−２３５５８７号公報）。
また、グリシン誘導体の着色及び劣化を防ぐ目的で金属キレート剤と抗酸化剤を配合した洗浄組成物が提案されている（特開平９−７８０８５号公報、特開平９−８７６７３号公報、特開平１０−２３７４８８号公報）。しかしながら、これらの低刺激性界面活性剤は、低刺激性の点で十分満足し得るものではない、界面活性剤以外の刺激性物質の刺激性低減効果が低い、他の界面活性剤の界面活性を低下させる、界面活性剤の劣化を完全には抑止できないなどの問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は皮膚に対し低刺激性の界面活性剤の開発及び皮膚に対し低刺激性であるばかりでなく、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する界面活性剤を開発することおよびそれを用いた化粧料等の皮膚外用剤を提供することを目的とする。透明性が要求される化粧料等の用途にあっては透明性が保持される前記皮膚外用剤用界面活性剤を含有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、バチルス属微生物等の原核生物が発酵生産する化合物を界面活性剤に用いると、皮膚浸透性が小さく、低刺激性であること、さらに驚くべきことに皮膚刺激性物質の刺激性をも低減する作用を有することを知見した。この知見をもとに、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者らは、該界面活性剤を含有した皮膚外用剤中に微量のカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が存在すると、該界面活性剤とアルカリ土類金属が、不溶性の塩を形成し沈殿を生じ、濁りとなることを知見した。この知見をもとにさらに鋭意研究した結果、皮膚外用剤中に該界面活性剤と共に金属イオン封止剤を配合することにより、該界面活性剤の低刺激性と皮膚刺激物質の刺激性を低減する作用に影響することなく、該界面活性剤の不溶性塩の生成を阻止し、透明性が保持された皮膚外用剤が得られることを見出し、これらの知見をもとに、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の各発明からなる。
［１］原核生物に由来した化合物からなることを特徴とする皮膚外用剤用界面活性剤。
［２］原核生物がバチルス属微生物であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［３］リポペプチド化合物またはその塩からなる皮膚外用剤用界面活性剤。
［４］リポペプチド化合物が式１で示される１種または２種以上の化合物からなる［３］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
式１
【化２】
（式１において、Ｘは、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、セリン、アラニン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン及びホモセリンからなる群から選ばれるアミノ酸を表わし、Ｒは、炭素数９〜１３のノルマルアルキル基またはイソアルキル基またはアンテイソアルキル基を表わす。）
［５］上記、式１中、Ｘがロイシン、イソロイシンまたはバリンである［４］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［６］リポペプチド化合物がプリパスタチン、アースロファクチン、イチュリン及びセラウェッチンからなる群から選ばれる１種または２種以上の化合物である［３］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［７］皮膚刺激性物質の皮膚透過を抑制する作用を有する［１］〜［６］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［８］皮膚刺激性物質の皮膚透過を抑制する作用を有し、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する［７］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［９］皮膚刺激性物質が防腐剤である［７］または［８］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［１０］防腐剤がパラベン類化合物である［９］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［１１］［１］〜［１０］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［１２］皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％である［１１］に記載の皮膚外用剤。
［１３］更に、金属イオン封止剤を含有する［１１］または［１２］に記載の皮膚外用剤。
［１４］皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％であり、且つ金属イオン封止剤の含有量が０．０００１〜３０重量％である［１３］に記載の皮膚外用剤。
［１５］［１１］〜［１４］に記載の皮膚外用剤からなることを特徴とする化粧料。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は原核生物に由来するリポペプチド化合物が皮膚に対して低刺激性であり、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する作用を有するという発見に基づき、これを皮膚外用剤用界面活性剤に利用したものである。原核生物に由来するリポペプチド化合物の代表例としてはサーファクチンがある。
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤に使用される代表的な成分であるサーファクチンについて先ず説明する。
サーファクチンは次式１
式１
【化３】
（Ｘはロイシン、イソロイシンまたはバリン、Ｒは、炭素数９〜１３のノルマルアルキル基またはイソアルキル基またはアンテイソアルキル基を表わす。）で示されるリポペプチド構造を有する化合物であり、通常は原核生物により生産される。原核生物としては一般にバチルス ズブチリス IAM1213株、IAM 1069株、IAM 1259株、IAM 1260株、IFO3035 株、ATCC21332 株等のバチルス属微生物が用いられる。これらの微生物を培養し、微生物が産生するリポペプチド化合物を精製すれば容易にサーファクチンを得ることができる。精製は、例えば培養液を塩酸等の添加により酸性にし、沈殿したサーファクチンを濾別し、メタノール等の有機溶媒に溶解し、その後適宜限外濾過、活性炭処理、結晶化等を行なうことによってなされる。酸添加による沈殿はカルシウム塩の添加による沈殿におきかえてもよい。（Biochem.Bioph.Res.Commun.,31:488-494(1968) ）。
以下、代表例としてサーファクチンについて本発明を具体的に説明する。
このサーファクチンは一般に上記式１に示す１種または２種以上の化合物からなっている。式１においてＲは前記したように炭素数９〜１３のノルマルアルキル基またはイソアルキル基またはアンテイソアルキル基である。ノルマルアルキル基は直鎖アルキル基、イソアルキル基は通常（ＣＨ3)2ＣＨ−(ＣＨ2)n−なる構造であり、アンテイソアルキル基は通常ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−(ＣＨ2)n−なる構造である。サーファクチンを利用する場合、培養液をそのまま用いてもよく、また精製して用いてもよい。
【０００７】
サーファクチンは式１から分かるように構成単位のアミノ酸由来のカルボキシル基の金属塩や有機アンモニウム塩としても利用することができる。対イオンとなる金属はナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等をはじめとしてサーファクチンと塩を形成するものであれば種類を問わない。有機アンモニウムとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リジン、アルギニン、コリン等を挙げることができる。これらの中でもアルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
サーファクチンはＬ−Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｌ−Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）のカルボキシル基によりアニオン活性を示す。
【０００８】
サーファクチンが皮膚に対して低刺激性であるのはサーファクチンが複雑な環状化合物で嵩高のため皮膚浸透性が小さいことによると考えられる。またサーファクチンが皮膚刺激性物質を取囲むマスキング効果により刺激性物質の刺激性を低減するものと考えられる。また、本発明はサーファクチンを皮膚外用剤用界面活性剤に利用し、これと金属イオン封止剤を共に配合することにより透明性を保持した皮膚外用剤を提供するものである。
本発明で用いられる
これらのことから本発明で用いられる皮膚外用剤用界面活性剤は皮膚浸透性が小さく、かつ上記のマスキング効果が期待されるものである。これらの要件を満たすものの具体例として上記のサーファクチンにつき詳述したが、
サーファクチンをベースにしてアミノ酸の組成を変えたもの、例えば式１において、Ｘがグリシン、セリン、アラニン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ホモセリンに置き換えた化合物も用いることができる。
サーファクチン以外のリポペプチド構造を有する化合物、例えば、次式２で表わされるプリパスタチン(J.Antibiot.,Vol.39,No.6,745-761,1986)，
式２
【化４】
（但し、Ｙはアラニンまたはバリンを表わす。）、
次式３で表わされるアースロファクチン(J.Bacteriol.,Vol.175,No.20,6459-6466,1993)、
式３
【化５】
次式４で表わされるイチュリン(Biochemistry,Vol.17,No.19,3992-3996,1978)、式４
【化６】
及び次式５で表わされるセラウェッチン(J.Bacteriol.,Vol.174,No.6,1769-1772,1992)
式５
【化７】
も同様に好ましく用いることができる。
サーファクチン及び上記の化合物はバチルス属微生物等の原核生物に由来したもの及び他の製法、例えば化学合成法によって得られるものも同様に使用できる。
【０００９】
本発明の金属イオン封止剤について説明する。金属イオンが透明な皮膚外用剤中に存在すると、濁りや沈殿を生じるなど皮膚外用剤の品質劣化の原因となることがある。金属イオン封止剤はこれらを防止する目的で用いられる。本発明で利用することができる金属イオン封止剤としては、造塩能を持つ酸性基または配位能を持つ原子団を持ち、金属イオンを封止できるものであれば種類を問わない。また、１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を同時に用いてもよい。具体例としては、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニン、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム二水塩、エデト酸、エデト酸二カリウム二水塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム二水塩、エデト酸四ナトリウム四水塩、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、酒石酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸二酢酸四ナトリウム等を挙げることができる。これらの中でもエデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
金属イオン封止剤は皮膚外用剤中に存在するカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成し、サーファクチンとアルカリ土類金属との塩の形成を阻止する。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤は上記の界面活性剤を含有するものおよび、該界面活性剤と金属イオン封止剤を含有するものである。この界面活性剤は皮膚外用剤中で具体的には乳化剤、分散剤、可溶化剤、湿潤剤、洗浄剤、保湿剤等として作用するとともに皮膚刺激性物質の刺激低減剤等として作用する。界面活性剤の皮膚外用剤中における含有形態に制限はなく、液状、乳液状、ゲル状、固体状または粉末状等いかなる形態でも良い。また、溶液中でベシクルを形成した状態でもよい。皮膚外用剤中の界面活性剤の量は一般的には０．０１〜３０重量％の範囲で用いればよい。金属イオン封止剤の量は一般的には皮膚外用剤中に含有されるアルカリ土類金属と同当量以上用いれば十分な効果が得られるが、具体的には０．０００１〜３重量％、好ましくは０．００１〜０．2 重量％の範囲で用いればよい。
