JP4509524B2

JP4509524B2 - 血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤

Info

Publication number: JP4509524B2
Application number: JP2003347173A
Authority: JP
Inventors: 宏一相澤; 隆博稲熊
Original assignee: Kagome Co Ltd
Current assignee: Kagome Co Ltd
Priority date: 2003-10-06
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2023-10-06
Also published as: JP2005112752A

Description

本発明は、カプサンチンを有効成分として含有する血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤、より詳しくはカプサンチンを有効成分として含有する、血中の総コレステロール濃度は変化させず、高密度リポタンパク質コレステロール濃度を増加させることにより、高密度リポタンパク質コレステロールの比率を増加させることができる血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤に関する。

近年、食生活の北米化が進むにつれて、国民一人当たりの脂肪摂取量も増加し続けている。脂肪の過剰摂取は、血中コレステロール量、血中トリグリセリド量等の血中脂質量が増加した病態である高脂血症を起こし、動脈硬化をはじめとする様々な循環系疾患を引き起こす。
血中の総コレステロール濃度や低密度リポタンパク質コレステロール（以下、ＬＤＬ−コレステロールともいう）濃度は、冠動脈心臓病のリスクと正の相関を示すことが報告されており、循環器疾患のリスク因子であると言われている（例えば、非特許文献１参照）。

一方で、最近になり、高密度リポタンパク質コレステロール（以下、ＨＤＬ−コレステロールともいう）の欠乏が循環器疾患発生に関する危険因子として認識されるようになった。例えば、疫学調査によりＨＤＬ−コレステロールが冠動脈硬化症に対する負の危険因子であることが明らかとなった（例えば、非特許文献２参照）。また、ＨＤＬが遺伝性に欠損する疾患において高率に早発性冠動脈硬化症の合併が認められ、さらにＨＤＬがコレステロールを末梢細胞から肝臓へ戻す役割（コレステロール逆転送系）を有することが知られている。以上のようなことから、動脈硬化などの循環器系疾患の予防や改善には、血中のＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させることの有意性が認識されている。
このような循環器系疾患を予防、改善する目的で、ＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させるために、ＤＨＡ誘導体やオボムチン酵素分解物、果実ポリフェノール等を摂取する方法がとられてきた（例えば、特許文献１〜３参照）。しかしながら、これらの効果は総コレステロール濃度やトリグリセライド濃度低下に伴うＨＤＬ−コレステロール比率の上昇が主な作用である。また、ダイゼイン物質も同様にＬＤＬ−コレステロール濃度を低下させることによりＨＤＬ−コレステロール比率を上昇させるという報告がある（例えば、特許文献４参照）。
また、カロテノイドについては、β−カロテンによる血中の総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールの低下が動物試験により確認されている（例えば、非特許文献３参照）。

以上のように従来は、総コレステロール濃度の低下を伴うＨＤＬ−コレステロール比率の上昇という作用が殆どであるが、限度を上回る血中の総コレステロールやＬＤＬ−コレステロールは、循環器系疾患のリスク要因であるが、コレステロールは生体を構成する重要な成分のひとつであり、循環器系疾患の予防や改善のために、単に血中のコレステロール濃度を低下させればよいというわけではない。
さらに、ダイゼインのようなイソフラボン類は、その構造がエストロゲンと類似していることからエストロゲン様活性を示すことが報告されており、期待する効果以上に副作用が生じるおそれもある。
そこで、総コレステロール濃度を変化させず、ＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させ、ＨＤＬ−コレステロール比率を上昇させることができ、かつ安全に利用可能な脂質改善剤が求められていた。

また、カプサンチンの生理作用については、抗酸化剤、発癌ウイルス活性化抑制剤、免疫賦活剤、食品用発癌抑制エキスなどがあるが（例えば、特許文献５〜９参照）、脂質代謝に関する報告はない。
Cholesterol and Mortality:30 Years of Follow-Up from the Framingham Study, Anderson, Castelli, & Levy, JAMA, Vol. 257, pp2176-80 (1987) High-Density Lipoprotein the Clinical Implications of Recent Studies, Gordon DJ., et al., N. Engl. J. Med. 321, pp1311-1316 (1989)) Dietary β-carotene reduced serum lipid concentrations in spontaneously hypertensive rats fed vitamin A-fortified and cholesterol-enrich diet, Tsai A. C., et al., J. Nutr. 122, pp1768-1771 (1992)) 特開平１０−０１７４７５号公報特開２０００−０１６９５０号公報特開平１０−３３０２７８号公報特開平１１−１３９９７３号公報特開平１０−１９５４３３号公報特開平１０−２６５３７６号公報特開平１１−１３９９６６号公報特開平１１−２４６３９６号公報特開２０００−３００２１０号公報

