JP4489143B2 - ヒスタミンh1及びh3アンタゴニストとしての2−置換4−ベンジルフタラジノン誘導体 - Google Patents
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Description
AはN又はCHであり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルであり;
y及びzはそれぞれ独立して、0、1又は2であり;
R3は、基−(CH2)aNR4R5又は式(i)の基:
aは1、2又は3であり;
bは0又は1であり;
cは0、1又は2であり、dは0、1、2又は3であるが、cとdの両方が0となることはなく;
R4は、水素又はC1−6アルキルであり;
R5及びR6はそれぞれ独立して、式(a)、式(b)又は式(c)から選択される基:
eは1〜6であり;
e’は2〜4であり;
fは0、1又は2であり、gは0、1、2又は3であるが、fとgの両方が0となることはなく;
hは0、1又は2であり;
R7はC1−3アルキルである];
[式(b)について、式中、
iは1〜6であり;
Xは、結合、O又は−N(R10)C(O)−のいずれかであり、ここでR10は水素又はC1−6アルキルであり;
j及びkはそれぞれ1であるか、又はそれぞれ2であり;
R8は、水素、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルキルである];
[式(c)について、式中、
lは1〜6であり;
l’は0〜3であり;
mは0、1又は2であり、nは0、1、2又は3であるが、mとnの両方が0となることはなく、l’+nが1、2又は3となる必要があり;
R9は、水素、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルキルである]である。〕
あるいはその塩を提供する。
(i)pKiが約7を超える、例えば約8を超える、H3アンタゴニスト活性;
(ii)pKiが7を超える、例えば約8を超える、H1受容体アンタゴニスト活性;
(iii)低い粘膜毛様体クリアランス/長い作用持続時間;
(iv)低CNS浸透。
AはCHであり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、例えばフッ素又は塩素、C1−3アルキル、例えばメチル、C1−3アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルであり;
y及びzはそれぞれ独立して、0、1又は2、例えば0又は1であり;
R3は、基−(CH2)aNR4R5又は式(i)の基:
aは1、2又は3、例えば2であり;
bは0又は1、例えば0であり;
cは0、1又は2であり、dは0、1、2又は3であるが、cとdの両方が0となることはなく、例えばc及びdは両方が独立して1又は2であり;
R4は、水素又はC1−3アルキル、例えばメチルであり;
R5及びR6はそれぞれ独立して、式(a)、式(b)又は式(c)から選択される基:
eは1〜6(1〜5など)、例えば3又は4であり;
e’は2〜4、例えば3であり;
f及びgはそれぞれ独立して1又は2であり;
hは0又は1、例えば0であり;
R7はC1−3アルキル、例えばメチル又はイソプロピルである];
[式(b)について、式中、
iは1〜6(1〜3など)、例えば3であり;
Xは、結合、O又は−N(R10)C(O)−のいずれかであり、ここでR10は水素又はC1−3アルキル(メチルなど)、例えば水素であり;
j及びkはそれぞれ1であるか、又はそれぞれ2であり、例えばそれぞれ2であり;
R8は、水素、C3−5シクロアルキル、例えばシクロブチル、又はC1−3アルキル、例えばイソプロピルである];
[式(c)について、式中、
lは1〜5、例えば2又は4であり;
l’は0〜2、例えば0であり;
m及びnはそれぞれ独立して1又は2であるが、mとnの両方が0となることはなく、例えばそれぞれ1と2であり、l’+nが1、2又は3となる必要があり;
R9は、水素、C3−5シクロアルキル、例えばシクロブチル、又はC1−3アルキル、例えばイソプロピルである]
である化合物を提供する。
bは0又は1であり;
cは0、1又は2であり、dは0、1、2又は3であるが、cとdの両方が0となることはなく、ただしbとdの両方が0となることはなく;
iは1〜6であり;そして
Xは、結合、O又は−N(R10)C(O)−のいずれかであり、ここでR10は水素又はC1−6アルキルであり、ただしXはOではなく、iは2〜6である。
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル、
2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル、
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル、
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンチル、
(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル、
2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル、
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル、
3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル、
(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)メチル、
N−(2−エチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド、
N−(3−プロピル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド、
N−(4−ブチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド、
2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エチル、又は
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}ブチル。
と、式(IIIa)、式(IIIb)又は式(IIIc)の化合物:
とを反応させることにより調製することができる。
と、式(V)の化合物:
とを反応させることにより調製することができる。
と、式(VIIa)又は式(VIIb)の化合物:
とを反応させることにより調製することができる。
スキーム10:式(VI)の化合物の合成
スキーム11:式(VIIa)及び式(VIIb)の化合物(式中R 10 がHであり、AがCHである)の合成
と、式(IIa)又は式(IIb)の化合物とを反応させることにより調製することができる。
スキーム12:式(VIII)の化合物の合成
と、式(X)の化合物:
とを反応させることにより調製することができる。
スキーム13:式(IXa)又は式(IXb)の化合物(式中LがClでありAがCHである)の合成
AがNである式(I)の化合物は、本明細書に記載の方法により調製することができる。
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
N−[2−ヒドロキシル−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミン;及び
5−[(R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
が挙げられる。
R31及びR32は独立して、例えば1〜6個の炭素原子を有している直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル基、5〜6個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、6〜10個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、2−チエニル、2−ピリジル、フェニル、4個以下の炭素原子を有しているアルキル基で置換されたフェニル、及び4個以下の炭素原子を有しているアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され;
X−は、N原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、X−は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸であり得る]、
例えば:
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4−メチルベンゼンスルホネート;
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び/又は
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
示されているH原子は、エキソ配置にあり;
R41−は、N原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、R41−は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸であり得;
R42及びR43は独立して、(例えば1〜6個の炭素原子を有している)直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル基、(5〜6個の炭素原子を有している)シクロアルキル基、(6〜10個の炭素原子を有している)シクロアルキル−アルキル、(5〜6個の炭素原子及びヘテロ原子としてのN又はOを有している)ヘテロシクロアルキル、(6〜10個の炭素原子及びヘテロ原子としてのN又はOを有している)ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R44は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−OR45、−CH2OR45、−CH2OH、−CN、−CF3、−CH2O(CO)R46、−CO2R47、−CH2NH2、−CH2N(R47)SO2R45、−SO2N(R47)(R48)、−CON(R47)(R48)、−CH2N(R48)CO(R46)、−CH2N(R48)SO2(R46)、−CH2N(R48)CO2(R45)、−CH2N(R48)CONH(R47)からなる群から選択され;
R45は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され;
R46は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され;
R47及びR48は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C12)シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルキル−アリール、及び(C1〜C6)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される]、
例えば:
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル;
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール;
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド;
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオニトリル;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド;
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素;
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド;及び/又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
略記号
aq.:水性
9−BBN:9−ボラビシクロノナン
BBr3:三臭化ホウ素
BOC(Boc):tert−ブトキシカルボニル
Cs2CO3:炭酸セシウム
CV:カラム容積
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HCl:塩化水素(塩酸)
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
K2CO3:塩化カリウム
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分光分析
mbar:ミリバール(圧)
MDAP:質量分析計直結自動分取
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MIBK:メチルイソブチルケトン
MsCl:塩化メシル
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NEt3:トリエチルアミン
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン
Pd/C:活性化炭素上のパラジウム
RT:保持時間
SiO2:シリカ
TBTU:O−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
h:時
min:分。
フラッシュシリカゲルは、Merck Art No.9385を指し、シリカゲルは、Merck Art No.7734を指す。
中間体1
2−{2−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
水素化ナトリウム(0.19g、4.75mmol)を窒素雰囲気下で乾燥DMF(20ml)中に懸濁して、攪拌し、氷水浴中で冷却した。4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、米国特許第1,377,231号に開示の通り、実施例9、ステップ1を参照)(1.055g、3.90mmol)のDMF(8ml)中の溶液を徐々に加え、冷却浴中で30分間攪拌を継続した。冷却浴を除去して混合物を室温で30分間攪拌した。N−(2−ブロモエチル)フタルイミド(市販品、例えば、Aldrich社)(1.12g、4.42mmol)のDMF(12ml)中の溶液を徐々に加え、得られる混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。その混合物を真空で濃縮し、残留物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をシリカを用いたクロマトグラフィ(FlashmasterII、100g、0〜50%EtOAc−DCMの勾配で60分間)により精製した。適当な画分を合わせて真空で濃縮し、表題化合物(1.192g)を得た。LCMS RT=3.44 min, ES+ve m/z 444/446 [M+H]+。
2−(2−アミノエチル)−4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
2−{2−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニルエチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(例えば、中間体1として調製した)(1.192g、2.69mmol)とヒドラジン水和物(約65%溶液、0.4ml、8.02mmol)をEtOH(30ml)中で攪拌し、4時間還流加熱した。得られる濃厚な懸濁液を冷却し、固体を濾過により除去し、洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を得た(0.66g)。LCMS RT=2.34 min、ES+ve m/z 314/316 [M+H]+。
1,1−ジメチルエチル (2R)−2−{[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン(1.86g、7.09mmol)の乾燥THF(6ml)中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.12ml、5.69mmol)を−15℃にて加えた。得られる淡黄色の濃厚な懸濁液を−15℃で2分間攪拌した。攪拌を助けるためにさらに乾燥THF(2ml)を加えた。次いで、反応混合物を4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、米国特許第1,377,231号、実施例9、ステップ1に開示されている)(0.571g、2.11mmol)及びN−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリノール(市販品、例えば、Fluka社)、(0.650g、3.23mmol)の乾燥THF(10ml)中の懸濁液を用いて−15℃にて処理した。反応混合物が室温まで加温されるに任せ、20℃で23時間攪拌した。次いでMeOH(20ml)を加え、溶媒を真空で除去した。得られる残留物をFlashmasterIIクロマトグラフィ(70gシリカカートリッジ)により0〜50%EtOAc−シクロヘキサン勾配を用いて40分間にわたり溶出して精製した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を暗褐色の油(1.05g)として得た。LCMS RT=3.71 min。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン
1,1−ジメチルエチル (2R)−2−{[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(例えば、中間体3として調製された)(1.05g、2.31mmol)の乾燥ジオキサン(12ml)中の溶液に1,4−ジオキサン(4.0M、6ml)中のHClの溶液を加えた。溶液を20℃にて2時間攪拌した。TFA(1ml)を混合物に加え、30分間攪拌し、次いでさらにTFA(3×ほぼ1ml)を10分間隔で、脱保護が完了するまで加えた。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXカートリッジ(20g)にアプライし、MeOH(×2)を用いて洗浄し、次いでMeOH(2×50ml)中の10%アンモニア水溶液を用いて溶出した。溶媒を真空で除去し、得られる残留物をFlashmasterIIクロマトグラフィ(50gシリカカートリッジ)により0〜30%MeOH+1%NEt3−DCM勾配により40分間にわたり溶出して精製し、表題化合物を暗褐色の泡状物(0.351g)として得た。LCMS RT=2.45min。
