JP4484338B2 - 血中脂質低下のために有用な補酵素a経口製剤およびその調製方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症の治療のために有用な薬剤及びその調製方法に関する。特に、本発明は補酵素A(CoA)の経口製剤及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
CoAは生体中に大量に存在する活性物質であり、パントテン酸、アデニン、リボース、システアミン(cysteamine)及びリン酸よりなる。生体内のアセチル化反応の補酵素であり、炭水化物、脂質及び蛋白質の代謝において極めて重要な役割を有する。例えば、トリカルボン酸回路の過程、肝グリコーゲンの貯留、アセチルコリン合成、コレステロール量の低下、血漿中脂質濃度の調節、及び、ステロイド合成のために必須である。CoAは患者の食欲不振及び運動低下の症状を大きく緩和し、動脈硬化症、慢性動脈炎、心筋梗塞、心筋炎、種々の肝疾患、白血球減少症、血小板減少性紫斑病、慢性腎機能不全により誘発された急性の無尿症、ネフローゼ症候群、***、新生児無酸素症及び糖尿病性アシドーシスのような疾患の治療のための補助的薬剤として使用されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
CoAは腸管内のホスホエステラーゼ(phosphoesterase) による脱ホスホリル化(dephosphorylation) を受けやすいため、CoAの唯一の投与経路は現在まで注射であったが、これは患者の不都合と苦痛を伴い、高経費であった。従って、CoAの使用は限定されている。
【0004】
本発明の目的は、既存のCoA製剤の上記難点を克服することである。従って、本発明の第1の目的は、安定な治療作用を有する経口吸収性のCoA製剤を提供し、本発明の第2の目的は、前記CoA経口製剤を調製する方法を提供し、本発明の第3の目的は、高脂血症を治療するための前記CoA経口製剤の使用方法を提供し、そして本発明の第4の目的は、前記CoA経口製剤を用いた個体の高脂血症の治療方法を提供する。
【0005】
【課題を解決するための手段】
かかる目的は、以下に記載するような本件請求項1〜17に係る発明により達成される。
請求項1に係る発明は、補酵素A0.04〜9.99%、抗酸化剤0.4〜99.55%、酸性緩衝剤又は酸性化剤0.4〜99.55%、及び製薬上許容し得る賦形剤0〜98.99%よりなる補酵素A経口製剤にある。
【0006】
請求項2に係る発明は、前記経口製剤の形態が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【0007】
請求項3に係る発明は、上記抗酸化剤の好適な材質を規定しており、ビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることが好ましい。
【0008】
請求項4に係る発明は、上記酸性緩衝剤及び酸性化剤の好適な材質を規定しており、酸性緩衝剤としてリン酸2水素ナトリウム又はリン酸2水素カリウムが挙げられ、酸性化剤としてクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸を挙げている。
【0009】
請求項5に係る発明は、製薬上許容し得る上記賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【0010】
請求項6に係る発明は請求項1記載の補酵素A経口製剤の調製方法に係り、上記補酵素A0.04〜9.99%、抗酸化剤0.4〜99.55%、酸性緩衝剤又は酸性化剤0.4〜99.55%、及び製薬上許容し得る賦形剤0〜98.99%を混合する工程を含んでいる。
【0011】
請求項7に係る発明は、請求項6に係る発明にあって、前記補酵素A経口製剤の調製方法にあって、経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【0012】
請求項8に係る発明は、請求項6又は7に係る発明にあって、更に上記抗酸化剤がビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることを規定している。
【0013】
請求項9に係る発明は、同じく請求項6又は7に係る発明にあって、上記酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸であることを規定している。
【0014】
請求項10に係る発明は、同じく請求項6又は7に係る発明にあって、製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【0015】
請求項11に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な上記請求項1〜5の何れか一項に係る補酵素A経口製剤である。
【0016】
請求項12に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下のために有用な請求項1〜5の何れか一項に記載の補酵素A経口製剤である。
【0017】
請求項13に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な補酵素A経口製剤の調製のための補酵素A、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【0018】