本発明は上記観点からなされたものであり、効果が高く安全で、血中のＨＤＬ−コレステロール濃度を増加させることができる血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤、より詳しくは、血中の総コレステロール濃度は変化させず、ＨＤＬ−コレステロール濃度を増加させることにより、ＨＤＬ−コレステロールの比率を増加させることができる血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、カプサンチンにＨＤＬ−コレステロール増加作用があることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）カプサンチンを有効成分として含有し、血中の総コレステロール濃度は変化させず、高密度リポタンパク質コレステロール濃度を増加させることにより、高密度リポタンパク質コレステロールの比率を増加させる、血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤。
（２）（１）に記載の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を含有する、血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加用の医薬用組成物。

本発明により、効果が高く、安全に使用することができる血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
＜１＞本発明の血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤
本発明の血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤とは、血中のＨＤＬ−コレステロール濃度を増加させることができる剤、より詳しくは、血中の総コレステロール濃度は変化させず、ＨＤＬ−コレステロール濃度を増加させることにより、ＨＤＬ−コレステロールの比率を増加させることができる剤をいう。
ここで、総コレステロール濃度が変化しないとは、Ｔｕｒｋｙ法などの統計学的な検定を行い、棄却率が有意水準（５％）より大きくなり、統計学的に有意な差がなかった場合をいう。

本発明の血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤は、カプサンチンを有効成分として含有する。
カプサンチンには、以下の実施例から明らかなように血中のＨＤＬ−コレステロールを増加させる作用がある。そこでカプサンチンを有効成分として、効果を示すに有効な量含有する剤は、血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤として好適に使用することができる。
カプサンチンは例えば赤ピーマン中に多く含まれている。赤ピーマンからカプサンチンを分離精製する技術は確立されているので、その方法を基にカプサンチンを得ることができる。また、後述の実施例でも記載しているように市販のパプリカ色素を用い、抽出、精製することによりカプサンチンを得てもよい。また、カプサンチンの構造式は判っているので、化学合成により得てもよい。

上述したカプサンチンが本発明の効果を発揮するに有効な量含有されているか否かを判断する、血中のＨＤＬ−コレステロール増加作用の確認方法としては、後記実施例に示す評価方法を用いることができる。
また、本発明の血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤は、血中のトリグリセライドの濃度を変化させないという特徴も示す。尚、ここで、濃度が変化しないとは、上述の判断基準に従う。
本発明の血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤と、医薬用又は食品用として通常用いられている他の任意成分とを組み合わせれば、血中の総コレステロール濃度は変化させず、ＨＤＬ−コレステロール濃度を増加させることができる医薬用組成物や機能性食品を提供することができる。

＜２＞本発明の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を含有する医薬用組成物。
本発明の医薬用組成物は、上記の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を、常法にしたがって配合したものであり、ＨＤＬ−コレステロール増加作用が期待できるものであれば特に限定されるものではない。
本発明の医薬用組成物の剤型は、特に限定されないが、一般に製剤上許容される１または２種類以上の担体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混合して、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水薬、ドリンク剤等の内服剤型とすることが好ましい。このような製剤化は、通常、医薬の製造に用いられる方法に従って製剤化することができる。
上記医薬用組成物の投与量としては、疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等により異なるが、成人１日当たり、カプサンチンを１〜１００ｍｇ含む血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤を含有する医薬用組成物を、１回ないし数回に分けて経口投与するのが好ましい。