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−{[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.15g、5mmol)のTHF(5ml)中の溶液をトリフェニルホスフィン(1.8g、7mmol)のTHF(5ml)中の攪拌溶液に加え、−15℃に冷却した。得られる濃厚な懸濁液を4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、米国特許第1,377,231号に記載、実施例9、ステップ1を参照)(0.558g、2mmol)及びN−tert−ブトキシカルボニル−D−プロリノール(市販品、例えば、Fluka社)(0.64g、3.2mmol)のTHF(5ml)中の溶液を用いて処理し、次いでさらにTHF(15ml)を攪拌中の混合液に加えた。攪拌を窒素雰囲気下で一晩継続し、温度が室温まで上がるに任せた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカを用いたクロマトグラフィ(FlashmasterII、100g、0〜50%EtOAc−シクロヘキサンの勾配、60分間)により精製した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物(0.738g)を得た。LCMS RT=3.71 min, ES+ve m/z 454/456 [M+H]+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−{[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート、(例えば、中間体5で調製した)(738mg、1.6mmol)のジオキサン(5ml)中の溶液をHClのジオキサン(4M、5ml)中の溶液を用いて処理し、室温にて窒素雰囲気下で1時間攪拌した。さらにHClを含むジオキサン(4M、2ml)を加え、さらに40分間攪拌を継続した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をSCXカートリッジ(50g)にアプライし、MeOH、次いでMeOH中の10%アンモニア水溶液を用いて溶出した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物(0.555g)を得た。LCMS RT=2.45 min、ES+ve m/z 354/356 [M+H] +。
(3Z)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチリデン}−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−メトキシフェニル酢酸(市販品、例えば、Aldrich社)(13.948g、83.94mmol)、無水フタル酸(市販品、例えば、Aldrich社)(12.43g、83.94mmol)及び酢酸ナトリウム(276mg、3.4mmol)の混合物をディーン−スタルク(Dean−Stark)装置に入れて窒素下で240℃まで2.5時間加熱し、室温まで一晩冷却するに任せ、次いで7時間再加熱した。その混合物を窒素下で固化するまで冷却するに任せた。EtOHを加えると、急速に結晶化した。結晶を濾過により回収し、少量のEtOHを用いて洗浄し、乾燥して表題化合物(15.8g、75%)を得た。LCMS RT=3.45 min, ES+ve m/z 253 (M+H)+。
4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン
(3Z)−3−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチリデン}−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン(例えば、中間体7として調製した)(15.8g、62.7mmol)及び硫酸ヒドラジン(9g、69mmol)の混合物をNaOH溶液(2M、70ml)、水(70ml)及びEtOH(20ml)を用いて処理し、その混合物を95℃で18時間加熱した。さらに硫酸ヒドラジン(0.9g、6.9mmol)及びNaOH溶液(2M、10ml)を加え、その混合物をさらに7時間加熱し、次いで週末にわたって室温まで冷却するに任せた。反応混合物を水(750ml)を用いて希釈し、固体を濾過により回収した。その固体を水を用いて洗浄し、真空で乾燥して表題化合物(15.25g、91%)を得た。LCMS RT=2.76 min, ES+ve m/z 267 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル (2R)−2−{[4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体8として調製した)(1.46g、5.5mmol)、N−Boc−D−プロリノール(市販品、例えば、Fluka社)(1.08g、5.36mmol)のTHF(20ml)中の20℃の混合物をトリフェニルホスフィン(2.81g、10.7mmol)及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.85g、8.04mmol)のTHF(20ml)中の−15℃の混合物に加えた。その混合物を窒素下で攪拌し、室温まで一晩加温した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、2つのシリカ100gカートリッジ)により0〜100%EtOAc−シクロヘキサンを用いて60分間にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物(2.19g、91%)を得た。LCMS RT=3.49 min, ES+ve m/z 450 (M+H)+。
4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン
1,1−ジメチルエチル (2R)−2−{[4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(例えば,中間体9として調製した)(1.4g,3.1mmol)のDCM(20ml)中の溶液をTFA(5ml)を用いて室温で処理した。その混合物を0.45分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をSCX−2カートリッジ(20g)を用いて精製し、最初にMeOHを用いて次いで10%アンモニア水溶液を含むMeOH溶液を用いて溶出して精製した。アンモニア画分を合わせ、減圧下で濃縮して表題化合物(1.08g)を得た。LCMS RT=2.25 min, ES+ve m/z 350 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル (2R)−2−[(4−クロロ−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン(3.06g、11.6mmol)の無水THF(26ml)中の−10℃の溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.95ml、9.9mmol)を加えた。得られる懸濁液を−10〜−5℃で10分間攪拌した。その懸濁液に4−クロロ−1(2H)−フタラジノン(市販品、例えば、Acros社)(0.8g、4.43mmol)、及びN−Boc−D−プロリノール(市販品、例えば、Fluka社)(1.15g、5.7mmol)のTHF(27ml)中の懸濁液を加えた。懸濁液を20℃まで加温するに任せ、1.5時間攪拌した。懸濁液をMeOH(10ml)を用いてクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物(5.63g)をMDAP HPLC(100gシリカカートリッジ)によりEtOAc−シクロヘキサン勾配を用いて精製し、表題化合物(2.213g)を得た。LCMS RT=3.30 min, ES+ve m/z 364及び366 (M+H)+。
4−クロロ−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン
粗製の1,1−ジメチルエチル (2R)−2−[(4−クロロ−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル)メチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(例えば、中間体11として調製した)(2.213g、6.1mmol)のジオキサン(10ml)中の溶液に、4.0M HClを含むジオキサン(10ml)を加えた。その混合物を20℃で1.5時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXカートリッジ(2×20g)にアプライした。カートリッジをMeOH(2CV)を用いて、次いで0.88比重アンモニア水を10%含むMeOH(2CV)を用いて溶出した。塩基性画分を濃縮して表題化合物(0.816g)を得た。RT=1.79 min, ES+ve m/z 264及び266(M+H)+。
4−クロロ−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−クロロ−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体12として調製した)(0.206g、0.78mmol)のMeCN(3ml)中のわずかな懸濁液に4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル メタンスルホネート(例えば、中間体35として調製した)(0.2g、0.52mmol)を、次いで炭酸水素ナトリウム(0.087g、1.04mmol)を加えた。懸濁液を80℃に5日間加熱した。混合物をSCXカートリッジ(20g)にアプライし、そのカートリッジをMeOH(2CV)を用いて洗浄した。カートリッジを0.88比重アンモニア水を10%含むMeOH(2CV)を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮し、残留物(0.27g)をMeOH(2ml)に溶解し、TFA(0.12ml、1.61mmol)を用いて処理した。溶液をMDAPにより(サンプルを4つのランに分割して)精製してガム(0.173g)を得て、これをSCXカートリッジ(5g)にアプライした。カートリッジをMeOH(2CV)を用いて、次いで0.88比重アンモニア水を10%含むMeOH(2CV)を用いて洗浄した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物(0.109g)を得た。LCMS RT=2.27 min, ES+ve m/z 551 (M+H)+及び276 + 277 (M/2+H)+。
1,1−ジメチルエチル 4−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート
1,1−ジメチルエチル 4−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(例えば、特許出願WO2000/00203A1に開示されている;実施例1Aを参照されたい)(2.146g、10.0mmol)のMeOH(60ml)中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(市販品、例えば、Aldrich社)(0.426g、12.2mmol)を、分割して加えた。溶液を20℃で1.5時間攪拌した。その溶液を注意深くMeOHと水(1:1、10ml)を用いてクエンチした。溶媒を真空で除去した。残留物をEtOAc(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)の間で分配した。相を分離し、有機抽出液をブライン(50ml)により洗浄した。有機抽出液をMgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して表題化合物をワックス状固体(2.094g、97%)として得た。LCMS RT=2.40 min, ES+ve m/z 216 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル 4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン(2.77g、10.57mmol)の無水テトラヒドロフラン(10ml)中の−15℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.77ml、9mmol)を加えた。得られる懸濁液を−15℃〜−20℃で5分間攪拌した。−20℃のその混合物に4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、米国特許第1,377,231号に開示されている、実施例9、ステップ1を参照)(0.887g、3.23mmol)及び1,1−ジメチルエチル 4−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(例えば、中間体14として調製した)(1.0g、4.64mmol)の無水THF(20ml)中の溶液を滴下した。その懸濁液を6.5時間にわたって徐々に20℃に加温されるに任せた。その混合物をMeOH(10ml)を用いてクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物(7.3g)をクロマトグラフィ(FlashmasterII、2つのシリカ100gカートリッジ)により0〜50%EtOAc−シクロヘキサンを用いて60分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(2.5g)を得た。LCMS RT=3.85 min, ES+ve m/z 468 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン
1,1−ジメチルエチル 4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシレート(例えば、中間体15として調製した)(2.5g、5.34mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)中の溶液にHClを含む1,4−ジオキサン(4.0M、10ml)を加えた。その溶液を20℃で1.5時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をSCXカートリッジ(50g、MeOHで予め洗浄したもの)にアプライし、カートリッジをMeOH(2CV)を用いて洗浄した。カートリッジを0.88アンモニアを10%含むMeOH(2CV)を用いて溶出した。塩基性画分を合わせ、真空で濃縮すると淡黄色油(1.179g)が残った。残留物をさらにクロマトグラフィ(FlashmasterII、70gカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜30%MeOHを用いて溶出して精製し、表題化合物(0.787g)を得た。LCMS RT=2.44 min, ES+ve m/z 368 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノンギ酸塩
DCM(2ml)中の4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体16として調製した)(100mg、0.27mmol)及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド(市販品、例えば、Aldrich社)(33.2mg、0.27mmol)と1滴の酢酸の混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(230mg、1mmol)で処理し、窒素下で一晩攪拌した。さらにアルデヒド(10mg)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(57.6mg)を加えた。2.5時間後、反応混合物をEtOAcと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物(90mg)をMeOH−DMSO(1:1;0.8ml)に溶解し、MDAP HPLCにより精製して表題化合物(19.2mg)を得た。LCMS RT=2.69 min, ES+ve m/z 474 (M+H)+。第2の純度の劣る画分(34.7mg)も得て、これは次段階でさらに精製することなく用いた。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[1−({4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}メチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノンギ酸塩(例えば,中間体17として調製した)(53.9mg,0.1mmol)の2−ブタノン(2ml)中の溶液を炭酸カリウム(15.7mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(市販品、例えば、Aldrich社)(0.1ml)を用いて処理し、その混合物を窒素下で80℃で一晩加熱した。さらに炭酸カリウム(47.1mg)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.056ml)を加え、その混合物をさらに4日間加熱した。さらに炭酸カリウム(49mg)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.056ml)及び2−ブタノン(2ml)を加え、その混合物をさらに4時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、5gカートリッジ)により0〜25%MeOH−DCMを用いて溶出して精製し、次いで第2のシリカカートリッジ(10g)で最初にDCM、続いて2%、4%及び5%MeOH−DCMにより溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物(15mg)を得た。LCMS RT=3.03 min, ES+ve m/z 550/552 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル (2−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}エチル)カルバメート
