JP4510881B2 - 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー - Google Patents
強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP4510881B2 JP4510881B2 JP2007509679A JP2007509679A JP4510881B2 JP 4510881 B2 JP4510881 B2 JP 4510881B2 JP 2007509679 A JP2007509679 A JP 2007509679A JP 2007509679 A JP2007509679 A JP 2007509679A JP 4510881 B2 JP4510881 B2 JP 4510881B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- petge
- pipz
- reaction
- dendritic polymer
- core
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 O=C(N(CC1OC1)C(N1C2*CC2)=O)N(CC2OC2)C1=O Chemical compound O=C(N(CC1OC1)C(N1C2*CC2)=O)N(CC2OC2)C1=O 0.000 description 4
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F279/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of monomers having two or more carbon-to-carbon double bonds as defined in group C08F36/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/14—Polycondensates modified by chemical after-treatment
- C08G59/1433—Polycondensates modified by chemical after-treatment with organic low-molecular-weight compounds
- C08G59/1477—Polycondensates modified by chemical after-treatment with organic low-molecular-weight compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F279/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of monomers having two or more carbon-to-carbon double bonds as defined in group C08F36/00
- C08F279/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of monomers having two or more carbon-to-carbon double bonds as defined in group C08F36/00 on to polymers of conjugated dienes
- C08F279/04—Vinyl aromatic monomers and nitriles as the only monomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/20—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the epoxy compounds used
- C08G59/32—Epoxy compounds containing three or more epoxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
- C08G59/50—Amines
- C08G59/5026—Amines cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/20—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the epoxy compounds used
- C08G59/32—Epoxy compounds containing three or more epoxy groups
- C08G59/3227—Compounds containing acyclic nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
分岐したポリマーの開環反応
分岐したポリマー系を製造するための種々の開環反応は公知である。これらの方法のいくつかを下記に説明する。
AB2モノマー型のグリシドールを重合させて超分岐した「ポリグリセロール」にする(非特許文献8)。ジアンヒドロ−D−マニトールの陽イオン性環化重合は超分岐した炭水化物ポリマーの製造に使用されている(非特許文献9および10)。
ポリスルフィド・デンドリマーは、ポリチオールを塩基性条件下においてエピクロロヒドリンと反応させてポリエピスルフィドをつくることにより製造することができる(特許文献4および5)。同じ特許文献にはポリアミノのコアを過剰のエチレンスルフィドと反応させてポリスルフィドをつくり、次いで過剰のアジリジンと反応させてさらなる世代(generation)をつくるポリアミノスルフィド・デンドリマーの製造法が論じられている。
末端基を付加する方法として開環反応が論じられている。例えば特許文献8にはデンドリマーの上にポリオール表面をつくるためにオキシランを使用することが記載されている。
広い範囲の精密なデンドリマー構造をつくるために多くの特殊な反応が使用されてきた。これらの反応は典型的にはコア(“C”)、分岐構造のタイプ(“BR”)および末端の官能基性(“TF”)を規定する。精密なデンドリマー構造の合成は二つの概括的な方法によって行われてきたが、これらは「収束合成法(convergent synthsis)」および「発散合成法(divergent synthsis)」として分類さていれる(非特許文献15)。これらの広義の範疇の中で、分岐セル(branch cell)の構築(即ちその場で、或いは予め行われる構築)、或いはデンドロン(dendron)の固定のタイプの構築の方法に関してさらに種々の変形がある。
アの周りに予めつくられた分岐セルを結合させ、低分子量の樹木状構造(arborol
structure)をつくることであった(非特許文献16)。ポリ(チオエーテル)・デンドリマーは、Nc=4のペンタエリトリトールのコア、およびNb=3の4−アセトチオメチル−2,4,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンをベースにして予めつくられた保護された分岐セル試薬を用いて合成された。この場合、デンドリマーの分岐構造の構築に保護された分岐セル試薬が使用されたが、これには迅速に構造をつくるために余分な段階として化学的に保護基を外すことが必要である。使用された試薬は多環式の型のエーテル(即ちオルトエステル)であるが、エーテル環は歪んではいず、重合の際に開環しない。
小さい分子の化学において定義される立体効果は、すべての基本的な小分子の「建築ブロック成分」(即ち原子、官能基、炭化水素の足場など)が占めるナノメートルの規模以下(即ち0.05〜1nm)の空間の容積、および重要な反応および集団化が起こる際のそれらの相互関係によるものである。それらの相対的な大きさが反応性、変位、置換、キラリティー、会合、集団化、特殊な生成物の生成、および得られる構造様式に及ぼす効果は、学術的並びに経済的領域の両方において常に極めて重要性をもつ事柄である。例えば反応性を低下させる立体効果は「立体障害」と呼ばれている(非特許文献17参照)。立体障害は反応部位の所で邪魔をする基によって生じる。古典的な例には「ネオペンチル」効果が含まれ、この場合SN2反応に対する立体障害をもったハロゲン化アルキルの相対的な反応性は立体障害が増加するにつれて次第に抑圧され、3級ハロゲン化アルキル(即ち臭化ネオペンチル)ではその反応性は遅すぎて測定できないまでになる。反応速度を決定するのは、求核的な攻撃を受ける炭素に結合したアルキル基の数のみではない。アルキル基の相対的な大きさも非常に重要である。
デンドリマーの合成におけるいくつかの難点はそれらの製造に使用されるる方法に固有の難点である。例えば、これらの樹枝状ポリマーの組成的に主要な種類の一つであるポリ(アミドアミン)・デンドリマー(“PAMAM”)の合成法では、その場で分岐セルを生成させるMichaelの付加反応の化学に最近注目が集まっている(非特許文献19)。通常の方法は、遅い化学過程、長い反応時間、および分化しない(non−differentiated、分岐を起こさない)二官能性の中間体を伴うアミド化の過程を含んでいる。このような環境のため、この方法では非常に希釈することが強いられ、その結果生成能力は低くなり、コストは高くなる。高い世代の場合は特にそうである。これに加えてPAMAMデンドリマーには、その特殊なアミド構造のために、逆Michael付加反応(reverse Michael addition)および加水分解反応を介して分解を起こす低エネルギーの反応経路がある。
本発明の樹枝状ポリマー構造は、驚くべき性質(伝統的な樹枝状ポリマー構造に比べて)を示し且つ独特の開環過程をその製造に使用できるいくつかの特有な成分をもっている。
(C)はコア(core)を意味し;
(FF)はコアの焦点官能基性成分(forcal point functionality component)を意味し;
(BR)は分岐セル(branch cell)を意味し、pが1より大きい場合(BR)は同一または相異なる構成部分(moiety)であることができ;
pは該デンドリマーの中の分岐セル(BR)の総数であって、式
(IF)は内部官能基性(interior fuctionality)を意味し、
qが1より大きい場合(IF)は同一または相異なる構成部分であることができ;
qは独立に0または1〜2000の整数であり;
(EX)は延長部分(extender)を意味し、mが1より大きい場合(EX)は同一または相異なる構成部分であることができ;
mは独立に0または1〜1000の整数であり;
(TF)は末端の官能基性(terminal functionality)を意味し、zが1より大きい場合(TF)は同一または相異なる構成部分であることができ;
zは、1以上で或る与えられた世代(generation)(G)に対する(BR)に可能な理論的な数の範囲の表面の基の数を意味し、
z=NcNb G
によって与えられ;
Gはコアを取り囲む同心的な分岐セルの外殻の数であり;
Nbは分岐セルのマルティプリシティ(multiplicity)であり;
Ncはコアのマルティプリシティであって1〜1000の整数である。
Nb=分岐セルのマルティプリシティ;
Nc=コアのマルティプリシティ;
z=NcNb Gi;
G=世代(即ち1,2,3.....i);
TF=末端の官能基性;
R’=(BR);
いるように使用することができる。これらの材料および同様な樹枝状ポリマーの知識に基づいて、これらの樹枝状ポリマーはここに挙げられたすべての用途および多くの他の用途を展開できると思われる。エネルギーおよび電子製品の市場において、これらの樹枝状ポリマーは燃料電池(例えば膜、触媒)、エネルギー貯蔵剤(水素)、固相状態の発光、装置の熱管理、発光ダイオード、ディスプレー、電子インク、層間誘電体、フォトレジスト、分子電子機器、テレコム装置(導波管)、フォトニックス、写真材料、およびステルス的な(stealth)材料の強化に用途をもっていることができる。
用語
本明細書において使用される下記の言葉は下記に述べる定義をもつものであり、これらの言葉に対しては単数は複数を含むものとする。
本発明の樹枝状ポリマーの構造は、驚くべき性質(伝統的な樹枝状構造に比べ)を示し、その製造に特有な開環反応を利用できる独特の成分をいくつか有している。これらの樹枝状ポリマーの構造を下記式(I)に示す。
(C)はコアを意味し;
(FF)はコアの焦点官能基性成分を意味し;
(BR)は分岐セルを意味し、pが1より大きい場合(BR)は同一または相異なる構成部分であることができ;
pは該デンドリマーの中の分岐セル(BR)の総数であって、式
(IF)は内部官能基性を意味し、qが1より大きい場合(IF)は同一または相異なる構成部分であることができ;
qは独立に0または1〜2000の整数であり;
(EX)は延長部分を意味し、mが1より大きい場合(EX)は同一または相異なる構成部分であることができ;
mは独立に0または1〜1000の整数であり;
(TF)は末端の官能基性を意味し、zが1より大きい場合(TF)は同一または相異なる構成部分であることができ;
zは、1以上で或る与えられた世代(G)に対する(BR)に可能な理論的な数の範囲の表面の基の数を意味し、
z=NcNb G
によって与えられ;
Gはコアを取り囲む同心的な分岐セルの外殻の数であり;
Nbは分岐セルのマルティプリシティであり;
Ncはコアのマルティプリシティであって1〜1000の整数である。
コアは単純なコア、足場(scaffolding)のコア、およびスーパー・コア(super core)を含んでいる。単純なコアは当業界においては公知である。単純なコアの例には、これだけには限定されないが、ポリ(グリシジルエーテル)(例えばビス−フェノールグリシジルエーテル、PETGE、TPTGE、TMPTGE、BGPM、テトラ(エポキシプロピル)シアヌレート、メチレンビス(ジグリシジルアニリン)ジグリシジルアニリン、ジグリシジルグリシドキシアニリン、ソルビトール、グリセロール、ネオペンチル、t−ブチルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル)、アミノエタノール、ポリアミン類[例えばアンモニア、エチレンジアミン、PAMAM、ヘキサメチレンジアミン、ジエチレントリアミン、メチルイソプロピリジンジエチレントリアミン、ピペラジン、アミノエチルピペラジン、超分岐したもの(例えばポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミン、トリス−2−(アミノエチルアミン))]、直鎖のポリエチレンイミン、水、硫化水素、アルキレン/アリーレンジチオール、シスタミン、4,4’−ジチオジ酪酸、イソシアヌレート、複素環式化合物類、マルチ炭素(multicarbon)のコア(エチレン、ブタン、ヘキサン、ドデカン)、ポリグリシジルメタクリレート、ポリ(官能基含有アクリレート)(例えばTMPTA、ジアリルアミン)、ジエチルアミノジアセテート、トリヒドロキシメチルアミノメタン、フォスフィン、オキシラン、チオラン、オキセタン、アジリジン、アゼチジン、シロキサン、オキサゾリン、カルバメート、またはカプララクトン(capralactone)が含まれる。好適なコアはシスタミン、イソシアヌレート、複素環式化合物類、マルチ炭素のコア(エチレン、ブタン、ヘキサン、ドデカン)、フォスフィン、一官能性または多官能性のエポキシドを有する直鎖の、分岐したまたは環式の構成部分である。単純なコアの例は米国特許第4,568,77号明細書;同第4,587,329号明細書;同第4,631,337号明細書;同第4,558,120号明細書;同第5,714,166号明細書;同第5,338,532号明細書、およびJohn Wiley and Sons(2001年)発行、J.M.J.Frechet,D.A.Tomalia編、Dendrimers and other Dendritic Polymerに記載されている。
ン、テトラエチレンペンタアミン、直鎖または分岐したポリエチレンイミン、1級アミン、例えばメチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、オクタデシルアミン、ポリメチレンジアミン、マクロ環式ポリアミン、ポリアミノアルキルアレン、トリス(アミノアルキル)アミン、複素環式アミン、および他の種々のアミンが含まれる。他の求核性のコアはエチレングリコール、ポリアルキレンポリオール、ポリアルキレンポリメルカプタン、チオフェノールおよびフェノールである。
焦点官能基性(FF)構成部分は1個のデンドロンをコアとして使用できるようにする働きをし、これによって該コアは後でさらに反応することができ、これには二つまたはそれ以上のデンドロンを一緒に結合させること、または1個の(BR)と反応させることが含まれるが、それだけには限定されない。
(BR)はコア(C)、延長部分(EX)、他の分岐セルまたは分岐セル試薬(BR)、または末端の官能基(TF)と反応することができる求核試薬または求電子試薬である。これらの(BR)構成部分はこのような反応が可能であり、次の世代(G)のためにマルティプリシティの反応性の基を生じなければならない。(BR)は低い世代の生成物の(C)、延長部分(EX)または(BR)と結合し、デンドリマーを次の世代へと成長させる。(米国特許第4,737,550号明細書参照。)これらの(BR)が選ばれ、反応して前の低い世代のコアまたは末端の反応基(TF)と結合をつくることができ、これらはさらに反応して次の高い世代へと成長して行く。このようにして多官能性の(C)はまた(BR)として作用することができる。
この内部官能器基性(IF)は、適切な分岐セル試薬の反応によりつくられるこれらのデンドリマーが随時もっている特有な特徴であり、一つの世代から他の世代へと成長する(BR)を生じる。内部の反応部位(即ちヒドロキシル、スルフヒドリル、アミン、アルキルシラン、シラン、ボラン、カルボキシ、またはアミドなど)は開環反応から生じる。これによって、キレート化または内包する(encapsulate、包み込む)のに適
した重要な内部のアミン官能基性を保持しながら、内部において共有結合的にさらに化学反応をすることができる手掛りが与えられる。また(IF)は、樹枝状ポリマーの内部の疎水性/親水性に関する特性を調節するための、或いはプロドラッグ(pro−drug)のような結合した治療効果をもつ実体に対する独特の結合部位を与える。
延長部分(EX)はデンドリマーの内部に随時存在することができる。これによって距離を延ばし、従ってデンドリマーの世代の間の空間を増加させる手段が与えられる。このようにして追加された空間の内部容積のために、下記にさらに説明するようにデンドリマーが担体材料(M)を内包する(包み込む)能力が増加する。これらの(EX)は(BR)構成部分の前または後に存在するか、或いは(BR)構成部分の前および後の両方に存在することができる。またこれらの(EX)には(IF)構成部分が存在することができる。これらの(EX)は少なくとも二つの反応部位をもっていなければならない。
末端の官能基(TF)は付加または置換反応、または開環反応を行うのに十分な反応性をもっているか、或いは次の世代へと樹枝状の分岐を伝播させるのに使用できる何等かの官能基的な活性をもった構成部分である。すべてではないが若干の(TF)構成部分は反応して次の世代のデンドリマーをつくることができる。(TF)基は同一または相異なることができる。(TF)は重合体の開始基であることができる。項(z)はGによって数学的に定義される表面の基の数を意味する。
Nb=分岐セルのマルティプリシティ;
Nc=コアのマルティプリシティ;
z=NcNb Gi;
G=世代(即ち1,2,3.....i);
TF=末端の官能基性;
R’=(BR);
簡単に言えば現在では、NSISはナノスケール規模の試薬または反応性をもった基質の反応性(即ち原子価/化学量論的な量比)を変化させるかまたはそれに影響を与える特殊なナノスケールの立体効果として定義することができる。これらのNSISの性質は実質的には知られておらず、せいぜいナノスケールの領域において不十分に定義されているに過ぎない。NSISの特性は、ナノスケールの試薬、ナノスケールの基質、ナノスケール以下の試薬またはナノスケール以下の基質の或る種の組合せ(combinations)または並べ換え(permutations)が一緒に起こり、化学結合をつくるか超分子の連係または集合をつくる際に何時も現れるように思われる。さらにまた、ミクロンの大きさの基質およびナノスケールの試薬は同様な効果を与えることができる。この概念の予備的な考察では、ナノスケールで反応する或る成分の容積の総和が反応部位を取り囲む利用可能なナノスケールの空間の容積に近づくかこれを越えた場合、このようなNSIS効果が現れ始めることを仮定している。例えば或るデンドリマーの表面の基の容積および入ってくる試薬の容積が反応性をもったデンドリマーの表面の基(TF)の集団を取り囲む利用可能な外部容積に近づいた場合、反応速度が劇的に抑制され、或る種の基の反応性が実質的に影響を受ける[D.A.Tomalia;A.M.Naylor;W.A.Goddard JR,Angew.Chem.Int.Ed.Engl,29巻,138〜175頁(1990年)]。従って、種々のコア、分岐セル試薬、デンドロン、デンドリマー、および他の樹枝状ポリマー構造を合成する場合、これらの構築に使用される特定のナノスケールおよびナノスケール以下の試薬および基質の相対的な大きさ、嵩性、電子的な/親水性/疎水性の特徴などに基づき、このような合成に関与する反応パラメータに影響を与えるためにこのNSISの効果を使用することは当然可能でなければならない。
上記に説明した極めて多数の参考文献は、分岐セルを増幅させる目的で試薬を制御して添加するために高エネルギーの開環反応を用いるよりは、むしろ重合させて超分岐したポリマーを得るための開環反応に関するものである。これらの文献を組合せても、ここで本発明に報告されているような高度の官能性をもった分岐セル試薬を用いて反応性のある開環反応を得るという教示は得られない。これらの文献には、分岐セル試薬を段階的に制御して添加するために開環反応または他の高度に反応性をもった精密な化学反応を使用するという記載は全く存在していない。
chemistry)を伴う精密な構造、典型的には単一の生成物を与え、必要とされる試薬の過剰量は少なく、希釈の程度は低いから、商業的規模に拡大することが容易であり、新規範囲の材料を製造でき、低コストで生産能力が高い方法が提供される。製造されるデンドリマー組成物は新規の内部官能基性、大きな安定性、例えば熱安定性を有し、逆Michael反応を殆どまたは全く示さない(伝統的なPAMAM構造物に比べ)。さらに、これらの組成物は、伝統的なPAMAM構造物に比べ、低い世代で(従って低コストで)内包が起こる表面密度に達する(即ちナノスケールの容器(nano−container)の性質を獲得する)。予想外なことには、高度に官能化された表面をもつ本発明の多官能性の分岐セル試薬(BR)の反応は、伝統的なPAMAM系に通常必要とされるよりも低いおよび/または過剰な化学量論的な量比においても、ゲル化、架橋化および/または交叉結合化した系および/または材料を生じない。
異なったパラメータに基づく反応速度を下記の図式で研究した。
アミン試薬(IIe〜IIg)とポリ(グリシジル)エーテル(IaおよびIc〜Id)(PGE)との反応は該アミン試薬とポリ(グリシジル)アニリン(Ib)(PGA)との反応よりも速かった。TRIS(IIe)のグリシジルアニリン(Ib)に対する付加反応は60℃において3日後にも完了せず、ビス−およびトリー付加物の両方を実質的な量で含む生成物が観測された。長時間の加熱は原料が多量に分解する原因となった。ジエタノールアミン(IIf)との反応はテトラ−およびトリ−付加物を生じた;IIgとの反応はテトラ−付加物を生じたが、長時間の反応により生成物が分解した。
分岐セル試薬(IIe〜IIg)のPGEおよびPGAに対する反応性もまた異なっていることが見出だされた。観測された反応性はIIf>IIg>IIeであった。この3種の分岐セル試薬の反応性の差はそのpkaに基づいて説明することができる。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)のpka値は8.10であり、ジエタノールアミン(DEA)は8.88である。pka値が高いほど塩基性は強い。DEAはTRISよりも強い塩基性をもっているから、DEAとの反応の方が速い。この原理は実験的な証拠によって支持される。従って(BR)に対するpkaが高いほど反応は速い。
PGEおよびPGAと種々の求核性の分岐セル試薬(BR)との反応性には差が存在する。種々の溶媒および温度において反応の研究を行った。先ず、基質Iaとトリ(グリシジルエーテル)との反応をメタノール中において室温で研究し、この反応は遅く反応時間は最高10日を要することを見出だした。種々の溶媒中においてもっと高い温度でこれらの反応を再検討した。分岐セル試薬(IIe〜IIg)(BR)をすべてのグリシジルエーテルに添加する反応を小規模(最高3g)で60℃において研究した。驚くべきことには、60℃においてメタノール中で反応はすべて12〜24時間で完了した。しかしこれとは対照的にポリ(グリシジルアニリン)(Ib)との反応は60℃においても非常に遅かった。従って(BR)は速度決定因子ではなく、基質がPGEの場合一番速かった。
理論に拘束されることを望むものではないが、立体的な効果はカルボニル酸素の所における立体選択的な反応性を制御し、その結果キラルな導入がされると考えられる。求核試薬は最も小さい置換基の沿ってカルボニルに近づくことをCramの規則は述べている。最大の基はカルボニル基に対しanti位に配位して立体効果を最低限度に抑制し、求核試薬は選択的に小さい置換基の側から攻撃を行う。[D.J.Cram,A.Elhafez,J.Am.Chem.Soc.誌、74巻,5828頁(1952年)参照。]
本発明は、これだけには限定されないが、(1)付加反応および(2)開環反応を含む二つの主要な反応系を包含している。付加反応の例には、これだけには限定されないが、アクリレートがアミンと反応する場合のようなMichaelの付加反応が含まれる。開環反応の例には、これだけには限定されないが、アミンがエポキシ、チオランまたはアジリジン官能基と反応する場合のような開環反応が含まれる。これらのすべての場合におい
て、アミン、アクリレート、エポキシ、チオランまたはアジリジン基は単純なコア、足場のコア、またはスーパー・コアを含むコア(C)、延長部分(EX)、分岐セル試薬(BR)または末端官能基性(TF)の官能基の一部をなしていることができる。これらの二種類の反応、即ち付加反応と開環反応に対する反応条件は、炭素−炭素間二重結合に対する付加に関する文献に記載された範囲の条件によって記述することができる[例えばR.T.Morrison,R.N.Boyd著,Organic Chemistry,第6章 ,Allyn and Bacon,Inc,New York, NY(1966年)発行参照、或いは一般的な開環反応についても第6章参照のこと]。さらにまた反応条件の典型的な範囲も記載されている。
アクリレート−アミン反応系の一例はアクリレート官能基をもつコアがアミン官能基をもつ延長部分と下記のように反応する反応系である。
(C)+(EX)=(C)(EX)(Fl) (1)
ここで(C)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(EX)=ピペラジン;(F1)=アミンである。
(C)(EX)(F1)+(BR)=(C)(EX)(BR)(F2) (2)
ここで(C)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(EX)=ピペラジン;(F1)=アミン;(BR)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(F2)=アクリレートである。
開環反応系の一例はエポキシ官能性をもつコアとアミン官能性をもつ延長部分との反応、例えば
(C)+(EX)=(C)(IF1)(EX)(F1) (3)
である。ここに(C)=ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル;(IF1)=内部のヒドロキシル;(EX)=ピペラジン;(F1)=アミンである。
(C)(IF1)(EX)(F1)+(BR)
=(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(F2) (4)
である。ここに(C)=ペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル;(IF1)=内部のヒドロキシル;(EX)=ピペラジン;(F1)=アミン;(BR)=ペンタエリ
トリトールテトラグリシジルエーテル;(IF2)=内部のヒドロキシル;(F2)=アミンである。
理論により拘束されることを望むものではないが、特定の大きさのコアまたは或る与えられた世代のレベルで足場を作りつつあるデンドリマーと反応し得る分岐セル試薬(BR)、延長部分(EX)、または末端官能基(TF)の数がNSISにより制御されることにより、本発明のいくつかの有利な結果が得られると考えられる。これらの反応の化学量論的な量比はナノスケールの基質(即ちコアまたは種々のデンドリマー/デンドロンを生成する表面)の相対的な大きさ(即ちS2に対するS1)および反応している試薬(即ち分岐セル試薬(BR)または焦点官能基性(FF)の反応性デンドロン)によってナノスケールの規模で立体的に制御されるように思われる。本発明に使用される嵩張った分岐セル(BR)およびそれらの付加生成物は予想外の挙動を示すから、NSISが直接関連をもっていると考えられる。最も注目すべきことには、分岐セル試薬は高い反応性をもった多官能性の実体であるという事実にも拘わらず、反応の際隣接した部分との間に交叉結合をつくることはない。このことは直感に反しているが、分岐セル試薬の反応性(これらはPAMAMの反応に典型的なアミン−アクリレートの反応またはエステルのアミド化よりも遥かに大きな反応性をもっている)と移動度[例えば小さいアミン試薬に比べ大きな分岐セル試薬の方が移動が遅い(即ち遅い拡散係数をもっている)]との間で平衡が移動することに関連付けることができる。
式(I)のデンドリマーの用途はPAMAMデンドリマーおよびその樹枝状ポリマーと同じくらい多い。下記の用途のリストはすべてを含むものではなく、単に例示のためのものである。これらの式(I)のデンドリマーは精密な大きさをもっているから、サイズ選択性をもった膜、高効率のプロトン除去剤、および電子顕微鏡の較正標準として使用することができる。これらの式(I)のデンドリマーは油/水乳化液の脱乳化剤、製紙業における湿潤強度賦与剤、およびペイントまたは他の同様な溶液、懸濁液、および乳化液のような水性組成物の粘度調節剤として使用することができる。
adjuvant carrier)に対する高分子構造を与えるのに使用される通常公知のまたは合成された重合体コンジュゲートについてその性能および構造が不明確であるという欠点が避けられる。免疫強化剤に対する担体としてデンドリマーを使用すると、コンジュゲートの大きさ、形および表面の組成を制御することができる。このような方法を選択することにより生物体に対する抗原の提供を最適化することができ、従来の助剤を使用する場合に比べ大きな選択性と高度の親和性をもった抗体が得られる。またT−およびB−細胞のエピトープの両方を結合させる場合のように多数の抗原のペプチドまたはその群をデンドリマーに連結することが望ましい。このような設計によって改善されたワクチンが得られるであろう。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