＜３＞本発明の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を含有する機能性食
品用組成物
本発明の機能性食品用組成物は、上記の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を、常法にしたがって配合したものである。
本発明の機能性食品用組成物の種類や形態としては、上記のＨＤＬ−コレステロール増加作用が期待できるものであれば特に限定されるものではない。例えば、日本茶、ジュース、ゼリー、ビスケット、タブレットなどに適用することができる。種々の食品原料に、カプサンチンを所要量配合させることができる。また、カプサンチンの他、食品として通常用いられている任意成分を入れてもよい。カプサンチンを配合する際に特に留意することはなく、通常の製造方法により加工製造することにより、健康食品等を含む各種機能性食品を製造することができる。配合量は、食品の種類により異なるが、食品の味を損なわず、且つ十分なＨＤＬ−コレステロール増加効果を得るためには、機能性食品用組成物全量に対して、カプサンチンを０．００１〜０．５重量％の割合で、より好ましくは０．００５〜０．０５重量％の割合で、配合させるのが好ましい。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
＜実施例１＞
＜カプサンチンの調製＞
評価に使用したカプサンチンはパプリカ色素より抽出、精製したものを用いた。
市販のパプリカ色素（カプサンタル、武田科学飼料（株））５０ｇをメタノール５００ｍｌに懸濁させ、ろ過により沈殿物を除去した。得られた抽出液は、ＯＤＳカラムを装着した分取用ＨＰＬＣ（ポンプ: PUMP Model 575 (GL Science 社製）、検出器: UV-VIS Detector UV 620 (GL Science 社製)）を用い、以下の条件で１４分から１５分に確認される最大ピークを分取した。
得られた分画物は減圧濃縮し、粗カプサンチンを１．８ｇ得た。

移動相：ＭｅＯＨ
カラム：Soken Pak ODS-ST-C S-15/30 (Soken Chemical & Engineering Co., Ltd.)
流速：１５０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：２００ｍｌ
検出：４７４ｎｍ
粗カプサンチンは、ヘキサン／メタノール（１：１）で再結晶を行い、その後減圧、遮光下で乾燥し、精製カプサンチン１．５ｇを得た。
なお、得られた精製カプサンチンの純度は、市販のカプサンチン(EXTRASYNTHESE社製)とＨＰＬＣ法で比較した結果、純度９０％以上であることが確認できた。
カプサンチンの血中脂質改善作用、いわゆる血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加作用は、次に示す in vivo の評価系において測定した。

＜血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加作用評価＞
（方法）
試験には、４週令Wistar 系雄性ラット（（株）オリエンタルバイオサービス）を用いた。４日間の予備飼育の後、各群の平均体重がほぼ等しくなるように各群６匹ずつ群分けした。実験動物は、温度（２５±１℃）と湿度（５０±１０％）とが保たれた部屋の中で飼育した。室内の照明は、１日に１２時間点灯した。また、飼料及び水の摂取は、採血前１２時間を除き、自由摂取とした。
試験はコントロール群とカプサンチンを添加したカプサンチン投与群の２群に分け実施した。各群の飼料組成は、下記表１に示すとおりである。尚、表中、％は重量％を表す。

上記飼料を２週間自由摂取させた後、１２時間の絶食後に採血を実施した。血液は採血後３０分程度室温で放置し、その後遠心分離（3,000rpm ×１０分）することで血清を得た。血清は分析を行うまで、−３０℃で冷凍保存した。なお、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセライドは市販の臨床検査キット（和光純薬工業（株））を用いて測定した。

（結果）
２週間の飼育期間中の各群の体重増加量および飼料摂取量に関しては、差は認められなかった。２週間後の血清中の脂質の濃度を測定した結果を図１〜図３に示す。
図１は、各群（ｎ＝６）における血清中の総コレステロール濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。図２は、各群（ｎ＝６）における血清中のＨＤＬ−コレステロール濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。図２の結果において、推定値（ｐ値）は、０．０２１１であった。図３は、各群（ｎ＝６）における血清中のトリグリセライド濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。
その結果、図１、図２で示すように、カプサンチンに総コレステロール値を変化させず、ＨＤＬ−コレステロール値を上昇させる作用が認められた。また、図３で示すようにカプサンチンにトリグリセライド値を変化させない作用も認められた。
以上、カプサンチンを有効成分として含有する剤は、血中ＨＤＬ−コレステロール濃度増加剤として有効に使用できることが確認できた。

コントロール群とカプサンチン投与群における血清中の総コレステロール濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。コントロール群とカプサンチン投与群における血清中のＨＤＬ−コレステロール濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。コントロール群とカプサンチン投与群における血清中のトリグリセライド濃度の平均値と標準誤差を示すグラフである。

Claims

カプサンチンを有効成分として含有し、血中の総コレステロール濃度は変化させず、高密度リポタンパク質コレステロール濃度を増加させることにより、高密度リポタンパク質コレステロールの比率を増加させる、血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤。
前記請求項１に記載の血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加剤を含有する、血中高密度リポタンパク質コレステロール濃度増加用の医薬用組成物。