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体16として調製した)(0.16g、0.43mmol)のアセトン(5ml)中の溶液を2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(例えば、L.E. Canne, R.L. Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38:3361−4, (1997)に開示された、化合物2を参照されたい)(0.15g、0.47mmol)のアセトン(2ml)中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム(64.7mg、0.43mmol)及びDIPEA(51.8μl、0.43mmol)を用いて処理し、その混合物を66℃で窒素下で一晩加熱した。翌朝、他の1部の2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(75mg)及びDIPEA(26μl)を加え、その混合物をさらに1日加熱した。次いで混合物をSCX−2カートリッジ(20g)にアプライし、MeOHを用いて洗浄し、アンモニア水を10%含むMeOHを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、50gカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜30%MeOHを用いて30分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(133.8mg)を得た。LCMS RT=2.80 min, ES+ve m/z 511 (M+H)+。
2−[1−(2−アミノエチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル (2−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}エチル)カルバメート(例えば、中間体19として調製した)(133.8mg)のDCM(5ml)中の溶液をHClを含むジオキサン(4M、1ml)の溶液を用いて室温で処理した。2時間後、さらにHCl(4M、0.5ml)を加え、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物(69.6mg)を得た。LCMS RT=2.25 min, ES+ve m/z 411 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル (3−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}プロピル)カルバメート
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体16として調製した)(0.16g、0.43mmol)のアセトン(5ml)中の溶液を3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(例えば、S.Kondo, H.Iwasawa, D.Ikeda, Y.Umeda, Y.Ikeda, H.Iinuma, H.Umezawa, J.Antibiotics, 34:1625-7, (1981)に開示された)(156mg、0.47mmol)のアセトン(2ml)中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム(64.7mg、0.43mmol)及びDIPEA(51.8μl、0.43mmol)を用いて処理し、混合物を66℃に窒素下で一晩加熱した。その混合物を次いでSCX−2カートリッジ(20g)にアプライし、MeOHを用いて洗浄し、アンモニウム水溶液を10%含むMeOHを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、50gカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜30%MeOHを用いて30分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(241mg)を得た。LCMS RT=2.81 min, ES+ve m/z 525 (M+H)+。
2−[1−(3−アミノプロピル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル (3−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}プロピル)カルバメート(例えば、中間体21として調製した)(241.4mg)のDCM(5ml)中の溶液をHClのジオキサン(4M、1ml)中の溶液を用いて室温で処理した。2時間後、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物(114mg)を得た。LCMS RT=2.22 min, ES+ve m/z 425 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル (4−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}ブチル)カルバメート
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体16として調製した)(0.16g、0.43mmol)のアセトン(5ml)中の溶液を4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブチル 4−メチルベンゼンスルホネート(例えば、W. Hu、E. Reder、M. Hesse、Helv. Chim. Acta、1996、79、2137−51に開示された、化合物6を参照)(163mg、0.47mmol)のアセトン(2ml)中の溶液、次いでヨウ化ナトリウム(64.7mg、0.43mmol)及びDIPEA(51.8μl、0.43mmol)を用いて処理し、混合物を66℃に窒素下で一晩加熱した。その混合物を次いでSCX−2カートリッジ(20g)にアプライし、MeOHを用いて洗浄し、アンモニア水を10%含むMeOHを用いて溶出した。アンモニア画分を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、50gカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜30%MeOHを用いて30分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(118.6mg)を得た。LCMS RT=2.83 min, ES+ve m/z 539 (M+H)+。
2−[1−(4−アミノブチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル (4−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}ブチル)カルバメート(例えば、中間体23として調製した)(118.6mg)のDCM(5ml)中の溶液をHClのジオキサン(4M、1ml)中の溶液を用いて室温で処理した。2時間後、その混合物を減圧下で蒸発させて表題化合物(108.8mg)を得た。LCMS RT=2.25 min, ES+ve m/z 439 (M+H)+。
2−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}エタノール
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(市販品、例えば、Aldrich社)(10g、72mmol)を2−ブタノン(250ml)に溶解し、次いで炭酸カリウム(19.9g、0.144mol)を加え、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン(市販品、例えば、Aldrich社)(8.54ml、0.144mol)を加え、そして反応混合物を80℃にて18時間加熱した。冷却した反応混合物を水(500ml)を用いて希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×200ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させ、そしてFlashmasterII(3×100gシリカカートリッジ)により0〜100%EtOAc−シクロヘキサンを用いて40分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(14.12g)を得た。LCMS RT=2.84 min ES+ve m/z 232 (M+NH4)+。
2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エタノール
2−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}エタノール(例えば、中間体25として調製した)(14g、0.065mol)の2−ブタノン(200ml)中の溶液を炭酸カリウム(17.96g、0.13mol)、ヨウ化カリウム(1.24g、7.5mmol)、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(市販品、例えば、Aldrich社)(14.71ml、0.1308mol)を用いて処理し、そして80℃で窒素下で18時間加熱した。冷却した反応混合物を水(300ml)を用いて希釈し、層を分離し、水層をDCM(2×200ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させて黄色油(23g)を得た。この一部分(10g)をFlashmasterII(100gシリカカートリッジ)により精製し、0〜100%EtOAc−シクロヘキサンを用いて15分間以上、次いで100%EtOAcを用いて10分間、次いで0〜10%(10%アンモニア水溶液−MeOH)−DCMを用いて15分間、次いで10%(10%アンモニア水溶液−MeOH)−DCMを用いて10分間溶出して表題化合物(5.3g)を得た。LCMS RT=1.9 min, ES+ve m/z 278 (M+H)+。
2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル メタンスルホネート
調製物A
2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エタノール)(例えば、中間体26として調製した)(273mg、0.98mmol)をDCM(5ml)に溶解し、DIPEA(0.204ml、1.2mmol)及び塩化メシル(0.093ml、1.2mmol)を用いて処理した。混合物を室温で3時間攪拌した。さらに塩化メシル(0.020ml、0.26mmol)を加え、攪拌を45分間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)をその混合物に加えた。層を分離し、水層をさらなるDCMを用いて洗浄した。合わせたDCM抽出物を真空で濃縮して表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。LCMS RT=2.18 min, ES+ve m/z 356 [M+H] +。
中間体27を中間体35と類似した方法で2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エタノール(例えば,中間体26として調製した)(0.080g,0.29mmol)を用いて調製し、表題化合物(0.101g,100%)を得てもよい。LCMS RT=2.18 min, ES+ve m/z 356 (M+H)+。
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−1−プロパノール(例えば、E. L. Strogryn, J. Med. Chem., 13:864−6, (1970)に開示されている)(412mg、3mmol)と(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル(市販品、例えば、Maybridge社)(641mg、3.3mmol)を、トリフェニルホスフィン(1.02g、3.9mmol)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.66ml、3.9mmol)のTHF(15ml)中の−20℃の攪拌混合物に加えた。10分後、その溶液が21℃に加温するに任せた。18時間後、導入した物質はLCMSで見当たらなかった。MeOHを加えて過剰な試薬をクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残留物を2つの100gのFlashmasterIIシリカカートリッジに導入し、これらを0〜50%EtOAcを含むシクロヘキサンを用いて40分間にわたり溶出した。カートリッジを0〜25%MeCHを含むEtOAcを用いて40分間にわたり再溶出した。UV検出器が生成物を検出しなくなったので排出した溶出液を蒸発させ、粗生成物(782mg)を得た。これをさらに、50gシリカカートリッジで0〜50%MeOHを含むDCM中で40分間にわたり溶出して精製し、表題化合物(306mg)を得た。LCMS RT=2.39 min, ES+ve m/z 334 [M+H]+。
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−プロパノール
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロパン酸エチル(例えば、中間体28として調製した)(306mg、0.92mmol)を窒素下にてTHF(5ml)中で攪拌し、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル(1M、0.5ml)中の溶液を約20秒間にわたり21℃にて加えた。30分間後、LCMSは反応の完了を示した。湿THFを加え、10分後、Na2SO4を加えた。混合物を濾過し、濾液+固体濾過ケーキの浸出液を蒸発乾固した。最後の微量のNa2SO4を除去するため、残留物をEtOAcに溶解し、綿ウールプラグを通して濾過した。蒸発して表題化合物を得た。LCMS RT=2.04 min, ES+ve m/z 292 [M+H]+。
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネートと1−(3−{[4−(3−クロロプロピル)フェニル]オキシ}プロピル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(3:2)の混合物
3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−プロパノール(例えば、中間体29として調製した)(146mg、0.5mmol)をピリジン(0.2ml、2.5mmol)を含有するDCM(2ml)中で氷水冷却しながら攪拌し、塩化トシル(115mg、0.6mmol)を加えた。10分後、混合物が21℃に加温されるに任せた。2時間後、LCMSは反応が不完全であることを示した。さらに塩化トシル(60mg、0.31mmol)を加え、攪拌を5時間継続した。反応は不完全であった。混合物を3日間21℃で静置し、次いでさらに塩化トシル(60mg、0.31mmol)及びピリジン(0.1ml、1.25mmol)を加えた。さらに3時間攪拌後、LCMSはほんの僅かな出発物質の存在を示した。混合物を蒸発させて油を得た。これをDCMに溶解し、50gのFlashmasterIIシリカカートリッジに供給した。カートリッジを0〜50%MeOHを含むDCMを用いて30分間処理した。二重ピークを有する溶出液を蒸発させて粗製の表題混合物(133mg)を得た。トシレート:LCMS RT=2.79 min, ES+ve m/z 446 [M+H]+、クロロ−類似体:LCMS RT=2.59 min, ES+ve m/z 310及び312 [M+H]+、並びにトルエンスルホン酸:RT=2.31 min, ES−ve m/z 171 [M−H]−。この混合物を次ステップで使用した。
1−[(3−クロロプロピル)オキシ]−4−ヨードベンゼン
4−ヨードフェノール(市販品、例えば、Aldrich社)(20g)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(市販品、例えば、Aldrich社)(17.91g)、及び炭酸カリウム(25.2g)の2−ブタノン(400ml)中の混合物を還流しながら窒素雰囲気下で18時間攪拌した。混合物を冷却するに任せ、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシクロヘキサンに溶解し、FlashmasterIIにより100gシリカカートリッジにおいてシクロヘキサン、次いで20%EtOAcを含むシクロヘキサンを用いて溶出して精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて、表題化合物を無色の油として得て、これを静置すると結晶化した(15.928g)。LCMS RT=3.70min。さらなる画分のセットから溶媒を蒸発させて、さらなる表題化合物の部分を淡黄色の油として得て、これを静置すると固化した(6.668g)。1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (2H, quint, J=6 Hz), 3.74 (2H, t, J=6 Hz), 4.09 (2H, t, J=6 Hz), 6.70 (2H, m), 7.57 (2H, m)。
1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
1−[(3−クロロプロピル)オキシ]−4−ヨードベンゼン(例えば、中間体31として調製した)(15.855g)、ヨウ化ナトリウム(8g)及びヘキサメチレンイミン(市販品、例えば、Aldrich社)(15.1ml)の2−ブタノン(200ml)中の混合液を80℃にて窒素雰囲気下で約22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させてベージュ色の残留物を得た。この物質をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過により淡青色の固体を得た。固体をDCM(200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)の間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートして残留物を得て、これをFlashmasterIIクロマトグラフィにより50gシリカカートリッジにおいて0〜30%の1%NEt3を含有するMeOH−DCM勾配を用いて50分間にかけて精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物を黄色固体(1.2708g)として得た。LCMS RT=2.39 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+。摩砕から得た濾液を蒸発させて褐色の残留物を得て、これをFlashmasterIIクロマトグラフィにより2×100gシリカカートリッジにおいて0〜30%の1%NEt3を含有するMeOH−DCM勾配を用いて50分間かけて精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物を黄色油(15.9g)として得た。LCMS RT=2.40 min, ES+ve m/z 360 (M+H)+。