Sephadexで精製したデンドリマーのメタノール溶液を蒸発させ、SECの実験に用いる移動相を加えて再調製した(1mg/mLの濃度)。すべての試料は新しく調製し、直ちにSECに使用した。
薄層クロマトグラフは化学反応の進行を監視するのに使用した。一般に有機溶媒中に0.05〜0.4Mの溶液の材料1滴をシリカゲルのpPlateに加え、溶媒室に入れ、一般に10〜15分間発現させた。溶媒を溶離させた後、TLC板をほぼ乾燥させ、次いで着色を行った(下記に説明するように)。シリカゲルは極性をもった重合体の支持体であるから、極性の小さい分子は板の上方へと移動するであろう。「Rf」値を用いTLCの板の上で材料がどれだけ移動したかを識別する。溶媒の条件を変えると、それに従ってRf値が変化するであろう。Rfは生成物が移動した長さ対溶媒が移動した長さの比によって測定される。
質量スペクトルはパルス・イオン抽出器を用いたBruker Autofiex LRF MALDI−TOF質量スペクトルで得た。20kDa以下の質量範囲は19kVの試料電圧、20kVのレフレクター電圧を用い、レフレクター・モードで得た。較正にはポリエチレンオキシドを用いた。これよりも高い質量範囲は20kVの試料電圧を用い、リニアー・モードで得た。この高い範囲の質量範囲は牛の血清アルブミンを用いて較正した。
典型的な透析の実験では、生成物を保持するのに十分ではあるが不純物は保持しない適切な孔の大きさをもつ透析膜を通して約500mgの生成物の透析を行った。透析は水中で約21時間行い、透析物を2回取替えた。回転蒸発器で水を保持物から蒸発させ、高真空下で固体が得られるまで生成物を乾燥させる。
約640mgの生成物を2mLのメタノールに溶解し、メタノール中(v/v 105mL)でSephadex LH−20を通して精製する。生成物のバンドを得るのに十分な溶媒を溶離させた後、約4mLのアリコートの中に溶離分を捕集した。TLC(CH3OH中50%のNH4OH)を用いて同様な生成物の混合物を含む溶離分の同定を行った。同様な溶離分を混合し溶媒を蒸発させて固体生成物を得る。
試料の調製:50−100mgの乾燥した試料を800−900μLの重水素化した溶媒に加えて溶解させる。典型的な溶媒はCDCl3、CD3OD、DMSOおよびアセトン−d6である。溶解した試料をNMR管に移し、管の中の高さを約5.5cmにする。
150コンピュータを用いて行った。使用したソフトウエアはVNMR v6.1Cであった。(2)500MHzのNMRのデータは、切換え可能なプローブH/X(ここでXは15N〜31Pに同調可能)を使用し、500MHzの3−チャンネルVarian
Inova 500MHz NMR分光器システムで得た。データの取り込みはSolaris 9オペレーティング・システムを備えたSun Blade 150コンピュ
ータを用いて行った。使用したソフトウエアはVNMR v6.1Cであった。
すべての像は脱イオン水中で多目的大型スキャナーおよびMACモードのチップ(MAC mode Tips)[タイプII MAClevers、厚さ:3μm、長さ:225μm幅:28μm、共鳴周波数:約45KHz、力の定数:約2.8N/m(米国、Molecular Imaging社)]を使用し、タッピング・モード(tapping mode)でPicoSPMLE AFM(米国、Molecular Imaging社)を用いて得た。典型的には、異なった区域を走査するために、自由状態でカンチレバーの振幅を0.90の設定点にし3ライン/秒の走査速度を使用した。薄い空気間隙の水力学的な効果を避けるために、チップと試料との距離を小さくし注意深く共鳴を測定した。
PAMAMデンドリマーがゲル状の固体であるのとは対照的に、式(I)のデンドリマーは一般に白色または淡い黄色の固体である。このデンドリマーは乾燥した状態に留まり、PAMAMデンドリマーのように容易に水を吸収することはない。最近ではこのデンドリマーは固体の形で、或いは溶液としてメタノール中で貯蔵されている。この二つの貯蔵方法の間に差は認められない。これらのデンドリマーはPAMAMデンドリマーよりも速く且つはるかに容易に水に溶解する。PAMAMデンドリマーはすべて水に可溶ではあるが、この系列の材料はゲル状態であるため、一般に水に溶解することが困難である。式(I)のデンドリマーは殆ど直ちに水に溶解し、また多くの有機溶媒に可溶であることが観測されている。これらの有機溶媒には、これだけには限定されないが、次のものが含まれる:メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメトキシエタン、クロロフォルム、二塩化メチレン、1、2−ジクロロエタン、メトキシプロパノール、メチルイソブチルケトン、およびジメチルスルフォキシド。
熱重量分析のデータはUniversal V3.9A TA Instrumentにより得た。温度の走査範囲は20〜520℃の範囲であり、昇温速度は毎分10℃であった。試料の大きさは典型的には固体生成物約10mgであった。
溶媒中に保存したデンドリマーを真空下で乾燥し、次いで水に溶解するか希釈して水4mL中の濃度を約100mgにした。この水溶液をドライアイスを用いて凍結させ、凍結乾燥器(LABCONCO Corp.、型番号がFree Zone 4.5Liter,Freeze Dry System 77510)を使用し、約−47℃、60×10−3ミリバールで試料を乾燥させた。凍結乾燥させたデンドリマー(1〜2mg)を水と共に蒸溜し、濃度を1mg/mLにする。追跡用の染料を10%v/vの濃度で各デンドリマーの試料に加える。この染料は(1)塩基性化合物に対してはメチレンブルー染料(1%w/v)、(2)酸性化合物に対してはブロモフェノールブルー染料(0.1%w/v)、(3)中性化合物に対しては0.1%のSDSと組み合わせたブロモフェノールブルー染料(0.1%w/v)を含んでいる。
赤外スペクトルのデータはNicolet社のフーリエ変換赤外分光光度計、Model G Series Omnic,System 20 DXB、シリアル番号ADU9700220により得た。塩の試料板を用いニートの状態で生成物のスペクトルを得た。
出発材料として用いられるトリ−グリシジルエーテルはAldrichから得ることができるが、それらは約70%の低い純度を有する。テトラ−グリシジルエーテルの合成及び/又は精製は、“Synthesis”1993,p487に見出されるエピクロロヒドリン、KOH及びDMSOを用いる方法に基づいた。
[(C)=PETGE]
大きな攪拌棒を含有する100mLの丸底フラスコに、4.1gのペンタエリトリトール(30.1ミリモル,120ミリモルOH)(Aldrich)及び30mLのDMSO(15.85g)とKOH(13.47g)の混合物(240ミリモル,OHにつき2当量)を加えた。この水浴中で室温において急速に攪拌される混合物に、エピクロロヒドリン(34g,367ミリモル,OHにつき3当量)(Aldrich)を60〜90分かけて滴下した(10〜15秒当たりに約1滴)。10分毎に温度を監視し、温度を35℃より低く保持した。さらに1時間後、発熱がおさまり、混合物を35℃に5〜6時間加熱した。トルエン−アセトン(7:3)を用いるTLCにより反応を監視した。スポットをKMnO4染色から視覚化した。アリコートをエーテル−ブライン混合物に加えてDMSOを除去し、Na2SO4を用いてエーテル層を乾燥した。反応混合物のTLCは添加が完了した後に5個のスポットを示し、次いで7時間後に2個のスポットを示した。粗い溶融ガラスロート(fritted funnel)を介して混合物を濾過し、60mLのジエチルエーテルで2回洗浄した。濾過された液体を150mLのジエチルエーテルと混合し、洗浄液と合わせた。このエーテル層を80mLのブラインで洗浄した。ブライン層をさらに150mLのジエチルエーテルで洗浄した。合わせたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて12gの粗材料を得た。この粗材料を9:1トルエン−アセトンの混合物中に溶解し、同じ溶媒中の140gのシリカゲル(60Å,230−400メッシュ)に加えた。最初の2個の画分はそれぞれ200mLであり、非常に高いRf(TLC)の材料を含有した。次の30個の画分はそれぞれ50mLであり、画分7−10に純粋な生成物を有した。生成物の画分を集め、排気して(evacuated)4.0g(収率37%,理論値 10.85g)を得;そして
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.593(dd,J=6.5Hz,4H),2.773(t,J=6.5Hz),2.922(m,4H),3.10(m,4H),3.37(ddd,J=7.0,3.7,1.5Hz,4H),3.475(d,J=12H,4H),3.515(d,J=12Hz,4H),3.70(dd,J=12および7.0Hz,4H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ44.17,45.75,50.822,69.93,72.013,72.036,72.055,72.078;および
MALDI−TOF:計算値360.47;実測値360amu
であった。
[(C)=PETGE]
この方法はMitsuo et al.著,Synthesis,487(1993)に従って行なわれ、下記のスキームAにより示される:
オーブン乾燥された100mLの1つ口丸底フラスコにPETGE1(1.8g,5ミリモル)を装入し、乾燥アセトニトリル(40mL)を加えた。上記の反応混合物にチオウレア(3.04g,40ミリモル)を一度に加え、続いてLiBF4(0.372g)を加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、60℃で加熱した。5時間加熱した後、TLCは微量のPETGE1及び上に2個の他の新しいスポットを示した。N2下で加熱を終夜続けた。次いで50mLの水を用いて反応混合物をクエンチングし、CHCl3で抽出した(3x50mL)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し(2x30mL)、Na2SO4上で乾燥し、回転蒸発器上で濃縮して液体を得た。ヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム(1:2:2)を用い、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して粗反応混合物を精製し、それは0.610g(収率29%)の純粋なテトラ(エピスルフィド)を無色の液体として与えた。(テトラエピスルフィドはメタノール中に可溶性でないが、クロロホルム中に可溶性である。)そのスペクトルは以下の通りである:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.17(dd,J=1.20および5.40Hz,4H),2.50(d,J=6.00Hz,4H),3.05(quintet,J=6.00Hz,4H),3.43−3.50(m,14H),3.56(quintet,J=6.00Hz,4H);および
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ23.90,32.56,45.99,69.67,76.85;および
MALDI−TOF:C17H28O4S4計算値424,実測値447(M+Na)amu。
A.トリアミン官能基性コアを生ずるためのピペラジンを用いるトリアクリレートのキャッピング
[(C)=TMPTA;(EXI)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、13gの無水ピペラジン(151ミリモル,アクリレートにつき5当量)(Aldrich)及び45gのメタノールを加えた。この混合物を均一にし、N2下で4℃に冷却した。この攪拌された混合物に、20gのメタノール中の3gのトリメチロールプロパントリアクリレート(10.12ミリモル,30.4ミリモルアクリレート)(TMPTA)(Aldrich)を約10分かけ、滴下ロートを用いて加えた。この混合物を4℃で1時間、次いで25℃で1時間攪拌した。この混合物から回転蒸発器上で揮発性物質を蒸発させた。得られる残留物をクロロホルム中に溶解し、水で抽出した(4x20mL)。TLC(メタノール中の5%NH4OH)は、ピペラジンの完全な除去を示した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させて3.2g(収率60%)の所望の生成物を粘性無色の固体として得;そして
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(qt,3H,CH3),1.49(t,2H,CH2),2.42(bs,12H,CH2),2.52(t,6H,CH2),2.66(t,6H,CH2),2.86(t,12H,CH2),4.05(s,6H,CH2);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.49,22.77,32.16,40.91,45.93,54.03,54.93,63.57,63.57,172.04;および
MALDI−TOF:計算値554.4,実測値556amu
であった。
[(C)=TMPTA;(EX1=ピペラジン;(BR1)=TMPTA;(TF)=アクリレート]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、6.4gのトリメチロールプロパントリアクリレート(21.7ミリモル,NHにつき2当量)(Aldrich)及び5gのメ
タノールを加えた。4℃に冷却されたこの混合物に、2gのメタノール中の2.0gのトリメチロールプロパントリス(3−ピペラジニルプロピオネート)(3.6ミリモル,10.8ミリモルNH)(実施例1Aにより調製)を約5分かけて加えた。この混合物を暗所で25℃において20時間攪拌した。混合物をヘキサンで抽出し(3x30mL)、得られるメタノール層から回転蒸発器上で揮発性物質をとばした。高真空を用いる30分の排気は、4.9gの生成物を与えた。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.42,7.47,23.11,23.25,32.27,32.32,40.92,50.59,52.76,53.44,64.14,127.97,128.01,131.31,165.79,165.80,171.96,172.04および
MALDI−TOF:計算値1442;実測値1443amu
である。
[(C)=TMPTA;(EX1)=ピペラジン;(BR1)=TMPTA;(EX2)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、8.8gのピペラジン(102ミリモル,アクリレートにつき5当量)(Aldrich)及び38gのメタノールを加えた。4℃に冷却されたこの混合物に、10gのメタノール中の4.9gのポリ(エステルアミン)デンドリマー,G=1,アクリレート表面(3.4ミリモル,21ミリモルアクリレート)(実施例1Bにより調製)を加えた。この混合物を4℃において1時間及び次いで25℃において1時間攪拌した。この混合物の揮発性物質を回転蒸発器により除去した。この得られる粗混合物から高真空においてピペラジンをバルブツウバルブ蒸留し(bulb to bulb distilled)、5.5gの所望の材料を得た。この材料の1グラムを、メタノール中で1K再生セルロース膜を用いて透析し、透析物を4回交換し、揮発性物質を排気すると、400mgの生成物が得られた。13C及び1H NMR分光学による分析は、生成物が所望の生成物であることを示した。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.89(bt,12H),1.47(bqt,8H),2.3−2.6(bm,72H),2.65(t,J=7Hz,24H),2.86(t,J=7Hz,24H),4.04(s,24H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.41,7.42,22.54,22.78,32.25,32.33,40.85,40.91,45.92,52.65,52.82,53.45,54.09,54.14,54.19,63.60,64.16,171.99,172.08,172.40,172.50,172.88
であった。
[(C)=TMPTA;(EX1)=ピペラジン;(BR1)=TMPTA;(EX2)=ピペラジン;(BR2)=TMPTA;(TF)=アクリレート]
アルミニウム箔で包まれ、攪拌棒を有する50mLの丸底フラスコに、3.64gのトリメチロールプロパントリアクリレート(12.3ミリモル,NHにつき4当量)(Aldrich)及び8mLのメタノールを加えた。この攪拌された混合物に、6mLのメタノール中の1.0gのポリ(エステルアミン)デンドリマー,G=1,トリメチロールプロパンコア,ピペラジン表面(5.1x10−4モル,3.1ミリモルNH)(実施例1Cにより調製)を約5分かけて加えた。この混合物を25℃で24時間攪拌した。この混合物を3x30mLのヘキサンで抽出した。メタノール層を、4℃で冷却された10gのメタノール中の3.0gのピペラジン(34.8ミリモル,アクリレートにつき約6当量)の混合物に10分かけて加えた。得られる混合物を25℃で約2時間攪拌した。この混合物をメタノールで約5%w/w固体まで希釈し、メタノール中で1K再生セルロース膜を用い、透析物を5回交換して約36時間透析した。保持物質(retentate)からの揮発性物質の除去は900mg(収率47%)の所望の生成物を与えた。この材料のTLC(メタノール中の10%NH4OH)は1個のみのスポットを示し、低分子量材料の存在を示さず;そして
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.82−0.94(m,30H),1.34(q,2H),1.38(q,6H),1.49(bq,12H),2.42(m,84H),2.51(t,J=7Hz,60H),2.65(t,J=7Hz,60H),2.86(bs,84H),4.05(bs,60H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.36,7.44,22.40,22.71,31.97,32.11,32.18,32.30,32.38,40.81,40.87,40.92,45.73,45.84,52.63,52.70,52.74,53.40,54.05,54.10,63.50,64.06,64.47,171.88,171.95,172.03
であった。
A.トリアミン官能基性コアへのピペラジンを用いるトリエポキシドのキャッピング:トリメチロールプロパントリス(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、17gのピペラジン(198ミリモル,エポキシドにつき5当量)(Aldrich)及び50gのメタノールを加えた。この混合物を均一にした。この混合物に、20gのメタノール中の4.0gのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(13.2ミリモル,40ミリモルエポキシド)を約5分かけて加えた。この混合物を窒素下に50℃で20時間加熱した。この粗混合物のTLC(MeOH中の5%NH4OH)及びKMnO4溶液を用いる発色(developing)は、エポキシドの不在を示した。この混合物から回転蒸発器上で揮発性物質を蒸発させた。得られる残留物から、高真空及び140℃における30分間の混合物の加熱を用い、バルブツウバルブ蒸留装置を用いてピペラジンを蒸留した。この混合物のTLC(MeOH中の5%NH4OH)は、残留ピペラジンが混合物中に残ることを示した。残留物を20gのメタノール中に溶解し、60gのトルエンと混合した。この均一な混合物を回転蒸発器上で蒸留してピペラジンを共沸させた。この手順を3回繰り返し、TLCによりピペラジンを含まない生成物を得た。25℃における終夜の高真空排気は、6.8g(収率92%)の所望の生成物を与え;そして
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(t,J=7.5Hz,3H),1.40(qt,J=7.5Hz,2H),2.3−2.5(bm,12H),2.7−3.0(bm,12H),3.3−3.5(m,5H),3.88(m,6H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.71,23.14,43.40,46.03,54.61,61.48,66.35,71.96,73.14,および
MALDI−TOF:計算値560.4,560amu
であった。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF)=OH]
攪拌棒を含有する100mLの丸底フラスコに、4.4gのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(14.6ミリモル,NHにつき3.9当量)(Aldrich)及び20mLのメタノールを加えた。この混合物に、10mLのメタノール中の700mgのトリメチロールプロパントリス(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)(1.25ミリモル,3.75ミリモルNH)(実施例2Aにより調製)を加えた。この混合物をN2下に50℃で3日間加熱した。回転蒸発器及び高真空により揮発性物質を除去し、6.3gの粗材料を得た。600mgのアリコートをメタノール中でSephadex LH−20により精製した。画分1−14を集め、揮発性物質をとばして220mg(収率92%)の生成物を得た。13C及び1H NMR分光学による分析は、生成物がメタノールで開環したエポキシドを有する所望の生成物であることを示した。この材料のPAGEは、G=1,EDAコア,TRIS PAMAMデンドリマー(Dendritic Nanotechnologies,Inc.)に対応する密なバンドを示し;そして 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.84(bs,12H),1.38(bs,8H),2.3−2.9(m,12H),3.37(s,18H),3.4−3.7(bm,48H),3.93(bs,18H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ8.13,23.95,44.62,54.12,59.49,61.23,62.28,65.83,68.20,68.94,70.49,71.89,72.68,73.88,75.15,75.40,80.20
であった。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、873mgのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(2.9ミリモル,エポキシドにつき3当量)及び5gのメタノールを加えた。この混合物を均一にし、4℃に冷却した。この混合物に、3gのメタノール中の180mgのトリメチロールプロパントリス(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)(3.2x10−4モル,9.64x10−4モルNH)(実施例2Bにより調製
)を5分かけて加えた。25℃において1時間後の反応混合物のTLC(MeOH中の30%NH4OH)は、Rf=0.9における過剰のエポキシドと共にベースラインから約0.6のRfへのすじを示した。この混合物のTLCは、出発アミンが残留していないことを示し(ベースラインのスポットなし)、Rf0.9における1対のスポットを示した。25℃において8時間の後、反応混合物を28gのメタノール中の14.5gのピペラジン(168ミリモル,エポキシドにつき20当量)に10分かけて加えた。この混合物を25℃で24時間攪拌した。回転蒸発器上で揮発性物質を除去し、白色の固体を得た。高真空及び160℃における30分間のバルブツウバルブ蒸留によりピペラジンを除去し、2.2gの重量の透明無色の材料を得た。この材料をMeOH中の5%w/w溶液として、1K再生セルロース膜においてMeOHを3回交換し(それぞれ4L)、24時間かけて透析し、排気すると508mg(収率80%)の所望の生成物が得られた。この材料のPAGEは、G=1,EDAコア,TRIS PAMAMデンドリマー(Dendritic Nanotechnologies,Inc.)に対応する密なバンドを示し;そして
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ0.86(t,J=7Hz,12H),1.41(q,J=7Hz,8H),2.34(m,60H),2.84(m,12H),3.34(bs,12H),3.36(bs,6H),3.37(bs,6H),3.89(bs,12H);および
13C NMR(125MHz,CD3OD):δ8.04,8.07,23.91,44.59,46.21,49.82,54.61,55.49,62.66,63.28,68.49,68.67,72.68,75.43
であった。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=TMPTGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を有する25mLの丸底フラスコに、2.3gのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(7.6ミリモル,NHにつき10当量)及び12gのメタノールを加えた。この攪拌され4℃に冷却された混合物に、3gのメタノール中の250mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,G=1,ピペラジン表面(1.26x10−4モル,7.5x10−4モルNH)(実施例2Cにより調製)を5分かけて加えた。この混合物をN2下に、密閉された容器中で25℃において24時間攪拌した。この混合物を、30gのメタノール中の10gのピペラジン(116ミリモル,エポキシドにつき5当量)の混合物に10分かけて加えた。この混合物を25℃で18時間攪拌した。回転蒸発器によりこの混合物の揮発性物質を除去し、白色の固体を得た。高真空及び140℃における1時間のバルブツウバルブ蒸留を用いてピペラジンを除去し、6gの透明無色の粘性の材料を得た。この材料を100gのメタノール中に溶解し、4Lのメタノール中の1K再生セルロース膜において、透析物を2回交換して24時間かけて透析し、それは1.4gの生成物を与えた。TLC(MeOH中のNH4OH)は、いくらかの低分子量材料の存在を示した。同じ条件下におけるさらに24時間の透析は360mg(収率59%)の生成物を与え、それはTLCにより低分子量不純物の不在を示した。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ0.86(t,J=7.0Hz,12H),1.41(q,J=7.0Hz,8H),2.32−2.45(m,H),2.5(bs,H),2.60(bs,H),2.84(t,J=7.0Hz,H),3.33−3.35(bs,H),3.64(bs,H),3.37(bs,H),3.89(m,H);および
13C NMR(125MHz,CD3OD):δ8.04,8.07,23.91,44.59,46.21,54.61,55.49,62.66,63.28,68.49,68.67,72.68,75.43。
A.アミノジアルコール分岐セル試薬を用いる開環:トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル及びジエタノールアミンからのヒドロキシル表面のデンドリマー(G=1)[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH]
ジエタノールアミンII(7.82g,74.47ミリモル)(Aldrich)及び乾燥エタノール(120mL)(Aldrich)を、両方ともさらなる精製なしで、オーブン乾燥された250mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。フラスコに攪拌棒及び隔壁を備えた。トリメチロールプロパントリグリシジルエーテルI(5g,16.55ミリモル)を乾燥メタノール(40mL)中に溶解し、上記の攪拌された溶液に、均圧化ロートを介し、室温で1時間かけて滴下した。ロートを還流コンデンサーで置き換え、N2下に60℃で60時間加熱した。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.87(t,J=7.50Hz,3H,CH3),1.43(q,CH2,J=7.20Hz,2H),2.52−2.79(m,18H),3.32(s,3H,3xOH),3.50(s,6H),3.40(d,J=5.10Hz,6H),3.54−3.67(m,12H),3.93(sextet,J=5.10Hz,3H),4.85(s,6H,6xOH);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ6.93,22.76,43.43,57.42,58.51,59.47,68.32,71.56,73.72;および
IR(Neat):λmax3354,2939,2817,1454,1408,1367、1321,1280,1111,1081,1070,871,778cm−1;および
MALDI−TOF MS:C27H59N3O12についての計算値;617および実測値641((M+Na)amu
である。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(TF)=エチルエステル]
ジエチルイミノジアセテートII(14.07g,74.47ミリモル)(Aldrich)及び乾燥メタノール(120mL)を、オーブン乾燥された250mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。フラスコに攪拌棒及びセプタムを備えた。トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル(TMPTGE)I(5g,16.55ミリモル)(Aldrich)を40mLの乾燥メタノール中に溶解し、次いで上記の攪拌された溶液に、均圧化ロートを介し、室温で1時間かけて滴下した。ロートを還流コンデンサーで置き換え、フラスコをN2下に60℃で60時間加熱した。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.65(sextet,J=4.20Hz,3H),4.16(m,12H),3.59(s,12H),3.36(s,6H),3.30(s,6H),3.05(dd,J=3.60Hz,3H),2.95(dd,J=3.90Hz,2H),2.81(dt,J=1.80Hzおよび9.90Hz,3H),2.67(dd,J=8.40および8.10Hz,2H),1.37(q,J=7.50Hz,2H),1.26(t,J=7.20Hz,6H,2xCH3),1.25(J=7.20Hz,12H,6xCH3),0.85(t,J=7.50Hz,3H,CH3);および
13C NMR:(75MHz,CD3OD):δ6.81,13.36,13.40,22.66,43.48,49.85,53.62,55.76,56.21,58.00,60.55,60.68,68.72,71.17,71.33,71.50,73.40,78.43,78.48,168.67,170.25,172.31;および IR(Neat):λmax2980,2934,2904,2868,1741,1460,1408,1378,1342,1250,1198,1111,1065,1024,983,927,860,784cm−1;および