【００１１】
皮膚外用剤として最も多いのは化粧料であり、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、シャンプー、リンス、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、歯磨、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、軟膏、入浴剤、ボディーソープ等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものならば種類を問わない。また使用者の性別、老若を問わない。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤により刺激性が低減される皮膚刺激性物質としては防腐剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、色素、美白剤、染毛剤、香料、アルコール類、金属石鹸、本発明以外の他の界面活性剤、その他がある。以下にその具体的な例を示すが、なかでも防腐剤であるバラベン類化合物に対して、その刺激性を低減するのに本発明は有効である。
【００１３】
皮膚刺激性物質
サリチル酸、パラベン類化合物（メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン等）、ヘキサクロロフェン、イミダゾリジニルウレア、クアテルニウム−１５、ＤＭヒダントイン、フェノキシエタノール、ベンザルコニウム塩等の殺菌防腐剤。パラアミノ安息香酸等サンスクリーン剤、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸アルキル等抗酸化剤。２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート等のパラアミノ酸系、ヒドロキシベンゾフェノン系、ベンゾフラン系、サリチル酸系、クマリン系、アゾール系等の有機紫外線吸収剤、酸化チタン、カオリン、タルク等の紫外線反射散乱剤。
【００１４】
ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ等のビタミン剤。タルク、カオリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛、ベンガラ、黄酸化鉄、酸化クロム、水酸化クロム、カーボンブラック、群青、オキシ塩化ビスマス、ウンモチタン、マイカ等の色素及びバターイエロー等有機系及びタール系色素。コウジ酸、アルブチン、ソウハクヒ、プラセンターエキス、ＳＳアルブチン、エラグ酸、カミツレエキス、アスコルビン酸誘導体等の美白剤。５−アミノオルトクレゾール、２−アミノ−４−ニトロフェノール、２−アミノ−５−ニトロフェノール、１−アミノ−４−メチルアミノアントラキノン、３，３−イミノジフェノール、塩酸２，４−ジアミノフェノキシエタノール、塩酸２，４−ジアミノフェノール、塩酸トルエン−２，５−ジアミン、塩酸ニトロパラフェニレンジアミン、塩酸パラフェニレンジアミン、塩酸Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、塩酸メタフェニレンジアミン、
【００１５】
オルトアミノフェノール、カテコール、酢酸Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、１，４−ジアミノアントラキノン、２，６−ジアミノピリジン、１，５−ジヒドロキシナフタレン、ジフェニルアミン、炭酸アンモニウム、トルエン−２，５−ジアミン、トルエン−３，４−ジアミン、α−ナフトール、ニトロパラフェニレンジアミン、パラアミノフェノール、パラニトロオルトフェニレンジアミン、パラフェニレンジアミン、パラメチルアミノフェノール、ピクラミン酸、ピクラミン酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノフェニル）−２，５−ジアミノ−１，４−キノンジイミン、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルフェノール、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−２，４−ジアミノアゾベンゼン−５−スルホン酸ナトリウム、ヒドロキノン、ピロガロール、Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、フロログルシン、ヘマテイン、没食子酸、メタアミノフェノール、メタフェニレンジアミン、
【００１６】
硫酸５−アミノオルトクレゾール、硫酸２−アミノ−５−ニトロフェノール、硫酸オルトアミノフェノール、硫酸オルトクロロパラフェニレンジアミン、硫酸４，４’−ジアミノジフェニルアミン、硫酸２，４−ジアミノフェノール、硫酸トルエン−２，５−ジアミン、硫酸ニトロパラフェニレンジアミン、硫酸パラアミノフェノール、硫酸パラニトロオルトフェニレンジアミン、硫酸パラニトロメタフェニレンジアミン、硫酸パラフェニレンジアミン、硫酸パラメチルアミノフェノール、硫酸メタアミノフェノール、硫酸メタフェニレンジアミン等の酸化染料、酸性染料等の染毛剤及び助色剤。セキテルペンアルコール、ゲラニオール、リナロール等の香料。エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、酒石酸、グルコン酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム、クエン酸、クエン酸ソーダ等のｐＨ調整剤、緩衝剤又はキレート剤。パラフェノールスルホン酸亜鉛等の収斂剤。エタノール、イソプロパノール等のアルコール類。ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム及びアルミニウム塩、ラウリン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛等の金属石鹸。
【００１７】
また本発明の皮膚外用剤には既存の合成界面活性剤を併用することができ、その界面活性剤の刺激性を低減することもできる。その場合の界面活性剤としては、親油型グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン化蜜ロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、塩化アルキルアミノエチルグリシン液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することができる。
【００１８】
その他の刺激性物質としては油脂類の中でも酸化した脂質類、過酸化脂質類が皮膚に対して刺激物となる場合がある。例えば以下に示すような脂質類が酸化した場合である。
ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボガド油、シソオイル、エゴマ油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等の動物油脂類、蜜ロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステル類等を例示することができる。
【００１９】
またチオグリコール酸の如きパーマネントウェーブ剤等にも刺激性物質がある。
その他、保存中もしくは使用中に物理的・化学的・生物学的作用により刺激性化された物質、例えば過酸化物や各種の刺激性分解物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の皮膚外用剤には前記の皮膚刺激性物質以外に通常用いられている以下のような界面活性剤、保湿剤、増粘剤、消炎剤、植物抽出成分類、及びその他成分を含有させることができる。
【００２０】
界面活性剤
モノフルオロリン酸ナトリウム、脂肪酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、α−スルホン化脂肪酸塩、イゲポンＴ、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテル硫酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリスチリルフェニルエーテル、
【００２１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ひまし油、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、トリエタノールアミン脂肪酸部分エステル、トリアルキルアミンオキサイド、脂肪酸アミン塩、テトラアルキルアンモニウム塩、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、２−アルキル−１−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリウム塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキルモルフォリニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩等の他の界面活性剤等を含有しても良い。
【００２２】
保湿剤類
グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、乳酸ナトリウム等の天然保湿因子成分、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質等、またマルチトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セラミド、セラミド誘導体、セラミド類似体、グルコース等の調湿剤・保湿剤を例示することができる。
【００２３】
増粘剤
アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、クインスシードガム、トランガム、ビーガム、ペクチン、アルギン酸塩、ラポナイト、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質、アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質を挙げることができる。
【００２４】
消炎剤
サリチル酸誘導体型消炎剤、アニリン誘導体型消炎剤、鎮けい剤、ピラゾロン誘導体型消炎剤、インドメタシン系消炎剤、メフェナム酸系消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎酵素剤、ステロイド剤、グリチルリチン、アズレン、アラントイン等がある。
これらの消炎剤を併用すると創傷に対する消炎効果が促進される。その使用量は一般的には０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌ（皮膚外用剤）程度でよい。
【００２５】
植物抽出成分類
トリクロンサン（イルガサン−ＤＰ３００）、グリチルリチン酸又はそのナトリウムやカリウム塩等の塩、トリエタノールアミン、ヒノキ抽出物、ヒノキチオール、エデト酸塩、プロピレングリコール、シソ抽出物、ローズマリー抽出物、薔薇抽出物、カミツレ抽出物、メリッサ抽出物、セージ抽出物、カンゾウ抽出物、ホホバ抽出物、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸又はそのナトリウム等の塩、セタノール、ムクロジエキス、植物性スクワラン等のスクワラン等がある。
【００２６】
その他
アミノ酸、アミノ酸誘導体等の栄養剤、エステル油、高級アルコール等のエモリエント剤、リン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム等の研磨剤、紫外線吸収剤・紫外線散乱剤、及び下記の(1)〜(8)の原料集に記載された成分がある。
(1)化粧品原料基準外成分規格1993(薬事日報社、平成５年10月14日発行、39〜 1368項）、
(2)日本汎用化粧品原料集第２版(薬事日報社、1989年３月25日発行、1〜509項）、
(3)日本汎用化粧品原料集第３版(薬事日報社、1994年６月30日発行、1〜612項）、 (4)医療薬日本医薬品集第21版1997(薬事日報社、1〜2100項）、
(5)一般薬日本医薬品集1998-99(薬事日報社、平成9年11月10日発行、1〜1100項）、 (6)第13改正日本薬局方第一追補(薬業時報社、平成10年1月31日発行、58〜190 項）、
(7)食品衛生法改正に伴う既存添加物名簿関連法令通知集(厚生省生活衛生局食品化学課編、1996年7月10日発行、社会保険出版社、5〜221項）、
(8)飼料添加物の成分規格等収載書第８版(日本化学飼料協会、平成8年11月18日 発行、7〜827項)。
【００２７】
上記に掲げた界面活性剤、保湿剤、増粘剤、消炎剤、植物抽出成分類及びその他の配合成分は、単独でも複数組み合わせても添加することができ、またその添加量に特に制限はないが、通常製剤中に０．０００１〜８０重量％の範囲で添加することができる。