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−3−ブチン−1−オール
1−{3−[(4−ヨードフェニル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(例えば、中間体32として調製した)(1.268g)、3−ブチン−1−オール(市販品、例えば、Aldrich社)(668μl)、NEt3(2.5ml)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(124mg)及びヨウ化銅(I)(34mg)のTHF(15ml)中の混合液を室温にて窒素雰囲気下で5時間攪拌した。混合物を濾過し(60ml PTFEフィルターチューブ)、濾液を蒸発させて残留物を得た。この物質をFlashmasterIIクロマトグラフィにより100gシリカカートリッジにおいて0〜30%の1%NEt3を含有するMeOH−DCM勾配を用いて60分間かけて精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをMeOHに溶解し、SCXイオン交換カートリッジ(50g)に供給した。カートリッジをMeOHを用いて洗浄し、次いで2Mアンモニアを含むMeOHを用いて溶出した。アンモニアを含有する画分から溶媒を蒸発させて表題化合物を暗黄色の残留物(823mg)として得た。LCMS RT=2.10 min, ES+ve m/z 302 (M+H)+。
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ブタノール
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−3−ブチン−1−オール(例えば、中間体33として調製した)(823mg)のEtOH(20ml)中の溶液に1.25M HClを含むMeOH(3.25ml)を加え、得られる混合物を10%w/wPd/C(350mg)で約4時間かけて水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(125ml)に溶解し、得られる溶液を2N NaOH(100ml)及びブライン(100ml)を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物を暗黄色の残留物(726mg)として得た。LCMS RT=2.18 min, ES+ve m/z 306 (M+H)+。
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル メタンスルホネート
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ブタノール(例えば、中間体34として調製した)(0.077g、0.25mmol)の無水DCM(2ml)中の溶液にDIPEA(0.053ml、0.30mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.023ml、0.30mmol)を加えた。溶液を20℃にて2時間攪拌した。溶液をDCM(10ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)を用いて希釈した。この2相混合物を振とうし、相を疎水性フリットを用いて分離した。有機相を真空留去して表題化合物(0.09g)を得た。LCMS RT=2.43 min, ES+ve m/z 384 (M+H)+。
1−{3−[(4−ブロモフェニル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
1−ブロモ−4−[(3−クロロプロピル)オキシ]ベンゼン(例えば、R. Faghih, W. Dwight, A. Vasudevan, J. Dinges, S.E. Conner, T.A. Esbenshade, Y.L. Bennani, A.A. Hancock, Biorg. Med. Chem. Lett., 12:3077-9, (2002)に開示された、スキーム1を参照)(25mmol)、ヘキサメチレンイミン(市販品、例えば、Aldrich社)(6ml、50mmol)、ヨウ化ナトリウム(300mg、2mmol)及び炭酸カリウム(3.45g、25mmol)のアセトン(50ml)中の混合物を一晩78℃にて加熱した。混合物が室温に冷却するに任せて、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、SCX−2カートリッジ(70g)にアプライし、最初にMeOH、を用いて、次いでアンモニア水を10%含むMeOHを用いて溶出した。アンモニア画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物(6.866g)を得た。LCMS RT=2.28 min, ES+ve m/z 312/314 (M+H)+。
1−[3−({4−[(1E)−4,4−ビス(エチルオキシ)−1−ブテン−1−イル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
3−ブテナールジエチルアセタール(市販品、例えば、Aldrich社)(4.14ml、24.4mmol)のTHF(7ml)中の溶液を窒素下でTHF中の9−BBN溶液(0.5M、50ml)を用いて氷浴中で処理し、その溶液を3時間攪拌した。その間に1−{3−[(4−ブロモフェニル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(例えば、中間体36として調製した)(6.866g、22mmol)のDMF(7ml)中の溶液を炭酸カリウム(10.11g、73.2mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(536mg、0.73mmol)を用いて処理し、次いで徐々に上記溶液を用いて処理した。次いでその混合物を70℃に窒素下で3時間、次いで80℃にて一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却するに任せ、EtOAc及び水を用いて希釈した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で蒸発させた。残留物(11.12g)をDCM(30ml)に溶解し、クロマトグラフィ(FlashmasterII、3×100gシリカカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜15%MeOHを用いて40分にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて表題化合物(6.14g)を1−[3−({4−[4,4−ビス(エチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピンとの1:1混合物として得た。LCMS RT=2.59 min, ES+ve m/z 376/378 (1:1) (M+H)+。
1−[3−({4−[4,4−ビス(エチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
1−[3−({4−[4,4−ビス(エチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピンを含有する1−[3−({4−[(1E)−4,4−ビス(エチルオキシ)−1−ブテン−1−イル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(例えば、中間体37として調製した)(1:1、6.14g)のEtOH(120ml)中の溶液を10%Pd/C(0.6g)を用いて水素化した。4時間後、触媒を濾過により回収し、EtOHを用いて洗浄し、濾液及び洗浄液を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(FlashmasterII、2×100gシリカカートリッジ)により1%NEt3−DCMを含有する0〜15%MeOHを用いて40分間にわたり溶出して精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて3.5gの不純物を含む生成物を得て、これをさらにFlashmasterIクロマトグラフィにより100gシリカカートリッジを用いて0〜15%(アンモニア水を10%含むEtOH)−DCMを用いて溶出して精製し、表題化合物と1−[3−(フェニルオキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピンの混合物(1.78g、4:1)を得た。LCMS RT=2.59 min ES+ve m/z 378 (M+H)+。残る画分を合わせ、減圧下で蒸発させて純度の劣る生成物(1.782g)を得て、これをFlashmasterI(100gシリカカートリッジ)で0〜15%MeOH−EtOAcを用いて溶出してクロマトグラフィを行った。適当な画分を合わせて蒸発させ、表題化合物(410mg)を得た。LCMS RT=2.58 min ES+ve m/z 378 (M+H)+。
1−[3−({4−[4,4−ビス(メチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
1−[3−({4−[4,4−ビス(エチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(例えば、中間体38として調製した)のMeOH中の溶液をSCX−2カートリッジ(20g)にアプライして3CVのMeOHを用いて洗浄した。カートリッジを次いでアンモニア水を10%含むMeOHを用いて溶出し、アンモニア画分を合わせ、エバポレートして表題化合物(243mg)を得た。LCMS RT=2.43 min ES+ve m/z 350 (M+H)+。
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブタナール酢酸塩
1−[3−({4−[4,4−ビス(メチルオキシ)ブチル]フェニル}オキシ)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン(例えば、中間体39として調製した)(243mg、0.6mmol)の酢酸(5ml)及び水(3ml)中の溶液を60℃にて2時間窒素下で加熱した。その混合物を次いで減圧下で蒸発させて表題化合物(305mg)を得た。LCMS RT=2.20 min ES+ve m/z 304 (M+H)+.
中間体41
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンタン酸メチル
トリフェニルホスフィン(1.84g、7.0mmol)をTHF(30ml)中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.61g、7mmol)とともに−20℃にて攪拌し、10分後に3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−1−プロパノール(例えば、E. L. Strogryn、J. Med. Chem.、1970、13、864−866に開示された)(1.0g、6.35mmol)と5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチル(Yi, Ching Sui; Martinelli, Louis C.; Blanton, C. DeWitt, Jr. J. Org. Chem., 43:405−9, (1978)に開示されたのと類似の方法で調製した(化合物17)が、還流時に塩酸の代わりに室温の硫酸を用いた)(1.32g、6.35mmol)それぞれのTHF(約4ml)中の溶液を加えた。溶液を室温に加温されるまで1時間にわたり放置し、次いで75℃に48時間加熱したが、それによりさらなる反応は起こらなかった。溶液を蒸発乾固し、残留物をMeOHに溶解し、MeOHにより予め調整しておいたSCX−2カートリッジ(70g)に供給した。そのカートリッジをMeOH、次いで0.88比重アンモニア水を10%含むMeOHを用いて溶出して、生成物を溶出させた。エバポレートによって表題化合物(1.52g)を得た。LCMS RT=2.55 min, ES+ve m/z 348 [M+H]+。
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ペンタノール
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンタン酸メチル(例えば、中間体41として調製した)(1.52g、4.37mmol)を窒素下でTHF(30ml)中で攪拌し、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル(1M、2.2ml)中の溶液を約1分間にわたって加えた。15分後、LCMSは反応の完了を示した。湿THFを加え、10分後にNa2SO4を加えた。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状の表題化合物(0.95g)を得た。LCMS RT=2.34 min, ES+ve m/z 320 [M+H]+。
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンチル メタンスルホネート
5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)−1−ペンタノール(例えば、中間体42として調製した)(0.12g、0.37mmol)を塩化メシル(0.035ml、0.45mmol)とともにDCM(3ml)中で室温にて窒素下で攪拌し、DIPEA(0.078ml、0.45mmol)を加えた。3時間後、反応が完了した。その溶液をさらにDCMを用いて希釈し、それを炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。水層をさらにDCMにより抽出し、合わせた有機層を水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、エバポレートして油状の表題化合物(148mg)を得た。LCMS RT=2.60 min, ES+ve m/z 398 [M+H]+。
3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]−1−プロパノール
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−オール(例えば、特許出願WO2004/056369A1に開示された、実施例3を参照)(5g)、炭酸カリウム(7.95g)及び3−ブロモ−1−プロパノール(市販品、例えば、Aldrich社)(2.18ml)の2−ブタノン(115ml)中の混合物を還流で攪拌しながら約18時間加熱した。その混合物を濾過し、エバポレートして残留物を得て、これをDCMに溶解し、FlashmasterIIクロマトグラフィにより100gシリカカートリッジにおいて0〜30%の1%NEt3を含有するMeOH−DCM勾配を用いて40分にわたり溶出して精製した。適当な画分から溶媒を蒸発させて表題化合物(3.375g)の粗サンプルを得て、これをさらにBiotageフラッシュクロマトグラフィによりKP−Sil40MカートリッジにおいてDCM中の3%(2Mアンモニアを含むMeOH)を用いて溶出して精製した。溶媒を適当な画分から蒸発させて表題化合物(2.3g)を得た。LCMS RT=1.80 min, ES+ve m/z 276 (M+H)+。
3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル メタンスルホネート
3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]−1−プロパノール(例えば、中間体44として調製した)(55mg、0.2mmol)をDCM(1.5ml)に溶解し、DIPEA(0.042ml、0.24mmol)及び塩化メシル(0.017ml、0.24mmol)を用いて処理した。混合物を室温にて窒素雰囲気下で2時間攪拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。LCMS RT=2.09 min, ES+ve m/z 354 [M+H] +。
7−[(3−クロロプロピル)オキシ]−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−オール(例えば、特許出願WO2004/056369A1に開示されている、実施例3を参照)(0.3g、1.38mmol)のアセトン(3ml)中の懸濁液に炭酸カリウム(0.253g、1.83mmol)、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン(市販品、例えば、Aldrich社)(0.150ml、1.52mmol)を加えた。炭酸カリウムのさらなる部分(0.140g、1.0mmol)を35分後に加えた。その懸濁液を還流で23時間加熱した。溶媒を一晩蒸発させた。その混合物をEtOAc(50ml)と水(40ml)の間で分配した。相を分離し、有機相を水(2×40ml)を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を真空で除去して表題化合物(0.3g、74%)を得た。LCMS RT=2.27 min, ES+ve m/z 294/296 (M+H)+。
3−シクロブチル−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルバルデヒド
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−オール(例えば、特許出願WO2004/056369A1に開示されている、実施例3を参照)(2g)のTHF(20ml)中の溶液を窒素下で臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル(3M、3.1ml)中の溶液を滴下して処理した。懸濁液を10分間攪拌し、次いでトルエン(100ml)を用いて希釈した。パラホルムアルデヒド(1g)とNEt3(1.5g)を加え、その混合物を80℃にて3時間加熱した。冷却した混合物を2M HCl(50ml)を用いて処理し、そして10分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて注意深く塩基性化し、EtOAc中に抽出した。乾燥した(Na2SO4)有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによりシリカ(20g)においてDCM−MeOH−アンモニア水(95:5:0.5)を用いて溶出して精製し、表題化合物(1.4g)を得た。LCMS RT=1.55 min。
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルバルデヒド
3−シクロブチル−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルバルデヒド(例えば、中間体47として調製した)(8.5g)及びNEt3(20ml)のDMF(60ml)中の溶液を1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(市販品、例えばAldrich社)(14g)を用いて分割して処理した。その混合物を16時間攪拌し、酢酸パラジウム(II)(300mg)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(520mg)、及びトリオクチルシラン(20ml)を加えた。混合物を75℃で2時間窒素下で加熱し、冷却し、そして水とDCMの間で分配した。乾燥した(Na2SO4)有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによりシリカ(150g)においてDCM−MeOH−アンモニア水(98:2:0.2)を用いて溶出して精製し、さらにカラムクロマトグラフィによりシリカ(150g)においてEtOAc−MeOH−アンモニア水(95:5:0.2)を用いて溶出して精製し、表題化合物(7.4g)を得た。LCMS RT=1.56 min。
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボン酸エチル
1,1−ジメチルエチル 7−シアノ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−カルボキシレート(例えば、特許出願EP0528369A2に開示されている、実施例17を参照)(3.7g、13.6mmol)の予め混合した塩化トリメチルシリル(25ml)−EtOH(15ml)中の溶液を一晩(浴温71℃)静止アルゴンのもとで還流させた。激しい沸騰が還流への最初の加温時に起こった。5日間にわたって塩化トリメチルシリルとEtOHの追加のアリコートを加え、全量で103ml塩化トリメチルシリル(0.81mol)及びEtOH(69ml、1.17mol)を加えた。反応液を冷却し、氷浴で冷却し、水(100ml)を徐々に加え、温度を<40℃に保った。15分後、温度を24℃に上昇させ、2N NaOHを加えてpH>13とした。溶液をDCM(2×500ml)を用いて抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物(2.59g)を得た。0.13gを除去した後に、残留物をシリカクロマトグラフィにより200g BiotageカラムにおいてDCM−2Mアンモニアを含むMeOH(10:1)を用いて溶出して精製し、表題化合物(2.3g、81%)を得た。TLC(シリカ):Rf=0.10 DCM−2Nアンモニアを含むMeOH, 20:1。
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボン酸エチル
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボン酸エチル(例えば、中間体49として調製した)(2.3g、10.5mmol)のDCM(30ml)−酢酸(0.3ml)中の溶液をアルゴンのもとで氷浴で冷却しながら攪拌し、シクロブタノン(市販品、例えば、Aldrich社)(1.24ml、16.5mmol)を加えた。30分後、10℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.5g、16.5mmol)を分割して加えた。氷浴を取除いて混合物を17時間周囲温度で攪拌し、次いでDCM(50ml)−飽和炭酸カリウム水溶液(50ml)中に注いだ。2相混合物を2N NaOH水溶液を用いてpH13に塩基性化した。層を分離し、水層をさらなるDCM(80ml)を用いて抽出し、合わせた有機層をブライン洗浄し、乾燥し、エバポレートして表題化合物を結晶固体(2.8g、97%)として得た。TLC(シリカ):Rf=0.67 DCM−2Nアンモニアを含むMeOH(20 : 1)。
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボン酸
3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボン酸エチル(例えば、中間体50として調製した)(2.7g、10mmol)のEtOH(35ml)中の攪拌溶液を2N NaOH(10ml)を用いて処理した。周囲温度で27時間後、その溶液をpH6まで約10mlの2N HClを用いて注意深く酸性化した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルムを用いて処理し、真空下で濃縮乾固した。固体残留物を予め混合した1:1クロロホルム:MeOH(50ml)中に取り、固体をセライトを通して濾過した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルムを用いて処理し、真空下で濃縮乾固して約25mol%クロロホルムを含む表題化合物(3.2g、定量値)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.26 (1H, d), 3.63 (1H, m), 3.20 (8H, br. s), 2.35 (4H, m), 1.88 (1H, m), 1.77 (1H, m)。
4−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェノール
4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(市販品、例えば、Aldrich社)(8.28g、0.06mol)をt−ブチルジメチルシリルクロリド(9.9g、0.066mol)及びイミダゾール(8.4g、0.123mol)とともにDMF(60ml)中で21℃にて窒素下で19時間攪拌した。10%EtOAc−シクロヘキサン中のTLCは反応の完了を示した。その溶液を蒸発させてシロップとし、これをジエチルエーテルと水+2N HCl(pH3とした)との間で分配した。水層をさらにジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をDCMに溶解し、予めDCMを満たしておいたシリカゲル(500g)のカラムに供給した。カラムをDCMを用いて溶出して表題化合物(13.09g)を得た。LCMS RT=3.78 min, ES+ve m/z 253 [M+H]+。
1,1−ジメチルエチル 4−{[4−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジンカルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(0.963g、4.18mmol)を4−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェノール(例えば、中間体52として調製した)(0.96g、3.8mmol)、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(市販品、例えば、Aldrich社)(0.842g、4.18mol)、及びトリフェニルホスフィン(1.09g、4.18mmol)の無水THF(10ml)中の攪拌混合物に分割して0℃で加えた。添加が完了すると、その混合物を室温にて加温するに任せ、窒素下で3時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル(20ml)とともに3回摩砕し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。ジエチルエーテルを真空で濃縮した。実験を正確に上記の通りの1mmolスケールで繰返し、合わせた粗物質(3.3g)をシリカカートリッジ(100g)においてFlashmasterIIを用いて精製した。粗物質を最初にFlorisil(100〜200メッシュ)に予め吸着させ、そのカラムを0〜25%EtOAc−シクロヘキサンで65分間にわたり並びに25〜50%EtOAc−シクロヘキサンの5分間フラッシュで溶出した。適当な画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物(1.46g)を得た。LCMS RT 4.36 min ES+ve m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+。
2−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]エチル トリフルオロアセテート・トリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル 4−{[4−(2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]オキシ}−1−ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体53として調製した)(1.37g、3.14mmol)をDCM(25ml)に溶解し、次いでTFA(5.5ml)を加えた。得られる溶液を窒素下室温で約17時間攪拌した。その溶液を真空で濃縮し、DCM(5ml)に溶解し、真空で蒸発させ、次いで残留物をトルエン(5ml)に溶解して表題化合物(1.55g)を得た。LCMS RT=2.38 min, ES+ve m/z 318 (M+H)+。
2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エタノール
2−[4−(4−ピペリジニルオキシ)フェニル]エチル トリトリフルオロアセテート・トリフルオロアセテート(例えば、中間体54として調製した)(1.49g、3.46mmol)のDCM(60ml)中の攪拌溶液に、酢酸(0.2ml)及びシクロブタノン(市販品、例えば、Aldrich社)(0.775ml、10.38mmol)を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、5.19mmol)を加え、その混合物を5日間室温で攪拌した。酢酸(0.2ml)、シクロブタノン(0.775ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.88g、2.77mmol)のさらなる部分を加え、その混合物を20時間攪拌した。反応混合物をDCM(20ml)を用いて希釈し、NaOH溶液(2N、80ml)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をSCXイオン交換カートリッジ(50g)で精製し、そのカラムをMeOH(6×45ml)を用いて、次いで2Nアンモニアを含むMeOH溶液(6×45ml)により溶出した。塩基性画分を合わせ、真空で濃縮して表題化合物(0.668g)を得た。LCMS RT=1.84 min, ES+ve m/z 276 (M+H)+。
2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エチル メタンスルホネート
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル メタンスルホネート(例えば、中間体35として調製した)と類似の方法で、2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エタノール(例えば、中間体55として調製した)(0.070g、0.25mmol)を用いて調製し、表題化合物(0.089g)を得た。LCMS RT=2.11 min, ES+ve m/z 354 (M+H)+。
1,1−ジメチルエチル 4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中の60%w/w分散液、3g、75mmol)を4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル(市販品、例えばAldrich社)(10.064g、50mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(45ml)中の攪拌溶液に分割して加えた。最初の沸騰が止まった後に、1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(市販品、例えばAldrich社)(11.1g、50mmol)を加え、得られる混合物を80℃にて窒素雰囲気下で20時間加熱した。その混合物をEtOAc(500ml)と水(400ml)の間で分割した。有機相を水(2×400ml)を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、エバポレートして表題化合物(19.56g)を得た。LCMS RT=3.86 min, ES+ve m/z 404 [M+H]+。
4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジントリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル 4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボキシレート(例えば、中間体57として調製した)(4g、9.9mmol)のDCM(90ml)中の溶液をTFA(17ml)を用いて処理した。得られる混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させて表題化合物(3.85g)を得た。LCMS RT=2.21 min, ES+ve m/z 304 (M+H)+。
1−シクロブチル−4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン
4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジントリフルオロアセテート(例えば、中間体58として調製した)(3.85g、9.23mmol)の、酢酸(0.57ml)を加えたDCM(50ml)中の攪拌溶液にシクロブタノン(市販品、例えば、Aldrich社)(2.22ml、29.7mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.15g、14.8mmol)を加えた。その混合物を室温にて窒素下で約17時間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.57g、7.4mmol)及びシクロブタノン(1.11ml、14.8mmol)のさらなる部分を加えた。混合物をさらに2時間攪拌し、次いでDCM(70ml)とNaOH溶液(2N、100ml)の間で分配した。有機層を分離し、HCl(2N、2×100ml)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させてベージュ色の固体を得た。混合物をさらに2個のSCXイオン交換カートリッジ(2×20g)で精製した。カートリッジをMeOH、次いでアンモニア水を含むMeOH(1:10)を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物(2.066g)を得た。LCMS RT=2.38min, ES+ve m/z 358(M+H)+。
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3−ブチン−1−オール
3−ブチン−1−オール(市販品、例えば、Aldrich社)(0.284ml、3.74mmol)をTHF(15ml)とNEt3(0.659ml、4.67mmol)に溶解し、その溶液を室温で30秒間窒素気流中で攪拌した。触媒として塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(30mg)及びヨウ化銅(I)(20mg)を加え、次いで1−シクロブチル−4−[(4−ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン(例えば、中間体59として調製した)(0.670g、1.87mmol)を加えた。室温にて窒素下で約17時間攪拌後に、固体を濾過により除去し、MeOHを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮して溶媒を除去し、次いでさらにSCXイオン交換(20gカートリッジ)により精製した。カラムをMeOH(5×50ml)、次いでアンモニア水を含むMeOH(1:10)(5×50ml)を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮し、残留物をSCXイオン交換カートリッジにおいて正確に上記の通り再精製して表題化合物(0.525g)を得た。LCMS RT=2.06 min, ES+ve m/z 300 (M+H)+。
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ブタノール
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−3−ブチン−1−オール(例えば、中間体60として調製した)(0.52g、1.74mmol)をMeOH−EtOH(1:9、50ml)と酢酸(0.2ml、3.48mmol)の混合物に溶解し、10wt%Pd/C(130mg)を用いて約17時間かけて室温にて水素化した。触媒を濾過により10gセライトカートリッジを通過させて除去した。濾液を真空で濃縮し、残留物をSCXイオン交換カートリッジ(10g)において精製し、カートリッジをMeOH(5×45ml)、次いで2Nアンモニアを含むMeOH溶液(4×45ml)を用いて溶出した。塩基性画分を真空で濃縮して表題化合物(0.51g)を得た。LCMS RT=2.12 min, ES+ve m/z 304 (M+H)+。
4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}ブチル メタンスルホネート
4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル メタンスルホネート(例えば、中間体35として調製した)と類似した方法で、4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}−1−ブタノール(例えば、中間体61として調製した)(0.063g、0.2mmol)を用いて調製して表題化合物(0.085g)を得た。LCMS RT=2.38min、ES+ve m/z 381(M+H)+。
4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル メタンスルホネート