MALDI−TOF MS:C39H71N3O18についての計算値;869および実測値893(M+Na)および847,801,779,775amu
である。(スペクトルはOC2H5基の脱離に関する典型的なフラグメンテーションパターンを示す。)
以下のスキーム6はこの反応を示す:
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(EX1)=EDA;(TF)=アミン]
エステル表面のデンドリマーIII−g(G=1)(実施例3Bにより調製)をエチレンジアミン(エステルにつき200モル当量)で処理し、ヘキサアミン表面のデンドリマー(G=1)Vを得た。反応は標準的な条件下で行なわれた。通常の仕上げ(work up)の後、粗試料について分析データを集め、それは構造と一致することが見出された。赤外による試料の分析は、エステルカルボニル(C=O)の不在及びアミド(C=O)官能基の存在を示した。MALDI−TOF:MSは予測される分子イオンに関する明白なピークを示した。1H及び13C−NMRもアミン表面のデンドリマーVの構造と一致した。この生成物はヒドロキシル部分中に(IF)を有する。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.8−0.9(t,J=Hz,3H),1.30−1.42(q,J=Hz,2H),1.94(s,3H,3OH),2.64−2.80(m,24H),3.26−3.40(m,30H),3.82(m,3H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ6.70,6.95,21.42,40.77,40.81,41.70,41.94,43.41,43.71,59.41,59.59,68.05,71.58,73.79,172.86;および
IR(Neat):νmax3290,3068,2930,2863,1659,1542,1437,1360,1292,1110,919,603cm−1.
MALDI−TOF MS:C39H83N15O12についての計算値,954および実測値977(M+Na)amu
である。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OH]
TMPTGE(I)(2.66g,8.8ミリモル)及びメタノール(50mL)を、オーブン乾燥された100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。フラスコに攪拌棒及び栓を備えた。TRIS(II)(4.79g,39.6ミリモル)(Fisher Sc
ientific Company)を、上記の攪拌された反応混合物に室温で一度に加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、N2下に60℃で60時間加熱した。約15分加熱された後に、TRISは完全に溶解するであろう。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.86(t,J=7.20Hz,3H),1.42(q,J=6.90Hz,2H),2.64(dd,J=7.80および8.10Hz,3H),2.78(dd,J=3.60および3.60Hz,3H),3.34(s,6H),3.35(s,6H),3.41(d,5.10Hz,6H),3.48(s,1H,OH),3.50(s,1H,OH),3.53(d,J=3.00Hz,12H),3.58(s,1H,OH),3.67(bt,J=3.00Hz,3H,3xNH),3.79(sextet,J=3.60Hz,3H),4.81(s,9H,9xOH);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ6.91,22.72,43.41,44.34,59.83,61.49,70.07,71.57,74.27;および
IR(Neat):νmax3354,2919,2873,1460,1424,1408,1367,1296,1234,1106,1029,866,773cm−1. MALDI−TOF MS:C27H59N3O15についての計算値;665および実測値689(M+Na)amu。
[(C)=TMPTGE;(IF1)=OH;(EX1)=モルホリン;(TF)=環状エーテル]
8mLの乾燥メタノール中の1.044gのモルホリンII−d(12ミリモル)の攪拌された溶液に、室温で2mLの乾燥メタノール中の0.604gのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテルI(2ミリモル)を一度に加えた。TLCにより反応の進行を監視した。3時間攪拌した後、TLCはTMPTGEの完全な消費を示した。室温で終夜攪拌を続けた。減圧下における回転蒸発器上で溶媒を除去し、高真空下で乾燥し、過剰のモルホリンを除去して無色透明の液体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(高さ8.5“x幅1.25”)を介し、クロロホルム中のメタノールの量を増加させることにより(CHCl3中の5−10%MeOH)、粗反応混合物を精製した。IIId+IVdに関する収率 25%及び800mg、それは同定されない材料と共に生成物IIId及びIVdも含有する(収率71%)。全体的収率は96%である。IIId+IVd(2つの化合物の混合物)=221mg III−d(純粋な画分)=66mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.81(t,J=7.50Hz,3H),1.36(q,J=7.50Hz,2H),2.32−2.43(m,12H),2.52−2.59(quintet,J=4.50Hz,6H),3.28−3.47(m,12H),3.52(s,3H,OH),3.64−3.71(m,12H),3.87(quintet,J=4.50Hz,3H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.91,23.39,43.61,54.10,61.54,66.41,67.09,72.22,74.02;および
MALDI−TOF:C27H53N3O9についての計算値563,実測値587(M+Na)amu
である。
IV−dについてのスペクトルは:
MALDI−TOF:C23H44N2O8についての計算値476,実測値500(M+Na)amu(Fraction−II)
である。
A.ピペラジンを用いるテトラエポキシドのキャッピング,コア
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(TF)=アミン]
大きな攪拌棒を含有する500mLの丸底フラスコに、26gのピペラジン(310ミリモル,エポキシドにつき8当量)(Aldrich)及び45gのメタノールを加えた。この均一な混合物に、10gのメタノール中の3.5gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(9.71ミリモル,38.8ミリモルエポキシド)(実施例Aにより調製)の混合物を5分かけて滴下した。この混合物をN2下に25℃で24時間攪拌した。回転蒸発器を用いて揮発性物質を除去し、白色の固体残留物を得た。この残留物から、高真空及び140℃においてバルブツウバルブ蒸留装置を用い、30〜40分間ピペラジンを蒸留した。得られるポット残留物は少量のピペラジンを含有することがTLC(MeOH中の30%NH4OH)により決定された。この残留ピペラジンを、30mLのメタノール及び90mLのトルエンを用いる3回の共沸蒸留により除去した。この生成物を25℃における終夜の高真空を用いて乾燥し、6.7g(収率97%)の所望の生成物を得た。この混合物のTLC(MeOH中の30%NH4OH)はいくらかのオリゴマーを示した。この混合物のアリコート(700mg)を、メタノール中でSephadex LH−20を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。空隙容積(void volume)の採取の後、それぞれ8mLの48個の画分を集めた。画分1−3は空であり、画分4−7はオリゴマーのみを含有し、画分8は生成物とオリゴマーの混合物であった。画分9−48は生成物を含有し、それを集めて揮発性物質をとばし、400mgの生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.36−2.44(bm,2H),2.53−2.60(bm,2H),2.82(m,4H),3.45(m,4H),3.88(m,2H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ45.62,46.02,46.02,54.72,61.52,66.18,70.49,74.27および
MALDI−TOF:計算値704.5,実測値705amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、8mLのメタノール中の2.45gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(6.8ミリモル,NHにつき5.44当量(実施例Aにより調製)を加えた。この混合物に、3gのメタノール中の200mgのペンタエリトリトールテトラ(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)(3.1x10−4モル,1.25ミリモルNH)(実施例6Aにより調製)の混合物を約5分かけて滴下した。この混合物をN2下に25℃で8.5時間攪拌した。この混合物を、攪拌棒、35gのピペラジン(406ミリモル,エポキシドにつき15当量)及び70gのメタノールを含有する250mLの丸底フラスコに、約5分かけて滴下した。この得られる混合物をN2下に25℃で18時間攪拌した。回転蒸発器を用いてこの混合物から揮発性物質を除去し、白色の固体残留物を得た。高真空及び140℃のポット温度においてバルブツウバルブ蒸留装置を用い、約1時間又はポット中の残留物がフラスコの内部上で透明な均一のフィルムとなるまで、粗反応材料から過剰のピペラジンを除去した。この粗残留物は5.0gとなった。この材料を100gのメタノール中に溶解し、1K再生セルロース膜中に置き、2Lの容器中で48時間、透析物を4回交換して透析した。TLC(MeOH中の30%NH4OH)は、いくらかの低分子量材料が混合物中に存在することを示した。保持物質(retentate)から揮発性物質を除去し、1.3gの生成物(理論値:992mg)を得た。揮発性物質が完全にとばれさた透析物のTLCは、所望の生成物がMeOHにより膜を介して移動しなかったことを示した。材料をさらに24時間透析した。この材料のTLCは、低分子量残留物のほとんど完全な除去を示した。保持物質から揮発性物質をとばし、900mgの生成物を得た。すべての低分子量不純物を完全に除去するために、材料を脱イオン水中で24時間さらに透析した。保持物質のTLCは、低分子量残留物の完全な除去を示し、1個のスポットを示した。この材料の重量は360mg(収率36%)となった。揮発性物質がとばされた水性透析物のTLCは、低分子量不純物と一緒に膜を介して移動し、520mg(収率〜45%)の重量を与える有意な量の生成物を示し;そして
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.3−2.7(m,21H),2.7−2.8(bt,43H),3.34(s,H),3.38(s,H),3.45(bt,43H),3.89(bm,22H);および
13C NMR(125MHz,CD3OD):δ46.21,46.78,46.92,54.61,55.46,62.58,63.19,68.55,68.65,71.27,75.54,および
MALDI−TOF:計算値3180,実測値3143amu。
であった。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、2.8gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(7.8ミリモル,NHにつき10当量)(実施例6Aにより調製)及び8gのメタノールを加えた。この攪拌された混合物に、3gのメタノール中の200mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,ペンタエリトリトールコア,G=1,ピペラジン表面(6.3x10−5モル,7.6x10−4モルNH)(実施例6Bにより調製)を約5分かけて加えた。この混合物をN2下に25℃において24時間攪拌した。この混合物を、80mLのメタノール中に溶解された40gのピペラジン(46
4ミリモル,エポキシドにつき15当量)の攪拌された混合物に、25℃において約5分かけて滴下した。この混合物を24時間攪拌した。この得られる混合物の揮発性物質を回転蒸発器上で除去し、白色の固体残留物を得た。高真空及び140℃においてバルブツウバルブ蒸留装置を用い、ポット残留物が透明な粘性の材料となるまで1時間、粗残留物からピペラジンを除去した。5.65gの重量のこの粗残留物を20gのメタノール中に溶解し、MeOH中のSephadex LH−20カラムに加えた。500mL及び3x25mLの空隙容積画分を採取した。最後の2個の空隙容積画分中に生成物が観察されることがTLC(MeOH中の30%NH4OH)により観察され、可視の低分子量材料は存在しなかった。空隙容積の後、それぞれ15mLの合計49個の画分を採取した。純粋な生成物は画分1−7中に観察され、2個の空隙容積と合わせ、揮発性物質をとばし、390mgの生成物を得た。画分8−21中では低分子量材料が生成物と混合されていた。これらを合わせ、揮発性物質をとばし、1K再生セルロース膜中で、透析物を3回交換して(それぞれ2L)透析した。保持物質から揮発性物質をとばし、200mgの生成物を得た。画分22−49は生成物を含有せず、低分子量材料のみを含有した。これらの画分から揮発性物質をとばし、4.5gを得た。生成物の合計重量は590mg(収率88%)となった。0.1%SDSを有する15%均一ゲル上におけるこの生成物のPAGEは、PAMAMデンドリマー段(ladder)G=2−6からのG=4,EDAコア,TRIS PAMAMデンドリマー(分子量=18000)(Dendritic Nanotechnologies,Inc.)及びG=1の二量体に対応するバンドを示した。段上のG=5と6の間の中心に対応するスポットまでゲル中を移動した他のバンドが観察された。このバンドはおそらくG=2の二量体である。レーンの上部に、移動しなかったより多くの材料が観察された。以下のスペクトルが見出された:
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ46.28,46.98,54.69,55.58,62.66,63.28,68.52,68.72,71.32,75.30,75.61。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する50mLの丸底フラスコに、15mLのメタノール中の5.2gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(実施例Aにより調製)を加えた。この攪拌された混合物に、3gのメタノール中の200mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,G=2,ピペラジン表面(1.88x10−5モル,6.7x10−4モルNH)(実施例6Cにより調製)を約5分かけて滴下した。この混合物をN2下に25℃において24時間攪拌した。この得られる混合物を、140mLのメタノール中の73gのピペラジン(847ミリモル,エポキシドにつき15当量)の混合物に、25℃において約10分かけて滴下した。24時間後、回転蒸発器を用いてメタノールを除去し、白色の固体残留物を得た。高真空及び140℃においてバルブツウバルブ蒸留装置を用い、1時間又はポット残留物が透明且つ粘性になるまで、ピペラジンを除去した。この材料の重量は10.2gとなった。この材料を30gのメタノール中に溶解し、MeOH中のSephadex LH−20カラムに加えた。空隙容積の後、最初の9個の画分は、TLC(MeOH中の30%NH4OH)により決定される場合に低分子量材料により汚染されていない生成物を含有することが見出された。これらの集められた画分から揮発性物質をとばし、820mg(収率80%)の生成物を得た。画分10−22は、低分子量材料により汚染された生成物を含有した。以下のスペクトルが見出された:
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ46.29,46.89,47.00,54.70,55.59,62.67,63.29,68.53,68.73,70.41,71.34,74.06,75.45,75.62。
[透析を用いる過剰のエポキシドの除去]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する50mLの丸底フラスコに、5.7gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(15.8ミリモル,NHにつき16当量)(実施例Aにより調製)及び20gのメタノールを加えた。この攪拌された混合物に、5gのメタノール中の260mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,G=1,ピペラジン表面(8.2x10−5モル,9.8x10−4ミリモルNH)(実施例6Bにより調製)を5分かけて滴下した。この混合物を25℃において24時間攪拌した。この混合物をメタノールで約100mLに希釈し、5%固体溶液を得、それを再生セルロース膜,1K中に置き、2Lのメタノール中で透析物を2回交換して24時間透析した。この保持物質混合物を140gのメタノール中の75gのピペラジン(848ミリモル,エポキシドにつき341当量)に加えた。この得られる混合物を室温で18時間攪拌した。回転蒸発器により揮発性物質を除去し、白色の固体を得た。140℃における高真空での1時間のバルブツウバルブ蒸留によりピペラジンを除去し、半透明粘性の材料を得、それはメタノール中にあまり可溶性でなかった。この材料をメタノール中で16時間攪拌し、続いて濾過し、濾液から揮発性物質を蒸発させると360mg(理論値1.2g)の所望の材料が得られた。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する50mLの丸底フラスコに、4.9gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(13.6ミリモル,NHにつき10当量)及び20gのメタノールを加えた。この急速に攪拌された混合物に、3gのメタノール中の360mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,G=1,ピペラジン表面(1.13x10−4モル,1.36ミリモルNH)(実施例6Bにより調製)を約5分かけて加えた。この混合物をN2下で密閉し、25℃において6時間攪拌した。この混合物を250gのメタノール中の250gのピペラジン(2.9モル,エポキシドにつき50当量)に約10分かけて加えた。この混合物をN2下に25℃で18時間攪拌した。回転蒸発器により揮発性物質を除去し、白色の固体を得た。高真空を用いて140℃でバルブツウバルブ蒸留装置を用い、ピペラジンを除去して10gの透明粘性の材料を得た。この材料を30gのメタノール中に溶解し、メタノール中のSephadex LH−20カラム上で精製した。画分1−9は純粋な生成物を含有することが見出され、画分10−19は混合された生成物と低分子量材料であることがTLC(MeOH中の30%NH4OH)により決定された。集められた画分1−9から回転蒸発器及び高真空を用いて揮発性物質をとばし、950mg(収率80%)の透明粘性の材料を得た。集められた画分10−19から揮発性物質をとばし、1.6gを得た。この材料をメタノール中で、1K再生セルロース膜を用い
、低分子量材料が除去されるまで透析し、150mgの純粋な生成物を得た。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する50mLの丸底フラスコに、4.2gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(11.6ミリモル,NHにつき16当量)(実施例Aにより調製)及び15gのメタノールを加えた。この均一な混合物に、3gのメタノール中の200mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,ペンタエリトリトールコア,G=1,ピペラジン表面(6.29x10−5モル,7.55x10−4モルNH)(実施例6Bにより調製)を約5分かけて滴下した。この混合物を25℃において4時間攪拌した。この混合物を100mLのメタノールで希釈して5%w/w溶液を得、メタノール中のステンレススチールの接線流限外濾過装置で、20psi(138kPa)において温度を35℃に安定化させて限外濾過した。透過物を2.75時間集め、1.4回の再循環の間に225mLの体積とした。次いでこの混合物を、140gのメタノール中の75gのピペラジン(871ミリモル)に、10分かけて滴下した。この混合物を25℃で18時間攪拌した。回転蒸発器上で揮発性物質を除去し、白色の固体残留物を得た。140℃及び高真空における1時間のバルブツウバルブ蒸留によりピペラジンを除去し、6gの透明粘性の残留物を得た。残留物は透明粘性の液体ではなくて多孔質の固体であり、それは数分の攪拌後にメタノール中に可溶性でなかった。この混合物を100mLのメタノール中で、25℃において20時間攪拌した。透明な液体をデカンテーションし、揮発性物質を蒸発させて360mgを得た。この材料を、メタノール中のSephadex LH−20を用い、TLC(MeOH中の30%NH4OH)を用いてそれぞれ8mLの画分を監視しながら精製した。画分1−9は所望の生成物を含有することがPAGEにより決定され、260mgの量になり、有意なオリゴマー性材料がPAGEのベースライン上に存在した。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する50mLの丸底フラスコに、3.80gのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(10.5ミリモル,NHにつき15当量)(実施例Aにより調製)及び12gのメタノールを加えた。この均一な急速に攪拌された混合物に、3gのメタノール中の180mgのポリ(アミノアルコールエーテル)デンドリマー,G=1,ペンタエリトリトールコア(5.66x10−5モル,6.8x10−4モルNH)(実施例6Bにより調製)を加えた。この混合物をN2下に、密封された容器中で25℃において4時間攪拌した。この混合物を、メタノール中の1K再生セルロース膜を含有する接線流限外濾過装置に加え、80mLにおける保持物質の体積、約5%w/w及び25〜27℃の温度を維持した。3.4回の再循環の間に合計280mLの透過物が得られた(4.5時間)。透過物から揮発性物質をとばし、1.9g(50%回収)を得た。保持物質を取り出し、限外濾過装置を80mLのメタノールで3回洗浄した。合わせた溶液を140g
のメタノール中の75gのピペラジン(871ミリモル)の混合物に、15分かけて滴下した。この得られる混合物を25℃で18時間攪拌した。この混合物から揮発性物質を除去し、白色の固体を得た。140℃及び高真空における1時間のバルブツウバルブ蒸留を用いて混合物からピペラジンを除去し、4gの透明粘性の残留物を得た。この混合物を9gのメタノール中に溶解し、メタノール中のSephadex LH−20サイズ排除カラム上で精製した。575mLの空隙容積を採取した後、それぞれ8mLの48個の画分を集めた。純粋な生成物は画分1−12中に観察され、それらから揮発性物質をとばして540mg(収率90%)の生成物を得た。画分13−22中の生成物とペンタエリトリトールテトラ(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)エーテルの混合画分を集め、メタノール中で再生セルロース膜を用いて透析し、40mg(6%)を得た。画分23−32中の本質的に純粋なペンタエリトリトールテトラ(2−ヒドロキシプロピル−3−ピペラジン)エーテルを再循環のために集めた。
A.モノ保護ピペラジンを用いるテトラエポキシドのキャッピング,コア:ペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)及びエチル−N−ピペラジンカルボキシレートからのポリ(エーテル−ヒドロキシアミン)デンドリマー,G=0
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
エチル−N−ピペラジンカルボキシレート(6.32g,40ミリモル,エポキシドにつき1当量)及び40mLのメタノールを100mLの丸底フラスコ中にとり、フラスコに攪拌棒を備えた。ペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)(3.6g,10ミリモル)を10mLのメタノール中に溶解し、上記の攪拌された溶液に20分間かけ、滴下ロートを介して滴下した。2時間攪拌した後、TLCはPETGE,Rf=0.80(3:1のCH2Cl2:CH3OH)の完全な消費を示し、ヨウ素蒸気を用いてスポットを視覚化した。室温で終夜攪拌を続け、回転蒸発器上で溶媒を蒸発させ、それは無色の液体を与えた。微量のエチル−N−ピペラジンカルボキシレートをKugelrohr蒸留装置により180℃で20分内に蒸留し、それはエステル表面(G=0)デンドリマー2,9.47g(95%)を粘性の液体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.24(t,J=6.90Hz,12H),2.36−2.55(m,24H),3.29−3.49(m,36H),3.89(quintet,J=4.80Hz,4H),4.10(q,J=7.20Hz,8H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ13.80,43.50,45.80,53.42,61.31,61.53,67.55,70.15,74.30,155.95;および
IR(Neat):λmax3446,2975,2863,2801,1695,1536,1456,1424,1378,1352,1244,1116,1034,876,830,758cm−1;および
MALDI−TOF:C45H84N8O16計算値993,実測値1017(M+Na)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(TF)=アミン]
デンドリマー(G=0)(9.4g,9.46ミリモル)(実施例7Aにより調製)を250mLの丸底フラスコ中にとり、85mLのメタノール中に溶解した。フラスコに攪拌棒を備えた。水酸化カリウム溶液,45%(28.2gのKOH(90%)を56.4mLの水中に溶解した)を室温で上記の攪拌された溶液に加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、予備−加熱された油浴中で85〜90℃に保った。反応の進行をTLCにより監視した。2時間後、TLCは3個のスポットを示し、加熱を終夜続けた。ニンヒドリン溶液に暴露すると、生成物はピンク色のスポットを示した。(MeOH中の50%NH4OH中でRf=0.17)。減圧下に、回転蒸発器上で溶媒及び水を除去し、それは濃い液体を与える。この液体を分液ロートに移し、DCM(3x50mL)で抽出した。DCM層は上に見られた。合わせたDCM層をNa2SO4上で乾燥し、セライト(高さ1cm)を介して濾過し、セライトをDCMで十分に洗浄した。回転蒸発器上でDCMを除去し、それはデンドリマー(G=0)3を無色粘性の液体として与えた(6.01g,収率90%)。高真空下で2時間乾燥すると、それは吸湿性の固体を与えた。この材料は、その分光学的データから非常に純粋であることが見出され、さらなる精製なしで続く合成において用いられた。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.46(s,8H),3.39(d,J=2.10Hz,8H),2.84(t,J=4.80Hz,16H),2.51(bs,16H),2.41(d,J=3.90Hz,8H),2.40(s,4H,NH),2.37(s,4H,OH),3.89(sextet,J=4.80Hz,4H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ45.06,45.80,54.33,62.07,67.37,70.14,74.41;および
IR(Neat):λmax3456,2936,2817,1595,1457,1319,1111,1005,859,732,697cm−1;および
MALDI−TOF:C33H68N8O8計算値704,実測値727(M+Na),743(M+K)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
PETGE1(5.05g,14.04ミリモル)及び35mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中にとり、攪拌棒を備えた。氷−浴を用いてフラスコを4℃に冷却した。デンドリマー(G=0)(1.65g,2.34ミリモル)(実施例7Bにより調製)を10mLのメタノール中に溶解し、上記の攪拌された溶液中に20分間かけ、滴下ロートを介して滴下した。氷−浴を除去し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。MALDI−TOFは、ビス−、トリ−及びテトラ−付加生成物に関するシグナルを示した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(TF)=アミン]
エステル表面のデンドリマー(5.2g)(実施例7Cにより調製)を250mLの1つ口丸底フラスコ中にとり、47mLのメタノール中に溶解した。フラスコに攪拌棒を備えた。KOH(90%)(15.6g)を31mLの水中に溶解し、上記の攪拌溶液中に室温で5分かけて加えた。フラスコを予備−加熱された油浴(85〜90℃)中に保ち、22時間加熱した。この時点に、TLCはエステル表面のデンドリマー(G=0)が残されていないことを示した。回転蒸発器上で過剰のメタノールを除去し、水相をDCMで抽出した(3x150mL)。合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥し、セライトベッドを介して濾過した。セライトをDCMで十分に洗浄し、回転蒸発器上で蒸発させ、それは吸