【００２８】
（処方例）
以下処方例を示すが、これらに限定されるものではない。また、処方例中のＡＰＭ、ＡＰＳはそれぞれアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウムを示している。また数字の％は重量％を示す。
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００２９】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３０】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３１】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
エチルアルコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら均一混和する。攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３２】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００３３】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
コウジ酸 １．０％
プラセンタエキス １．０％
アルブチン １．０％
クエン酸 ０．５％
酒石酸 ０．５％
リンゴ酸 ０．５％
ＮａＯＨ （ｐＨを弱アルカリに調整する量）
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３４】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
コウジ酸 １．０％
プラセンタエキス １．０％
アルブチン １．０％
クエン酸 ０．５％
酒石酸 ０．５％
リンゴ酸 ０．５％
ＥＤＴＡ２Ｎａ １．０％
ＮａＯＨ （ｐＨを弱アルカリに調整する量）
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３５】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３６】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３７】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １１．９％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３８】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エチルアルコール １０．０％
エチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３９】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００４０】
（ファンデーション）
流動パラフィン ２３．５％
パルミチン酸イソプロピル １４．３％
ラノリンアルコール １．８％
酢酸ラノリン ２．９％
マイクロクリスタリンワックス ６．５％
オゾケライト ７．７％
キャンデリラロウ ０．４％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン １４．５％
カオリン １３．９％
タルク ５．７％
着色顔料 ３．９％
香料 ０．５％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：80℃で攪拌しながら混合し、放冷する。
【００４１】
（歯磨き）
第二リン酸カルシウム二水和物 ４５．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５％
カラギーナン ０．５％
グリセリン ９．８％
ソルビトール ９．７％
サッカリンナトリウム ０．１％
サーファクチン ２．０％
塩化ナトリウム ２．１％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
防腐剤 ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：加温膨潤させ、攪拌して混合し、放置する。
【００４２】
（うがい薬）
エチルアルコール ３４．６％
グリセリン １４．５％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４３】
（養毛剤）
エチルアルコール ６３．０％
ヒマシ油 ４．３％
レゾルシン ０．７％
メチルパラベン ０．１％
トウガラシチンキ ０．４％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．２％
精製水 残分
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４４】
（シャンプー）
ラウリル硫酸トリエタノールアミン塩 １５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド ３．３％
ポリアクリル酸トリエタノールアミン塩 ０．３％
ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ０．５％
精製水 残分
調整方法：70℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００４５】
（リンス）
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム １．４％
ステアリルアルコール ０．６％
グリセリルモノステアレート １．５％
塩化ナトリウム ０．２％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００４６】
（浴用剤）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
塩化マグネシウム １．１％
α−トコフェロール ０．５％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ２４．０％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ２．０％
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４７】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン １．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００４８】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポオリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００４９】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５０】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
エチルアルコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．５％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５１】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
エデト酸二ナトリウム ０．００５％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００５２】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
クエン酸ナトリウム ０．１％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００５３】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５４】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １１．９％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５５】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エチルアルコール １０．０％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
エチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温膨潤させ、攪拌しながら均一混和する。攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００５６】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
エデト酸 ０．００１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００５７】
（ファンデーション）
流動パラフィン ２３．５％
パルミチン酸イソプロピル １４．３％
ラノリンアルコール １．８％
酢酸ラノリン ２．９％
マイクロクリスタリンワックス ６．５％
オゾケライト ７．７％
キャンデリラロウ ０．４％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン １４．５％
カオリン １３．９％
タルク ５．７％
着色顔料 ３．９％
香料 ０．５％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：80℃で攪拌しながら混合し、放冷する。
【００５８】
（歯磨き）
第二リン酸カルシウム二水和物 ４５．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５％
カラギーナン ０．５％
グリセリン ９．８％
ソルビトール ９．７％
サッカリンナトリウム ０．１％
サーファクチン ２．０％
塩化ナトリウム ２．１％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．１％
防腐剤 ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：加温膨潤させ、攪拌して混合し、放置する。
【００５９】
（うがい薬）
エチルアルコール ３４．６％
グリセリン １４．５％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
サーファクチン ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６０】
（養毛剤）
エチルアルコール ６３．０％
ヒマシ油 ４．３％
レゾルシン ０．７％
メチルパラベン ０．１％
トウガラシチンキ ０．４％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
サーファクチン ０．２％
精製水 残分
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６１】
（シャンプー）
ラウリル硫酸トリエタノールアミン塩 １５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド ３．３％
ポリアクリル酸トリエタノールアミン塩 ０．３％
ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０５％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ０．５％
精製水 残分
調整方法：70℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００６２】
（リンス）
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム １．４％
ステアリルアルコール ０．６％
グリセリルモノステアレート １．５％
塩化ナトリウム ０．２％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００６３】
（浴用剤）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
塩化マグネシウム １．１％
α―トコフェロール ０．５％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ２４．０％
エデト酸二ナトリウム ０．２％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ２．０％
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の例において毒性率等特に断った場合を除き％は重量％を示す。