4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1−ブタノール(市販品、例えば、Aldrich社)(0.36g、2mmol)及びNEt3(1.39ml、10mmol)の乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の冷却した0℃の溶液に窒素下で塩化メタンスルホニル(0.46ml、6mmol)を滴下した。室温にて4時間攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルと水の間に分離した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して表題化合物を無色の油(0.52g)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (t, J=7 Hz, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H)。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2R)−1−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体4として調製した)(35.35g、100mmol)の2−ブタノン(250ml)中の溶液に窒素下で4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル メタンスルホネート(例えば、中間体63として調製した)(31g、120mmol)及び炭酸カリウム(27.6g、200mmol)を加えた。反応混合物を還流で24時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(3×100ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をDCM(70ml)に溶解した。これをシリカBiotageカートリッジ(800g)にアプライし、DCM(5000ml)、次いで5%MeOHを含むDCM(5000ml)を用いて溶出した。所要の画分を真空で蒸発させ、DCM(70ml)に溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ(8×70g)にアプライし、そしてシクロヘキサン中の0〜100%DCMの勾配を用いて30分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物を淡褐色の油(30.96g)として得た。LCMS RT=2.95 min, ES+ve m/z 516/518 [M+H] +。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2R)−1−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体64として調製した)(24.35g、47mmol)の乾燥DCM(100ml)中の冷却した−60℃の溶液に、窒素下で三臭化ホウ素のDCM(52ml、52mmol)中の1.0M溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温するに任せ、窒素下で18時間攪拌した。反応混合物を氷/水浴で冷却し、次いで2N塩酸(50ml)を用いてクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化し、DCM(500ml)を用いて抽出した。分離した有機相を無水MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物を橙色の泡状物(22.04g)として得た。LCMS RT=2.80 min、ES+ve m/z 502/504 [M+H] +。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{[(2R)−1−(4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}ブチル)−2−ピロリジニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体65として調製した)(22.03g、44mmol)の2−ブタノン(220ml)中の溶液に、窒素下で1−ブロモ−3−クロロプロパン(市販品、例えば、Aldrich社)(5.2ml、53mmol)及び炭酸カリウム(12.2g、88mmol)を加えた。反応混合物を還流にて窒素下で18時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(200ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をDCM(60ml)に溶解した。これをシリカカートリッジ(330g)にアプライし、DCM中の0〜25%MeOHの勾配を用いて12CVにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させた。残留物(19.65g)の一部分を2−ブタノン(200ml)に窒素下で溶解し、これに1−ブロモ−3−クロロプロパン(4.65ml、47mmol)及び炭酸カリウム(10.8g、78.4mmol)を加えた。反応混合物を還流で窒素下にて18時間加熱した。さらに1−ブロモ−3−クロロプロパン(1ml)を加え、反応混合物を還流でさらに5時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(3×100ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をDCM(50ml)に溶解した。これをシリカカートリッジ(330g)にアプライし、DCM中の0〜10%MeOHの勾配を用いて12CVにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を褐色油(21.68g)として得た。LCMS RT=3.18 min、ES+ve m/z 578/580 [M+H] +。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2S)−1−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体6として調製した)(0.457g、1.29mmol)の2−ブタノン(25ml)中の懸濁液に4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル メタンスルホネート(0.52g、2mmol)及び炭酸カリウム(0.276g、2mmol)を加えた。反応混合物を還流で20時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(20ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をDCM(3ml)に溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ(10g)にアプライし、シクロヘキサン中の0〜100%DCMの勾配を用いて40分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物(0.23g)を得た。LCMS RT=2.99 min、ES+ve m/z 516/518 [M+H] +。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2S)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2S)−1−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体67として調製した)(0.23g、0.45mmol)の乾燥DCM(5ml)中の冷却した−60℃の溶液に、三臭化ホウ素のDCM中の1.0M溶液(2.5ml、2.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温するに任せ、窒素下で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し次いで2N塩酸(5ml)を用いてクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化し、DCM(20ml)を用いて抽出した。分離した有機相を無水MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物(0.20g)を得た。LCMS RT=2.79 min, ES+ve m/z 502/504 [M+H] +。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{[(2S)−1−(4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}ブチル)−2−ピロリジニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2S)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体68として調製した)(0.22g、0.44mmol)の2−ブタノン(10ml)中の溶液に窒素下で1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.052ml、0.53mmol)及び炭酸カリウム(0.122g、0.83mmol)を加えた。反応混合物を還流で18時間加熱した。さらに1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.052ml、0.53mmol)を加え、反応混合物を還流でさらに5時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(20ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をDCM(2ml)に溶解した。これをシリカカートリッジ(10g)にアプライし、DCM中の0〜10%MeOHの勾配を用いて20分間にわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を得た(0.149g)。LCMS RT=3.20 min, ES+ve m/z 578/580/582 [M+H] +。
1,1−ジメチルエチル (4−クロロフェニル)アセテート
(4−クロロフェニル)酢酸(市販品、例えばAldrich社)(13.76g、81mmol)をトルエン(100ml)中に窒素下で懸濁させた。これにジ−tert−ブチルジメチルアセタール(市販品、例えば、Aldrich社)(50ml)を加え、反応混合物を80℃にて18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をEtOAc(200ml)に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×200ml)及びブライン(2×200ml)を用いて洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させて表題化合物(6.68g、36%)を淡褐色の油として得た。1H NMR (CDCl3) 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.48 (2H, s), 1.43 (9H, s)。
4−[(メチルオキシ)カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸
ピリジン−3,4−ジカルボン酸無水物(市販品、例えばAldrich社)(26.73g、180mmol)の乾燥THF(250ml)中の懸濁液に−70℃にて窒素下でナトリウムメトキシド(11.2g、2.01mol)の乾燥MeOH(50ml)中の懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで加温されるに任せ、18時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(350ml)に溶解した。これを濃塩酸を用いてほぼpH2まで酸性化した。得られる固体を濾過により回収し、水を用いて洗浄した。固体を45℃にて真空で乾燥して表題化合物(14.6g、45%)を白色の固体として得た。LCMS RT=0.98 min、ES+ve m/z 182 (M+H)+。
3−{2−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−3−オキソプロパノイル}−4−ピリジンカルボン酸メチル
4−[(メチルオキシ)カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸(例えば、中間体71として調製した)(1.81g、10mmol)の乾燥DMF(90ml)中の溶液に窒素下でカルボニルジイミダゾール(1.7g、10.5mmol)を加えた。反応混合物を50℃にて90分間加熱し、次いで−5℃まで塩/氷浴中で冷却した。これに1,1−ジメチルエチル 4−クロロフェニルアセテート(例えば、中間体70として調製した)(2.38g、10.5mmol)を加え、続いて水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液1.4g、35mmol)を15分間にわたり分割して加えた。反応混合物を−5℃にて10分間攪拌し、次いで室温まで加温した。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)中に注いだ。これをEtOAc(3×100ml)を用いて抽出した。合わせた有機相を水(2×100ml)及びブライン(2×100ml)を用いて洗浄した。その有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空で除去した。残留物をDCM(5ml)に溶解し、100gシリカカートリッジにアプライした。これをシクロヘキサン中の0〜50%EtOAcの勾配を用いて60分間にわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物(2.94g、75%、ケトンとエノールの混合物純度99%)を淡褐色の油として得た。LCMS RT=3.41 及び 3.63(U−形状のピーク)min ES+ve m/z 390/392 (M+H)+。
3−[(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ピリジンカルボン酸メチル
3−{2−(4−クロロフェニル)−3−[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]−3−オキソプロパノイル}−4−ピリジンカルボン酸メチル(例えば、中間体72として調製した)(2.94g、7.5mmol)を乾燥DCM(12ml)に溶解し、これにTFA(5ml)を加えた。反応混合物を室温にて窒素下で20時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をDCM(5ml)に溶解した。これを100gシリカカートリッジにアプライし、シクロヘキサン中の0〜100%EtOAcの勾配を用いて60分間にわたり溶出した。所要の画分を合わせ、真空で蒸発させて表題化合物(1.59g、73%)を淡橙色の油として得た。LCMS RT=3.02 min ES+ve m/z 290/292 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
3−[(4−クロロフェニル)アセチル]−4−ピリジンカルボン酸メチル(例えば、中間体73として調製した)(1.59g、5.5mmol)をEtOH(60ml)に溶解し、これにヒドラジン水和物(市販品、例えばAldrich社)(0.3ml、6mmol)と数滴のAcOHを加えた。反応混合物を還流で3時間加熱した。反応混合物を冷却するに任せ、固体を濾過により回収し、EtOH(10ml)を用いて洗浄した。固体を真空で乾燥して表題化合物(1.17g、78%)を白色の固体として得た。LCMS RT=2.73 min、ES+ve m/z 272/274 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]ピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
トリフェニルホスフィン(10.42g、40mmol)の無水THF(80ml)中の−10℃の溶液にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(8.38g、36mmol)の無水THF(60ml)中の溶液を加えた。その溶液を15℃まで加温するに任せ、次いで0〜5℃まで冷却した。このわずかな懸濁液に4−[(4−クロロフェニル)メチル]ピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン(例えば、中間体74として調製した)及びN−Boc−D−プロリノール(市販品、例えばAldrich社)(5.14g、25.6mmol)の無水THF(100ml)中の懸濁液を加えた。その懸濁液を周囲温度に加温されるに任せ、23時間攪拌した。溶媒を真空で除去して油分(30g)を残した。LCMS RT = 3.4 min, ES+ve m/z 455/457。粗生成物(30g)の1,4−ジオキサン(80ml)中の溶液に4.0M HClを含む1,4−ジオキサン(80ml、320mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で5時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を1M塩酸水溶液(400ml)とEtOAc(200ml)の間で分配した。相を分離し、水層をEtOAc(200ml)を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を1M塩酸水溶液(200ml)を用いて洗浄した。合わせた水抽出物を2M NaOH水溶液(300〜350ml)を用いてpH10まで塩基性化し、得られる懸濁液をEtOAc(2×400ml、1×200ml)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して表題化合物(8.0g)を得た。LCMS RT=2.15 min、ES+ve m/z 355/357 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(2−{[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]アミノ}エチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(2−{[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{2−[[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル](メチル)アミノ]エチル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{2−[[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル](メチル)アミノ]エチル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2S)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン二ギ酸塩