湿性の固体を与え、次いで高真空下で乾燥してピペラジン表面のデンドリマー4(G=1)1.7g(収率27%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.37−2.46(m,H),2.51(bs,H),2.59(bs,H),2.84(t,J=3.90Hz,H);3.30(m,H),3.35(bs,H),3.45(bs,H),3.83−3.90(quintet,J=5.40Hz,20H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD+D2O(two drops):δ44.97,45.79,53.40,54.29,58.37,61.43,62.06,67.34,67.54,69.20,70.11,72.83,74.16,74.43;および
IR(Neat):λmax3385,2939,2873,2811,1649,1634,1454,1367,1321,1301,1111,1009,963,860,830,789cm−1;および
MALDI−TOF:C149H300N32O40計算値3180,実測値3202.4(M+Na)amu。
A.アミノエチルピペラジンの保護及び四官能基性エポキシドのキャッピングのための使用:1個の第1級アミン
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジン;(TF)=アミン]
Dean−Starkトラップ及びコンデンサーが備えられた250mLの丸底フラスコにおいて、4−メチル−2−ペンタノン(Aldrich)中の8.075gの1−(2−アミノエチル)ピペラジン(0.0625モル)(Acros)の混合物をアルゴン下で加熱還流した。理論量の水(1.12mL)が共沸した後、反応物を室温に冷却した。反応混合物(4mL)を25mLの丸底フラスコ中に入れ、4mLのメタノール中の実施例Bからのペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)(エポキシドにつき1.5当量の第2級アミン)を加えた。混合物を60℃に終夜加熱した。次いで真空下で溶媒を除去した。2−プロパノール(20mL)及び水(3mL)を残留物に加え、混合物を50℃に2.5時間加熱した。溶媒を除去し、生成物を黄色の油として得た。
MALDI−TOF:877.759(M+H),899.752(M+Na),748.621(トリ−置換生成物)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジイミノアミン;(TF)=アミン]
ジエチレントリアミン(6.563g,63.6ミリモル)(Acros)及び125mLの4−メチル−2−ペンタノン(Aldrich)を、Dean−Starkトラップが備えられた250mLの丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下で140℃に加熱した。理論量の水(2.20mL)が共沸した後、反応物を室温に冷却した。混合物の重量は77.37gであり、63.6ミリモルの第2級アミンを含有した。混合物(12.16g)を50mLの丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去して油を得た。この油に5.5mLの乾燥メタノール中の360mgのPETGE(1ミリモル)(実施例Bにより調製)の溶液を加えた。反応物を75℃に23時間加熱した。溶媒を除去し、25mLの2−プロパノール及び3.0mLの水を残留物に加えた。混合物を50℃に2時間加熱した。回転蒸発器を用いて溶媒を除去した。Kugelrohr蒸留(150℃)により過剰のジエチレントリアミンを除去し、生成物をわずかに黄色の粘着性の油として得、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:計算値773,実測値795.784(M+Na)amu。
A.テトラエポキシドのジアリルアミンとの反応:表面のアリル化
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジアリルアミン;(TF)=アリル]
4mLのメタノール中の816mgのジアリルアミン(8.40ミリモル)(aldrich)の溶液に、1mLのメタノール中の360mgのPETGE(1.0ミリモル)(実施例Bにより調製)の溶液を加えた。混合物を60℃に64時間加熱した。次いで溶媒を除去して生成物を透明無色の油として得(657mg,収率89%)、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.47(m,8H),3.06(q,8H),3.21(q,8H),3.39(m,20H),3.83(4H),5.15(m,16H),5.81(m,8H);
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ45.54,55.63,56.86,66.75,70.54,74.11,117.73,135.12,および
MALDI−TOF:計算値748,実測値749.588(M+H),771.583(M+Na)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(TF)=アジリジン]
2mLのメタノール中の913mgの2−メチルアジリジン(16ミリモル)(adrich)の溶液に、1mLのメタノール中の360mgのPETGE(1.0ミリモル)(実施例Bにより調製)の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで溶媒を除去し、生成物を透明無色の油として得た。(550mg,収率93%)。
MALDI−TOF:計算値 588,実測値 589.430(M+H),611.422(M+Na)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジン;(BR1)その場=メチルアクリレート;(TF)=メチルエステル]
メチルアクリレート(861mg,10ミリモル)(Acros)を1.0mLのメタノール中に溶解し、0℃に冷却した。次いで4mLのメタノール中の前に調製されたテトラアミン(489mg,0.56ミリモル)(実施例8Aにより調製)の溶液を滴下した。滴下の後、反応物が室温に温まるのを許した。次いで混合物を40℃に48時間加熱した。溶媒を除去し、生成物を淡黄色の油(820mg,収率89%)として得、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI:計算値 1565,実測値 1566.67(M+H),188.69(M+Na)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチレントリアミン;(BR2)その場=メチルアクリレート;(TF)=メチルエステル]
メタノール中のオクタアミン(実施例8Bにより調製)の溶液を、メタノール中のメチルアクリレート(Acros)の溶液に0℃で滴下した(NHにつき1.5当量)。滴下の後、反応物が室温に温まるのを許した。次いで混合物を40℃に24時間加熱した。次いで溶媒を除去し、生成物を以下のスペクトル:
MALDI−TOF:計算値 2146,実測値 2169.662(M+Na)amuを有する黄色の油として得た。
[(C)=PETGE;(IF1)=ヒドロキシル;(BR1)=ジエチレントリアミン;(EX1)=ピロリドン;(TF)=ピロリドン]
イタコン酸ジメチル(1.0g,6.32ミリモル)(Acros)を2.5mLのメタノール中に溶解し、0℃に冷却した。次いで7mLのメタノール中のオクタアミン(実施例8Bにより調製)の溶液を前記の溶液に加えた。滴下の後、反応物が室温に温まるのを許し、24時間攪拌した。溶媒の除去の後、MALDI−TOFを決定した。
MALDI−TOF:計算値 1771,実測値 1804.246(M+Na)amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(TF)=アミン]
ペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)(4.40g,12.24ミリモル)をメタノール(20mL)中にとり、フラスコを氷浴中で4℃に冷却した。G=1デンドリマー(0.54g,0.17ミリモル,2.04−(NH)−ミリモル)(実施例7Dにより調製)をメタノール(10mL)中に溶解し、上記の攪拌溶液に15分間かけて滴下した。氷−浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物をメタノール中で5%溶液とし、限外濾過(1Kカットオフ)に供した。5回の循環の後(5x120mL)、保持物質を限外濾過から回収した。限外濾過の濾液をメタノールで洗浄し(2x20mL)、エチル−N−ピペラジンカルボキシレート(3.38g,21.44ミリモル,エポキシドにつき3.5当量)でクエンチングし、減圧下に、最少の熱を用いて回転蒸発器上で15mLに濃縮した。
間かけて滴下した。フラスコに還流コンデンサーを備え、予備−加熱された油浴(85〜90℃)中に置き、20時間加熱した。回転蒸発器上でメタノールを除去し、得られる水性反応混合物を20mLの水でさらに希釈し、氷浴を用いて10℃に冷却し、一定に混合しながら6N HClで中和した。pHを9に調整し、回転蒸発器上で濃縮し、それは固体を与えた。穏やかな熱(ヒート−ガン(heat−gun)により)を用いて固体を120mLのメタノール中に再−溶解し、室温で放置した。ブフナーロートを介して固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を回転蒸発器上で濃縮し、固体材料(3g)を得た。この材料を限外濾過(1Kカットオフ)(5x120mL)に供し、微量のKClを除去した。保持物質からの溶媒の蒸発はピペラジン表面,G=2デンドリマー(1.66g,収率91.76%)を淡黄色の固体として与え、それは以下のスペトルを有し:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.37−2.42(m,144H),2.51(bs,144H),2.58(bs,136H),2.83(bs,128H),3.30(bs,68H,−OH),3.34(s,36H,−NH),2.37(d,J=4.50Hz,136H),3.42−3.45(bs,136H),3.90(bs,68H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ45.09,45.80,53.50,54.40,61.47,62.10,67.35,67.55,69.24,70.12,72.85,74.20,74.42;および
IR(Neat):λmax3385、2929,2924,2817,1649,1557,1454,1362,1321,1367,1106,1029,1004,860,825,784cm−1;および
MALDI−TOF:C497H996N104O136計算値10605,実測値4000−10000amu;
そして
AFMから測定される多分散性は1.091を与える。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジシン;(TF)=アミン]
1つ口100mLの丸底フラスコにペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル(PETGE)(15.55g,43.2ミリモル)及び35mLのメタノールを装入した。氷−浴を用いてフラスコを10℃に冷却した。デンドリマー,G=2(1.06g,0.1ミリモル,3.6−(NH)−ミリモル)(実施例13により調製)を15mLのメタノール中に溶解し、上記の攪拌溶液に20分間かけ、滴下ロートを介して加えた。氷−浴を除去し、室温で42時間攪拌した。反応混合物を320mLのメタノールで希釈して5%メタノール性溶液を得、限外濾過(1Kカットオフ)に供した。5回の再循環の後(5x120mL)、TLCは保持物質と一緒に微量のPETGEしか示さなかった(11.78gのPETGEが透過物から回収された)。
表面G=3デンドリマーを泡状の固体として与えた。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.53(bs,H),2.81(bs,H),3.23(bs,H),3.30(bs,H),3.45(bs,H),3.90(bs,H),4.07(bs,H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD+3drops of D2O):δ43.53,45.77,50,22,51.46,58.47,59.74,60.62,66.16,67.45,69.18,70.17,72.83,74.09;および
MALDI−TOF:C1541H3084N320O424計算値32882,実測値49617amu;そして
AFMから測定される多分散性は1.117を与える。
[(C)=PETGE;(IF1)=アセチル;(EX1)=エチルピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
攪拌棒を含有する10mLの丸底フラスコに、ペンタエリトリトールテトラ(2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−N−エチルカルボキシレート)(800mg,8.1x10−4モル,3.2ミリモルOH)、ジメチルアミノピリジン(23mg,1.9x10−4モル,無水物に基づいて3モル%)(Acros)及び6mLの塩化メチレンを加えた。4℃に冷却されたこの均一な混合物に、無水酢酸(550mg,5.4ミリモル,OHにつき1.7当量)を2〜3分かけて滴下した。この混合物をN2下に、密閉して25℃において16時間攪拌した。この混合物を20mLの塩化メチレンで希釈し、2x3mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で洗浄し、濾過し、揮発性物質をとばし、930mgを得(理論値 940mg:収率99%)、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(t,J=7Hz,12H),2.06(s,9H),2.38−2.43(m,8H),2.5−2.7(m,16H),3.5−4.0(m,8H),4.1−4.5(m,16H),3.5−3.7(m,8H),4.127(qt,J=7Hz,8H),5.12(pt,J=6.5Hz,4H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.67,21.23,39.01,43.74,45.77,53.34,58.52,61.29,70.04,71.41,155.45,170.25;および
MALDI−TOF:計算値1160,実測値1160amu。
[(C)=PETGE;(IF1)=アセチル;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=アセチル;(BR1)=PETGE;(IF3)=アセチル;(EX2)=エチルピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、ポリ(エーテルヒドロキシルアミン)デンドリマー,G=1,Nc=4,Nb=2,カルボエトキシ表面(500mg,1.92x10−4モル,2.3ミリモルOH)、ジメチルアミノピリジン(Acros)及び15mLの塩化メチレンを加えた。4℃に冷却されたこの均一な溶液に、500mgの無水酢酸を加えた。この混合物をN2下に、密閉して25℃において24時間攪拌した。この混合物を25mLのCH2Cl2で希釈し、2x5mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。この混合物を濾過し、揮発性物質を排気して260mgの粗生成物を得た。この材料を、シリカゲルを用い、CH2Cl2:MeOH(3:1v/v)を用いてクロマトグラフィーにかけ、最初の2個の画分を集め、揮発性物質を排気して230mg(収率95%)を得、それは以下のスペクトルを有する:
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ7.71,14.69,21.25,22.96,39.39,43.46,43.75,53.34,53.66,58.48,59.26,61.29,69.74,70.08,70.24,71.24,71.36,71.64,155.49,169.75,170.41。
A.トリフェニルメタントリグリシジルエーテル(TPMTGE)(I−d)のトリヒドロキシメチルメチルアミン(II−e)との反応
[(C)=TPMTGE;(IF1)=OH;(BR1)=トリス(ヒドロキシメチルアミン);(TF)=OH]
トリフェニルメタントリグリシジルエーテル,I−d(0.46g,1ミリモル)(Aldrich)及び30mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)(0.726g,6ミリモル)(Aldrich)を上記の反応混合物に一度に加えた。最初、これらの2つの出発材料は完全には可溶性でなかったが、約10〜15分の加熱の後、溶解するであろう。60℃で終夜加熱を続けた。TLCは、その時間の間に出発グリシジルエーテルの完全な消費を示した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、無色の固体を得た。反応混合物全体を、熱い条件下で溶媒の混合物(CHCl3及びCH3OH,60mL,3:1v/v)中に溶解し(加熱ガンを用いる加熱により)、次いで室温に冷却し、ヘキサンを加えて沈殿を生成させた。ブフナーロートを介して固体を濾過し、過剰のTRISを除去した。濾液の蒸発はヒドロキシル末端(G=1)デンドリマー,III−e(収量,0.815g,99%)を与え、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.28−1.171(t,J=6.00Hz,3H),1.48(bs,9H),2.47(s,3H),3.77−3.84(m,6H),4.22(m,18H),4.98(bs,3H),5.72(s,1H),6.62−6.88(m,8H),6.92(m,4H);および
1H NMR(75MHz,DMSO−d6):δ44.72,55.59,60.08,61.64,69.86,71.31,114.74,114.87,128.02,130.48,137.17,157.51;および
MALDI−TOF:C40H61N3O15についての計算値823;実測値847(M+Na)amu。
[(C)=TPMTGE;(IF1)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH]
トリフェニルメタントリグリシジルエーテル(TPMTGE)I−d(0.92g,2ミリモル)及び30mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れ、続いて10mLのメタノール中の0.785gのジエタノールアミン(7.5ミリモル)の溶液を加えた。フラスコに攪拌棒及び還流コンデンサーを備え、次いで60℃で加熱した。TLCにより反応の進行を監視した。3時間後、TLCはいくらかの量の未反応トリグリシジルエーテルを示した。加熱を同温度で終夜続けた。この時点に、MALDI−TOF質量分析による分析は、デンドリマー,III−fに関する分子イオンピークを示した。次いで減圧下において回転蒸発器上で溶媒を除去し、それは透明な液体を与えた。反応混合物全体(1.746g)を10mLのメタノール中に溶解し、続いて時々振りながら、50mLの酢酸エチルを加えた。酢酸エチルの添加の間に無色の沈殿の生成が観察された。フラスコを室温で2時間放置した。2時間後、フラスコの底における油の分離が観察された。次いでデカンテーションにより混合物を分離し、油を酢酸エチルで洗浄した(2x1mL)。高真空下における乾燥により油を固化させ、1.242gの固体を得た。13C NMRによるこの画分の分析は、過剰のジエタノールアミンが分離したことを示し、スペクトルデータはデンドリマー−IIIと一致した。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.92−2.58(m,6H),2.60−2.77(m,12H),3.29−3.31(quintet,J=1.50Hz,3H),3.46−3.67(m,6H),3.57−3.67(m,6H),3.80−4.00(m,10H),4.84(s,6H),6.02−6.86(m,6H),6.90−6.97(m,4H),7.08−7.20(m,2H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ57.51,58.28,59.64,67.97,68.13,70.23,114.12,130.10,137.27,157.52;および
MALDI−TOF:C40H61N3O12についての計算値775;実測値799(M+Na)amu
である。
[(C)=TPMTGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(TF)=エチルエステル]
トリフェニルメタントリグリシジルエーテル(TPMTGE)I−d(0.92g,2ミリモル)及び30mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れ、続いて10mLのメタノール中の1.417gのジエチルイミノジアセテート(7.5ミリモル)(Aldrich)の溶液を一度に加えた。フラスコに攪拌棒及び還流コンデンサーを備え、60℃で終夜加熱した。終夜加熱した後、MALDI−TOF質量分析は、デンドリマー,III−gに関するピークを示した。加熱を24時間続け、減圧下において回転蒸発器上で溶媒を除去し、それは淡黄色の液体を与える。反応混合物全体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(高さ9’x幅1.5’)。最初に30%酢酸エチル/ヘキサンを用いて過剰のジエチルイミノジアセテートを溶離させ、続いて5%CH3OH/CHCl3を用いて生成物III−g(1.929g,収率93.91%)を溶離させた。III−gに関するスペクトルは:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(t,J=6.90Hz,18H),3.34−3.55(m,12H),3.61(s,3H),3.65−3.79(m,6H),3.88−4.04(m,9H),4.13−4.22(m,13H),6.71−6.35(m,6H),6.89−6.99(m,6H);および
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.44,48.91,50.09,50.26,50.36,51.05,52.11,54.38,56.34,57.03,58.28,58.74,61.16,67.44,69.85,77.05,111.45,114.44,120.69,127.79,130.21,130.40,130.48,130.55,157.30,169.61,172.18,172.59;および
MALDI−TOF:C52H73N3O15についての計算値1027;実測値1050(M+Na)amu
である。
[(C)=TPMTGE;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(EX1)=EDA;(TF)=アミン]
エチレンジアミン(EDA)(168.3g,2244ミリモル)を、オーブン乾燥された500mLの1つ口丸底フラスコに入れ、それに攪拌棒を備え、氷浴で0℃に冷却した。エステル末端(G=1)デンドリマーIII−g(1.929g,1.87ミリモル)(実施例19により調製)を10mLのメタノール中にとり、上記の攪拌冷却溶液に、均圧化ロートを介して15分かけて加えた。フラスコをN2でフラッシングし、セプタムで密閉した。反応混合物をその温度で1時間攪拌し、0℃で2日間保存した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。MALDI−TOF質量分析による試料の分析は、ヘキサアミン表面(G=1)デンドリマー,IV−dに関する分子イオンピークを示した。減圧下における回転蒸発器上で過剰のEDAを除去し、それは淡黄色の液体を与える。共沸混合物の形成により残るEDAを除去するために、反応混合物全体を30mLのメタノール中に溶解し、70mLのトルエンを加えた。このプロセスを3回繰り返し、混合物を高真空下で乾燥し、それは淡黄色の吸湿性の固体を与えた。分析データ(IR,1H及び13C)は、ヘキサアミン末端(G=1)デンドリマー,IV−d,2.073g(収率99%)と一致した。IV−dに関するスペクトルは:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.68−2.84(m,12H),2.84−2.90(m,3H),3.11−3.18(m,6H,NH),3.22−3.30(m,18H),3.31−3.35(m,12H),3.80−4.14(m,10H),4.82(s,12H,NH2),6.58−6.98(m,12H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ40.74,41.58,51.99,59.20,59.52,67.69,70.30,114.13,127.57,130.14,136.77,137.35,157.43,172.74,172.89;および
IR(Neat):νmax3303(br),2933,2863,1652,1543,1508,1451,1242,1176,1109,1033,968,829,757cm−1;および
MALDI−TOF:C52H55N15O12についての計算値1111;実測値1134(M+Na)amu
である。
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OH]
ビス(4−グリシジルオキシフェニル)メタンI−c(0.624g,2ミリモル)及び20mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。上記の反応物にTRIS(0.605g,5ミリモル)を一度に加えた。50℃で5〜10分間攪拌した後、両方の出発材料は完全に溶解した。50℃で加熱を42時間続け、その後TLCはビス−グリシジルエーテル(I−c)の完全な消費を示したが、攪拌をさらに6時間続けた。回転蒸発器上で溶媒を除去し、無色の固体を得た。粗反応混合物全体を、加熱ガンを用いる加熱により熱い条件下で溶媒の混合物(CHCl3(60mL)+CH3OH(15mL)中に溶解し、次いで室温に冷まし、30mLのヘキサンを加えた。ヘキサンの添加の間に沈殿の生成が観察された。フラスコを机上に保ち、固体を濾過した。溶液の濃縮は吸湿性の固体,III−e(1.044g,収率94%)を与え、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:C27H42N2O10計算値 554.63,実測値 578.608(M+Na)amu。
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(TF)=エチルエステル]
ビス(4−グリシジルオキシフェニル)メタンI−c(1.248g,4ミリモル)(Aldrich)及び30mLのメタノールを、攪拌棒が備えられた100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れた。ジエチルイミノジアセテート(1.965g,10.4ミリモル)(Aldrich)を10mLのメタノール中に溶解し、上記の反応混合物に一度に加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、60℃で36時間加熱した。終夜加熱した後、MALDI−TOF質量分析は、ビス−及びモノ−付加生成物に関するピークを示した。TLCも2個の新しいスポットを示した。その温度で加熱を36時間続け、TLCは1個のみのスポットを示した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、それは透明な液体を与える。反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供した(高さ9’,幅1.5’)。最初にヘキサン中の40%酢酸エチルを用いて過剰のジエチルイミノジアセテート(0.447g,回収率98%)を溶離させ、続いてクロロホルム中の5%メタノールを用いてテトラエステル表面(G=1)デンドリマーIII−g(2.57g,収率93%)を溶離させ、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CD3Cl):δ1.20−1.30(m,12H),2.60−2.74(m,2H),3.13−3.24(m,2H),3.34(s,2H),3.45−3.72(m,8H),3.80−4.00(m,6H),4.07−4.22(m,8H),4.75−4.83(m,2H),6.76−6.84(m,4H),7.01−7.09(m,4H);および
13C NMR(75MHz,CD3Cl):δ14.43,35.59,35.72,40.31,50.36,52.09,54.39,56.36,57.03,58.74,61.15,67.45,67.61,69.77,69.90,77.07,111.35,111.50,114.58,114.70,120.96,121.49,127.65,127.84,129.76,129.93,130.02,130.09,130.57,131.09,130.57,131.01,134.16,156.50,157.27,166.97,169.61,172.16;および
MALDI−TOF:C35H50N2O12についての計算値690;実測値714(M+Na)amu。
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(EX1)=EDA;(TF)=アミン]
エチレンジアミン(EDA)(111.6g,1488ミリモル)を、オーブン乾燥された1つ口500mL丸底フラスコ中に入れ、0℃に冷却した。エステル末端(G=1)デンドリマー(III−g)(2.57g,3.72ミリモル)(実施例22により調製)を10mLのメタノール中に溶解し、上記の***液に滴下ロートを介し、20分間かけて滴下した。フラスコをN2でフラッシングし、この温度で1時間攪拌し、0℃で2日間保存した。フラスコが室温に温まるのを許し、1時間攪拌した。試料の分析は、ヘキサアミン表面(G=1)デンドリマーIV−gに関する分子イオンピークを示した。減圧下において回転蒸発器上で過剰のEDAを除去し、それは淡黄色の液体を与える。共沸混合物の形成により残留EDAを除去するために、反応混合物全体を30mLのメタノール中に溶解し、70mLのトルエンを加えた。このプロセスを3回繰り返し、混合物を高真空下で乾燥し、それは淡黄色の吸湿性の固体を与える。分析データ(IR,1H及び13C)はヘキサアミン末端(G=1)デンドリマー,IV−g(2.687g,収率96.77%)と一致し、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.54−2.62(m,4H,NH),2.67−2.75(m,8H),2.83−2.88(m,4H),3.22−3.31(m,8H),3.33−3.36(m,8H),3.80(s,2H),3.88−4.02(m,8H),4.80(s,8H,NH2),6.79−6.94(m,4H),7.03−7.19(m,4H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ40.76,41.66,59.21,59.53,67.55,67.69,70.27,111.32,114.25,114.36,120.65,127.51,129.49,129.61,129.92,130.50,133.87,134.44,156.64,157.22,157.366,172.78,172.85;および