請求項14に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下ために有用な補酵素A経口製剤の調製のための補酵素A、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【0019】
請求項15に係る発明は、経口製剤が 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項13又は14記載の使用方法にある。
【0020】
請求項16は、抗酸化剤がビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項13〜15の何れか一項に記載の使用方法にある。
【0021】
請求項17は、酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項13〜15の何れか一項に記載の使用方法にある。
【0022】
本発明の経口CoA製剤は、補酵素A0.04〜9.99%、抗酸化剤0.4〜99.55%、酸性緩衝剤又は酸性化剤0.4〜99.55%、及び、製薬上許容し得る賦形剤0〜98.99%よりなる錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒及びマイクロカプセル剤であることができる。
【0023】
本発明のCoA経口製剤の調製方法:CoA1部を塩非含有水20〜800部に添加し、次に抗酸化剤0〜20部、酸性緩衝剤又は酸性化剤1〜20部、増量剤0〜40部を添加し、溶解し、次に凍結乾燥して本発明の製剤の製造のための原料(凍結乾燥粉末)を得た。CoA凍結乾燥粉末の量を基にして、抗酸化剤1〜2489部、酸性緩衝剤又は酸性化剤0〜2489部を凍結乾燥粉末に添加し、均一に混合し、次に、従来の方法により製薬用賦形剤と共に製剤してCoA経口用錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、又はマイクロカプセル剤とした。
【0024】
本発明の錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤及びマイクロカプセル剤は、以下に記載する従来の方法に従って製剤することができる。
【0025】
CoA1部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤1〜2489部、性緩衝剤又は酸性化剤0〜2489部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤(disintegrant)及び増量剤を添加し、均一に混合し、次に澱粉シロップを添加する。次に得られた混合物を顆粒化し、錠剤化し、乾燥して、各々がCoA10〜500単位を含有する錠剤とする。
【0026】
CoA1部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤1〜2489部、性緩衝剤又は酸性化剤0〜2489部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤及び増量剤を添加し、均一に混合する。得られた混合物を粉末状態で所望の用量に応じて包装することができる。或いは、適量の澱粉シロップを混合物に添加し、その後、顆粒化、乾燥、及び滅菌包装して、1包当たりCoA10〜500単位を含有する顆粒とする。さらにまた、乾燥した顆粒をカプセルシェルに充填し、密封することにより、カプセル当たりCoA10〜500単位を含有するカプセル剤が得られる。
【0027】
CoA1部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤1〜2489部及び酸性緩衝剤又は酸性化剤0〜2489部を添加し、次に粉砕し、均一に混合する。次に得られた混合物をイソプロパノール中のエチルセルロース(EC)の溶液に添加し、噴霧乾燥の後CoAのECマイクロカプセル剤が得られる。
【0028】
本発明の抗酸化剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えばビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステイン等であることができる。
【0029】
本発明の酸性緩衝剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えば、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであることができ;本発明の酸性化剤は何れかの製薬上許容し得る物質、例えばクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、葉酸等であることができる。
【0030】
本発明において有用な製薬上許容し得る賦形剤は、澱粉、ヒドロキシルプロピルスターチ(hydroxyl propyl starch)、変性澱粉、プレゼラチン化澱粉(pregelatinized starch) 、デキストリン、粉糖、微結晶セルロース、ゼラチンシロップ及びPVP漿剤のような従来の結合剤と;カルボキシメチルナトリウム澱粉(sodium carboxymethyl starch) 、澱粉及び微結晶セルロースのような錠剤崩壊剤と;澱粉、微結晶セルロース、微粉末ケイ素ゲル、及び水酸化アルミニウムのような潤滑剤と;澱粉及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、無機化合物、有機塩、及びヘキソン酸又はペンチトールなどのような増量剤とである。
【0031】