2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2S)−1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン二ギ酸塩
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2R)−1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノンギ酸塩
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン二ギ酸塩
N−(2−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}エチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド二ギ酸塩
N−(3−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}プロピル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド二ギ酸塩
N−(4−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}ブチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド二ギ酸塩
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[1−(2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[1−(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}ブチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン遊離塩基
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{[(2R)−1−(4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}ブチル)−2−ピロリジニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体66として調製した)(20g、34.6mmol)の2−ブタノン(200ml)中の溶液に窒素下でヨウ化カリウム(11.5g、69.2mmol)、炭酸カリウム(9.6g、69.2mmol)及びヘキサメチレンイミン(市販品、例えば、Aldrich社)(7.8ml、69.2mmol)を加えた。反応混合物を還流で41時間加熱した。固体を濾過により除去し、2−ブタノン(2×100ml)を用いて洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、残留物をMeOH−DMSO(30ml、1:1)に溶解した。これをC18逆相カートリッジ(2×330g)にアプライした。これを水(0.05%TFA)中の0〜50%MeCN(0.05%TFA)の勾配を用いて12CVにわたり溶出した。所要の画分を真空で蒸発させ、残留物をMeOHに溶解した。これをアミノプロピルカートリッジ(4×70g)にアプライし、MeOHを用いて溶出した。所要の画分を真空で蒸発させて表題化合物を橙色のガム(10.74g)として得た。LCMS RT=2.67 min, ES+ve m/z 641/643 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 1H), 7.74 − 7.62 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.42 (dd, J=4,13 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.89 − 1.52 (m, 16H)。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体4として調製した)(1.017g、2.87mmol)、4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル メタンスルホネート(例えば、中間体35として調製した)(1.115g、2.91mmol)及び炭酸水素ナトリウム(474mg、5.64mmol)の乾燥MeCN(50ml)中の混合物を80℃で攪拌しながら5日間窒素雰囲気下で攪拌した。冷却した反応混合物を水(70ml)とEtOAc(70ml)の間で分配した。水層をさらなるEtOAc(2×50ml)を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物(1.35g)をDMF(10ml)に溶解し、10部に分割した。それぞれをTFA(0.5ml)を用いて希釈した。それぞれの部分を分取HPLCにより、Kromasil C8カラム(25cm×5cm)を用いて、(0.25%TFAを含む水)中の(0.25%TFAを含むMeCN)の5%〜45%の勾配により40分間にわたり溶出して精製し、次いで最終濃度をさらに15分間保持した。それぞれの溶出液から得た関連する画分を合わせ、真空で濃縮して水溶液を残した。これをAmberchrom CG−161Mカラム(25cm×2.5cm)にアプライして化合物を吸着させた。カラムを水を用いて洗浄し、過剰のTFAを除去し、MeCNを用いて溶出して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。SCXカートリッジ(20g)をMeOHを用いて、次いでMeCNを用いて洗浄した。前記生成物の1部(0.98g)をMeCNに溶解し、SCXカートリッジにアプライし、MeCN、次いで10%アンモニア水のMeCN(200ml)中の溶液を用いて溶出した。適当な画分を真空で濃縮して表題化合物を橙色のガム(651mg)として得た。LCMS RT=2.52 min, ES+ve m/z 641 [M+H]+及び321/322 [M/2 +H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.38 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.36 (m, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.14 (dd, J=13.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 3.03 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.75 (m, 6 H), 2.50 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.82 (m, 4 H), 1.68 (m, 8 H), 1.55 (m, 4 H)。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン、二ギ酸塩
2.25mmolの4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノン(例えば、中間体4として調製した)から出発し、実施例24Aの方法2の調製に従って、最初の水溶液仕上げ後の残留物を次の通り処理した。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物
方法1
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば実施例24Aとして調製した)(400mg)をMeOH(4.44ml)に溶解した。1,5−ナフタレンジスルホン酸(232mg)のMeOH(1ml)中の溶液を加え、得られるゴム状溶液をエアガン(air gun)を用いて加熱した。少量の固体が形成し始めて冷却すると固体が沈降した。スラリーを室温でほぼ1時間攪拌した。MeOH(2ml)を加えてスラリーを流動化し、これを加熱しそして再び冷却し、そしてさらに1時間攪拌したまま放置した。固体を濾過により単離し、真空で40℃にて乾燥し、表題化合物(464.5mg、73%)を得た。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば実施例24Aとして調製した)(3.82g、5.96mmol)に水(200ml)及び塩酸(2N、12ml)を加えた。反応混合物を90℃に加熱して透明な溶液を得た。これに1,5−ナフタレンジスルホン酸一水和物(2.2g、6mmol)の水溶液(100ml)を20分間にわたり加えた。懸濁液を90℃にて20分間攪拌し次いで室温に冷却した。固体を濾過により回収し、水(100ml)を用いて洗浄した。固体を3日間空気乾燥し、次いで真空で20時間乾燥して表題化合物(5.1g、92%)を白色の固体として得た。LCMS RT=2.58 min, ES+ve m/z 641 (M+H)+。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物はまた、次の方法によっても調製しうる。
eq: 当量(1eq=出発物質1モル当たり試薬1モル)
vol: 体積(1vol=出発物質1グラム当たり1ml)
vol/vol:体積/体積
wt: 重量(1wt=出発物質1グラム当たり試薬1グラム)
wt/vol: 重量/体積
(3E)−3−[(4−クロロフェニル)メチリデン]−2−ベンゾフラン−1(3H)−オン
4−{[4−クロロフェニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン
1,1−ジメチルエチル 2−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[(2R)−2−ピロリジニルメチル]−1(2H)−フタラジノンHCl塩
4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル メタンスルホネート
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2R)−1−{4−[4−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{[(2R)−1−(4−{4−[(3−クロロプロピル)オキシ]フェニル}ブチル)−2−ピロリジニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン
実施例24A(段階7)
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン遊離塩基
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、段階7で調製した)(1.0eq)のMeOH(41.41vol)中の橙色溶液をほぼ15℃に冷却する。HCl水溶液(2N、41.4vol)を20分間にわたり温度を約18℃以下に保持して加える。溶媒を留去(ほぼ80℃、600mbar〜全吸引)すると橙〜褐色の油が残るので、これを水(32.1vol)に溶解する。得られる橙〜褐色の僅かに濁った溶液をほぼ100℃(還流)に加熱し、MeOH(61.1vol)を加える。得られる黄色溶液に、1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(1.0eq、0.57wt)の水溶液(6.0vol)を2分間にわたり加える。溶液は黄色のままでありこれをほぼ58℃からほぼ20℃に90分間にわたり冷却する。白色懸濁液が生成するので、これを吸引濾過器を通してほぼ20℃で濾過する。固体をMeOH水溶液(MeOH:水=1:1、2×10.4vol)を用いて洗浄し、回収した淡褐色の物質を真空(ほぼ50℃、全吸引)で乾燥する。表題化合物を淡褐色の固体として得る。収率(HPLC純度に補正した):69%。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、段階7で調製した)(1.0eq)のMeOH(39.9vol)中の褐色溶液をほぼ15℃に冷却する。HCl水溶液(2N、42.6wt)を20分間にわたり温度を約18℃以下に保持して加える。溶媒を留去し(ほぼ80℃、600mbar〜全吸引)、橙〜褐色の油が残るのでこれを水(32.9vol)に溶解する。得られる橙〜褐色の、僅かに濁った溶液をEtOAc(1×41.2vol、1×39.5vol)を用いて洗浄すると白色の乳濁液が生成するので、これを2相に分離させる。その無機相を蒸発乾固すると橙〜褐色の油が残る。その油をMeOH(79.9vol)に溶解し、得られる橙〜褐色溶液をほぼ90℃にて還流で加熱する。その溶液に1,5−ナフタレンジスルホン酸四水和物(1.0eq、0.56wt)の水溶液(4.8vol)を2分間にわたって加える。溶液は透明なままであり、これをほぼ2℃に100分間にわたって冷却する。白色の固体懸濁液が得られるので、これを30分間ほぼ2℃にて攪拌する。固体を濾過(良好)により単離し、冷MeOH水(3×11.0vol)を用いて洗浄する。褐色の固体を真空で乾燥する(50℃、10mbar、18時間)。淡褐色の物質は粒子を含有するのでこれを機械的に粉砕する。表題化合物を淡褐色の固体として得る。全収率(HPLC純度に対して補正):74%。
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン二塩酸塩
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン(例えば、実施例24Aとして調製した)(3.85g、6.0mmol)をMeOH(100ml)及び2N塩酸(12ml、24mmol)に溶解した。溶媒を真空で除去した。残留物をMeOH(50ml)に溶解し、次いで蒸発させた。これを3回繰返した。残留物を真空で乾燥して表題化合物(4.3g、100%)をカリカリの泡状物(crunchy foam)として得た。
本発明の化合物は、以下の、又は同じようなアッセイに従って、インビトロ及び/又はインビボの生物学的活性について試験することができる。
1.ヒスタミンH1細胞系の作出
ヒトH1受容体は、文献[Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)]に記載されている既知の手順を用いてクローニングする。ヒトH1受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、文献[Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)]に記載されている既知の手順に従って作出する。
ヒスタミンH1細胞系を、非コート黒色壁透明底384ウェル組織培養プレート中の、10%透析ウシ胎仔血清(Gibco/Invitrogenカタログ番号12480−021)及び2mM L−グルタミン(Gibco/Invitrogenカタログ番号25030−024)が補充されたアルファ最小必須培地(Gibco/Invitrogen、カタログ番号22561−021)に接種し、5%CO2、37℃で一晩保持する。
ヒスタミンH1受容体発現CHO細胞を、上述したようにして非コート黒色壁透明底96ウェル組織培養プレート中に接種する。
ヒスタミンH3細胞系の作出
ヒスタミンH3 cDNAを、その保有ベクターであるpCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)から、酵素BamH1及びNot−1によるプラスミドDNAの制限消化により単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターpGene(InVitrogen)中にライゲーションする。GeneSwitchTMシステム(誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされるシステム)を、米国特許第5,364,791号、第5,874,534号及び第5,935,934号に記載されているように実行する。ライゲーションされたDNAをコンピテントDH5α大腸菌宿主細菌細胞中に形質転換し、ZeocinTM(pGene及びpSwitch上に存在しているsh ble遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質)を50μg/mlで含有するルリアブロス(LB)寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含有しているコロニーを制限分析により同定する。哺乳動物細胞へのトランスフェクション用DNAを、pGeneH3プラスミド含有宿主細菌の250ml培養液から調製し、DNA調製キット(Qiagen Midi−Prep)を用いて製造者ガイドライン(Qiagen)のとおりに単離する。
このプロトコールの全てのステップは、4℃で行い、また試薬は予冷する。細胞ペレットを10体積のホモジネートバッファー(50mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、1mMエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、KOHでpH7.4、そして10−6Mロイペプチン(アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル;Sigma L2884)、25μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)及び2×10−6MペプスタチンA(Sigma)を補充したもの)に再懸濁させる。細胞をこの後1リットルガラス製Waringブレンダー中で2×15秒間粉砕することによりホモジナイズし、続いて500gで20分間遠心分離する。上澄み液をこの後48,000gで30分間遠心する。ペレットを、5秒間ボルテックスすることによりホモジネートバッファー(4×元の細胞ペレットの体積)に再懸濁させ、続いてDounceホモジナイザーでホモジナイズする(10〜15ストローク)。この時点で調製物をポリプロピレンチューブ中に分割して入れ、−80℃で保存する。
単白色384ウェルプレート中でアッセイ対象の各化合物に対して以下を加える:
(a)所要の濃度までDMSOに希釈された0.5μlの試験化合物(又は対照としての0.5μl DMSO);
(b)コムギ胚芽アグルチニンポリスチレンリードシーカー(Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker(登録商標))(WGA PS LS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上述した方法に従って調製)と混合し、アッセイバッファー(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pH7.4 NaOH)に希釈して、5μgタンパク質、ウェルあたり0.25mgビーズ、及び10μM最終アッセイ濃度のグアノシン5’ジホスフェート(GDP)(Sigma、アッセイバッファーに希釈)を含む30μlの最終体積を得、これをローラー上で60分間室温にてインキュベートすることによって調製された、30μlビーズ/膜/GDPミックス;