IR(Neat):νmax3286(br),3071,2932,2872,1653,1541,1509,1452,1242,1175,1114,966,822,756,602cm−1;および
MALDI−TOF:C35H58N10O8についての計算値746;実測値770(M+Na)amu。
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH]
グリシジルアニリンI−b(0.844g,2ミリモル)及び30mLのメタノールを100mLの1つ口丸底フラスコ中に入れ、攪拌棒を備えた。ジエタノールアミン(1.68g,16ミリモル)をメタノール(10mL)中に溶解し、上記の攪拌溶液に室温で加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、N2下に60℃で2日間加熱した。2日後、TLCは出発材料I−bの完全な消費を示し、MALDI−TOF MSはオクタヒドロキシル末端(G=1)デンドリマーIII−f及びヘキサヒドロキシル末端生成物に関する分子イオンピークを示した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、それは透明な液体を与える。III−fに関するスペクトルは:
MALDI−TOF:C41H74N6O12に関する計算値 843;実測値866(M+Na)及びトリ付加生成物に関する761(M+Na)amu
である。
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(Z1)=OH;(Z2)=エポキシド]
テトラグリシジルアニリン,I−b(0.422g,1ミリモル)を50mLの1つ口丸底フラスコ中に量り込み、15mLのメタノール及び5mLのジクロロメタンを加えた。TRIS(0.121g,1ミリモル)を上記の反応混合物に加えた。フラスコに還流コンデンサーを取り付け、40℃で3日間加熱した。回転蒸発器上で溶媒を蒸発させ、それは無色のワックス状の固体を与え、それをさらに高真空下で乾燥した。反応混合物全体を、ヒートガンを用いて熱い条件下で、溶媒の混合物(CHCl3+CH3OH;50mL,3:1)中に溶解した。フラスコが室温に温まるのを許し、30mLのヘキサンを加えた。ヘキサンの添加の間に沈殿の生成が観察された。3時間後、ブフナーロートを介して固体を濾過し、回転蒸発器上における溶媒の蒸発は粘性の液体を与え、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供した。最初に40%酢酸エチル/ヘキサンを用いて微量のテトラグリシジルアニリンを溶離させ、続いて5%CH3OH/CHCl3を用いて化合物−IIIを溶離させた。純粋な画分(TLCにより決定)を蒸発させ、それは37mgの吸湿性の固体を与える。分析データ、MALDI−TOF、1H及び13C NMRは、それが化合物−IIIであることを明らかにした。メタノールとジクロロメタンの混合物中で2当量のTRIS/エポキシドを用いてもこの反応を研究し、優れた収率で化合物−IIIを得た。反応はジメトキシエタン(DME)中では進行せず、60℃において終夜、メタノール中で2当量のTRISを用いると、ビス−及びトリ−付加生成物を与える。60℃で3日間、2当量のTRISを用いる反応も、微量のテトラ付加生成物と一緒にビス−及びトリ−付加生成物を与える。III−eに関するスペクトルは:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.50(q,J=2.40Hz,2H),2.70(q,J=4.50Hz,2H),2.82(bs,H),3.07(s,4H),3.24−3.37(m,7H),3.58−3.66(m,9H),3.95(s,2H),4.59(s,6H),6.65(d,J=8.40Hz,4H),6.98(d,J=8.10Hz,4H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ39.98,45.58,45.71,50.92,51.03,53.35,55.08,57.84,63.40,71.03,112.85,112.93,129.84,131.02,146.76,148.08;および
MALDI−TOF:C29H41N3O7についての計算値,543;実測値567(M+Na)amu
である。
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(TF)=エチルエステル]
ジエチルイミノジアセテート(1.512g,8ミリモル)を1つ口100mL丸底フラスコ中にとり、12mLのメタノールを加えた。グリシジルアニリンI−b(0.422g,1ミリモル)を溶媒の混合物(3mLのDCM及び5mLのMeOH)中に溶解し、上記の反応混合物に30分間かけて加えた。室温で反応混合物を2日間攪拌した後、MALDI−TOF質量分析はモノ−及びビス−付加生成物に関する分子イオンピークを示した。フラスコに還流コンデンサーを備え、40℃で3日間加熱した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、それは淡黄色の液体を与える。反応混合物全体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけた(7“x1.5”)。最初に40%酢酸エチル/ヘキサンを用いて過剰のジエチルイミノジアセテートを溶離させ、続いて5%メタノール/クロロホルムを用いてオクタエステル末端(G=1)デンドリマーIII−g,0.92g(収率78%)を溶離させ、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.40−3.80(m,H),3.90−4.3(m,16H),4.7(m,4H),6.60−6.76(m,4H),6.90−7.10(m,4H);および
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.43,21.29,39.90,45.57,45.71,45.91,50.64,50.79,50.88,51.18,51.97,52.06,53.22,53.03,53.54,53.97,54.23,54.62,55.00,55.88,56.07,56.48,56.59,56.92,58.68,58.98,59.28,59.63,60.63,60.99,61.11,66.60,66.92,67.13,67.62,112.33,112.76,112.98,113.12,113.33,129.67,129.79,129.91,167.37,169.66,171.92,171.97,172.02(見出される炭素の数はトランスエステル化生成物を示した.);および
MALDI−TOF:C57H90N6O20についての計算値,1178;実測値1201(M+Na)amu。
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=ジエチルイミノジアセテート;(EX1)=EDA;(TF)=アミン]
エチレンジアミン(66g,200モル当量)を、オーブン乾燥された500mLの1つ口丸底フラスコ中に入れ、攪拌棒を備え、ゴムセプタムで密閉し、氷−浴を用いて0℃に冷却した。エステル表面のデンドリマーIII−g(0.65g,0.55ミリモル)(実施例26から)を10mLのメタノール中に溶解し、均圧化ロートを介して20分間かけ、上記の溶液に加えた。ロートを除去し、フラスコをN2でフラッシングし、ゴムセプタムで密閉して冷蔵庫中に0℃において2日間保存した。2日後、反応混合物が室温に温まるのを許した。減圧下における回転蒸発器上で過剰のEDAを除去し、それはワックス状の無色の化合物を与える。反応混合物全体を30mLのメタノール中に溶解し、70mLのトルエンを加え、次いで回転蒸発器上で蒸発させた。このプロセスを3回繰り返し、残留量のEDAを除去し、それは明黄色の固体、アミン表面のデンドリマーIV(0.825g,収率98%)を与え、それは以下のスペクトルを有する:
13C NMR(125MHz,DMSO−d6):δ41.97,42.53,49.27,52.96,54.09,56.76,57.56,59.90,60.44,66.76,112.57,112.71,129.71,171.16;および
IR(Neat):νmax3291(br),2933,1653,1545,1517,1440,1358,1232,1189,1000,962,799,7322cm−1;および
MALDI−TOF:C57H106N22O12についての計算値,1290;実測値1313(M+Na)amu。
[(C)=ジグリシジルアニリン;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(TF)=アミン]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、16gのピペラジン(189ミリモル,エポキシドにつき5当量)及び85gのエレチングリコールジメチルエーテル中に溶解された4gの4,4’−メチレン−ビス(N,N−ジグリシジルアニリン)(9.5ミリモル,37.8ミリモルエポキシド)(Aldrich)を加えた。45gのメタノールの添加により混合物を均一にした。この混合物を窒素下に、60℃で65時間加熱した。この混合物を冷却し、回転蒸発器上で揮発性物質を排気した。高真空及び140〜180℃の範囲の温度を用いるバルブツウバルブ蒸留を用いて、混合物からピペラジンを蒸留した。この混合物のTLCは、MeOH中の5%NH4OHを用いて残留ピペラジンを示した。70重量%トルエン−30重量%MeOH混合物を用い、秤量された量のMeOH中に残留物を溶解し、トルエンを加えて回転蒸発器上で蒸留することにより、残留ピペラジンを共沸させた。このピペラジンを含有しない生成物を25℃において高真空で終夜排気し、6.8g(収率94%)の所望の生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.3−2.6(bm,8H),2.8−2.9(bs,8H),3.35(dd,J=7Hz,1H),3.15(dd,J=7Hz,1H),3.65(d,J=7Hz,1H),3.79(m,2H),4.04(bd,2H),6.44(d,J=7Hz,1H),6.74(d,J=7Hz,1H),7.02(t,J=7Hz,2H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ39.78,46.08,46.13,54.81,54.99,57.20,59.32,62.52,65.33,65.79,111.98,113.34,129.29,129.34,129.44,129.47,129.69,129.75,130.28,130.32,146.18,147.22;および
MALDI−TOF:計算値768.6,実測値767amu。
[(C)=ジグリシジルグリシドキシアニリン;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジンカルボキシレート;(Z1)=カルボキシレート;(Z2)=エポキシ]
N,N−ジグリシジル−4−グリシジルオキシアニリン1(Aldrich)の、エポキシドにつき0.33当量のエチル−N−ピペラジンカルボキシレート(Aldrich)との反応を室温において調べた。1日後、MALDI−TOF質量分析は、いくらかの量のビス−付加生成物2aと共に、主生成物としてモノ−付加生成物2に関するピークを示した(1H NMRから比率は11:1である)。室温でエポキシドにつき1.1当量のエチル−N−ピペラジンカルボキシレートを用いる研究は、3個のエポキシドのすべてが反応して優れた収率(92%)で生成物3を与える結果を与える。化合物3についてのアルカリ加水分解は、89%の単離収率で化合物4を与える。(反応性の差は、この明細書で記載した結果と一致し、すなわちグリシジルエーテルがアニリンより反応性である。)この方法は、種々の分岐セル試薬を用いる分化した(differentiated)デンドリマーの合成を可能にすることができる。
A.メタノール(5mL)中のN,N−ジグリシジル−4−グリシジルオキシアニリン1(1.38g,5ミリモル)の攪拌溶液に、メタノール(5mL)中のエチル−N−ピペラジンカルボキシレート(0.79g,5ミリモル)の溶液を加え、室温で1日攪拌した。しかしながら、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによるこの生成物の単離は、開環生成物2を与え、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:C22H33N3O6 計算値 435,実測値 436(M+H)及び458(M+Na)amu。
B.15mLのメタノール中のN,N−ジグリシジル−4−グリシジルオキシアニリン1(2.77g,10ミリモル)の攪拌溶液に、エチル−N−ピペラジンカルボキシレート(5.21g,33ミリモル)の溶液を加え、室温で2日攪拌した。出発材料は完全に消費された。減圧下における回転蒸発器上で溶媒を除去した。Kugelrohr蒸留により過剰のエチル−N−ピペラジンカルボキシレートを除去し、それは純粋な化合物3(6.91g,収率92%)を与え、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:C36H61N7O10 計算値 751,実測値 774(M+Na)amu。
C.丸底フラスコ(250mL,1つ口)に化合物3(6.91g,9.2ミリモル)を装入し、42mLのメタノール中に溶解した。KOH水溶液(45%)(20.73gの90%KOHを42mLの水中に溶解した)を上記の攪拌溶液に室温で5分かけて加えた。フラスコに還流コンデンサーを備え、予備−加熱された油−浴(85〜90℃)中に入れ、終夜加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。回転蒸発器上でメタノールを除去し、水層をDCM(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、セライトを介して濾過し、回転蒸発器上で濃縮し、次いで高真空下で乾燥し、それは淡黄色のピペラジン表面,G=0デンドリマー4を固体として与え(4.86g,収率89%)、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:C27H49N7O4 計算値 535,実測値 536(M+H),558(M+Na)amu。
[(C)=テトラチオラン;(IF1)=SH;(EX1)=エチルピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
エチル−N−ピペラジンカルボキシレート(0.91g,5.76ミリモル,エピスルフィドにつき1当量)及びメタノール(5mL)を、攪拌棒が備えられた50mLの丸底フラスコ中にとり、4℃に冷却した。テトラエピスルフィド(0.610g,1.44ミリモル)(実施例Cにより調製)を5mLのクロロホルム中に溶解し(テトラエピスルフィドはメタノール中に可溶性でない)、上記の攪拌溶液に5分間かけて滴下した。反応混合物を36時間攪拌した。回転蒸発器上で溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介し、3:1の比率のDCMとメタノールを用いて精製し、それは純粋なテトラエステル2を与え、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CD3Cl):δ1.24(J=6.90Hz,12H),2.44(m,26H),2.61(4H,SH),3.22(quintet,J=6.00Hz,4H),3.44−3.59(m,30H),4.09(q,J=7.20Hz,8H);および
13C NMR(75MHz,CD3Cl):δ13.79,37.53,43.64,53.08,61.54,62.08,69.39,74.42,76.10,155.95;および
MALDI−TOF:C45H84O12S4計算値1057,実測値1079(M+Na)amu。
[(C)=テトラ(エポキシプロピル)シアヌレート;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジンカルボキシレート;(TF)=カルボキシレート]
6mLのメタノール中のエチル−N−ピペラジンカルボキシレート(1.422g,9ミリモル)の攪拌溶液に、トリス(2,3−エポキシプロピル)イソシアヌレート(0.594g,2ミリモル)を一度に加え、次いで4mLのジクロロメタンを加えた。(イソシアヌレートはメタノール中に可溶性でない。)約3時間攪拌した後、イソシアヌレートは完全に溶解した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。TLC(1:2:2のヘキサン:酢酸エチル:CHCl3)は、イソシアヌレートの完全な消費を示し、粗生成物についてのMALDI−TOFは、最終的な生成物のみに関するピークを示した。回転蒸発器を用いて溶媒を除去し、無色透明の液体を得た。170℃におけるKugelrohr蒸留(15分間)による過剰のエチル−N−ピペラジンカルボキシレートの除去は、化合物2を淡黄色の高度に粘性の液体として与え(1.54g,収率100%)、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.24(t,J=7.20Hz,9H),2.41−2.54(m,18H),3.45(bs,12H),3.90−4.04(m,6H),4.07−4.16(m,3H),4.11(q,J=7.20Hz,6H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ13.79,43.52,46.96,53.28,61.54,62.15,65.54,150.11,155.94;および
IR(Neat):λmax3344,2986,2934,2858,2806,1685,1465,1434,1388,1357,1383,1244,1173,1127,1096,1034,1004,881,835,768cm−1;および
MALDI−TOF:C33H57N9O12計算値771,実測値794((M+Na)amu。
[(C)=テトラ(エポキシプロピル)イソシアヌレート;(IF1)=OH;(EX1)=エチルピペラジン;(TF)=アミン]
丸底フラスコに化合物2(実施例31により調製)を装入し、14mLのメタノール中に溶解し、KOH水溶液(4.5gの90%KOHを9mLの水中に溶解した)を上記の攪拌溶液に室温で5分かけて加えた。フラスコを予備−加熱された(85〜90℃)油浴中に置き、終夜加熱した。TLC(3:1のDCM:CH3OH)は、陽性ニンヒドリン試験を用いて出発材料の不在を示した(MeOH中の50%NH4OH中でRf=0.41)。回転蒸発器上でメタノールを除去し、水層をDCM(2x30mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、セライトのパッドを介して濾過し、回転蒸発器上で濃縮し、高真空下で乾燥し、それは透明な液体を与える。分析から、化合物2が加水分解段階の間に塩基により開環したことが見出された。MALDI−TOFから、それはウレア誘導体と同定され、化合物4が主生成物であり、それは以下のスペクトルを有する:
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ45.13,45.81,54.27,63.02,68.48,160.40;および
IR(Neat):λmax3272,2929,2847,2811,1659,1567,1454,1367,1321,1270,1132,1065,1009,855,794,702cm−1;および
MALDI−TOF:C15H32N6O3計算値344,実測値367(M+Na)amu。
[(C)=テトラ(エポキシプロピル)シアヌレート;(IF1)=OH;(BR1)=ジイミノアミン;(EX1)=ピロリドン;(TF)=ピロリドン]
A.15mLのメタノール中の1,7−ビス(メチル−イソプロピリジン)ジエチレントリアミン(2.151g,9ミリモル)の攪拌溶液に、トリス(2,3−エポキシプロピル)イソシアヌレート(0.594g,2ミリモル)を室温で一度に加えた。最初、イソシアヌレートは可溶性でないが、50℃における約3時間の加熱の後に溶解した。加熱を2日間続けた。TLC(1:2:2のヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム)は、イソシアヌレートが完全に消費されたことを示した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、次いで高真空下で乾燥し、それは黄色の液体を与える。MALDI−TOF質量分析は、化合物2ではなくて化合物3及びいくつかの他の化合物に関する質量を示した。
B.上記の反応混合物をイソプロパノール中の10%水(30mL)中に溶解し、50℃で1日加熱した。回転蒸発器上でイソプロパノール及び水を除去し、残留物をKugelrohr蒸留により蒸留して黄色の粘性の液体を得た(1.83g)。理論的収量は1.212gである。1H及び13C NMRはあまり明白でないが、MALDI−TOFは:
MALDI−TOF:C24H54N12O6 計算値 606,実測値 607(M+H)及び629(M+Na)amu
の化合物3に関する質量を示した。
C.イタコン酸ジメチル(DMI)(1.896g,12ミリモル)の氷−浴中の冷(4℃)溶液に、4mLのメタノール中の化合物3(0.606g,1ミリモル)の溶液を10分間かけて滴下した。氷−浴を除去し、室温で攪拌した。1日後、MALDI−TOF質量分析は1364及び1386amuにおける試料を示した。攪拌を2日間続け、回転蒸発器上で溶媒を除去し、粗反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけた。最初に1:2:2のヘキサン:酢酸エチル:クロロホルムを用いて過剰のDMIを溶離させ、続いてDCM及びメタノール(5:1)を用いて溶離させ、それはヘキサ−ピロリドン表面のデンドリマー4を吸湿性の固体として与え、それは以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.52−2.60(m,18H),2.66(d,J=8.70Hz,6H),2.73(d,J=4.80Hz,6H),3.47−3.34(m,12H),3.72(s,18H),3.76−3.90(m,12H),3.64−3.70(m,12H),4.00(quintet,J=3.30Hz,3H);および
13C NMR(75MHz,CD3OD):δ33.90,35.85,40.53,40.58,47.02,49.79,51.79,58.10,66.93,150.20,173.91,174.17;および
IR(Neat):λmax3374,3052,2952,2842,2822,1735,1686,1495,1461,1363,1271,1203,1072,1024,937,847,766,732,700cm−1;および
MALDI−TOF:C60H90N12O24計算値1363,実測値1364(M+H)および1386(M+Na)amu。
[(C)=EDA;(IF1)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF)=エポキシド]
12mLのメタノール中の1.81gのトリグリシジルエーテル(6ミリモル)の攪拌された溶液に、3mLのメタノール中の0.06gのエチレンジアミン(1ミリモル)を15分かけて滴下した。室温で攪拌を24時間続け、MALDI−TOF質量分析は、微量のデンドリマーIV−aと一緒にデンドリマーIII−aを示した。室温における3日間の攪拌の後、MALDI−TOF質量分析はピークの複雑な混合物を示した。
Lのヘキサンを滴下した。この時間の間に、沈殿の生成が観察された。フラスコを室温に2時間保ち、デカンテーションにより溶液を分離し、沈殿をヘキサンで洗浄して明黄色の固体を得た(0.716g)。(%収率は、III−a及びIV−aの混合物の比率が未知であるために計算できなかった)。固体生成物を高真空下で乾燥し、スペクトルデータを集めた。室温におけるTMPTGEの蒸留を用い、非常にきれいな生成物が得られた。1日後、MALDI−TOF質量分析は、微量の(トリ−デンドロン)デンドリマーIV−aと共にデンドロイド(ジ−デンドロン)デンドリマー,III−a(G=1)を主生成物として示した。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ7.92,14.36,22.87,23.07,31.80,43.60,44.32,51.22,71.81,72.19,73.87;および
MALDI−TOF:C30H56N2O12についての計算値642,実測値666(M+Na)amu
である。
[(C)=EDA;(BR1)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(TF)=アクリレート]
攪拌棒が備えられた100mlの丸底フラスコに、約4℃に冷却された5mlのメタノール中のトリメチロールプロパントリアクリレート(29.6g,0.10モル)(Aldrich)及び5mlのメタノール中のエチレンジアミン(EDA)(1.2g,0.02モル)を約5分間かけて加えた。この混合物を30℃で18時間攪拌した。この混合物を20℃に冷却し、150gの攪拌されたメタノール中に注いだ。室温で攪拌せずに1時間混合物を放置した後、生成物が相分離した(phased out)。上澄みメタノール層をデカンテーションし、このプロセスをさらに2回繰り返した。得られる透明な粘性の相を、アルミニウム箔で反応容器の回りを包んで反応塊を光から保護しながら高真空(2〜3mm)において3時間排気し、20gの生成物を得た。収率はトリ−付加物に基づいて100%であり、テトラ−付加物に基づいて80%収率であった。単離された生成物の重量は、材料のほとんどが1個のEDAに付加した3個のトリメチロールプロパントリアクリレートより成るヘキサ−アクリレート(トリ−付加物)生成物であったことを示唆する。この生成物のMALDI−TOF質量スペクトルは、949の理論的分子量を有するヘキサ−アクリレートトリ−付加物の生成物に対応する950amuにおける主ピークを示した。オクタ−アクリレート(テトラ−付加物)生成物と一致する1245amuにおける小ピークが観察された。
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45,23.00,23.14,32.38,40.77,40.86,49.48,63.88,64.05,128.04,131.26,165.69,127.10。
[(C)=EDA;(BR1)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(EX1)=メルカプトエタノール;(TF)=OH]
攪拌棒を有する250mLの丸底フラスコに、エチレンジアミンコアポリエステルアミン(19g,20ミリモル,50mlのDME中の120ミリモルのアクリレート)(実施例35により調製)及び20mLのDME中のメルカプトエタノール(10.4g,132ミリモル,アクリレート基について1.1当量)(Aldrich)を加えた。この混合物を室温で2日間攪拌した。回転蒸発器上でこの混合物から揮発性物質をとばした。得られる材料を150mLの酢酸エチルと混合し、攪拌棒で急速に攪拌した。この不均一な混合物を約1時間沈降させた。透明な酢酸エチル層をデカンテーションした。このプロセスをさらに2回繰り返した。EDAコア,PAMAMデンドリマー,エタノールアミン表面(Dendritic Nanotechnologies,Inc.)標準G=2−6を用いる15%架橋均一ポリアクリルアミドゲル上におけるこの材料のPAGEは、G=1 PAMAMデンドリマーに対応する鋭い密なバンドを示した。
[(C)=ヘキサメチレンジアミン;(BR1)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(TF)=アクリレート]
攪拌棒が備えられた100mLの丸底フラスコに、トリメチロールプロパントリアクリレート(29.6g,0.10モル)(Aldrich)及び10mLのメタノールを加えた。4℃で冷却されたこの混合物に、20mLのメタノール中のヘキサメチレンジアミン(2.32g,0.02モル)(Aldrich)を加えた。この混合物をN2下に30℃で18時間加熱した。この混合物を約15℃に冷却し、150mLの攪拌されたメタノール中に注いだ。アルミニウム箔で反応容器を包むことによりフラスコを光から保護しながら、この混合物を攪拌せずに1時間放置することにより、生成物が相分離した。メタノール層をデカンテーションし、この操作をさらに2回繰り返して透明無色の粘性の液体を得た。高真空(2〜3mm)における3〜5時間の排気により、この非混和性の相から揮発性物質を除去し、24g(収率92%)の粗生成物を得、その単離重量はオクタ−アクリレート(テトラ−付加物)構造と一致する。この生成物のMALDI−TOF質量スペクトルは、テトラ−付加物と一致する1301amuにおける小ピーク及び、おそらくテトラ−付加物構造の「その場質量分析計分解(in−situ mass spectrometer decomposition)」に由来するいくつかのもっと低分子量のピークを示した。この生成物の溶液中での長時間の放置又は室温で溶媒を除去するための何らかの試みは、白色の不溶性の架橋生成物の生成を生じた。従ってこの生成物は、下記の実施例38に記載するように、化学量論的量の適したアミン又はチオール試薬とそれを反応させることにより、すぐにもっと安定なマイケル付加物に転換された。
[(C)=ヘキサメチレンジアミン;(BR)=トリメチロールプロパントリアクリレー
ト;(EX)=エタノールアミン;(TF)=OH]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、50mLのDME中のエタノールアミン(27g,442ミリモル,アクリレートにつき3当量)を加えた。4℃に冷却されたこの混合物に、50mLのDME中のヘキサメチレンジアミンコアポリエステルアミン,G=1,オクタ−アクリレート(24g,18.4ミリモル,デンドリマーにつき8アクリレート)(実施例37により調製)を約10分かけて滴下した。この混合物をN2下に25℃で2日間攪拌した。回転蒸発器を用いてこの混合物から揮発性物質をとばした。この粗材料を急速に攪拌される酢酸エチル中に注いだ。数分の攪拌の後、混合物を1時間放置して2つの層を分離させ、酢酸エチル層をデカンテーションした。同じ体積の酢酸エチルを加え、混合物を急速に攪拌し、前の通りに分離させた。これを2回繰り返し、合計で3回洗浄した。透明無色の粘性の油を室温において高真空で終夜排気し、29.7g(収率90%)の所望の生成物を得た。標準としてPAMAMデンドリマー(G=2−6)を用いる15%架橋均一ポリアクリルアミドゲル上におけるPAGEによる分析は、G=1
PAMAMデンドリマーに対応する鋭い密なバンドである材料を示した。
[(C)=ヘキサメチレンジアミン;(BR1)=トリメチロールプロパントリアクリレート;(EX1)=モルホリン;](TF)=環状エーテル]