本発明のCoAの臨床用量は一日当たりCoA10〜500単位である。純粋なCoA1mgは413単位に相当するが、医薬品等級の市販のCoAはmg当たり約250単位であり、即ち、CoA100単位は約0.4mgである。
【0032】
腸内ホスホエステラーゼは、通常3位(3-position)における急速な脱ホスホリル化により腸内CoAを不活性化する。ホスホエステラーゼの最適なpHは9.8である。CoAの酸化型は還元型と比較してより容易に不活性化される。如何なる理論にも制約されないが、本発明は腸内CoAの不活性化の酵素反応過程を抑制することにより作用すると考えられる。本発明の製剤において、抗酸化剤はCoAの還元状態を維持するために添加してあり、酸性緩衝剤又は酸性化剤はCoAの経口投与後の腸管内の僅かに酸性の微細環境を得るために添加してあり、これによりホスホエステラーゼによるCoAの分解が抑制され、CoAは不活性化前に吸収されることができる。従って本発明の経口製剤は、注射製剤と同様の生物学的作用を発揮する。
【0033】
血小板減少症に対する本発明のCoA経口製剤及びCoA注射製剤を用いた薬力学実験:
1.動物の末梢の血小板に対する作用:
試験対象:実験用イヌ10匹を用い、5匹づつ2群に分け、CoAの経口製剤又は注射用製剤をそれぞれ投与した。経時的に末梢血小板試料を採取し、投与前後の差を調べた。
CoAの用量:経口投与群、一回当たり100単位、一日2回。注射投与群、一回当たり35単位、一日2回。
【0034】
結果:個体別比較試験により、イヌへのCoAの投与の前後の血小板数の変化について、統計学的分析を行った。結果を表1に示す。外因性CoAは経口投与と注射の何れにおいても短時間で実験用イヌの血小板濃度を改善することができる。注射投与群では8日目において170,800/mm3 の平均増加が観察された(P<0.01)のに対し、経口投与群では6日目において133,000/mm3 であり(P<0.05)、その後の血小板濃度はその正常値を徐々に回復した。本発明の経口製剤をもちいて投与されたCoAは胃腸管から吸収され、注射用CoAと同様の生物学的作用を発揮する。
【0035】
【表1】
【0036】
2.薬剤により誘発されたヒト血小板減少症に対する作用
試験対象:薬剤により誘発された血小板数80,000/mm3 未満の個体を選択し、内15症例は単純な血小板減少症患者の男性10人女性5人、年齢29〜56歳であり、15症例は血小板と白血球が同時に減少している男性6人女性9人、年齢31〜66歳であった。
CoAの経口投与:一回当たり1錠、1錠当たり35単位のものを1日3回空腹時に投与した。投与期間は1ヶ月とした。
投与前後の血小板の差を測定した。投与中は他の薬剤の投与を停止し、労働環境と生活環境は変えなかった。
【0037】
結果:単純血小板減少症の15人及び血小板と白血球が共に減少している15人を個体別比較試験、即ち、投与1ヶ月後と投与前の血小板の差により比較した(表2参照)。
単純血小板減少症患者か血小板と白血球の同時減少の患者であるかに関わらず、CoA錠剤は明らかに薬品誘発血小板減少症患者の血小板数を増大させた。統計学的有意差は明らかであった(P<0.001)。単純血小板減少症患者については、平均の増加は投与後26,900/mm3 であり、86.6%が20,000/mm3 より大きい増加を示した。血小板と白血球の同時減少の患者については、平均の増加は投与後24,200/mm3 であり、66.6%が20,000/mm3 より大きい増加を示した。何れの症例にも毒性作用又は副作用は観察されなかった。患者の大部分は投与後に気分が良くなり、食欲は増進した。
【0038】
【表2】
【0039】
上記実験の結果によれば、本発明の経口CoAと注射用製剤により生じた生物学的作用の間には統計学的な有意差は無かった。従って、経口CoAは胃腸管より吸収され、生体内で同等の生物学的作用を発揮することができると考えられる。
【0040】
本発明の別の目的は、血中脂質低下のためのCoAの新しい使用に関する。
高血圧及び高脂血症は、心臓−脳血管疾患の主用な罹患原因であることが知られている。ニコチン酸及びイノシトールのほかに、高脂血症のコレステロールについては、ロボスタチン(Lovostatin)もまた内因性コレステロールの合成に対する抑制作用により有効である。しかしながら、トリグリセリドに対しては安全で有効な薬剤は無い。WHOにより推奨されているアトロミド類(atromides) 及びその誘導体は血中トリグリセリド濃度を低下することができるが、肝臓や腎臓のような重要な臓器に対する副作用のため、高グリセリド血症(hypertriglyceridemia)を有する高齢患者には特に不適当であり、この種の薬剤の臨床使用は限定されている。さらにまた、現存する脂質低下剤は高価格であり、長期間投与する必要があり、患者に経済的負担を与えている。
【0041】
CoAはIIb 型及びIV型の高脂血症患者の脂質代謝を改善する。脂質を多く含む食物の摂取した後速やかに脂質蛋白質の電気泳動を正常化することができるが、正常ヒトに対してはそのような作用は無い。これらの2種の型の高脂血症はCoAの欠損に関連すると推定されている。CoAは全ての生細胞におけるアセチル化反応に関与する至るところに存在する補酵素である。生体における代謝過程の多くに関連し、その過程において極めて重要である。炭水化物、脂質、蛋白質及びエネルギーの代謝に関与する。脂肪酸代謝のβ酸化の間CoAは必須であり、そこで脂肪酸は段階的にアセチル−CoAに分解される。その後、アセチル−CoAはミトコンドリア内でトリカルボン酸回路に入り、そこで酸化されてH2 O及びCO2 となり、エネルギーを放出する。外因性CoAの血中脂質低下作用はこれに関わっている。CoA経口製剤中のCoAはバイオテクノロジーにより調製される生物起源の物質であり、長期投与で副作用は認められていない。既存の血中脂質低下剤(特にトリグリセリド低下剤)と比較して、非毒性、非副作用、低用量、及び、安価であるという利点を有する。