【００６５】
製造例
バチルス ズブチリス ATCC21332株を培地（１％ポリペプトン、０．１％ＫＨ2ＰＯ4、０．０５％ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨでｐＨ７に調整、残部水）に植菌し、３５℃、１６０ｒｐｍで１２時間培養した。培養液１００ｍｌを大豆粉、マルトースを主成分とし無機塩としてリン酸水素カリウム、硫酸マグネシウム、カルシウム塩、鉄塩、マンガン塩を含む培地の入ったファーメンター２リットルに接種し、温度３５℃にて撹拌、強く通気しながら４８時間培養した。また、培養中は苛性ソーダを添加してｐＨを７．０〜７．５に維持した。培養終了後遠心分離により除菌し、培養上清を集めた。培養上清を一部凍結乾燥し、これを培養液乾燥品とした。残りの培養上清を塩酸でｐＨ２に調整し、サーファクチン画分を沈殿させた。遠心分離により上清を除去し、サーファクチン画分をアセトン有機溶媒に溶解した。これを有機溶媒耐性の限外ろ過膜（日本ガイシ製セラミック膜フィルターセフィルトＵＦ１０，０００）に通し濾液画分を回収することによって高分子不純物を除去した。次にこの濾液画分に活性炭（φ２０μｍ）を添加し脱臭脱色後、ろ過により活性炭を除き、濾液をエバポレーター濃縮、乾固させた。次いで苛性ソーダを添加しｐＨを７付近に維持しながら、本乾固物を水に溶解させた。これを凍結乾燥し、精製サーファクチンナトリウム塩の粉体を得た。これらの培養液乾燥品及びサーファクチンナトリウム塩を以下の各試験に用いた。
【００６６】
表面張力試験
上記で得た培養乾燥品と精製サーファクチンナトリウムを水に各々０．１重量％溶解し、水の表面張力低下能を調べた。表面張力は協和界面科学株式会社製自動表面張力計ＣＢＶＰ−Ｚ型を用い、プレート法で測定（２５℃）したものである。その結果を表１に示す。
【表１】
【００６７】
(実施例１) 界面活性剤の皮膚刺激性試験
三次元皮膚モデル（製品名：三次元培養皮膚モデル、グンゼ（株）製）を用いて皮膚刺激性試験を行った。被検物質は上記製造例のサーファクチンナトリウム塩、培養液乾燥品と比較用にＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、アミソフトＬＳ−１１（味の素製、以下アミソフト）を用いた。被検物質が種々の濃度になるようにＰＢＳ（Phosphate Buffer Saline 、ｐＨ７）を用いて調製した。皮膚モデルをこのように調製した被検物質に１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記三次元皮膚モデルに添付の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素の抽出を行い、波長５７０ｎｍの吸光度を測定した。この値をＡとする。また、コントロールとして、被検物質を加えずに同様の操作を行い波長５７０ｎｍの吸光度を測定した。この値をＢとする。ＰＢＳにＭＴＴ溶液を加え、同様の抽出を行い、これの波長５７０ｎｍの吸光度をＣとする。これらの値から細胞毒性率を算出した。算出は下式に従った。
細胞毒性率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
被検物質濃度を横軸に、細胞毒性率を縦軸にプロットし、グラフから細胞毒性率５０％時の被検物質濃度を読みとり、この値の大小で皮膚刺激性の大小が分かる。細胞毒性率が５０％時の濃度を表２に示す。
【００６８】
【表２】
表２に示した如く本発明品に係るサーファクチンナトリウム塩及び培養液乾燥品はアミソフト、ＳＤＳに比較して極めて皮膚刺激性が低いことが明らかである。
【００６９】
実施例２ 皮膚刺激性物質の皮膚透過試験
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表３に記載の組成の物質が溶解しているリン酸緩衝水溶液（ｐＨ７）で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝水溶液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表３に示す。この結果から明らかなようにサーファクチンは刺激性物質の皮膚透過を抑制することがわかる。
【表３】
【００７０】
実施例３ 皮膚外用剤皮膚刺激試験−１
表４に示す組成の乳液を常法により製造し、その皮膚刺激性について評価した。調製した被検物質（表４記載の乳液）に実施例１同様皮膚モデルを１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素を抽出し、吸光度の測定により毒性率を算出した。毒性率は実施例１に記載の式から算出した。
被検物質の毒性率を表５に示す。
【表４】
【００７１】
【表５】
表５の結果から明らかなように、本発明品は皮膚に対して極めて低刺激性であることが明らかとなった。
【００７２】
実施例４ 皮膚外用剤皮膚刺激試験−２
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表６に記載の組成からなる化粧液で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表７に示す。
この結果から明らかなように本発明品は刺激性物質のメチルパラベンの皮膚透過量が小さいことが分かる。
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
実施例５
以下に示す各溶媒にサーファクチンナトリウム塩０または０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０、１０、２０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表８に示す。
溶媒１ イオン交換水
溶媒２ ７％エタノール、９３％イオン交換水
溶媒３ ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００７６】
【表８】
−：濁り無し
＋：濁り有り
表８の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩を含む溶媒ではカルシウムの存在により濁りが生じることが明らかとなった。
【００７７】
実施例６
以下に示す各溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化マグネシウム六水和物をマグネシウム濃度が０、１０、２０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表９に示す。
溶媒１ イオン交換水
溶媒２ ７％エタノール、９３％イオン交換水
溶媒３ ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００７８】
【表９】
−：濁り無し
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表９の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩を含む溶媒ではマグネシウムの存在により濁りが生じることが明らかとなった。
【００７９】
実施例７
以下に示す溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０．１、１、１０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々にエデト酸二ナトリウムを０、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、０．２、１、３％添加した。各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表１０に示す。
溶媒 ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００８０】
【表１０】
−：濁り無し
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表１０の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩とカルシウムを含む溶媒に対し、エデト酸二ナトリウムを添加することにより濁りが生じなくなることが明らかとなった。
【００８１】
実施例８
以下に示す溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０．１、１、１０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々にクエン酸ナトリウムを０、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、０．２、１、３％添加した。各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表１１に示す。
溶媒 ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００８２】
【表１１】
−：濁り無し
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表１１の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩とカルシウムを含む溶媒に対し、クエン酸ナトリウムの添加がエデト酸二ナトリウムと同様に濁りの発生を抑えることに有効であることが明らかとなった。
【００８３】
実施例９
表１２に示す組成の乳液を調製し、その皮膚刺激性について評価した。調製した被検物質（表１２記載の乳液）に実施例１同様皮膚モデルを１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素の抽出を行い、吸光の測定により毒性率を算出した。毒性率は実施例１に記載の式から算出した。被検物質の細胞毒性率を表１３に示す。
【００８４】
【表１２】
【００８５】
【表１３】
表１３の結果から明らかなように、本発明品は比較品と同様に皮膚に対して極めて低刺激性であり、エデト酸二ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムの添加が低刺激性に影響することがないことが明らかとなった。
【００８６】
実施例１０
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表１４に記載の組成からなる化粧液で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表１５に示す。
【００８７】
【表１４】
【００８８】
【表１５】
この結果から明らかなように本発明品は比較品３、４と同様に刺激物質のメチルパラベンの皮膚透過を抑制することがわかる。従ってエデト酸二ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムの添加が皮膚刺激物質の刺激性を低減する作用に影響することがないことが明らかとなった。
【００８９】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤は皮膚への浸透性が小さく、皮膚に対して低刺激性である。したがって化粧料に利用することができる。また化粧料には通常皮膚刺激性物質が含まれているが、この化粧料に本発明の界面活性剤を含有させることにより、その刺激性物質の刺激性を低減することができる。
本発明の皮膚用界面活性剤の典型的な例であるサーファクチンは微生物を利用して生産することができ製法的にも有利である。
さらに本発明の金属イオン封止剤を含有する皮膚外用剤は、皮膚外用剤用界面活性剤とアルカリ土類金属に由来する化粧料の濁りの発生を抑制し、化粧料の透明性を保持することができる。従って透明な化粧料等に利用するのに大変優れている。
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚浸透性が小さく、低刺激性である皮膚外用剤用界面活性剤、それを用いた化粧料等の皮膚外用剤に関する。および、該界面活性剤と金属イオン封止剤を含有する透明な化粧料等の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より脂肪族高級アルコール硫酸エステル、脂肪族高級アルコールリン酸エステル、Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸塩等から成るアニオン型界面活性剤、脂肪族高級アルコールの酸化エチレン付加物等エーテル型非イオン界面活性剤、高級脂肪酸と多価アルコールとから成る非イオン界面活性剤等を乳化剤、分散剤、可溶化剤等として用いる化粧料等の皮膚外用剤が知られている。しかし、花粉症やアトピー性皮膚炎等のアレルギー性体質者に対して、これらの界面活性剤の皮膚刺激性は十分に低いとは言えず、至極当然ながらこれらを含有する皮膚外用剤の皮膚安全性は十分ではなく、その改良が望まれていた。
【０００３】
また、十分に皮膚刺激性が低い界面活性剤を使用して皮膚外用剤を製造しても、皮膚外用剤中には界面活性剤以外にも防腐剤として用いられるサリチル酸、パラベン、ヘキサクロロフェンなどの刺激性物質が含有されており、それらの刺激性を低減する低刺激性皮膚外用剤の開発が望まれていた。