攪拌棒を含有する250mLの丸底フラスコに、50mLのエチレングリコールジメチルエーテル中のポリエステルアミン,G=1,ヘキサメチレンジアミンコア(24g,18.4ミリモル,147ミリモルアクリレート)(実施例37により調製)を加えた。約4℃に冷却されたこの混合物に、50mLのDME中のモルホリン(14g,160ミリモル,アクリレートにつき1.1当量)を約5〜10分かけて加えた。この混合物を室温に温め、24時間攪拌した。回転蒸発器上で且つ30℃での高真空において18時間、この混合物から揮発性物質をとばし、34g(収率94%)の生成物を得た。この材料のMALDI−TOF質量スペクトルは、1998amuの理論的分子量に対応するピークを、1998amuピークのフラグメンテーションに由来するいくつかのもっと低いピークと一緒に示した。この材料の13C NMRスペクトルは、生成物が非常にきれいで、所望の生成物に関する炭素の正しい数と一致することを示す。
13C NMR(500MHz,CDCl3):δ7.42,22.82,27.21,27.54,32.15,40.78,40.89,48.97,53.40,53.94,55.85,59.04,63.56,71.79,171.86,172.16。
Nanotechnologies,Inc.)と比較して最も移動性の存在である非常に密なバンドを示す。これは、大きなオクタ−モノエタノールアミン付加物に対してこの付加物と一致するより小さいサイズを示す。オクタ−モルホリン付加物は、移動性においてオクタ−モノエタノールアミン付加物に匹敵する。しかしながら、水中におけるモルホリン−付加物の限界的な溶解性は、水中でもっと可溶性のメルカプトエタノール及びエタノールアミン付加物の場合に観察される密なバンドではなくて、なすられたような柱を示す。
[(C)=アミノエタノール;(FF1)=OH;(IF1)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF1)=エポキシド;]
8mLのメタノール中の1.81gのトリメチロールプロパントリグリシジルエーテルI(6ミリモル)の溶液に、2mLのメタノール中の122mgのエタノールアミンII−cの溶液を加えた。室温で攪拌を45時間続けた。反応の進行を薄層クロマトグラフィ
ーにより監視した。減圧下における回転蒸発器上で溶媒を蒸発させ、得られる反応混合物を高真空下で乾燥し、それは透明な液体を与える。質量分析(MALDI−TOF)は、生成物III−c及びIV−cに関する質量を示した。この反応混合物を沈殿による精製に供した。最初に、ヘキサンを反応混合物に加え、続いて酢酸エチルを加えた。丸底フラスコを振る間に、無色の沈殿の生成が観察された。しばらくフラスコを室温に保ち、母液をデカンテーションし、沈殿をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、0.902gを得た(III−c及びIV−cの混合物の比率がわからないので、収率の%を計算することはできなかった)。この材料は、メタノール中に溶解することによって移す間に固化した。
[(C)=PETGE;(IF1)=ヒドロキシル;(BR1)=ジアリルアミン;(BR2)=PAMAM型分岐セル;(IF2)=アリル;(TF)=ピロリドン]
ピロリドン表面を有する世代ゼロ(G=0),シスタミンコアPAMAMデンドリマー(571mg,0.5129ミリモル)(Dendritic Nanotechnologies,Inc.)を1.5mLの無水メタノール(Acros)中に溶解した。次いでジチオトレイトール(DTT,71mg,0.462ミリモル,0.9当量のジスルフィド結合)を加えた。還元反応物をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。別のフラスコで、オクタ−アリル生成物(57mg,0.0761ミリモル)(実施例9Aにより調製)及び2,2’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル(17mg,0.104ミリモル)(Aldrich)を3mLの無水テトラヒドロフラン(Acros)に加えた。この溶液に、還元されたデンドロン溶液をアルゴン下で加えた。次いで反応混合物を65℃に終夜加熱した。次いで溶媒を除去し、粗生成物を泡の固体として得(631mg,用いられた過剰のデンドロンのために>100%)、それは以下のスペクトルを有する:
MALDI−TOF:計算値 3002.68(M+Na),実測値 3003.43(M+Na)amu。
[(C)=ジメチルジチオブチレート;(EX1)=アミノエチルピペラジン;(IF1)=OH;(BR1)=PETGE;(EX2)=エチルピペラジンカルボキシレート;(F)=カルボキシレート]
攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコに、アミノエチルピペラジン(1.0g,7.75ミリモル,エステルにつき2当量)及び5gのMeOHを加えた。この均一な混合物にジメチルジチオ−4,4’−ブチレート(500mg,1.88ミリモル,3.76ミリモルエステル)を加えた。25℃において24時間後のこの混合物のTLC(MeOH中の10%NH4OH)は、有意な量のジエステルが残り、且ついくらかの生成物が生成したことを示した。65℃における16時間のこの混合物の加熱は、TLCによる1個のスポットへのジエステルの完全な転換を示した。この混合物を濃縮し、MeOH中の5%NH4OHを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィーにかけた。集められた生成物を含有する画分から揮発性物質をとばし、840mg(理論値 865mg:収率97%)を得;そして
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.04(t,J=7Hz,4H),2.32(t,J=7Hz,4H),2.38−2.52(m,16H),2.74(t,J=7Hz,4H),2.89(t,J=7Hz,4H),3.34(dt,J=7Hz,4H);および
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ24.79,34.60,35.81,37.98,45.97,54.20,57.22,172.06;および
MALDI−TOF:計算値461;実測値460amu
であった。
4時間攪拌した。この混合物を、攪拌棒を含有する25mLの丸底フラスコ中のエチル−1−ピペラジン−カルボキシレート(1.8g,11.4ミリモル,エポキシドにつき1.6当量)の混合物に滴下した。この得られる混合物をN2下で密閉して室温で24時間攪拌した。この混合物を回転蒸発器上で濃縮して3gの粗材料を得た。この混合物のアリコート、900mgをMeOH中に溶解して50%w/w溶液を得、525mLの空隙容積を有するMeOH中のSephadex LH−20カラムに加えた。空隙容積の採取の後、それぞれ4mLの37個の画分を集めた。各画分のTLC(MeOH中の30%NH4OH)は、画分2−10中に純粋な生成物が含有されることを示した。これらの画分を集め、回転蒸発器により、続いて高真空によりとばし、以下のスペクトル:
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.66,24.77,34.57,36.01,38.00,43.63,45.59,52.90,53.18,56.61,60.81,60.81,61.34,66.36,66.46,70.56,74.12,74.26,155.42,172.06;および
MALDI−TOF:計算値2130,実測値1065(ジスルフィド結合の開裂から)を有する172mg(収率98%)を得た。
世代=0,シスタミンコア,アミン表面のデンドリマー、2.315g(3.80ミリモル)を5mLのメタノール中に溶解した。次いで1.847g(18.25ミリモル)のトリエチルアミンを溶液に加えた。氷−浴を用いてこの混合物を0℃に冷却した。次いで1.725mL(18.25ミリモル)の無水酢酸を滴下した。次いで反応物が室温に温まるのを許し、終夜攪拌した。TLCは、すべての出発材料が消費されたことを示した。次いで溶媒を除去し、残留物を高真空に供し、粗生成物を褐色の固体3.47gとして得た。粗材料(1.27g)をSiO2クロマトグラフにより、6:1:0.02 CHCl3:MeOH:NH4OHの溶媒を用いて精製し、593.3mgの生成物を白色の固体として得,融点141.0〜142.0℃;そして
1H NMR(300MHz,D2O):δ1.82(s,12H),2.25(m,8H),2.64(m,16H),3.19(t,16H),4.67(s,8H);および
13C NMR:δ21.92,32.52,34.39,38.60,38.66,48.77,51.43,174.14,175.01
であった。
148.8mg(0.1915ミリモル)のデンドリマーを2mLのメタノール中に溶解した。メタノールは使用前に窒素で15分間パージされた。次いで28mg(0.182,デンドリマーの0.95当量)のDTT(ジチオトレイトール)を溶液に加えた。反応混合物を窒素下に、室温で2日間攪拌した。TLCは、すべてのDTTが消費されたことを示し、スポットはTLC板上のエルマン試薬に陽性であった。生成物をさらなる精製なしで次の反応において用いた。
段階2の反応溶液に、117mg(1.36ミリモル)のメチルアクリレートを加えた。次いで反応物を40℃に2時間加熱した。TLCは、出発材料が残されていることを示した。次いでさらに117mgのメチルアクリレートを加えた。TLCは4時間後に、反応が完了したことを示した。回転蒸発器により溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、104mgの生成物を淡白色の固体として得た:融点 128.0〜129.5℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.93(s,6H),2.32(m,8H),2.65(m,12H),3.29(m,4H),3.65(s,3H);および
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ23.10,27.13,29.80,33.69,34.58,39.22,39.78,49.86,51.84,53.03,171.27,172.33,173.00。
段階2の反応溶液に、15.4mg(0.136ミリモル)のイソプロペニルオキサゾリンを加えた。次いで反応物を40℃に2.5時間加熱した。TLCは、出発材料が残されていることを示した。次いでさらに3.0mgのイソプロペニルオキサゾリンを加えた。TLCは4時間後に、反応が完了したことを示した。回転蒸発器により溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、58mgの生成物をワックス状の白色の固体(85%)として得た;融点 92.0〜95.0℃;以下のスペクトルを有する:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17(d,J=6.6Hz,3H),1.89(s,6H),2.27(t,J=6.0Hz,6H),2.47−2.78(m,17H),3.74(t,J=9.6Hz,2H),4.14(t,J=9.6Hz),7.32(s,2H),7.87(s,2H);および
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.17,23.07,29.98,33.70,34.08,36.11,39.12,39.77,49.91,52.92,53.97,67.37,170.29,171.19,172.99。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペリジン;(IF2)=OH;(BR2)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(TF)=アミン;(M)=DTPA−Gd]
G=1デンドリマー(50mg,0.0157ミリモル)(実施例7Dにより調製)を7mLの脱イオン水(DI)中に溶解した。次いでDTPA−Gd(275mg,0.503ミリモル)(Aldrich)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。微量の非溶解固体を濾過した。次いで混合物をDI水に対して、1,000カット−オフ膜を用い、水を数回交換して5時間透析した。回転蒸発器により水を除去し、生成物をわずかに黄色の固体として得た(164mg,重量増加 114mg,デンドリマー:DTPA
−Gd=1:13.2,モル比)。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(TF)=アミン;(M)=DTPA−Gd]
G=2デンドリマー(100mg,0.00943ミリモル)(実施例13により調製)を7mLのDI水中に溶解した。次いでDTPA−Gd(537mg,0.981ミリモル)(Aldrich)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。微量の非溶解固体を濾過した。次いで混合物をDI水に対して、1,000カット−オフ膜を用い、水を数回交換して5時間透析した。回転蒸発器により水を除去し、生成物をわずかに黄色の固体として得た(318mg,重量増加 218mg,デンドリマー:DTPA−Gd=1:42,モル比)。
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=ピペラジン;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジン;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=ピペラジン;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=ピペラジン;(TF)=アミン;(M)=DTPA−Gd]
G=3デンドリマー(120mg,0.00366ミリモル)(実施例14により調製)を7mLのDI水中に溶解した。次いでDTPA−Gd(313mg,0.5703ミリモル)(Aldrich)を加えた。反応混合物を室温で2日間攪拌した。微量の非溶解固体を濾過した。次いで混合物をDI水に対して、1,000カット−オフ膜を用い、水を数回交換して5時間透析した。回転蒸発器により水を除去し、生成物をわずかに黄色の固体として得た(294mg,重量増加 174mg,デンドリマー:DTPA−Gd=1:86,モル比)。
実施例I:熱安定性(TGA)
式(I)の本デンドリマーは、PAMAMデンドリマーと比較して有意に(約100℃)向上した熱安定性,TGAを有する。このデータを図10に示す。曲線3は、典型的なPAMAM(ポリ(アミドアミン),G=3デンドリマー),ジアミノブタンコアアミン表面のポリマー(Dendritic Nanotechnologies,Inc.,製品番号105)の窒素中における熱分解分布を示す。比較して、曲線1及び2は、それぞれ実施例7D及び13の生成物の熱分解分布を示す。データからわかる通り、実施例7D及び13からの生成物は類似の熱分布を示し、類似の世代のPAMAMポリマーと比較して有意に優れた熱安定性を示す。これらの実施例のポリマーは、以前に知られていたよりずっと高い熱分解の開始の温度及びより大きい残留質量を示す。
式(I)のデンドリマーは、PAMAMデンドリマーより調製するのが安価であり、それは:
●中間体のより高い官能基性のために処理段階がより少ない、
●開環又は付加反応のために反応副生成物がより少ない、
●試薬に関するコストがより低い、そして
●より少ない試薬の過剰量のために、工程能力がより高い
からである。
あまり制御されない無作為な開環による超分岐重合体(Hyperbranched Polymers by Less Controlled Random Ring Opening)と比較すると、式(I)のデンドリマーの場合にはより狭い多分散性が観察される。
図11は、分子量5000及び8000の2種の類似の平均分子量の高分岐樹枝状ポリグリシドールに関するデータとの比較における実施例7D及び13の生成物のSECを示す。SEC曲線番号1及び2は、超分岐材料の典型的な広い多分散性に対して実施例7D及び13の最適化されない生成物のより低い多分散性を示す。計算される多分散性の数を下記の表に示す。
Claims (32)
- 式(I)
(C)はコアを意味し;
(FF)はコアの焦点官能基性成分を意味し;
(BR)は分岐セルを意味し、pが1より大きい場合(BR)は同一または相異なる構成部分であることができ;
pはデンドリマーの中の分岐セル(BR)の総数であって、式
(IF)は内部官能基性を意味し、qが1より大きい場合(IF)は同一または相異なる構成部分であることができ;
qは独立に0または1〜2000の整数であり;
(EX)は延長部分を意味し、mが1より大きい場合(EX)は同一または相異なる構成部分であることができ;
mは独立に0または1〜1000の整数であり;
(TF)は末端の官能基性を意味し、zが1より大きい場合(TF)は同一または相異なる部分であることができ;
zは、1以上で或る与えられた世代(G)に対する(BR)に可能な理論的な数の範囲の表面の基の数を意味し、
z=NcNb G
によって与えられ;
Gはコアを取り囲む同心的な分岐セルの外殻の数であり;
Nbは分岐セルのマルティプリシティであり;
Ncはコアのマルティプリシティであって1〜1000の整数であり、
但し(EX)および(IF)のうち少なくとも一つが存在する、
を有することを特徴とする樹枝状ポリマー。 - (C)は単純なコアであることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (C)は足場のコアであることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (C)はスーパー・コアであることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (C)は少なくとも一つの求核性の構成部分または少なくとも一つの求電子性の構成部分であるか:或いは少なくとも二つ配列している樹枝状の分岐に結合した多価のコアであるか:或いは1価のまたは一官能性の構成部分または多価のまたは多官能性の構成部分、好ましくは樹枝状の分岐との結合に利用できる官能性部位の原子価結合を2〜2300個有する多官能性の構成部分であり得る1つのコア原子または分子であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (C)はトリアクリレート、テトラアクリレート、トリエポキシド、テトラエポキシド、ジグリシジルアニリン、アミノエタノール、エチレンジアミン、トリフェニルメタン、トリグリシジルエーテル、ビス(グリシドオキシフェニル)メタン、メチレンビス(ジグリシジルアニリン)、テトラエピスルフィド、およびトリスグリシジルイソシアヌレート(エポキシプロピル)シアヌレートであることを特徴とする請求項6記載の樹枝状ポリマー。
- (C)はシスタミン、イソシアヌレート、複素環式化合物、マルチ炭素のコア(エチレン、ブタン、ヘキサン、ドデカン)、フォスフィン、または一官能性または多官能性のエポキシドを有する直鎖の、分岐したまたは環式の構成部分であることを特徴とする請求項6記載の樹枝状ポリマー。
- (FF)は1個のデンドロンをコアとして使用できるようにする働きをするか、二つまたはそれ以上のデンドロンを一緒に結合させ得るか、または1個の(BR)との反応を可能にする構成部分であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (FF)はチオール、アミン、カルボン酸、エステル、エーテル、環式エーテル、(例えばクラウンエーテル、クリプタンド)、ポルフィリン、ヒドロキシル、マレイミド、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、フォスフィン、ボラン、アルコール、アルデヒド、アクリレート、アルケン、環式無水物、アジリジン、ピリジン、ニトリル、イタコネート、環式チオラクトン、チオラン、アゼチジン、環式ラクトン、マクロ環式化合物、キレート化配位子、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキン、イミダゾール、アジド、メルカプトアミン、シラン、オキサゾリン、オキシラン、オキセタン、オキサジン、イミン、トシレート、保護基、およびシロキサンまたは誘導体、置換基をもった誘導体、またはそれらの組合せであり、ここでこれらの構成部分が存在する場合、各構成部分の中に存在する炭素の数は少なくとも2〜18であり;ハロゲンはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードを意味し;ヘテロはS、N、O、Si、BまたはPを意味することを特徴とする請求項9記載の樹枝状ポリマー。
- (FF)はメルカプト、アミノ、カルボキシ、オキサゾリン、イソチオシアネート、イソシアネート、ヒドロキシル、エポキシオルトエステル、またはアクリレートであることを特徴とする請求項10記載の樹枝状ポリマー。
- (BR)は(C)、延長部分(EX)、他の分岐セルまたは分岐セル試薬(BR)、または末端の官能基(TF)と反応し、次の世代(G)のための反応性の基を多数生じ得る求核試薬または求電子試薬であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (BR)を共反応物と共に使用してコア付加物をつくり、これをさらに第2の共反応物と反応させることを特徴とする請求項12記載の樹枝状ポリマー。
- (BR)はトリアクリレート、テトラアクリレート、トリエポキシド、テトラエポキシド、ジアリルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルイミノジアセテート、トリス(ヒドロキシメチルアミン)、ジエチルイミノジアセテート、保護されたDETAであるか、或いはまたその場で使用されることを含めてアクリル酸メチルを使用できることを特徴とする請求項12記載の樹枝状ポリマー。
- (BR)は環式エーテル(エポキシド)、オキシラン、スルフィド(エピクロロスルフィド)、アジリジン、アゼチジン、シロキサン、オキセタン、オキサゾリン、オキサジン、カルバメート、カプロラクトン、カルボン酸無水物、チオラクトン、またはβ−ラクタムであることを特徴とする請求項12記載の樹枝状ポリマー。
- (IF)は内部の反応部位を生じる開環反応から得られる活性をもった構成部分であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (IF)はヒドロキシル、スルフヒドリル、アミン、アルキルシラン、シラン、ボラン、カルボキシ、またはアミドであることを特徴とする請求項16記載の樹枝状ポリマー。
- (IF)はヒドロキシル、チオール、またはアミンであることを特徴とする請求項16記載の樹枝状ポリマー。
- (EX)は次のGが成長する前に(BR)試薬に対する距離を長くすることができる構成部分であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (EX)はリジン、他のポリ(アミノ酸)、オリゴエチレングリコール、ジエチレンテトラアミンおよび高級アミン類似体、ジ−またはそれ以上の不均一なまたは均一な官能基性、不飽和の脂肪族または芳香族二官能性または多官能性構成部分、および不均一な不飽和の脂肪族および芳香族の二官能性または多官能性構成部分をもった脂肪酸であることを特徴とする請求項19記載の樹枝状ポリマー。
- (EX)はジアミノアルカン、ジフェノール、ジチオフェノール、芳香族ポリ(カルボン酸)、メルカプトアミン、メルカプトエタノール、アリルアミン、ピペラジン、アミノエチルピペラジン、エチル−N−ピペラジンカルボキシレート、エチレンジアミン、ジエチルアミノジアセテート、および超分岐した樹枝状ポリマー、例えばポリリジンであることを特徴とする請求項19記載の樹枝状ポリマー。
- (TF)は樹枝状の分岐を次の世代に伝播し得る官能的に活性をもった構成部分であることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- (TF)はピペラジン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、ヒドロキシル、エポキシド、オキサゾリン、アミノ、エチルイミン、ピペラジン、カルボキシレート、アルキル、アジリジン、アルキルエステル、エポキシドおよびアルコール基、チオラン、モルホリン、アミン、カルボキシル、アリル、ヒドロキシルおよびエポキシド、メチルエステル、保護されたDETA、カルボキシアルキル、ピロリドン、およびエチルピペラジンであることを特徴とする請求項22記載の樹枝状ポリマー。
- (TF)はポリエチレングリコール、ピロリドン、ヘキシルアミド、トリス(ヒドロキシメチル)アミドメタン、アミドエチルエタノールアミン、カルボメトキシピロリジノン、スクシンアミド酸、アミドエタノール、エポキシド、アクリレート、アミン、カルボキシレート、陽イオン性、陰イオン性、中性、芳香族、ビオチン、アビジン、ストレプアビジン、DOTA、DTPA、金属キレート、有機発色団、多価の付加化合物、カーボンナノチューブ、フラーレン、ナノ複合体、すべての金属ナノ粒子、すべての種類のコアおよび外殻を有するすべての半導体ナノ粒子、放射性材料およびそれらのキレート化した類似体、蛍光分子(金属塩、有機化合物)、電気伝導性分子、紫外線、可視光線、および赤外線吸収分子、量子ドット、ポリフルオロ化された分子、表面活性剤、デンドロン、分化したデンドロン、デンドリマー、メトキシエトキシエトキシ化合物、ポリアゾ化合物、ポリフォスファジン、ポリフルオロ化されたスルフォネート、へテロ原子の主鎖および分岐、脂質、澱粉、単純糖類、複合糖類、ビタミン(例えばビタミンE)、補助因子(例えばNADH)、または酸化防止剤であることを特徴とする請求項22記載の樹枝状ポリマー。
- ポリマーは強化された熱安定性、改善された化学的安定性、および狭い多分散度範囲をもっていることを特徴とする請求項1記載の樹枝状ポリマー。
- 以下のいずれかである、請求項1または2記載の樹枝状ポリマー。
[(C)=EDA;(FF)=H;(BR1)=TMPTA;(EX1)=HSEt;(TF)=OH;G=1]
[(C)=HMDA;(BR)=TMPTA;(EX)=EA;(TF)=OH;G=1]
[(C)=HMDA;(BR1)=TMPTA;(EX1)=モルホリン;(TF)=環状エーテル;G=1]
[(C)=EDA;(FF)=H;(IF1)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF)=エポキシ;G=1]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ−CO 2 Et;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(TF)=NH;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=PIPZ;(TF)=NH;G=2.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=PIPZ;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=PIPZ;(TF)=NH;G=2.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(IF4)=OH;(BR2)=PETGE;(IF5)=OH;(EX3)=PIPZ;(IF6)=OH;(BR3)=PETGE;(IF7)=OH;(EX4)=PIPZ;(TF)=NH;G=3.5]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(TF)=NH;G=1.5]
[(C)=TPMTGE;(FF)=H;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OH;G=1]
[(C)=TMPTA;(FF)=Et;(EX1)=PIPZ;(BR1)=TMPTA;(EX2)=PIPZ;(TF)=NH;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=BAA;(TF)=アリル;G=1]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OH;G=1]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH;G=1]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(TF)=CO 2 Et;G=1.5]
[(C)=TPMTGE;(FF)=H;(IF)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH;G=1]
[(C)=TPMTGE;(FF)=H;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(TF)=CO 2 Et;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=EPC;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=TMPTA;(FF)=Et;(EX1)=PIPZ;(TF)=NH;G=0.5]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(TF)=NH;G=0.5]
[(C)=TGIC;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=TGIC;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(TF)=NH;G=0.5]
[(C)=TES;(IF1)=SH;(EX1)=EPC;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=AEP;(TF)=NH 2 ;G=0.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(TF)=アジリジン;G=0.5]
[(C)=DMDTB;(EX1)=AEP;(IF1)=OH;(BR1)=PETGE;(EX2)=EPC;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=PETGE;(IF)=アセチル;(EX1)=EPC;(TF)=CO 2 Et;G=0.5]
[(C)=TMPTA;(FF)=Et;(EX1)=PIPZ;(BR1)=TMPTA;(TF)=アクリレート;G=1]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF)=OMe;G=1]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(EX1)=EDA;(TF)=NH 2 ;G=1]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=PETGE;(IF3)=OH;(EX2)=ピペラジンカルボキシレート;(TF)=CO 2 Et;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=DIA;(TF)=NH 2 ;G=1]
[(C)=TPMTGE;(FF)=H;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(EX1)=EDA;(TF)=NH 2 ;G=1]