【0042】
高脂血症患者における血清中トリグリセリド及びコレステロールに対するCoAの作用の実験の結果:
試験対象:正常ヒトの上限の90%より高値の血漿中脂質、即ち、血清中コレステロール>230mg%、又はトリグリセリド>160mg%の個体を選択し、患者総数39人、28〜65歳の男性14人、32〜70歳の女性25人とした。
CoAの経口投与:一回当たり1錠、1錠当たり35単位のものを1日3回空腹時に投与した。投与期間は3ヶ月とした。投与期間中は通常と同様の食餌とし、他の脂質低下剤の投与は停止した。
【0043】
血漿中脂質の測定:12〜14時間絶食した患者から投与前、投与後1ヶ月及び3ヶ月に静脈の血液試料を採取した。血清中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を血清単離後に測定した。同時に、各患者の病歴を調査し、血圧を測定し、肝機能を測定した。
【0044】
結果:
(1)トリグリセリドの作用:個体別比較試験によりCoAの投与前後の高脂血症患者の血清中トリグリセリドの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表3に示す。
【0045】
血清中トリグリセリドの濃度はCoA錠剤の投与後1ヶ月及び3ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた(P<0.001)。平均の減少はそれぞれ64.2mg%及び75.5mg%であった。39人中26人で投与1ヶ月後のトリグリセリドは20mg%より大きい減少を示しており、有効率は66.7%であり、平均の減少は112.2mg%であり、4人では変化が無く、9人では投与前と比較して僅かに増加していた。
【0046】
投与3ヶ月後の37人におけるトリグリセリド減少の有効率は70.3%であり、平均の減少は118mg%であり、最も有効であった1例では290mg%の減少が認められ、4人では作用が認められず、7人では僅かに増加していた。
【0047】
(2)コレステロールに対する作用:個体別比較試験によりCoAの投与前後の高脂血症患者の血清中コレステロールの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表4に示す。
【0048】
血清中コレステロールの濃度はCoA錠剤の投与後1ヶ月及び3ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた(P<0.001)。平均の減少はそれぞれ25.7mg%及び22.1mg%であった。
【0049】
投与1ヶ月後と3ヶ月後に20mg%より高値のコレステロール減少を示した患者はそれぞれ56.4%及び48.6%であり、有効であった患者におけるコレステロールの平均の減少はそれぞれ44.4mg%及び56.1mg%であり、2例及び3例がそれぞれコレステロール濃度の僅かな増加を示していた。
【0050】
何れの症例においても3ヶ月の連続投与の後に毒性作用や副作用は観察されなかった。肝機能、腎機能及び血圧に対する副作用は観察されなかった。患者の一部は投与後気分が良くなり、食欲が増進した。
【0051】
血中脂質低下CoAはIIb 型及びIV型の高脂血症(即ち高トリグリセリド血症及び高トリグリセリド血症と高コレステロール血症の合併症)のみを対象としており、これらの2つの型の患者は全ての高脂血症患者の80〜85%に相当する。臨床試験に選ばれた患者は型により分類されていないため、IIb 型及びIV型の高脂血症患者に対するCoAの有効率は更に高値であることは明らかである。
【0052】
【表3】
【0053】
【表4】
【0054】
上記実験からわかるとおり、CoA錠剤の経口投与により高脂血症患者、特にIIb 型及びIV型の高脂血症患者の血清中のトリグリセリド及びコレステロールの濃度を効果的に減少させることができた。その有効率及び減少量はアトロミドのような米国FDAにより推奨されている幾つかの薬剤、及び日本のパンテチン(pantethine)と同様であった。さらにまた、非毒性で、安価、低用量という利点も有する。
【0055】
本発明のCoA経口製剤及びその調製方法は経口で投与されたCoAの不活性化の問題を克服し、経口用CoAによる種々の疾患の治療の可能性を与え、これは注射により生じる患者の苦痛や不都合を回避し、患者の経済的負担も軽減する。本発明に開示した高脂血症の治療におけるCoAの新しい使用は顕著な作用を有し、CoAの医療上の用途を拡大する。生物起源の物質であることから、CoAは他の同様の血中脂質低下剤と比較して安全、安価であり、より低用量で使用できる。更にまた既存の脂質低下剤の機能的限界を補うことができ、開発と用途の望ましい展望を与える。
【0056】
実施例
実施例1:CoA経口製剤の原料の製造
塩非含有水750mLをCoAアセトン粉末500,000単位に添加し、次にビタミンC25g、リン酸二水素ナトリウム25g及びマンニトール25gを順次添加し、混合物を攪拌して溶解し、凍結乾燥した。
【0057】
実施例2:CoA経口錠剤の調製
CoA経口製剤の原料100,000単位(15.4g)、ビタミンC45g、澱粉20g、粉糖10g、ステアリン酸マグネシウム4g及び適量の澱粉シロップ(17%)を使用した。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、100mgパンチのダイスで圧縮成形して錠剤とした。
【0058】
実施例3:CoAカプセル剤の調製
CoA経口製剤の原料100,000単位(15.4g)、ビタミンC45g及びマンニトール39.6gを均質に混合して1000カプセルを形成した。
【0059】
実施例4:CoA経口用粉末又は顆粒の調製
ビタミン45gをCoA経口製剤の原料100,000単位(15.4g)に添加し、次に種々の製薬上許容し得る賦形剤を添加してCoA10〜500単位/用量とし、最後に滅菌包装した。
【0060】
実施例5:CoA腸溶性カプセル剤の調製
CoA経口製剤の原料100,000単位(15.4g)、ビタミンC70g、リン酸二水素ナトリウム10g及びマンニトール19.6gを均質に混合して1000個の腸溶性カプセルを形成した。
【0061】
実施例6:CoA経口用錠剤の調製
CoA経口製剤の原料35,000単位、グルタチオン50g、NaH2PO4 10g、澱粉15g、粉糖10g、ステアリン酸マグネシウム4g及び適量の澱粉シロップ(17%)を用いた。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、100mgパンチのダイスで圧縮成形して各錠CoA35単位を含有する錠剤とした。
【0062】
実施例7:CoAカプセルの調製
CoA経口製剤の原料50,000単位、システイン5g、リン酸二水素ナトリウム5g及びマンニトール89.6gを均質に混合して各々CoA50単位を含有する1000カプセルとした。
【0063】
実施例8:CoA経口用腸溶性カプセル剤の調製
CoA経口製剤の原料100,000単位、グルタチオン10g、リン酸二水素ナトリウム70g及びマンニトール19.6gを均質に混合して1000個の腸溶性カプセルを形成した。
【0064】
実施例9:CoAマイクロカプセル剤の調製
CoA経口製剤の原料100,000単位、ビタミンC70g、及びリン酸二水素ナトリウム10gを粉砕して粉末とし、均一に混合し、次に得られた混合物をイソプロパノール中のECの溶液に添加し、次に噴霧乾燥してCoAのECマイクロカプセル剤を得た。
Claims (17)
- 補酵素A0.04〜9.99%、抗酸化剤0.4〜99.55%、酸性緩衝剤又は酸性化剤0.4〜99.55%、及び製薬上許容し得る賦形剤0〜98.99%よりなる補酵素A経口製剤。
- 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項1記載の補酵素A経口製剤。
- 抗酸化剤がビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項1又は2記載の補酵素A経口製剤。
- 酸性緩衝剤がリン酸2水素ナトリウム又はリン酸2水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項1又は2記載の補酵素A経口製剤。
- 製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤である請求項1又は2記載の補酵素A経口製剤。
- 補酵素A0.04〜9.99%、抗酸化剤0.4〜99.55%、酸性緩衝剤又は酸性化剤0.4〜99.55%、及び製薬上許容し得る賦形剤0〜98.99%を混合する工程を含む請求項1記載の補酵素A経口製剤の調製方法。
- 経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項6記載の方法。
- 抗酸化剤がビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項6又は7記載の方法。
- 酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項6又は7記載の方法。
- 製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤である請求項6又は7記載の方法。
- 高脂血症の治療のために有用な請求項1〜5の何れか一項に記載の補酵素A経口製剤。
- トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下のために有用な請求項1〜5の何れか一項に記載の補酵素A経口製剤。
- 高脂血症の治療のために有用な補酵素A経口製剤の調製のための補酵素A、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法。
- トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下ために有用な補酵素A経口製剤の調製のための補酵素A、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法。
- 経口製剤が 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項13又は14記載の使用方法。
- 抗酸化剤がビタミンC、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項13〜15の何れか一項に記載の使用方法。
- 酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項13〜15の何れか一項に記載の使用方法。
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