(c)15μlの0.38nM[35S]−GTPγS(Amersham;放射能濃度=37MBq/ml;比放射能=1160Ci/ミリモル)、ヒスタミン(ヒスタミンの最終アッセイ濃度がEC80である結果をもたらす濃度)。
(a)感作
Dunkin−Hartley雌モルモット(150〜250g)に、生理食塩水中のオボアルブミン(OVA)及び水酸化アルミニウム(Al(OH)3、すなわちミョウバン)を25μl/鼻孔で5日間(第1週)かけて1日2回感作する。溶液は、20μg/ml OVA、180mg/mlミョウバンで調製される。第2及び3週において、動物に25μl/鼻孔のOVA(5mg/ml)を1日1回投与する。第4週には、モルモットを試験に参加させるが、化合物又はビヒクルを投与する前日まで2〜3週間毎に連続的に感作する。
被験化合物による前処置は、ヒスタミン負荷前の種々の時点で行う。効力用量応答曲線を投与後1時間で決定するが、作用持続時間は投与後7日目まで試験する。被験化合物は、0.9%滅菌生理食塩水中の溶剤、又は0.9%滅菌生理食塩水/tween80中の懸濁剤として製剤化する。
ヒスタミン負荷の時間の30分前に、モルモットに硫酸アトロピン(Sigma A0257、生理食塩水に溶解)を1mg/kgで腹腔内(i.p.)投与する。続いて動物を全身プレチスモグラフィーシステム(Buxco(登録商標)Electronics)に置き、そこでパラメーターPenH曲線下面積(AUC)をHamelmann E., Schwarze, J., Takeda, K., Oshiba, A., Larsen, L., Irvin, C.G. and Gelfand, E.W., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:766-775 (1997)に概説されているように記録する。10分の基準AUCを記録し、その値が1000を超える場合にはその動物を除く。
(i)ボーラス投与によるCNS浸透
化合物をCD Sprague Dawley雄ラットに1mg/kgの見かけ用量レベルで静脈内投与する。化合物は5%DMSO/45%PEG200/50%水に製剤化する。投与5分後に、血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイズ及びそれに続いてのタンパク質沈降による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量LC−MS/MS分析により決定する。
負荷用量の化合物をCD Sprague Dawley雄ラットに0.4mg/kgの見かけ用量レベルで与える。化合物を、この後、0.1mg/kg/時の見かけ用量レベルで4時間静脈内輸液する。化合物は2%DMSO/30%PEG200/68%水に製剤化する。投与の0.5、1.5、2.5、3、3.5及び4時間後に連続的又は終末の血液サンプルを採取する。最終血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透の評価のために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、脳サンプルは、ホモジナイズ及びそれに続いてのタンパク質沈降による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液及び脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量LC−MS/MS分析により決定する。
化合物をCD Sprague Dawley雄ラットに1回の静脈内又は経口投与によりそれぞれ1mg/kg及び3mg/kgの見かけ用量レベルで投与する。化合物は5%DMSO/45%PEG200/50%水に製剤化する。静脈内プロフィールは、投与の0.083、0.25、0.5、1、2、4、及び7時間後(一部の研究では12時間及び24時間サンプルが採取され得る)に連続的又は終末の血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与0.25、0.5、1、2、4、7及び12時間後(一部の研究では24時間及び30時間サンプルが採取され得る)に連続的又は終末の血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルをタンパク質沈降によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるLC−MS/MSによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロフィールを作成し、ノンコンパートメントPK解析を用いて、半減時間、クリアランス、分布容積及び経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
化合物を雄ビーグル犬に1回の静脈内又は経口投与によりそれぞれ1mg/kg及び2mg/kgの見かけ投与レベルで投与する。この研究は、同じイヌがいずれの投与事象にも用いられ且つその投与事象が1週間離して行われるようなクロスオーバーデザインにより行う。化合物は5%DMSO/45%Peg200/50%水に製剤化する。静脈内プロフィールは、投与の0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6及び12時間後(一部の研究では24時間サンプルが採取され得る)に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与の0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、12及び24時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルをタンパク質沈降によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるLC−MS/MSによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロフィールを作成し、ノンコンパートメントPK解析を用いて、半減時間、クリアランス、分布容積及び経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
実施例1〜23の化合物を、上記又は類似のアッセイ/方法で試験したところ、以下を示した:
(i)実施例の化合物は、H1での平均pKi(pKb)が約7より大きかった。実施例7の化合物はH1での平均pKi(pKb)が約8より大きかった。
実施例1〜3、5〜9、11〜13、15、18及び23の化合物は、H1での平均pA2値が約7より大きかった。実施例3、8、11、12、13、15及び18の化合物は、H1での平均pA2値が約8より大きかった。実施例6、7、9及び23の化合物は、H1での平均pA2値が約9より大きかった。
(ii)実施例の化合物は、H3での平均pKi(pKb)が約8より大きかった。実施例1、2、5〜10、12、14〜20及び23の化合物はH3での平均pKi(pKb)が約9より大きかった。
(iii)実施例7、8、9、11、12、13、15、18及び23の化合物は、ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイにおいてアゼラスチンよりも作用持続時間が(1以上の時点で)長かった。
(iv)実施例7及び13の化合物は、アゼラスチンよりも低いCNS浸透を示した。実施例16の化合物は、アゼラスチンと同等のCNS浸透を示した。
i)H1での平均pKi(pKb)が約7.8であり、H1での平均pA2値が約8.9だった。
ii)H3での平均pKi(pKb)が約9.6だった。
iii)ヒスタミンH1機能的アンタゴニストアッセイにおいて、1以上の時点において、アゼラスチンよりも作用持続時間が有意に長かった。
iv)モルモット全身プレチスモグラフィーモデルにおいて、アゼラスチンと比較して、投与後24時間における鼻充血の統計学的に有意な抑制を示した(図3)。
v)アゼラスチンよりも低いCNS浸透を示した。
Claims (27)
- 式(I)の化合物:
AはN又はCHであり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル又はトリフルオロメチルであり;
y及びzはそれぞれ独立して、0、1又は2であり;
R3は、基−(CH2)aNR4R5又は式(i)の基:
aは1、2又は3であり;
bは0又は1であり;
cは0、1又は2であり、dは0、1、2又は3であるが、cとdの両方が0となることはなく;
R4は、水素又はC1−6アルキルであり、R5及びR6はそれぞれ独立して、式(a)、式(b)又は式(c)から選択される基:
eは1〜6であり;
e’は2〜4であり;
fは0、1又は2であり、gは0、1、2又は3であるが、fとgの両方が0となることはなく;
hは0、1又は2であり;
R7はC1−3アルキルである];
[式(b)について、式中、
iは1〜6であり;
Xは、結合、O又は−N(R10)C(O)−のいずれかであり、ここでR10は水素又はC1−6アルキルであり;
j及びkはそれぞれ1であるか、又はそれぞれ2であり;
R8は、水素、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルキルである];
[式(c)について、式中、
lは1〜6であり;
l’は0〜3であり;
mは0、1又は2であり、nは0、1、2又は3であるが、mとnの両方が0となることはなく、l’+nが1、2又は3となる必要があり;
R9は、水素、C3−6シクロアルキル又はC1−6アルキルである]である。〕
又はその塩。 - AがCHである、請求項1記載の化合物。
- zが1であり、R2が4位(パラ)で置換されている、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が式(i)の基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が式(a)の基である、請求項4記載の化合物。
- R3が基−(CH2)aNR4R5であり、R5が式(b)の基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(2−{[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]アミノ}エチル)−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(2−{[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{2−[[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル](メチル)アミノ]エチル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{2−[[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル](メチル)アミノ]エチル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[5−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ペンチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン;
2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−4−{[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−1(2H)−フタラジノン;
2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−4−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[2−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[3−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)プロピル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2S)−1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[((2R)−1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}−2−ピロリジニル)メチル]−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(1−{3−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)オキシ]プロピル}ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−{1−[(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)メチル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル}−1(2H)−フタラジノン;
N−(2−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}エチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド;
N−(3−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}プロピル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド;
N−(4−{4−[4−[(4−クロロフェニル)メチル]−1−オキソ−2(1H)−フタラジニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル}ブチル)−3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−カルボキサミド;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[1−(2−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}エチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−1(2H)−フタラジノン;
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−[1−(4−{4−[(1−シクロブチル−4−ピペリジニル)オキシ]フェニル}ブチル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]−1(2H)−フタラジノン;若しくは
4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)ピリド[3,4−d]ピリダジン−1(2H)−オン
である化合物又はその塩。 - 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物、又はその塩。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2S)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物、又はその塩。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンの遊離塩基の形態である化合物。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンの1,5−ナフタレンジスルホン酸塩の形態である化合物。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンの1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の形態である化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 治療に使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 治療に使用するための、4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物又はその1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物。
- 呼吸器の炎症性及び/又はアレルギー性疾患の治療に使用するための、請求項14又は15記載の化合物。
- アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項16記載の化合物。
- 非アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項16記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物又はその1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物と、1又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 鼻内送達に適合されている、請求項19又は20記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1又はそれ以上の他の治療剤とを含む組合せ医薬。
- 4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物又はその1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物と、1又はそれ以上の他の治療剤とを含む組合せ医薬。
- 1又はそれ以上の他の治療剤が、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)を含む、請求項22又は23記載の組合せ医薬。
- 鼻内送達に適合されている、請求項22〜24のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- アレルギー性鼻炎の治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- アレルギー性鼻炎の治療のための医薬の製造における、4−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−({(2R)−1−[4−(4−{[3−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)プロピル]オキシ}フェニル)ブチル]−2−ピロリジニル}メチル)−1(2H)−フタラジノンである化合物又はその1,5−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の使用。
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