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OH;G=1]
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(TF)=CO 2 Et;G=1.5]
[(C)=BGPM;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(EX1)=EDA;(TF)=NH 2 ;G=1]
[(C)=DGGA;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(TF)=NH;G=1.5]
[(C)=EA;(FF)=OH;(IF1)=OH;(BR1)=TMPTGE;(TF)=エポキシド;G=1]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(EX1)=Et−PIPZ;(BR1)その場=メチルアクリレート;(TF)=CO 2 Me;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=DETA;(EX1)=ピロリドン;(TF)=CO 2 Me;G=1.5]
[(C)=TEPC;(IF1)=OH;(BR1)=DIA;(EX1)=ピロリドン;(TF)=CO 2 Me;G=1.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=アセチル;(EX1)=PIPZ;(IF2)=アセチル;(BR1)=PETGE;(IF3)=アセチル;(EX2)=EPC;(TF)=CO 2 Et;G=1.5]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(EX1)=モルホリン;(TF)=環状エーテル;G=1]
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=TRIS;(TF)=OHおよびエポキシド;G=1]
[(C)=DGGA;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(TF)=NH;G=1.5]
[(C)=TMPTA;(FF)=Et;(EX1)=PIPZ;(BR1)=TMPTA;(EX2)=PIPZ;(BR2)=TMPTA;(TF)=アクリレート;G=2]
[(C)=TMPTGE;(FF)=Et;(IF1)=OH;(EX1)=PIPZ;(IF2)=OH;(BR1)=TMPTGE;(IF3)=OH;(EX2)=PIPZ;(IF4)=OH;(BR2)=TMPTGE;(IF5)=OH;(EX3)=PIPZ;(TF)=NH;G=2.5]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=DETA;(BR2)その場=メチルアクリレート;(TF)=CO 2 Me;G=2.5]
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=DEA;(TF)=OH;G=2]
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(TF)=CO 2 Et;G=2.5]
[(C)=MBDGA;(IF1)=OH;(BR1)=DEIDA;(EX1)=EDA;(TF)=NH 2 ;G=2]
[(C)=PETGE;(IF1)=OH;(BR1)=BAA;(BR2)=PAMAM;(IF2)=アリル;(EX1)=ピロリドン;(TF)=CO 2 Me;G=2.5]
[(C)=N−CH 2 CH 2 −S−S−CH 2 CH 2 −N;(BR)=N(CH 2 CH 2 C=O) 2 ;(EX)=HNCH 2 CH 2 NH;(TF)=COMe;G=0.5]
[(C)=NCH 2 CH 2 S;(FF)=CH 2 CH 2 CO 2 Me;(BR)=N(CH 2 CH 2 C=O) 2 ;(EX)=HNCH 2 CH 2 NH;(TF)=COMe;G=0.5]
[(C)=NCH 2 CH 2 S;(FF)=2−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾル−2−イル)プロピル;(BR)=N(CH 2 CH 2 C=O) 2 ;(EX)=HNCH 2 CH 2 NH;(TF)=COMe;G=0.5] - 担持された材料(M)は内部または表面において樹枝状ポリマーと連係していることを特徴とする請求項1または2記載の樹枝状ポリマー。
- 担持された材料は樹枝状ポリマーの内部と連係していることを特徴とする請求項27記載の樹枝状ポリマー。
- 担持された材料は医薬品的に活性をもった薬品またはプロドラッグであることを特徴とする請求項27記載の樹枝状ポリマー。
- 少なくとも1種の医薬品的に許容できる希釈剤または担体が存在する請求項29記載の樹枝状ポリマーを含んで成ることを特徴とする配合物。
- 担持された材料は農業的に活性をもった薬品であることを特徴とする請求項27記載の樹枝状ポリマー。
- 少なくとも1種の農業的に許容できる希釈剤または担体が存在する請求項31記載の樹枝状ポリマーを含んで成ることを特徴とする配合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56365904P | 2004-04-20 | 2004-04-20 | |
PCT/US2005/013864 WO2006065266A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-04-20 | Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007533838A JP2007533838A (ja) | 2007-11-22 |
JP4510881B2 true JP4510881B2 (ja) | 2010-07-28 |
Family
ID=36588292
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007509679A Expired - Fee Related JP4510881B2 (ja) | 2004-04-20 | 2005-04-20 | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー |
JP2013112814A Pending JP2013231034A (ja) | 2004-04-20 | 2013-05-29 | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013112814A Pending JP2013231034A (ja) | 2004-04-20 | 2013-05-29 | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7981444B2 (ja) |
EP (2) | EP1737899B1 (ja) |
JP (2) | JP4510881B2 (ja) |
KR (1) | KR100843362B1 (ja) |
CN (2) | CN1946772B (ja) |
AU (1) | AU2005317193A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0510093B8 (ja) |
CA (1) | CA2564780C (ja) |
DK (1) | DK1737899T3 (ja) |
ES (1) | ES2547220T3 (ja) |
HK (1) | HK1104832A1 (ja) |
IL (1) | IL178715A (ja) |
MX (1) | MXPA06012207A (ja) |
NZ (1) | NZ550604A (ja) |
PL (1) | PL1737899T3 (ja) |
WO (1) | WO2006065266A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008545621A (ja) * | 2005-04-20 | 2008-12-18 | デンドリティック ナノテクノロジーズ,インコーポレイテッド | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー |
Families Citing this family (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
WO2003072143A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
PL1737899T3 (pl) * | 2004-04-20 | 2016-01-29 | Dendritic Nanotechnologies Inc | Polimery dendrytyczne o ulepszonej amplifikacji i wewnętrznych grupach funkcyjnych |
WO2006088958A2 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Encapsulated (chelate or ligand) dendritic polymers |
US8153435B1 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-10 | Tracer Detection Technology Corp. | Methods and articles for identifying objects using encapsulated perfluorocarbon tracers |
AU2006330610B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-08-16 | Pharmain Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
WO2007149501A2 (en) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Dendritic Nano Technologies, Inc. | Process for preparing dendritic polymers using microwave assisted synthesis |
WO2008030591A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Peham dendrimers as excipients |
JP5186126B2 (ja) * | 2007-03-29 | 2013-04-17 | 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 | 新規トリアジン誘導体ならびにその製法およびそのガス分離膜としての用途 |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
GB0721564D0 (en) * | 2007-11-02 | 2007-12-12 | Ge Healthcare Uk Ltd | Microscopy imaging phantoms |
JP4949206B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2012-06-06 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 生体分子修飾のためのポリイオンデンドリマー |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8034396B2 (en) | 2008-04-01 | 2011-10-11 | Tyco Healthcare Group Lp | Bioadhesive composition formed using click chemistry |
US8107273B1 (en) | 2008-07-28 | 2012-01-31 | Adesto Technologies Corporation | Integrated circuits having programmable metallization cells (PMCs) and operating methods therefor |
EP2365962B1 (en) | 2008-11-07 | 2017-07-05 | Massachusetts Institute of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
CA2753162A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Sofradim Production | Amphiphilic compounds and self-assembling compositions made therefrom |
CA2753165A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Sofradim Production | Compounds and medical devices activated with solvophobic linkers |
US9375699B2 (en) | 2009-02-21 | 2016-06-28 | Sofradim Production | Apparatus and method of reacting polymers by exposure to UV radiation to produce injectable medical devices |
WO2010096654A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical devices having activated surfaces |
US8877170B2 (en) | 2009-02-21 | 2014-11-04 | Sofradim Production | Medical device with inflammatory response-reducing coating |
US8512728B2 (en) | 2009-02-21 | 2013-08-20 | Sofradim Production | Method of forming a medical device on biological tissue |
US8663689B2 (en) | 2009-02-21 | 2014-03-04 | Sofradim Production | Functionalized adhesive medical gel |
US9523159B2 (en) | 2009-02-21 | 2016-12-20 | Covidien Lp | Crosslinked fibers and method of making same using UV radiation |
US9039979B2 (en) | 2009-02-21 | 2015-05-26 | Sofradim Production | Apparatus and method of reacting polymers passing through metal ion chelated resin matrix to produce injectable medical devices |
CA2753188A1 (en) | 2009-02-21 | 2010-08-26 | Tyco Healthcare Group Lp | Medical devices having activated surfaces |
EP2398850B1 (en) | 2009-02-21 | 2018-08-22 | Sofradim Production | Medical devices with an activated coating |
US8535477B2 (en) | 2009-02-21 | 2013-09-17 | Sofradim Production | Medical devices incorporating functional adhesives |
US8968733B2 (en) | 2009-02-21 | 2015-03-03 | Sofradim Production | Functionalized surgical adhesives |
US8648144B2 (en) | 2009-02-21 | 2014-02-11 | Sofradim Production | Crosslinked fibers and method of making same by extrusion |
EP2223940B1 (en) * | 2009-02-27 | 2019-06-05 | Rohm and Haas Company | Polymer modified carbohydrate curable binder composition |
EP2236541A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-10-06 | DSM IP Assets B.V. | Polyesteramide macromolecule and composition comprising such a macromolecule. |
US9585387B1 (en) | 2009-10-26 | 2017-03-07 | Starpharma Pty Ltd | PEHAM dendrimers for use in agriculture |
WO2011053605A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Dendritic Nanotechnologies, Inc. | Peham dendrimers for use in agriculture |
US8226985B2 (en) | 2010-01-28 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Surface modified nanoparticles, methods of their preparation, and uses thereof for gene and drug delivery |
KR101253100B1 (ko) * | 2010-02-16 | 2013-04-10 | 경북대학교 산학협력단 | 폴리아자마크로사이클릭 화합물, 그 제조 방법 및 생의학적 적용 |
CN102191224A (zh) * | 2010-03-12 | 2011-09-21 | 复旦大学 | 一种单纯疱疹病毒的重靶向修饰方法及其应用 |
EP2550031B1 (en) | 2010-03-25 | 2015-08-19 | Sofradim Production | Medical devices incorporating functional adhesives |
US9272074B2 (en) * | 2010-03-25 | 2016-03-01 | Sofradim Production | Surgical fasteners and methods for sealing wounds |
US10463287B2 (en) | 2010-10-06 | 2019-11-05 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating sensors |
US10010272B2 (en) | 2010-05-27 | 2018-07-03 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating electronic apparatus |
EP2588525A4 (en) | 2010-06-29 | 2015-06-10 | Covidien Lp | MICROWAVE POWERED REACTOR AND IN SITU IMPLANT TRAINING METHOD |
CA2804251A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Sofradim Production | Medical device with predefined activated cellular integration |
CA2805987C (en) | 2010-07-27 | 2019-04-09 | Sofradim Production | Polymeric fibers having tissue reactive members |
EP2609135A4 (en) | 2010-08-26 | 2015-05-20 | Massachusetts Inst Technology | POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
KR101761259B1 (ko) * | 2010-09-17 | 2017-07-25 | 창헤 바이오-메디컬 사이언스 (양저우) 컴패니, 리미티드 | 생의학적 응용을 위한 마이크로 디바이스 및 이의 용도 |
EP2691443B1 (en) | 2011-03-28 | 2021-02-17 | Massachusetts Institute of Technology | Conjugated lipomers and uses thereof |
CN102321257B (zh) * | 2011-06-07 | 2013-02-20 | 中国海洋石油总公司 | 一种稠油低温破乳剂及其制备方法 |
WO2012173736A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Dow Global Technologies Llc | Dendrimers and methods for their preparation |
WO2013023006A2 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | California Institute Of Technology | Filtration membranes, and related nano and/or micro fibers, composites, methods and systems |
US9302922B2 (en) | 2012-01-30 | 2016-04-05 | California Institute Of Technology | Filtration membranes and related compositions, methods and systems |
US10369529B2 (en) | 2012-01-30 | 2019-08-06 | California Institute Of Technology | Mixed matrix membranes with embedded polymeric particles and networks and related compositions, methods, and systems |
CN102504592B (zh) * | 2011-09-29 | 2014-04-16 | 上海俊彩文具用品有限公司 | 包囊温变溶液的表面亲水性合成粒子及其温变中性墨水 |
PE20150041A1 (es) | 2011-10-27 | 2015-01-28 | Massachusetts Inst Technology | Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco |
CN102585801A (zh) * | 2012-01-29 | 2012-07-18 | 上海交通大学 | 量子点-超支化聚醚纳米复合物一氧化氮荧光探针的制备方法 |
CN102633661A (zh) * | 2012-03-28 | 2012-08-15 | 哈尔滨师范大学 | 一锅法制备1-[二-(2-羟基乙基)氨基]-3-腰果酚氧基异丙醇的方法 |
EP2653464B1 (en) * | 2012-04-20 | 2017-09-27 | Rohm and Haas Company | Benzylamine hydrophobe |
CN102680463B (zh) * | 2012-05-17 | 2014-07-02 | 新疆天康畜牧生物技术股份有限公司 | 一种改进的茚三酮对固相多肽合成的检测方法 |
CN102731417B (zh) * | 2012-06-28 | 2014-07-30 | 华南理工大学 | 内核为炔基、外层为氨基酸的树状分子及其Huisgen 1,3-偶极环加成合成方法与应用 |
CA2884870C (en) | 2012-08-13 | 2022-03-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
US10045722B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-14 | Profusa, Inc. | Method and device for correcting optical signals |
WO2014179562A1 (en) * | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof |
CN103254890A (zh) * | 2013-05-20 | 2013-08-21 | 桂林理工大学 | 超支化聚缩水甘油醚接枝的稀土上转换发光纳米晶的制备方法 |
US9775928B2 (en) | 2013-06-18 | 2017-10-03 | Covidien Lp | Adhesive barbed filament |
WO2015008195A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Fundacion Fraunhofer Chile Research | Pamam dendrimer derivatives for antithrombotic therapy |
CN104341590A (zh) * | 2013-08-01 | 2015-02-11 | 韩冰 | 一种树枝状高分子化合物及其制备和用途 |
CN105531353B (zh) * | 2013-09-13 | 2021-02-12 | 默克专利股份有限公司 | 可聚合的液晶材料和经聚合的液晶膜 |
MA48050A (fr) | 2014-05-30 | 2020-02-12 | Translate Bio Inc | Lipides biodégradables pour l'administration d'acides nucléiques |
EP3160959B1 (en) | 2014-06-24 | 2023-08-30 | Translate Bio, Inc. | Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids |
US9840479B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
US10336848B2 (en) * | 2014-07-03 | 2019-07-02 | Pilot Polymer Technologies, Inc. | Surfactant-compatible star macromolecules |
EP3194365A4 (en) * | 2014-09-14 | 2018-04-25 | Nanosynthons LLC | Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers |
US10968176B2 (en) | 2014-09-14 | 2021-04-06 | Nanosynthons Llc | Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers |
CN104548966A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-29 | 天津工业大学 | 一种抗菌聚酰胺纳滤复合膜及制备方法 |
CN104862684A (zh) * | 2015-01-26 | 2015-08-26 | 西南交通大学 | 钛基材料表面原位生长多氨基树突分子的方法 |
US20160303517A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-10-20 | California Institute Of Technology | Dendrimer particles and related mixed matrix filtration membranes, compositions, methods, and systems |
CN108603089B (zh) * | 2015-03-10 | 2021-05-11 | 汉高知识产权控股有限责任公司 | 湿气和辐射可固化的粘合剂组合物及其用途 |
EP3310764B1 (en) | 2015-06-19 | 2023-04-19 | Massachusetts Institute of Technology | Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell |
CN104928919B (zh) * | 2015-07-10 | 2017-03-08 | 广州大学 | 一种柔软协同抗菌刷型多季铵盐织物整理剂及其制备方法 |
US10653784B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-05-19 | Purdue Research Foundation | Hydrophobic highly branched carbohydrate polymers |
US10556985B2 (en) * | 2015-11-17 | 2020-02-11 | Evonik Operations Gmbh | Nitrogen-containing heterocyclic epoxy curing agents, compositions and methods |
BR112018012244B1 (pt) | 2015-12-16 | 2022-02-01 | Priostar Pty Ltd | Formulação, método para controlar uma praga, e, uso |
CN105778116B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-12-11 | 华南理工大学 | Peg-丙烯酸酯枝状聚合物及其制备方法 |
WO2017210754A1 (en) * | 2016-06-10 | 2017-12-14 | The University Of Queensland | Detecting an analyte |