従来低刺激性界面活性剤としてはアミノ酸誘導体が知られ、例えばグリシジルエーテルと塩基性アミノ酸を反応させた塩基性アミノ酸誘導体が提案され（特開平９−２７１６５５号公報）、また低刺激性であると共に他の皮膚剤刺激性物質の刺激性を緩和する界面活性剤として特定の水溶性グリコキシド型界面活性剤が提案されている（特開平９−２３５５８７号公報）。
また、グリシン誘導体の着色及び劣化を防ぐ目的で金属キレート剤と抗酸化剤を配合した洗浄組成物が提案されている（特開平９−７８０８５号公報、特開平９−８７６７３号公報、特開平１０−２３７４８８号公報）。しかしながら、これらの低刺激性界面活性剤は、低刺激性の点で十分満足し得るものではない、界面活性剤以外の刺激性物質の刺激性低減効果が低い、他の界面活性剤の界面活性を低下させる、界面活性剤の劣化を完全には抑止できないなどの問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は皮膚に対し低刺激性の界面活性剤の開発及び皮膚に対し低刺激性であるばかりでなく、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する界面活性剤を開発することおよびそれを用いた化粧料等の皮膚外用剤を提供することを目的とする。透明性が要求される化粧料等の用途にあっては透明性が保持される前記皮膚外用剤用界面活性剤を含有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、バチルス属微生物等の原核生物が発酵生産する化合物を界面活性剤に用いると、皮膚浸透性が小さく、低刺激性であること、さらに驚くべきことに皮膚刺激性物質の刺激性をも低減する作用を有することを知見した。この知見をもとに、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者らは、該界面活性剤を含有した皮膚外用剤中に微量のカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が存在すると、該界面活性剤とアルカリ土類金属が、不溶性の塩を形成し沈殿を生じ、濁りとなることを知見した。この知見をもとにさらに鋭意研究した結果、皮膚外用剤中に該界面活性剤と共に金属イオン封止剤を配合することにより、該界面活性剤の低刺激性と皮膚刺激物質の刺激性を低減する作用に影響することなく、該界面活性剤の不溶性塩の生成を阻止し、透明性が保持された皮膚外用剤が得られることを見出し、これらの知見をもとに、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の各発明からなる。
［１］原核生物に由来した化合物からなることを特徴とする皮膚外用剤用界面活性剤。
［２］原核生物がバチルス属微生物であることを特徴とする［１］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［３］リポペプチド化合物またはその塩からなる皮膚外用剤用界面活性剤。
［４］リポペプチド化合物が式１で示される１種または２種以上の化合物からなる［３］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
式１
【化２】
［５］上記、式１中、Ｘがロイシン、イソロイシンまたはバリンである［４］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［６］リポペプチド化合物がプリパスタチン、アースロファクチン、イチュリン及びセラウェッチンからなる群から選ばれる１種または２種以上の化合物である［３］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［７］皮膚刺激性物質の皮膚透過を抑制する作用を有する［１］〜［６］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［８］皮膚刺激性物質の皮膚透過を抑制する作用を有し、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する［７］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［９］皮膚刺激性物質が防腐剤である［７］または［８］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［１０］防腐剤がパラベン類化合物である［９］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤。
［１１］［１］〜［１０］に記載の皮膚外用剤用界面活性剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［１２］皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％である［１１］に記載の皮膚外用剤。
［１３］更に、金属イオン封止剤を含有する［１１］または［１２］に記載の皮膚外用剤。
［１４］皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％であり、且つ金属イオン封止剤の含有量が０．０００１〜３０重量％である［１３］に記載の皮膚外用剤。
［１５］［１１］〜［１４］に記載の皮膚外用剤からなることを特徴とする化粧料。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は原核生物に由来するリポペプチド化合物が皮膚に対して低刺激性であり、皮膚刺激性物質の刺激性を低減する作用を有するという発見に基づき、これを皮膚外用剤用界面活性剤に利用したものである。原核生物に由来するリポペプチド化合物の代表例としてはサーファクチンがある。
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤に使用される代表的な成分であるサーファクチンについて先ず説明する。
サーファクチンは次式１
式１
【化３】
以下、代表例としてサーファクチンについて本発明を具体的に説明する。
このサーファクチンは一般に上記式１に示す１種または２種以上の化合物からなっている。式１においてＲは前記したように炭素数９〜１３のノルマルアルキル基またはイソアルキル基またはアンテイソアルキル基である。ノルマルアルキル基は直鎖アルキル基、イソアルキル基は通常（ＣＨ3)2ＣＨ−(ＣＨ2)n−なる構造であり、アンテイソアルキル基は通常ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−(ＣＨ2)n−なる構造である。サーファクチンを利用する場合、培養液をそのまま用いてもよく、また精製して用いてもよい。
【０００７】
サーファクチンは式１から分かるように構成単位のアミノ酸由来のカルボキシル基の金属塩や有機アンモニウム塩としても利用することができる。対イオンとなる金属はナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等をはじめとしてサーファクチンと塩を形成するものであれば種類を問わない。有機アンモニウムとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リジン、アルギニン、コリン等を挙げることができる。これらの中でもアルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。
サーファクチンはＬ−Ｇｌｕ（Ｌ−グルタミン酸）、Ｌ−Ａｓｐ（Ｌ−アスパラギン酸）のカルボキシル基によりアニオン活性を示す。
【０００８】
サーファクチンが皮膚に対して低刺激性であるのはサーファクチンが複雑な環状化合物で嵩高のため皮膚浸透性が小さいことによると考えられる。またサーファクチンが皮膚刺激性物質を取囲むマスキング効果により刺激性物質の刺激性を低減するものと考えられる。また、本発明はサーファクチンを皮膚外用剤用界面活性剤に利用し、これと金属イオン封止剤を共に配合することにより透明性を保持した皮膚外用剤を提供するものである。
本発明で用いられる
これらのことから本発明で用いられる皮膚外用剤用界面活性剤は皮膚浸透性が小さく、かつ上記のマスキング効果が期待されるものである。これらの要件を満たすものの具体例として上記のサーファクチンにつき詳述したが、
サーファクチンをベースにしてアミノ酸の組成を変えたもの、例えば式１において、Ｘがグリシン、セリン、アラニン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ホモセリンに置き換えた化合物も用いることができる。
サーファクチン以外のリポペプチド構造を有する化合物、例えば、次式２で表わされるプリパスタチン(J.Antibiot.,Vol.39,No.6,745-761,1986)，
式２
【化４】
次式３で表わされるアースロファクチン(J.Bacteriol.,Vol.175,No.20,6459-6466,1993)、
式３
【化５】
【化６】
式５
【化７】
サーファクチン及び上記の化合物はバチルス属微生物等の原核生物に由来したもの及び他の製法、例えば化学合成法によって得られるものも同様に使用できる。
【０００９】
本発明の金属イオン封止剤について説明する。金属イオンが透明な皮膚外用剤中に存在すると、濁りや沈殿を生じるなど皮膚外用剤の品質劣化の原因となることがある。金属イオン封止剤はこれらを防止する目的で用いられる。本発明で利用することができる金属イオン封止剤としては、造塩能を持つ酸性基または配位能を持つ原子団を持ち、金属イオンを封止できるものであれば種類を問わない。また、１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を同時に用いてもよい。具体例としては、Ｌ−アラニン、ＤＬ−アラニン、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム二水塩、エデト酸、エデト酸二カリウム二水塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウムカルシウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸四ナトリウム二水塩、エデト酸四ナトリウム四水塩、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、酒石酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸二酢酸四ナトリウム等を挙げることができる。これらの中でもエデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウムが特に好ましい。
金属イオン封止剤は皮膚外用剤中に存在するカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成し、サーファクチンとアルカリ土類金属との塩の形成を阻止する。
【００１０】
本発明の皮膚外用剤は上記の界面活性剤を含有するものおよび、該界面活性剤と金属イオン封止剤を含有するものである。この界面活性剤は皮膚外用剤中で具体的には乳化剤、分散剤、可溶化剤、湿潤剤、洗浄剤、保湿剤等として作用するとともに皮膚刺激性物質の刺激低減剤等として作用する。界面活性剤の皮膚外用剤中における含有形態に制限はなく、液状、乳液状、ゲル状、固体状または粉末状等いかなる形態でも良い。また、溶液中でベシクルを形成した状態でもよい。皮膚外用剤中の界面活性剤の量は一般的には０．０１〜３０重量％の範囲で用いればよい。金属イオン封止剤の量は一般的には皮膚外用剤中に含有されるアルカリ土類金属と同当量以上用いれば十分な効果が得られるが、具体的には０．０００１〜３重量％、好ましくは０．００１〜０．2 重量％の範囲で用いればよい。
【００１１】
皮膚外用剤として最も多いのは化粧料であり、例えばスキンミルク、スキンクリーム、ファンデーションクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、シェービングクリーム、クレンジングフォーム、化粧水、ローション、パック、シャンプー、リンス、育毛剤、養毛剤、染毛剤、整髪料、歯磨、うがい剤、パーマネントウェーブ剤、軟膏、入浴剤、ボディーソープ等が広義には含まれ、使用時に皮膚に接触させるものならば種類を問わない。また使用者の性別、老若を問わない。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤により刺激性が低減される皮膚刺激性物質としては防腐剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、色素、美白剤、染毛剤、香料、アルコール類、金属石鹸、本発明以外の他の界面活性剤、その他がある。以下にその具体的な例を示すが、なかでも防腐剤であるバラベン類化合物に対して、その刺激性を低減するのに本発明は有効である。
【００１３】
皮膚刺激性物質
サリチル酸、パラベン類化合物（メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン等）、ヘキサクロロフェン、イミダゾリジニルウレア、クアテルニウム−１５、ＤＭヒダントイン、フェノキシエタノール、ベンザルコニウム塩等の殺菌防腐剤。パラアミノ安息香酸等サンスクリーン剤、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸アルキル等抗酸化剤。２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート等のパラアミノ酸系、ヒドロキシベンゾフェノン系、ベンゾフラン系、サリチル酸系、クマリン系、アゾール系等の有機紫外線吸収剤、酸化チタン、カオリン、タルク等の紫外線反射散乱剤。
【００１４】
ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ等のビタミン剤。タルク、カオリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛、ベンガラ、黄酸化鉄、酸化クロム、水酸化クロム、カーボンブラック、群青、オキシ塩化ビスマス、ウンモチタン、マイカ等の色素及びバターイエロー等有機系及びタール系色素。コウジ酸、アルブチン、ソウハクヒ、プラセンターエキス、ＳＳアルブチン、エラグ酸、カミツレエキス、アスコルビン酸誘導体等の美白剤。５−アミノオルトクレゾール、２−アミノ−４−ニトロフェノール、２−アミノ−５−ニトロフェノール、１−アミノ−４−メチルアミノアントラキノン、３，３−イミノジフェノール、塩酸２，４−ジアミノフェノキシエタノール、塩酸２，４−ジアミノフェノール、塩酸トルエン−２，５−ジアミン、塩酸ニトロパラフェニレンジアミン、塩酸パラフェニレンジアミン、塩酸Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、塩酸メタフェニレンジアミン、
【００１５】
オルトアミノフェノール、カテコール、酢酸Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、１，４−ジアミノアントラキノン、２，６−ジアミノピリジン、１，５−ジヒドロキシナフタレン、ジフェニルアミン、炭酸アンモニウム、トルエン−２，５−ジアミン、トルエン−３，４−ジアミン、α−ナフトール、ニトロパラフェニレンジアミン、パラアミノフェノール、パラニトロオルトフェニレンジアミン、パラフェニレンジアミン、パラメチルアミノフェノール、ピクラミン酸、ピクラミン酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノフェニル）−２，５−ジアミノ−１，４−キノンジイミン、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチルフェノール、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−２，４−ジアミノアゾベンゼン−５−スルホン酸ナトリウム、ヒドロキノン、ピロガロール、Ｎ−フェニルパラフェニレンジアミン、フロログルシン、ヘマテイン、没食子酸、メタアミノフェノール、メタフェニレンジアミン、
【００１６】
硫酸５−アミノオルトクレゾール、硫酸２−アミノ−５−ニトロフェノール、硫酸オルトアミノフェノール、硫酸オルトクロロパラフェニレンジアミン、硫酸４，４’−ジアミノジフェニルアミン、硫酸２，４−ジアミノフェノール、硫酸トルエン−２，５−ジアミン、硫酸ニトロパラフェニレンジアミン、硫酸パラアミノフェノール、硫酸パラニトロオルトフェニレンジアミン、硫酸パラニトロメタフェニレンジアミン、硫酸パラフェニレンジアミン、硫酸パラメチルアミノフェノール、硫酸メタアミノフェノール、硫酸メタフェニレンジアミン等の酸化染料、酸性染料等の染毛剤及び助色剤。セキテルペンアルコール、ゲラニオール、リナロール等の香料。エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、酒石酸、グルコン酸、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素カリウム、クエン酸、クエン酸ソーダ等のｐＨ調整剤、緩衝剤又はキレート剤。パラフェノールスルホン酸亜鉛等の収斂剤。エタノール、イソプロパノール等のアルコール類。ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム及びアルミニウム塩、ラウリン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛等の金属石鹸。
【００１７】
また本発明の皮膚外用剤には既存の合成界面活性剤を併用することができ、その界面活性剤の刺激性を低減することもできる。その場合の界面活性剤としては、親油型グリセリンモノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン化蜜ロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、塩化アルキルアミノエチルグリシン液、レシチン等の両性界面活性剤等を例示することができる。
【００１８】
その他の刺激性物質としては油脂類の中でも酸化した脂質類、過酸化脂質類が皮膚に対して刺激物となる場合がある。例えば以下に示すような脂質類が酸化した場合である。
ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボガド油、シソオイル、エゴマ油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等の動物油脂類、蜜ロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸類、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステル類等を例示することができる。
【００１９】
またチオグリコール酸の如きパーマネントウェーブ剤等にも刺激性物質がある。
その他、保存中もしくは使用中に物理的・化学的・生物学的作用により刺激性化された物質、例えば過酸化物や各種の刺激性分解物等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の皮膚外用剤には前記の皮膚刺激性物質以外に通常用いられている以下のような界面活性剤、保湿剤、増粘剤、消炎剤、植物抽出成分類、及びその他成分を含有させることができる。
【００２０】
界面活性剤
モノフルオロリン酸ナトリウム、脂肪酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、α−スルホン化脂肪酸塩、イゲポンＴ、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテル硫酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸塩、ナフタリンスルホン酸塩ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリスチリルフェニルエーテル、
【００２１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ひまし油、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、トリエタノールアミン脂肪酸部分エステル、トリアルキルアミンオキサイド、脂肪酸アミン塩、テトラアルキルアンモニウム塩、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、２−アルキル−１−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリウム塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキルモルフォリニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩等の他の界面活性剤等を含有しても良い。
【００２２】
保湿剤類
グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、乳酸ナトリウム等の天然保湿因子成分、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質等、またマルチトール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、セラミド、セラミド誘導体、セラミド類似体、グルコース等の調湿剤・保湿剤を例示することができる。
【００２３】
増粘剤
アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、クインスシードガム、トランガム、ビーガム、ペクチン、アルギン酸塩、ラポナイト、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物質、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物質、アクリル酸系ポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子物質を挙げることができる。
【００２４】
消炎剤
サリチル酸誘導体型消炎剤、アニリン誘導体型消炎剤、鎮けい剤、ピラゾロン誘導体型消炎剤、インドメタシン系消炎剤、メフェナム酸系消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎酵素剤、ステロイド剤、グリチルリチン、アズレン、アラントイン等がある。
これらの消炎剤を併用すると創傷に対する消炎効果が促進される。その使用量は一般的には０．００１〜１０ｍｏｌ／Ｌ（皮膚外用剤）程度でよい。
【００２５】
植物抽出成分類
トリクロンサン（イルガサン−ＤＰ３００）、グリチルリチン酸又はそのナトリウムやカリウム塩等の塩、トリエタノールアミン、ヒノキ抽出物、ヒノキチオール、エデト酸塩、プロピレングリコール、シソ抽出物、ローズマリー抽出物、薔薇抽出物、カミツレ抽出物、メリッサ抽出物、セージ抽出物、カンゾウ抽出物、ホホバ抽出物、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸又はそのナトリウム等の塩、セタノール、ムクロジエキス、植物性スクワラン等のスクワラン等がある。
【００２６】
その他
アミノ酸、アミノ酸誘導体等の栄養剤、エステル油、高級アルコール等のエモリエント剤、リン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム等の研磨剤、紫外線吸収剤・紫外線散乱剤、及び下記の(1)〜(8)の原料集に記載された成分がある。
(1)化粧品原料基準外成分規格1993(薬事日報社、平成５年10月14日発行、39〜 1368項）、
(2)日本汎用化粧品原料集第２版(薬事日報社、1989年３月25日発行、1〜509項）、
(3)日本汎用化粧品原料集第３版(薬事日報社、1994年６月30日発行、1〜612項）、 (4)医療薬日本医薬品集第21版1997(薬事日報社、1〜2100項）、
(5)一般薬日本医薬品集1998-99(薬事日報社、平成9年11月10日発行、1〜1100項）、 (6)第13改正日本薬局方第一追補(薬業時報社、平成10年1月31日発行、58〜190 項）、
(7)食品衛生法改正に伴う既存添加物名簿関連法令通知集(厚生省生活衛生局食品化学課編、1996年7月10日発行、社会保険出版社、5〜221項）、
(8)飼料添加物の成分規格等収載書第８版(日本化学飼料協会、平成8年11月18日 発行、7〜827項)。
【００２７】
上記に掲げた界面活性剤、保湿剤、増粘剤、消炎剤、植物抽出成分類及びその他の配合成分は、単独でも複数組み合わせても添加することができ、またその添加量に特に制限はないが、通常製剤中に０．０００１〜８０重量％の範囲で添加することができる。
【００２８】
（処方例）
以下処方例を示すが、これらに限定されるものではない。また、処方例中のＡＰＭ、ＡＰＳはそれぞれアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウムを示している。また数字の％は重量％を示す。
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００２９】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３０】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３１】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
エチルアルコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら均一混和する。攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３２】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００３３】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
コウジ酸 １．０％
プラセンタエキス １．０％
アルブチン １．０％
クエン酸 ０．５％
酒石酸 ０．５％
リンゴ酸 ０．５％
ＮａＯＨ （ｐＨを弱アルカリに調整する量）
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３４】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
α−トコフェロール １．０％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
コウジ酸 １．０％
プラセンタエキス １．０％
アルブチン １．０％
クエン酸 ０．５％
酒石酸 ０．５％
リンゴ酸 ０．５％
ＥＤＴＡ２Ｎａ １．０％
ＮａＯＨ （ｐＨを弱アルカリに調整する量）
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３５】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００３６】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３７】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １１．９％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３８】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エチルアルコール １０．０％
エチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００３９】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００４０】
（ファンデーション）
流動パラフィン ２３．５％
パルミチン酸イソプロピル １４．３％
ラノリンアルコール １．８％
酢酸ラノリン ２．９％
マイクロクリスタリンワックス ６．５％
オゾケライト ７．７％
キャンデリラロウ ０．４％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン １４．５％
カオリン １３．９％
タルク ５．７％
着色顔料 ３．９％
香料 ０．５％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：80℃で攪拌しながら混合し、放冷する。
【００４１】
（歯磨き）
第二リン酸カルシウム二水和物 ４５．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５％
カラギーナン ０．５％
グリセリン ９．８％
ソルビトール ９．７％
サッカリンナトリウム ０．１％
サーファクチン ２．０％
塩化ナトリウム ２．１％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
防腐剤 ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：加温膨潤させ、攪拌して混合し、放置する。
【００４２】
（うがい薬）
エチルアルコール ３４．６％
グリセリン １４．５％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４３】
（養毛剤）
エチルアルコール ６３．０％
ヒマシ油 ４．３％
レゾルシン ０．７％
メチルパラベン ０．１％
トウガラシチンキ ０．４％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．２％
精製水 残分
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４４】
（シャンプー）
ラウリル硫酸トリエタノールアミン塩 １５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド ３．３％
ポリアクリル酸トリエタノールアミン塩 ０．３％
ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ０．５％
精製水 残分
調整方法：70℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００４５】
（リンス）
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム １．４％
ステアリルアルコール ０．６％
グリセリルモノステアレート １．５％
塩化ナトリウム ０．２％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００４６】
（浴用剤）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
塩化マグネシウム １．１％
α−トコフェロール ０．５％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ２４．０％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ２．０％
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００４７】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン １．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００４８】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポオリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００４９】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５０】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
エチルアルコール １０．０％
メチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．５％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５１】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
α−トコフェロール １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム １．０％
アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム １．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
サーファクチン ０．１％
エデト酸二ナトリウム ０．００５％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００５２】
（化粧水）
エチルアルコール ３９．６％
１，３−ブチレングリコール ９．５％
ヒマシ油 ４．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
クエン酸ナトリウム ０．１％
メチルパラベン ０．２％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温溶解し、攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００５３】
（乳液）
アボガド油 １１．０％
ベヘニルアルコール ０．６％
ステアリン酸 ０．４％
グリセリン脂肪酸エステル ０．９％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．１％
ポリオキシエチレンアルキルエーテル ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １０．１％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン ０．５％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５４】
（クリーム）
スクワラン １１．１％
ステアリン酸 ７．８％
ステアリルアルコール ６．０％
ミツロウ １．９％
プロピレングリコールモノステアレート ３．１％
ポリオキシエチレンセチルエーテル １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
１，３−ブチレングリコール １１．９％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
メチルパラベン ０．２％
香料 ０．４％
サーファクチン １．０％
精製水 残分
調整方法：80℃で加温溶解し、攪拌しながら乳化する。攪拌しながら冷却し、40℃で攪拌を止め、放置する。
【００５５】
（パック）
ポリビニルアルコール １４．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．８％
１，３−ブチレングリコール ２．９％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エチルアルコール １０．０％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
エチルパラベン ０．１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：50℃で加温膨潤させ、攪拌しながら均一混和する。攪拌しながら冷却し、30℃で攪拌を止め、放置する。
【００５６】
（口紅）
ヒマシ油 ４５．３％
ヘキサデシルアルコール ２５．２％
ラノリン ３．９％
ミツロウ ４．８％
オゾケライト ３．４％
キャンデリラロウ ６．２％
カルナウバロウ ２．１％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン ２．１％
赤色色素 ４．８％
香料 ０．１％
エデト酸 ０．００１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：赤色色素をヒマシ油にローラーミルを使用して分散させる(Ａ)。他の配合物を加温溶解してＡに加えよく混合する。濾過し、高温で型に流し込み冷却して成型したものを容器に充填する。
【００５７】
（ファンデーション）
流動パラフィン ２３．５％
パルミチン酸イソプロピル １４．３％
ラノリンアルコール １．８％
酢酸ラノリン ２．９％
マイクロクリスタリンワックス ６．５％
オゾケライト ７．７％
キャンデリラロウ ０．４％
メチルパラベン ０．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
酸化チタン １４．５％
カオリン １３．９％
タルク ５．７％
着色顔料 ３．９％
香料 ０．５％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
サーファクチン ０．１％
水分 残分
調整方法：80℃で攪拌しながら混合し、放冷する。
【００５８】
（歯磨き）
第二リン酸カルシウム二水和物 ４５．５％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５％
カラギーナン ０．５％
グリセリン ９．８％
ソルビトール ９．７％
サッカリンナトリウム ０．１％
サーファクチン ２．０％
塩化ナトリウム ２．１％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．１％
防腐剤 ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：加温膨潤させ、攪拌して混合し、放置する。
【００５９】
（うがい薬）
エチルアルコール ３４．６％
グリセリン １４．５％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
クエン酸ナトリウム ０．０１％
サーファクチン ０．１％
香料 ０．５％
精製水 残量
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６０】
（養毛剤）
エチルアルコール ６３．０％
ヒマシ油 ４．３％
レゾルシン ０．７％
メチルパラベン ０．１％
トウガラシチンキ ０．４％
α−トコフェロール ０．４％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
サーファクチン ０．２％
精製水 残分
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６１】
（シャンプー）
ラウリル硫酸トリエタノールアミン塩 １５．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド ３．３％
ポリアクリル酸トリエタノールアミン塩 ０．３％
ジンクピリジニウム−１−チオール−Ｎ−オキサイド １．１％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．０５％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ０．５％
精製水 残分
調整方法：70℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００６２】
（リンス）
塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム １．４％
ステアリルアルコール ０．６％
グリセリルモノステアレート １．５％
塩化ナトリウム ０．２％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ３．０％
エデト酸二ナトリウム ０．００１％
サーファクチン ０．１％
精製水 残分
調整方法：80℃に加温して溶解し、攪拌して混合する。攪拌しながら40℃まで冷却し、放置する。
【００６３】
（浴用剤）
炭酸水素ナトリウム ３５．５％
クエン酸 ３７．１％
ポリエチレングリコール ２．１％
塩化マグネシウム １．１％
α―トコフェロール ０．５％
ＡＰＭまたはＡＰＳ ２４．０％
エデト酸二ナトリウム ０．２％
サーファクチン １．０％
色素 微量
香料 ２．０％
調整方法：常温で混合し、均一にする。
【００６４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の例において毒性率等特に断った場合を除き％は重量％を示す。
【００６５】
製造例
バチルス ズブチリス ATCC21332株を培地（１％ポリペプトン、０．１％ＫＨ2ＰＯ4、０．０５％ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、ＮａＯＨでｐＨ７に調整、残部水）に植菌し、３５℃、１６０ｒｐｍで１２時間培養した。培養液１００ｍｌを大豆粉、マルトースを主成分とし無機塩としてリン酸水素カリウム、硫酸マグネシウム、カルシウム塩、鉄塩、マンガン塩を含む培地の入ったファーメンター２リットルに接種し、温度３５℃にて撹拌、強く通気しながら４８時間培養した。また、培養中は苛性ソーダを添加してｐＨを７．０〜７．５に維持した。培養終了後遠心分離により除菌し、培養上清を集めた。培養上清を一部凍結乾燥し、これを培養液乾燥品とした。残りの培養上清を塩酸でｐＨ２に調整し、サーファクチン画分を沈殿させた。遠心分離により上清を除去し、サーファクチン画分をアセトン有機溶媒に溶解した。これを有機溶媒耐性の限外ろ過膜（日本ガイシ製セラミック膜フィルターセフィルトＵＦ１０，０００）に通し濾液画分を回収することによって高分子不純物を除去した。次にこの濾液画分に活性炭（φ２０μｍ）を添加し脱臭脱色後、ろ過により活性炭を除き、濾液をエバポレーター濃縮、乾固させた。次いで苛性ソーダを添加しｐＨを７付近に維持しながら、本乾固物を水に溶解させた。これを凍結乾燥し、精製サーファクチンナトリウム塩の粉体を得た。これらの培養液乾燥品及びサーファクチンナトリウム塩を以下の各試験に用いた。
【００６６】
表面張力試験
上記で得た培養乾燥品と精製サーファクチンナトリウムを水に各々０．１重量％溶解し、水の表面張力低下能を調べた。表面張力は協和界面科学株式会社製自動表面張力計ＣＢＶＰ−Ｚ型を用い、プレート法で測定（２５℃）したものである。その結果を表１に示す。
【表１】
(実施例１) 界面活性剤の皮膚刺激性試験
三次元皮膚モデル（製品名：三次元培養皮膚モデル、グンゼ（株）製）を用いて皮膚刺激性試験を行った。被検物質は上記製造例のサーファクチンナトリウム塩、培養液乾燥品と比較用にＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、アミソフトＬＳ−１１（味の素製、以下アミソフト）を用いた。被検物質が種々の濃度になるようにＰＢＳ（Phosphate Buffer Saline 、ｐＨ７）を用いて調製した。皮膚モデルをこのように調製した被検物質に１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記三次元皮膚モデルに添付の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素の抽出を行い、波長５７０ｎｍの吸光度を測定した。この値をＡとする。また、コントロールとして、被検物質を加えずに同様の操作を行い波長５７０ｎｍの吸光度を測定した。この値をＢとする。ＰＢＳにＭＴＴ溶液を加え、同様の抽出を行い、これの波長５７０ｎｍの吸光度をＣとする。これらの値から細胞毒性率を算出した。算出は下式に従った。
細胞毒性率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
被検物質濃度を横軸に、細胞毒性率を縦軸にプロットし、グラフから細胞毒性率５０％時の被検物質濃度を読みとり、この値の大小で皮膚刺激性の大小が分かる。細胞毒性率が５０％時の濃度を表２に示す。
【００６８】
【表２】
【００６９】
実施例２ 皮膚刺激性物質の皮膚透過試験
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表３に記載の組成の物質が溶解しているリン酸緩衝水溶液（ｐＨ７）で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝水溶液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表３に示す。この結果から明らかなようにサーファクチンは刺激性物質の皮膚透過を抑制することがわかる。
【表３】
実施例３ 皮膚外用剤皮膚刺激試験−１
表４に示す組成の乳液を常法により製造し、その皮膚刺激性について評価した。調製した被検物質（表４記載の乳液）に実施例１同様皮膚モデルを１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素を抽出し、吸光度の測定により毒性率を算出した。毒性率は実施例１に記載の式から算出した。
被検物質の毒性率を表５に示す。
【表４】
【表５】
【００７２】
実施例４ 皮膚外用剤皮膚刺激試験−２
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表６に記載の組成からなる化粧液で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表７に示す。
この結果から明らかなように本発明品は刺激性物質のメチルパラベンの皮膚透過量が小さいことが分かる。
【００７３】
【表６】
【表７】
実施例５
以下に示す各溶媒にサーファクチンナトリウム塩０または０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０、１０、２０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表８に示す。
溶媒１ イオン交換水
溶媒２ ７％エタノール、９３％イオン交換水
溶媒３ ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００７６】
【表８】
＋：濁り有り
表８の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩を含む溶媒ではカルシウムの存在により濁りが生じることが明らかとなった。
【００７７】
実施例６
以下に示す各溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化マグネシウム六水和物をマグネシウム濃度が０、１０、２０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表９に示す。
溶媒１ イオン交換水
溶媒２ ７％エタノール、９３％イオン交換水
溶媒３ ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００７８】
【表９】
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表９の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩を含む溶媒ではマグネシウムの存在により濁りが生じることが明らかとなった。
【００７９】
実施例７
以下に示す溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０．１、１、１０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々にエデト酸二ナトリウムを０、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、０．２、１、３％添加した。各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表１０に示す。
溶媒 ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００８０】
【表１０】
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表１０の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩とカルシウムを含む溶媒に対し、エデト酸二ナトリウムを添加することにより濁りが生じなくなることが明らかとなった。
【００８１】
実施例８
以下に示す溶媒にサーファクチンナトリウム塩０．２％と塩化カルシウム二水和物をカルシウム濃度が０．１、１、１０ｐｐｍになるように溶解した試料を調製し、各々にクエン酸ナトリウムを０、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、０．２、１、３％添加した。各々をスクリューバイアルに入れて密栓し、４０℃に７日間放置した。７日後の各試料の濁りを目視により判定した。結果を表１１に示す。
溶媒 ７％エタノール、５％グリセリン、５％１，３−ブチレングリコール、８３％イオン交換水
【００８２】
【表１１】
±：僅かに濁り有り
＋：濁り有り
表１１の結果から明らかなように、サーファクチンナトリウム塩とカルシウムを含む溶媒に対し、クエン酸ナトリウムの添加がエデト酸二ナトリウムと同様に濁りの発生を抑えることに有効であることが明らかとなった。
【００８３】
実施例９
表１２に示す組成の乳液を調製し、その皮膚刺激性について評価した。調製した被検物質（表１２記載の乳液）に実施例１同様皮膚モデルを１時間暴露したのち、被検物質を洗浄し、前記の培地で１６時間培養した。培養後ＭＴＴ（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide ）溶液を添加、塩酸酸性イソプロパノールによって色素の抽出を行い、吸光の測定により毒性率を算出した。毒性率は実施例１に記載の式から算出した。被検物質の細胞毒性率を表１３に示す。
【００８４】
【表１２】
【表１３】
【００８６】
実施例１０
ヘアレスマウス皮膚によって仕切った２つのチャンバーの一方（ドナー側）を表１４に記載の組成からなる化粧液で満たし、他方（レシーバー側）をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で満たした。５時間経過後にレシーバー側のメチルパラベン濃度を測定した。結果を表１５に示す。
【００８７】
【表１４】
【表１５】
【００８９】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤用界面活性剤は皮膚への浸透性が小さく、皮膚に対して低刺激性である。したがって化粧料に利用することができる。また化粧料には通常皮膚刺激性物質が含まれているが、この化粧料に本発明の界面活性剤を含有させることにより、その刺激性物質の刺激性を低減することができる。
本発明の皮膚用界面活性剤の典型的な例であるサーファクチンは微生物を利用して生産することができ製法的にも有利である。
さらに本発明の金属イオン封止剤を含有する皮膚外用剤は、皮膚外用剤用界面活性剤とアルカリ土類金属に由来する化粧料の濁りの発生を抑制し、化粧料の透明性を保持することができる。従って透明な化粧料等に利用するのに大変優れている。
Claims (6)
- 式１で示される１種または２種以上のリポペプチド化合物またはその塩からなる皮膚外用剤用界面活性剤と、パラベン類化合物とを有する皮膚外用剤。
- 上記、式１中、Ｘがロイシン、イソロイシンまたはバリンである請求項１に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％である請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
- 更に、金属イオン封止剤を含有する請求項３に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤用界面活性剤の含有量が０．０１〜３０重量％であり、且つ金属イオン封止剤の含有量が０．０００１〜３０重量％である請求項４に記載の皮膚外用剤。
- 請求項１乃至５のいずれかに記載の皮膚外用剤からなることを特徴とする化粧料。
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