WO2018008341A1 (ja) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | 日産化学工業株式会社 | ヒダントイン環を有する化合物の製造方法 |
EP3282255B1 (de) * | 2016-08-12 | 2019-10-09 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zur herstellung eines protein-funktionalisierten films sowie protein-funktionalisierter film |
US11331018B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-05-17 | Profusa, Inc. | System and single-channel biosensor for and method of determining analyte value |
CN107629152B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-11-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种联苯中心非对称星型聚合物及其制备方法和应用 |
US20200326597A1 (en) * | 2017-10-17 | 2020-10-15 | Kateeva, Inc. | Ink compositions with high quantum dot concentrations for display devices |
WO2019094952A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | The Johns Hopkins University | Dendrimer delivery system and methods of use thereof |
US11208538B2 (en) | 2017-11-21 | 2021-12-28 | Nouryon Chemicals International B.V. | Thermally expandable microspheres prepared from bio-based monomers |
CN108395531B (zh) * | 2018-01-18 | 2021-02-26 | 东华大学 | 一种包裹纳米金颗粒的两性离子和***啉修饰的聚酰胺-胺树状大分子的制备方法 |
CN108329467B (zh) * | 2018-02-10 | 2020-09-04 | 中国科学院大学 | 一种超支化抗菌肽聚合物的制备方法 |
CN108467475B (zh) * | 2018-03-08 | 2020-02-14 | 山西大学 | 一种环状聚合物及其制备方法和应用 |
CN108786650B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-07-17 | 浙江科峰新材料有限公司 | 一种乳化剂组合物及其生产工艺 |
DE102018114018A1 (de) * | 2018-06-12 | 2019-12-12 | Universität Paderborn | Antifouling-Beschichtung |
CN108827952B (zh) * | 2018-07-02 | 2020-10-16 | 北京师范大学 | Nor逻辑门及其构建方法 |
US11685709B2 (en) * | 2018-08-29 | 2023-06-27 | Ecolab Usa Inc. | Multiple charged ionic compounds derived from polyamines and compositions thereof and use thereof as reverse emulsion breakers in oil and gas operations |
CN109337929A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-02-15 | 广东医科大学 | 一种具有核靶向功能的非病毒基因载体的制备方法 |
CN109264875B (zh) * | 2018-10-12 | 2021-09-28 | 山东理工大学 | Per-pamam和pesa无磷复合阻垢剂 |
CN111072933A (zh) * | 2018-10-19 | 2020-04-28 | 长春工业大学 | 一种双层放射状聚己内酯的制备 |
US10768173B1 (en) | 2019-09-06 | 2020-09-08 | Element Biosciences, Inc. | Multivalent binding composition for nucleic acid analysis |
CN109682967B (zh) * | 2018-12-17 | 2021-12-28 | 暨南大学 | Pamam在制备用于免疫检测的试剂中的应用 |
EP3911606B1 (en) * | 2019-01-17 | 2023-12-27 | Research Triangle Institute | Method for metal sequestration with polyamine phosphorus dendrimer materials |
CN109881486B (zh) * | 2019-02-19 | 2020-06-09 | 北京化工大学 | 一种超支化乳化剂及其制备方法 |
CN110028672B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-09-17 | 烟台大学 | 一种含硫、氮、氧原子的梳形聚硫醚化合物及其合成方法和用途 |
CN110078163B (zh) * | 2019-04-30 | 2020-10-23 | 北京科技大学 | 一种聚赖氨酸衍生物作为破乳剂的应用 |
CN110015858B (zh) * | 2019-05-22 | 2021-06-22 | 南通居者安建筑科学研究院有限公司 | 一种高性能缓凝高效泵送剂及其制备方法 |
CN110615894A (zh) * | 2019-06-15 | 2019-12-27 | 威海晨源分子新材料有限公司 | 一种超支化聚酯胺及其在水性涂料中的应用 |
CN110305238B (zh) * | 2019-06-27 | 2021-02-26 | 上海应用技术大学 | 一种侧链含异类糖单元含糖聚合物的制备方法 |
CN110364231B (zh) * | 2019-06-27 | 2020-03-10 | 华南理工大学 | 预测玻璃体系性质的方法 |
CN110343242A (zh) * | 2019-07-04 | 2019-10-18 | 岭南师范学院 | 一种光致变色的超支化偶氮聚酰胺及其制备方法 |
CN110330586B (zh) * | 2019-07-05 | 2021-07-16 | 华南理工大学 | 一种具有乳化水破乳、聚结功能的聚合物及其制备方法和应用 |
CN110437424B (zh) * | 2019-08-16 | 2022-05-06 | 威海晨源分子新材料有限公司 | 树枝状环氧树脂、其制备方法及其应用 |
US11287422B2 (en) | 2019-09-23 | 2022-03-29 | Element Biosciences, Inc. | Multivalent binding composition for nucleic acid analysis |
CN110590186B (zh) * | 2019-09-25 | 2021-11-02 | 暨南大学 | 一种胺基化玻璃纤维及其制备方法与应用 |
CN110614089A (zh) * | 2019-10-23 | 2019-12-27 | 鲁东大学 | 一种功能化聚酰胺-胺树形分大子吸附剂的制备方法 |
CN110964332B (zh) * | 2019-12-02 | 2021-07-27 | 北京林业大学 | 超支化聚酯增韧增强的高强度可回收大豆蛋白膜及其制备方法 |
CN111467567A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-07-31 | 四川大学 | 一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶及其制备方法和应用 |
CN111040154A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-04-21 | 中海油天津化工研究设计院有限公司 | 一种破乳净水一体化药剂改性超支化聚酰胺胺型聚合物 |
CN111138679B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-10-19 | 青岛科凯达新能源科技有限公司 | 一种生物基液体温拌剂及其制备方法和应用 |
US11479655B2 (en) * | 2020-01-15 | 2022-10-25 | The Boeing Company | Compositions for use with polysulfide sealants and related methods |
CN111559970B (zh) * | 2020-05-28 | 2021-10-01 | 陕西科技大学 | 一种多磺酸结构表面润湿剂及其制备方法 |
CN111647166B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-08-02 | 苏州大学 | 可降解超支化聚合物 |
TWI723914B (zh) * | 2020-07-13 | 2021-04-01 | 財團法人紡織產業綜合研究所 | 抗污樹脂、抗污織物及其製造方法 |
JP2022020433A (ja) * | 2020-07-20 | 2022-02-01 | Eneos株式会社 | 導電性熱可塑性エラストマー組成物 |
CN111849102B (zh) * | 2020-07-28 | 2022-10-18 | 南宁师范大学 | 聚乙烯醇/N,P-CDs阻燃薄膜及其制备方法 |
CN112080012B (zh) * | 2020-09-14 | 2022-03-08 | 安阳师范学院 | 基于超支化聚胺-脂肪酸超分子自组装体封装、释放半导体荧光量子点的方法及其应用 |
CN112961353A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-06-15 | 吉林大学 | 一种双亲性介孔有机盐纳米粒子及其制备方法 |
CN115074095B (zh) * | 2021-03-12 | 2023-09-26 | 中国石油化工股份有限公司 | 树枝形大分子偶联剂改性纳米材料及其制备方法和应用 |
CN112724105B (zh) * | 2021-04-02 | 2021-08-06 | 苏州丰倍生物科技有限公司 | 哌嗪衍生物、其制备方法和应用 |
CN113069938B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-05-27 | 天津工业大学 | 一种抗污染抗菌ptfe油水分离膜及其制备方法 |
CN115232638B (zh) * | 2021-04-22 | 2024-01-30 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种稠油破乳剂及其制备方法与应用 |
CN113337007B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-03-10 | 佳化化学(抚顺)新材料有限公司 | 液体阻燃剂、阻燃硅橡胶及其制备方法和应用 |
CN113279027B (zh) * | 2021-04-29 | 2023-08-25 | 安徽大学 | 一种银微米颗粒阵列及其制备方法和用途 |
CN113295504B (zh) * | 2021-05-31 | 2023-03-03 | 马鞍山钢铁股份有限公司 | 一种用于冶金副产煤气的成分法在线监测*** |
CN113174039A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-07-27 | 徐州禹慧环境科技研究院有限公司 | 一种高效回收硼的超支化聚合物及超滤工艺 |
CN113717061B (zh) * | 2021-08-26 | 2024-01-30 | 长江大学 | 一种y型结构破乳剂及其制备方法和应用 |
CN116023669B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-12-15 | 兰州大学 | 一种杂臂超分子星形共聚物、其制备方法与应用 |
KR102516991B1 (ko) * | 2021-11-23 | 2023-04-03 | 주식회사 티엠디랩 | 6-arm 구조 화합물을 포함하는 형상 기억 고분자 및 이의 용도 |
CN114349958A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-15 | 西南石油大学 | 一种超支化聚赖氨酸叔胺插层抑制剂的合成及水基钻井液 |
CN114526849A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-24 | 重庆文理学院 | 一种无纺织物基柔性压力传感器的制备方法 |
CN114797776B (zh) * | 2022-04-24 | 2024-07-12 | 南通恒嘉环保科技有限公司 | 一种改性多孔吸附材料的制备装置及制备方法 |
CN114957706B (zh) * | 2022-05-24 | 2024-03-12 | 四川大学华西医院 | 一种兼具稳定性和渗透性的囊泡及其制备方法和应用 |
CN115028813B (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-01 | 北京高德品创科技有限公司 | 一种导电粘结剂及其制备方法和应用 |
CN115449072B (zh) * | 2022-08-31 | 2023-12-15 | 苏州大学 | 一种ROS响应型超支化聚(β-氨基酯)及其仿生纳米复合物的制备方法与应用 |
CN115594919B (zh) * | 2022-10-19 | 2023-12-08 | 南京金陵塑胶化工有限公司 | 一种聚丙烯复合材料及制备方法 |
CN115819787B (zh) * | 2022-12-02 | 2023-09-08 | 新疆农业大学 | 丙二胺硫氰基型超分子铁电相变功能材料及其制备方法 |
CN116102885B (zh) * | 2022-12-23 | 2023-09-26 | 南京贝迪新材料科技股份有限公司 | 一种水氧阻隔量子点复合材料及其制备方法 |
CN116144137B (zh) * | 2023-03-14 | 2023-07-14 | 绍兴君合新材料科技有限公司 | 一种超支化聚氨酯酰胺增韧abs塑料的制备方法 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US456877A (en) | 1891-07-28 | bingman | ||
US4361337A (en) | 1979-05-15 | 1982-11-30 | Adriel Montes | Piston ring with tongue and groove joint |
US4631337A (en) | 1983-01-07 | 1986-12-23 | The Dow Chemical Company | Hydrolytically-stable dense star polyamine |
US4568737A (en) | 1983-01-07 | 1986-02-04 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers and dendrimers |
US4507466A (en) | 1983-01-07 | 1985-03-26 | The Dow Chemical Corporation | Dense star polymers having core, core branches, terminal groups |
US4737550A (en) | 1983-01-07 | 1988-04-12 | The Dow Chemical Company | Bridged dense star polymers |
US4558120A (en) | 1983-01-07 | 1985-12-10 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer |
CA1216597A (en) | 1983-05-23 | 1987-01-13 | Atsushi Aoshima | Process for producing polyetherglycol |
IL69558A (en) | 1983-08-23 | 1988-06-30 | Yeda Res & Dev | Synthetic cholera vaccine |
US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
US4740585A (en) | 1984-07-30 | 1988-04-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic vaccine against urinary infections |
US4587329A (en) | 1984-08-17 | 1986-05-06 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers having two dimensional molecular diameter |
US4599400A (en) | 1984-12-18 | 1986-07-08 | The Dow Chemical Company | Star/comb-branched polyamide |
US4694064A (en) | 1986-02-28 | 1987-09-15 | The Dow Chemical Company | Rod-shaped dendrimer |
US5527524A (en) | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
US5338532A (en) | 1986-08-18 | 1994-08-16 | The Dow Chemical Company | Starburst conjugates |
ES2054678T5 (es) * | 1986-08-18 | 1997-09-16 | Dow Chemical Co | Conjugados estrella. |
US4735799A (en) | 1987-01-14 | 1988-04-05 | Patarroyo Manuel E | Malaria vaccine |
US5631329A (en) | 1990-08-27 | 1997-05-20 | Dendritech, Inc. | Process for producing hyper-comb-branched polymers |
US5773527A (en) | 1990-08-27 | 1998-06-30 | Dendritech, Inc. | Non-crosslinked, polybranched polymers |
ES2104518T1 (es) | 1994-03-07 | 1997-10-16 | Dow Chemical Co | Conjugados dendrimeros bioactivos y/o directores hacia diana. |
AUPM623994A0 (en) | 1994-06-15 | 1994-07-07 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral dendrimers |
SE503342C2 (sv) * | 1994-10-24 | 1996-05-28 | Perstorp Ab | Hyperförgrenad makromolekyl av polyestertyp samt förfarande för dess framställning |
US5656611A (en) * | 1994-11-18 | 1997-08-12 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
CA2226299A1 (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Dendritech, Inc. | Hyper comb-branched polymer conjugates |
IT1277596B1 (it) * | 1995-09-15 | 1997-11-11 | Bracco Spa | Composti macromolecolari di tipo dendrimerico |
US5760142A (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-02 | Dentsply Detrey G.M.B.H. | Epoxide-amine dendrimers and the preparation and use thereof |
US6025462A (en) * | 1997-03-06 | 2000-02-15 | Eic Laboratories, Inc. | Reflective and conductive star polymers |
FR2790642A1 (fr) * | 1999-03-08 | 2000-09-15 | Aventis Cropscience Sa | Nouvelles compositions pesticides et/ou regulatrices de croissance |
EP1187622A4 (en) | 1999-06-01 | 2005-06-22 | Univ California | STERILIZATION TECHNIQUE |
US6410680B1 (en) | 2000-06-21 | 2002-06-25 | Dendrimolecular, Inc. | Dendrimer constructs and metal complexes thereof having superoxide dismutase activity |
GB0125216D0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Univ Strathclyde | Dendrimers for use in targeted delivery |
NO322724B1 (no) | 2004-04-15 | 2006-12-04 | Sinvent As | Fremgangsmåte til fremstilling av polyforgrenet organisk/uorganisk hybridpolymer |
PL1737899T3 (pl) * | 2004-04-20 | 2016-01-29 | Dendritic Nanotechnologies Inc | Polimery dendrytyczne o ulepszonej amplifikacji i wewnętrznych grupach funkcyjnych |
EP2325236A1 (en) * | 2005-04-20 | 2011-05-25 | Dendritic Nanotechnologies Inc. | Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality |
-
2005
- 2005-04-20 PL PL05851172T patent/PL1737899T3/pl unknown
- 2005-04-20 EP EP05851172.6A patent/EP1737899B1/en active Active
- 2005-04-20 EP EP10183910A patent/EP2385078A1/en not_active Withdrawn
- 2005-04-20 CA CA2564780A patent/CA2564780C/en active Active
- 2005-04-20 MX MXPA06012207A patent/MXPA06012207A/es active IP Right Grant
- 2005-04-20 JP JP2007509679A patent/JP4510881B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-20 AU AU2005317193A patent/AU2005317193A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-20 ES ES05851172.6T patent/ES2547220T3/es active Active
- 2005-04-20 US US10/594,776 patent/US7981444B2/en active Active
- 2005-04-20 KR KR1020067024191A patent/KR100843362B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-20 DK DK05851172.6T patent/DK1737899T3/en active
- 2005-04-20 WO PCT/US2005/013864 patent/WO2006065266A2/en active Search and Examination
- 2005-04-20 NZ NZ550604A patent/NZ550604A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-20 BR BRPI0510093A patent/BRPI0510093B8/pt active IP Right Grant
- 2005-04-20 CN CN2005800125627A patent/CN1946772B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-21 CN CN2005800492819A patent/CN101443048B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-21 BR BRPI0512282A patent/BRPI0512282A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-18 IL IL178715A patent/IL178715A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-06-29 HK HK07107005.1A patent/HK1104832A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-29 JP JP2013112814A patent/JP2013231034A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008545621A (ja) * | 2005-04-20 | 2008-12-18 | デンドリティック ナノテクノロジーズ,インコーポレイテッド | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4510881B2 (ja) | 強化された拡大性と内部官能基性をもった樹枝状ポリマー | |
TWI356709B (en) | Dendritic polymers with enhanced amplification and | |
US7985424B2 (en) | Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality | |
US5527524A (en) | Dense star polymer conjugates | |
FI105693B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten starburst-konjugaattien valmistamiseksi | |
US6312679B1 (en) | Dense star polymer conjugates as dyes | |
WO1995024221A1 (en) | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates | |
WO2008054466A9 (en) | Delivery of biologically active materials using core-shell tecto (dendritic polymers) | |
WO1997006833A9 (en) | Hyper comb-branched polymer conjugates | |
KR100954677B1 (ko) | 증폭성 및 내부 관능성이 증진된 수지상 중합체 | |
AU2005331023B2 (en) | Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality | |
NZ563128A (en) | Dendritic polymers with enhanced amplification and interior functionality | |
IL179510A (en) | Dendritic polymers with improved amplification and internal functionality | |
AU2931202A (en) | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080724 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080710 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100301 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100330 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100430 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130514 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4510881 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140514 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |