JP4484338B2 - 血中脂質低下のために有用な補酵素ａ経口製剤およびその調製方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症の治療のために有用な薬剤及びその調製方法に関する。特に、本発明は補酵素Ａ（ＣｏＡ）の経口製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＣｏＡは生体中に大量に存在する活性物質であり、パントテン酸、アデニン、リボース、システアミン(cysteamine)及びリン酸よりなる。生体内のアセチル化反応の補酵素であり、炭水化物、脂質及び蛋白質の代謝において極めて重要な役割を有する。例えば、トリカルボン酸回路の過程、肝グリコーゲンの貯留、アセチルコリン合成、コレステロール量の低下、血漿中脂質濃度の調節、及び、ステロイド合成のために必須である。ＣｏＡは患者の食欲不振及び運動低下の症状を大きく緩和し、動脈硬化症、慢性動脈炎、心筋梗塞、心筋炎、種々の肝疾患、白血球減少症、血小板減少性紫斑病、慢性腎機能不全により誘発された急性の無尿症、ネフローゼ症候群、***、新生児無酸素症及び糖尿病性アシドーシスのような疾患の治療のための補助的薬剤として使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＣｏＡは腸管内のホスホエステラーゼ(phosphoesterase) による脱ホスホリル化(dephosphorylation) を受けやすいため、ＣｏＡの唯一の投与経路は現在まで注射であったが、これは患者の不都合と苦痛を伴い、高経費であった。従って、ＣｏＡの使用は限定されている。
【０００４】
本発明の目的は、既存のＣｏＡ製剤の上記難点を克服することである。従って、本発明の第１の目的は、安定な治療作用を有する経口吸収性のＣｏＡ製剤を提供し、本発明の第２の目的は、前記ＣｏＡ経口製剤を調製する方法を提供し、本発明の第３の目的は、高脂血症を治療するための前記ＣｏＡ経口製剤の使用方法を提供し、そして本発明の第４の目的は、前記ＣｏＡ経口製剤を用いた個体の高脂血症の治療方法を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる目的は、以下に記載するような本件請求項１〜１７に係る発明により達成される。
請求項１に係る発明は、補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％よりなる補酵素Ａ経口製剤にある。
【０００６】
請求項２に係る発明は、前記経口製剤の形態が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【０００７】
請求項３に係る発明は、上記抗酸化剤の好適な材質を規定しており、ビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることが好ましい。
【０００８】
請求項４に係る発明は、上記酸性緩衝剤及び酸性化剤の好適な材質を規定しており、酸性緩衝剤としてリン酸２水素ナトリウム又はリン酸２水素カリウムが挙げられ、酸性化剤としてクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸を挙げている。
【０００９】
請求項５に係る発明は、製薬上許容し得る上記賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【００１０】
請求項６に係る発明は請求項１記載の補酵素Ａ経口製剤の調製方法に係り、上記補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％を混合する工程を含んでいる。
【００１１】
請求項７に係る発明は、請求項６に係る発明にあって、前記補酵素Ａ経口製剤の調製方法にあって、経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【００１２】
請求項８に係る発明は、請求項６又は７に係る発明にあって、更に上記抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることを規定している。
【００１３】
請求項９に係る発明は、同じく請求項６又は７に係る発明にあって、上記酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸であることを規定している。
【００１４】
請求項１０に係る発明は、同じく請求項６又は７に係る発明にあって、製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【００１５】
請求項１１に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な上記請求項１〜５の何れか一項に係る補酵素Ａ経口製剤である。
【００１６】
請求項１２に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下のために有用な請求項１〜５の何れか一項に記載の補酵素Ａ経口製剤である。
【００１７】
請求項１３に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【００１８】
請求項１４に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下ために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【００１９】
請求項１５に係る発明は、経口製剤が 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項１３又は１４記載の使用方法にある。
【００２０】
請求項１６は、抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法にある。
【００２１】
請求項１７は、酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法にある。
【００２２】
本発明の経口ＣｏＡ製剤は、補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び、製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％よりなる錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒及びマイクロカプセル剤であることができる。
【００２３】
本発明のＣｏＡ経口製剤の調製方法：ＣｏＡ１部を塩非含有水２０〜８００部に添加し、次に抗酸化剤０〜２０部、酸性緩衝剤又は酸性化剤１〜２０部、増量剤０〜４０部を添加し、溶解し、次に凍結乾燥して本発明の製剤の製造のための原料（凍結乾燥粉末）を得た。ＣｏＡ凍結乾燥粉末の量を基にして、抗酸化剤１〜２４８９部、酸性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部を凍結乾燥粉末に添加し、均一に混合し、次に、従来の方法により製薬用賦形剤と共に製剤してＣｏＡ経口用錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、又はマイクロカプセル剤とした。
【００２４】
本発明の錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤及びマイクロカプセル剤は、以下に記載する従来の方法に従って製剤することができる。
【００２５】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部、性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤(disintegrant)及び増量剤を添加し、均一に混合し、次に澱粉シロップを添加する。次に得られた混合物を顆粒化し、錠剤化し、乾燥して、各々がＣｏＡ１０〜５００単位を含有する錠剤とする。
【００２６】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部、性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤及び増量剤を添加し、均一に混合する。得られた混合物を粉末状態で所望の用量に応じて包装することができる。或いは、適量の澱粉シロップを混合物に添加し、その後、顆粒化、乾燥、及び滅菌包装して、１包当たりＣｏＡ１０〜５００単位を含有する顆粒とする。さらにまた、乾燥した顆粒をカプセルシェルに充填し、密封することにより、カプセル当たりＣｏＡ１０〜５００単位を含有するカプセル剤が得られる。
【００２７】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部及び酸性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部を添加し、次に粉砕し、均一に混合する。次に得られた混合物をイソプロパノール中のエチルセルロース（ＥＣ）の溶液に添加し、噴霧乾燥の後ＣｏＡのＥＣマイクロカプセル剤が得られる。
【００２８】
本発明の抗酸化剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えばビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステイン等であることができる。
【００２９】
本発明の酸性緩衝剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えば、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであることができ；本発明の酸性化剤は何れかの製薬上許容し得る物質、例えばクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、葉酸等であることができる。
【００３０】
本発明において有用な製薬上許容し得る賦形剤は、澱粉、ヒドロキシルプロピルスターチ(hydroxyl propyl starch)、変性澱粉、プレゼラチン化澱粉(pregelatinized starch) 、デキストリン、粉糖、微結晶セルロース、ゼラチンシロップ及びＰＶＰ漿剤のような従来の結合剤と；カルボキシメチルナトリウム澱粉(sodium carboxymethyl starch) 、澱粉及び微結晶セルロースのような錠剤崩壊剤と；澱粉、微結晶セルロース、微粉末ケイ素ゲル、及び水酸化アルミニウムのような潤滑剤と；澱粉及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、無機化合物、有機塩、及びヘキソン酸又はペンチトールなどのような増量剤とである。
【００３１】
本発明のＣｏＡの臨床用量は一日当たりＣｏＡ１０〜５００単位である。純粋なＣｏＡ１ｍｇは４１３単位に相当するが、医薬品等級の市販のＣｏＡはｍｇ当たり約２５０単位であり、即ち、ＣｏＡ１００単位は約０．４ｍｇである。
【００３２】
腸内ホスホエステラーゼは、通常３位(3-position)における急速な脱ホスホリル化により腸内ＣｏＡを不活性化する。ホスホエステラーゼの最適なｐＨは９．８である。ＣｏＡの酸化型は還元型と比較してより容易に不活性化される。如何なる理論にも制約されないが、本発明は腸内ＣｏＡの不活性化の酵素反応過程を抑制することにより作用すると考えられる。本発明の製剤において、抗酸化剤はＣｏＡの還元状態を維持するために添加してあり、酸性緩衝剤又は酸性化剤はＣｏＡの経口投与後の腸管内の僅かに酸性の微細環境を得るために添加してあり、これによりホスホエステラーゼによるＣｏＡの分解が抑制され、ＣｏＡは不活性化前に吸収されることができる。従って本発明の経口製剤は、注射製剤と同様の生物学的作用を発揮する。
【００３３】
血小板減少症に対する本発明のＣｏＡ経口製剤及びＣｏＡ注射製剤を用いた薬力学実験：
１．動物の末梢の血小板に対する作用：
試験対象：実験用イヌ１０匹を用い、５匹づつ２群に分け、ＣｏＡの経口製剤又は注射用製剤をそれぞれ投与した。経時的に末梢血小板試料を採取し、投与前後の差を調べた。
ＣｏＡの用量：経口投与群、一回当たり１００単位、一日２回。注射投与群、一回当たり３５単位、一日２回。
【００３４】
結果：個体別比較試験により、イヌへのＣｏＡの投与の前後の血小板数の変化について、統計学的分析を行った。結果を表１に示す。外因性ＣｏＡは経口投与と注射の何れにおいても短時間で実験用イヌの血小板濃度を改善することができる。注射投与群では８日目において１７０，８００／ｍｍ3 の平均増加が観察された（Ｐ＜０．０１）のに対し、経口投与群では６日目において１３３，０００／ｍｍ3 であり（Ｐ＜０．０５）、その後の血小板濃度はその正常値を徐々に回復した。本発明の経口製剤をもちいて投与されたＣｏＡは胃腸管から吸収され、注射用ＣｏＡと同様の生物学的作用を発揮する。
【００３５】
【表１】
【００３６】
２．薬剤により誘発されたヒト血小板減少症に対する作用
試験対象：薬剤により誘発された血小板数８０，０００／ｍｍ3 未満の個体を選択し、内１５症例は単純な血小板減少症患者の男性１０人女性５人、年齢２９〜５６歳であり、１５症例は血小板と白血球が同時に減少している男性６人女性９人、年齢３１〜６６歳であった。
ＣｏＡの経口投与：一回当たり１錠、１錠当たり３５単位のものを１日３回空腹時に投与した。投与期間は１ヶ月とした。
投与前後の血小板の差を測定した。投与中は他の薬剤の投与を停止し、労働環境と生活環境は変えなかった。
【００３７】
結果：単純血小板減少症の１５人及び血小板と白血球が共に減少している１５人を個体別比較試験、即ち、投与１ヶ月後と投与前の血小板の差により比較した（表２参照）。
単純血小板減少症患者か血小板と白血球の同時減少の患者であるかに関わらず、ＣｏＡ錠剤は明らかに薬品誘発血小板減少症患者の血小板数を増大させた。統計学的有意差は明らかであった（Ｐ＜０．００１）。単純血小板減少症患者については、平均の増加は投与後２６，９００／ｍｍ3 であり、８６．６％が２０，０００／ｍｍ3 より大きい増加を示した。血小板と白血球の同時減少の患者については、平均の増加は投与後２４，２００／ｍｍ3 であり、６６．６％が２０，０００／ｍｍ3 より大きい増加を示した。何れの症例にも毒性作用又は副作用は観察されなかった。患者の大部分は投与後に気分が良くなり、食欲は増進した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
上記実験の結果によれば、本発明の経口ＣｏＡと注射用製剤により生じた生物学的作用の間には統計学的な有意差は無かった。従って、経口ＣｏＡは胃腸管より吸収され、生体内で同等の生物学的作用を発揮することができると考えられる。
【００４０】
本発明の別の目的は、血中脂質低下のためのＣｏＡの新しい使用に関する。
高血圧及び高脂血症は、心臓−脳血管疾患の主用な罹患原因であることが知られている。ニコチン酸及びイノシトールのほかに、高脂血症のコレステロールについては、ロボスタチン(Lovostatin)もまた内因性コレステロールの合成に対する抑制作用により有効である。しかしながら、トリグリセリドに対しては安全で有効な薬剤は無い。ＷＨＯにより推奨されているアトロミド類(atromides) 及びその誘導体は血中トリグリセリド濃度を低下することができるが、肝臓や腎臓のような重要な臓器に対する副作用のため、高グリセリド血症(hypertriglyceridemia)を有する高齢患者には特に不適当であり、この種の薬剤の臨床使用は限定されている。さらにまた、現存する脂質低下剤は高価格であり、長期間投与する必要があり、患者に経済的負担を与えている。
【００４１】
ＣｏＡはIIb 型及びIV型の高脂血症患者の脂質代謝を改善する。脂質を多く含む食物の摂取した後速やかに脂質蛋白質の電気泳動を正常化することができるが、正常ヒトに対してはそのような作用は無い。これらの２種の型の高脂血症はＣｏＡの欠損に関連すると推定されている。ＣｏＡは全ての生細胞におけるアセチル化反応に関与する至るところに存在する補酵素である。生体における代謝過程の多くに関連し、その過程において極めて重要である。炭水化物、脂質、蛋白質及びエネルギーの代謝に関与する。脂肪酸代謝のβ酸化の間ＣｏＡは必須であり、そこで脂肪酸は段階的にアセチル−ＣｏＡに分解される。その後、アセチル−ＣｏＡはミトコンドリア内でトリカルボン酸回路に入り、そこで酸化されてＨ2 Ｏ及びＣＯ2 となり、エネルギーを放出する。外因性ＣｏＡの血中脂質低下作用はこれに関わっている。ＣｏＡ経口製剤中のＣｏＡはバイオテクノロジーにより調製される生物起源の物質であり、長期投与で副作用は認められていない。既存の血中脂質低下剤（特にトリグリセリド低下剤）と比較して、非毒性、非副作用、低用量、及び、安価であるという利点を有する。
【００４２】
高脂血症患者における血清中トリグリセリド及びコレステロールに対するＣｏＡの作用の実験の結果：
試験対象：正常ヒトの上限の９０％より高値の血漿中脂質、即ち、血清中コレステロール＞２３０ｍｇ％、又はトリグリセリド＞１６０ｍｇ％の個体を選択し、患者総数３９人、２８〜６５歳の男性１４人、３２〜７０歳の女性２５人とした。
ＣｏＡの経口投与：一回当たり１錠、１錠当たり３５単位のものを１日３回空腹時に投与した。投与期間は３ヶ月とした。投与期間中は通常と同様の食餌とし、他の脂質低下剤の投与は停止した。
【００４３】
血漿中脂質の測定：１２〜１４時間絶食した患者から投与前、投与後１ヶ月及び３ヶ月に静脈の血液試料を採取した。血清中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を血清単離後に測定した。同時に、各患者の病歴を調査し、血圧を測定し、肝機能を測定した。
【００４４】
結果：
（１）トリグリセリドの作用：個体別比較試験によりＣｏＡの投与前後の高脂血症患者の血清中トリグリセリドの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表３に示す。
【００４５】
血清中トリグリセリドの濃度はＣｏＡ錠剤の投与後１ヶ月及び３ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた（Ｐ＜０．００１）。平均の減少はそれぞれ６４．２ｍｇ％及び７５．５ｍｇ％であった。３９人中２６人で投与１ヶ月後のトリグリセリドは２０ｍｇ％より大きい減少を示しており、有効率は６６．７％であり、平均の減少は１１２．２ｍｇ％であり、４人では変化が無く、９人では投与前と比較して僅かに増加していた。
【００４６】
投与３ヶ月後の３７人におけるトリグリセリド減少の有効率は７０．３％であり、平均の減少は１１８ｍｇ％であり、最も有効であった１例では２９０ｍｇ％の減少が認められ、４人では作用が認められず、７人では僅かに増加していた。
【００４７】
（２）コレステロールに対する作用：個体別比較試験によりＣｏＡの投与前後の高脂血症患者の血清中コレステロールの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表４に示す。
【００４８】
血清中コレステロールの濃度はＣｏＡ錠剤の投与後１ヶ月及び３ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた（Ｐ＜０．００１）。平均の減少はそれぞれ２５．７ｍｇ％及び２２．１ｍｇ％であった。
【００４９】
投与１ヶ月後と３ヶ月後に２０ｍｇ％より高値のコレステロール減少を示した患者はそれぞれ５６．４％及び４８．６％であり、有効であった患者におけるコレステロールの平均の減少はそれぞれ４４．４ｍｇ％及び５６．１ｍｇ％であり、２例及び３例がそれぞれコレステロール濃度の僅かな増加を示していた。
【００５０】
何れの症例においても３ヶ月の連続投与の後に毒性作用や副作用は観察されなかった。肝機能、腎機能及び血圧に対する副作用は観察されなかった。患者の一部は投与後気分が良くなり、食欲が増進した。
【００５１】
血中脂質低下ＣｏＡはIIb 型及びIV型の高脂血症（即ち高トリグリセリド血症及び高トリグリセリド血症と高コレステロール血症の合併症）のみを対象としており、これらの２つの型の患者は全ての高脂血症患者の８０〜８５％に相当する。臨床試験に選ばれた患者は型により分類されていないため、IIb 型及びIV型の高脂血症患者に対するＣｏＡの有効率は更に高値であることは明らかである。
【００５２】
【表３】
【００５３】
【表４】
【００５４】
上記実験からわかるとおり、ＣｏＡ錠剤の経口投与により高脂血症患者、特にIIb 型及びIV型の高脂血症患者の血清中のトリグリセリド及びコレステロールの濃度を効果的に減少させることができた。その有効率及び減少量はアトロミドのような米国ＦＤＡにより推奨されている幾つかの薬剤、及び日本のパンテチン(pantethine)と同様であった。さらにまた、非毒性で、安価、低用量という利点も有する。
【００５５】
本発明のＣｏＡ経口製剤及びその調製方法は経口で投与されたＣｏＡの不活性化の問題を克服し、経口用ＣｏＡによる種々の疾患の治療の可能性を与え、これは注射により生じる患者の苦痛や不都合を回避し、患者の経済的負担も軽減する。本発明に開示した高脂血症の治療におけるＣｏＡの新しい使用は顕著な作用を有し、ＣｏＡの医療上の用途を拡大する。生物起源の物質であることから、ＣｏＡは他の同様の血中脂質低下剤と比較して安全、安価であり、より低用量で使用できる。更にまた既存の脂質低下剤の機能的限界を補うことができ、開発と用途の望ましい展望を与える。
【００５６】
実施例
実施例１：ＣｏＡ経口製剤の原料の製造
塩非含有水７５０ｍＬをＣｏＡアセトン粉末５００，０００単位に添加し、次にビタミンＣ２５ｇ、リン酸二水素ナトリウム２５ｇ及びマンニトール２５ｇを順次添加し、混合物を攪拌して溶解し、凍結乾燥した。
【００５７】
実施例２：ＣｏＡ経口錠剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ４５ｇ、澱粉２０ｇ、粉糖１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ及び適量の澱粉シロップ（１７％）を使用した。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、１００ｍｇパンチのダイスで圧縮成形して錠剤とした。
【００５８】
実施例３：ＣｏＡカプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ４５ｇ及びマンニトール３９．６ｇを均質に混合して１０００カプセルを形成した。
【００５９】
実施例４：ＣｏＡ経口用粉末又は顆粒の調製
ビタミン４５ｇをＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）に添加し、次に種々の製薬上許容し得る賦形剤を添加してＣｏＡ１０〜５００単位／用量とし、最後に滅菌包装した。
【００６０】
実施例５：ＣｏＡ腸溶性カプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ７０ｇ、リン酸二水素ナトリウム１０ｇ及びマンニトール１９．６ｇを均質に混合して１０００個の腸溶性カプセルを形成した。
【００６１】
実施例６：ＣｏＡ経口用錠剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料３５，０００単位、グルタチオン５０ｇ、NaH2PO4 １０ｇ、澱粉１５ｇ、粉糖１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ及び適量の澱粉シロップ（１７％）を用いた。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、１００ｍｇパンチのダイスで圧縮成形して各錠ＣｏＡ３５単位を含有する錠剤とした。
【００６２】
実施例７：ＣｏＡカプセルの調製
ＣｏＡ経口製剤の原料５０，０００単位、システイン５ｇ、リン酸二水素ナトリウム５ｇ及びマンニトール８９．６ｇを均質に混合して各々ＣｏＡ５０単位を含有する１０００カプセルとした。
【００６３】
実施例８：ＣｏＡ経口用腸溶性カプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位、グルタチオン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム７０ｇ及びマンニトール１９．６ｇを均質に混合して１０００個の腸溶性カプセルを形成した。
【００６４】
実施例９：ＣｏＡマイクロカプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位、ビタミンＣ７０ｇ、及びリン酸二水素ナトリウム１０ｇを粉砕して粉末とし、均一に混合し、次に得られた混合物をイソプロパノール中のＥＣの溶液に添加し、次に噴霧乾燥してＣｏＡのＥＣマイクロカプセル剤を得た。
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症の治療のために有用な薬剤及びその調製方法に関する。特に、本発明は補酵素Ａ（ＣｏＡ）の経口製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＣｏＡは生体中に大量に存在する活性物質であり、パントテン酸、アデニン、リボース、システアミン(cysteamine)及びリン酸よりなる。生体内のアセチル化反応の補酵素であり、炭水化物、脂質及び蛋白質の代謝において極めて重要な役割を有する。例えば、トリカルボン酸回路の過程、肝グリコーゲンの貯留、アセチルコリン合成、コレステロール量の低下、血漿中脂質濃度の調節、及び、ステロイド合成のために必須である。ＣｏＡは患者の食欲不振及び運動低下の症状を大きく緩和し、動脈硬化症、慢性動脈炎、心筋梗塞、心筋炎、種々の肝疾患、白血球減少症、血小板減少性紫斑病、慢性腎機能不全により誘発された急性の無尿症、ネフローゼ症候群、***、新生児無酸素症及び糖尿病性アシドーシスのような疾患の治療のための補助的薬剤として使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＣｏＡは腸管内のホスホエステラーゼ(phosphoesterase) による脱ホスホリル化(dephosphorylation) を受けやすいため、ＣｏＡの唯一の投与経路は現在まで注射であったが、これは患者の不都合と苦痛を伴い、高経費であった。従って、ＣｏＡの使用は限定されている。
【０００４】
本発明の目的は、既存のＣｏＡ製剤の上記難点を克服することである。従って、本発明の第１の目的は、安定な治療作用を有する経口吸収性のＣｏＡ製剤を提供し、本発明の第２の目的は、前記ＣｏＡ経口製剤を調製する方法を提供し、本発明の第３の目的は、高脂血症を治療するための前記ＣｏＡ経口製剤の使用方法を提供し、そして本発明の第４の目的は、前記ＣｏＡ経口製剤を用いた個体の高脂血症の治療方法を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる目的は、以下に記載するような本件請求項１〜１７に係る発明により達成される。
請求項１に係る発明は、補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％よりなる補酵素Ａ経口製剤にある。
【０００６】
請求項２に係る発明は、前記経口製剤の形態が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【０００７】
請求項３に係る発明は、上記抗酸化剤の好適な材質を規定しており、ビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることが好ましい。
【０００８】
請求項４に係る発明は、上記酸性緩衝剤及び酸性化剤の好適な材質を規定しており、酸性緩衝剤としてリン酸２水素ナトリウム又はリン酸２水素カリウムが挙げられ、酸性化剤としてクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸を挙げている。
【０００９】
請求項５に係る発明は、製薬上許容し得る上記賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【００１０】
請求項６に係る発明は請求項１記載の補酵素Ａ経口製剤の調製方法に係り、上記補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％を混合する工程を含んでいる。
【００１１】
請求項７に係る発明は、請求項６に係る発明にあって、前記補酵素Ａ経口製剤の調製方法にあって、経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤であることを規定している。
【００１２】
請求項８に係る発明は、請求項６又は７に係る発明にあって、更に上記抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインであることを規定している。
【００１３】
請求項９に係る発明は、同じく請求項６又は７に係る発明にあって、上記酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸であることを規定している。
【００１４】
請求項１０に係る発明は、同じく請求項６又は７に係る発明にあって、製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤であることを規定している。
【００１５】
請求項１１に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な上記請求項１〜５の何れか一項に係る補酵素Ａ経口製剤である。
【００１６】
請求項１２に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下のために有用な請求項１〜５の何れか一項に記載の補酵素Ａ経口製剤である。
【００１７】
請求項１３に係る発明は、高脂血症の治療のために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【００１８】
請求項１４に係る発明は、トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下ために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法にある。
【００１９】
請求項１５に係る発明は、経口製剤が 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項１３又は１４記載の使用方法にある。
【００２０】
請求項１６は、抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法にある。
【００２１】
請求項１７は、酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法にある。
【００２２】
本発明の経口ＣｏＡ製剤は、補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び、製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％よりなる錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒及びマイクロカプセル剤であることができる。
【００２３】
本発明のＣｏＡ経口製剤の調製方法：ＣｏＡ１部を塩非含有水２０〜８００部に添加し、次に抗酸化剤０〜２０部、酸性緩衝剤又は酸性化剤１〜２０部、増量剤０〜４０部を添加し、溶解し、次に凍結乾燥して本発明の製剤の製造のための原料（凍結乾燥粉末）を得た。ＣｏＡ凍結乾燥粉末の量を基にして、抗酸化剤１〜２４８９部、酸性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部を凍結乾燥粉末に添加し、均一に混合し、次に、従来の方法により製薬用賦形剤と共に製剤してＣｏＡ経口用錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、又はマイクロカプセル剤とした。
【００２４】
本発明の錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤及びマイクロカプセル剤は、以下に記載する従来の方法に従って製剤することができる。
【００２５】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部、性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤(disintegrant)及び増量剤を添加し、均一に混合し、次に澱粉シロップを添加する。次に得られた混合物を顆粒化し、錠剤化し、乾燥して、各々がＣｏＡ１０〜５００単位を含有する錠剤とする。
【００２６】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部、性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部、適量の結合剤、錠剤崩壊剤及び増量剤を添加し、均一に混合する。得られた混合物を粉末状態で所望の用量に応じて包装することができる。或いは、適量の澱粉シロップを混合物に添加し、その後、顆粒化、乾燥、及び滅菌包装して、１包当たりＣｏＡ１０〜５００単位を含有する顆粒とする。さらにまた、乾燥した顆粒をカプセルシェルに充填し、密封することにより、カプセル当たりＣｏＡ１０〜５００単位を含有するカプセル剤が得られる。
【００２７】
ＣｏＡ１部を含有する上記において得られた原料に、抗酸化剤１〜２４８９部及び酸性緩衝剤又は酸性化剤０〜２４８９部を添加し、次に粉砕し、均一に混合する。次に得られた混合物をイソプロパノール中のエチルセルロース（ＥＣ）の溶液に添加し、噴霧乾燥の後ＣｏＡのＥＣマイクロカプセル剤が得られる。
【００２８】
本発明の抗酸化剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えばビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステイン等であることができる。
【００２９】
本発明の酸性緩衝剤は、何れかの製薬上許容し得る物質、例えば、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであることができ；本発明の酸性化剤は何れかの製薬上許容し得る物質、例えばクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、葉酸等であることができる。
【００３０】
本発明において有用な製薬上許容し得る賦形剤は、澱粉、ヒドロキシルプロピルスターチ(hydroxyl propyl starch)、変性澱粉、プレゼラチン化澱粉(pregelatinized starch) 、デキストリン、粉糖、微結晶セルロース、ゼラチンシロップ及びＰＶＰ漿剤のような従来の結合剤と；カルボキシメチルナトリウム澱粉(sodium carboxymethyl starch) 、澱粉及び微結晶セルロースのような錠剤崩壊剤と；澱粉、微結晶セルロース、微粉末ケイ素ゲル、及び水酸化アルミニウムのような潤滑剤と；澱粉及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、無機化合物、有機塩、及びヘキソン酸又はペンチトールなどのような増量剤とである。
【００３１】
本発明のＣｏＡの臨床用量は一日当たりＣｏＡ１０〜５００単位である。純粋なＣｏＡ１ｍｇは４１３単位に相当するが、医薬品等級の市販のＣｏＡはｍｇ当たり約２５０単位であり、即ち、ＣｏＡ１００単位は約０．４ｍｇである。
【００３２】
腸内ホスホエステラーゼは、通常３位(3-position)における急速な脱ホスホリル化により腸内ＣｏＡを不活性化する。ホスホエステラーゼの最適なｐＨは９．８である。ＣｏＡの酸化型は還元型と比較してより容易に不活性化される。如何なる理論にも制約されないが、本発明は腸内ＣｏＡの不活性化の酵素反応過程を抑制することにより作用すると考えられる。本発明の製剤において、抗酸化剤はＣｏＡの還元状態を維持するために添加してあり、酸性緩衝剤又は酸性化剤はＣｏＡの経口投与後の腸管内の僅かに酸性の微細環境を得るために添加してあり、これによりホスホエステラーゼによるＣｏＡの分解が抑制され、ＣｏＡは不活性化前に吸収されることができる。従って本発明の経口製剤は、注射製剤と同様の生物学的作用を発揮する。
【００３３】
血小板減少症に対する本発明のＣｏＡ経口製剤及びＣｏＡ注射製剤を用いた薬力学実験：
１．動物の末梢の血小板に対する作用：
試験対象：実験用イヌ１０匹を用い、５匹づつ２群に分け、ＣｏＡの経口製剤又は注射用製剤をそれぞれ投与した。経時的に末梢血小板試料を採取し、投与前後の差を調べた。
ＣｏＡの用量：経口投与群、一回当たり１００単位、一日２回。注射投与群、一回当たり３５単位、一日２回。
【００３４】
結果：個体別比較試験により、イヌへのＣｏＡの投与の前後の血小板数の変化について、統計学的分析を行った。結果を表１に示す。外因性ＣｏＡは経口投与と注射の何れにおいても短時間で実験用イヌの血小板濃度を改善することができる。注射投与群では８日目において１７０，８００／ｍｍ3 の平均増加が観察された（Ｐ＜０．０１）のに対し、経口投与群では６日目において１３３，０００／ｍｍ3 であり（Ｐ＜０．０５）、その後の血小板濃度はその正常値を徐々に回復した。本発明の経口製剤をもちいて投与されたＣｏＡは胃腸管から吸収され、注射用ＣｏＡと同様の生物学的作用を発揮する。
【００３５】
【表１】
２．薬剤により誘発されたヒト血小板減少症に対する作用
試験対象：薬剤により誘発された血小板数８０，０００／ｍｍ3 未満の個体を選択し、内１５症例は単純な血小板減少症患者の男性１０人女性５人、年齢２９〜５６歳であり、１５症例は血小板と白血球が同時に減少している男性６人女性９人、年齢３１〜６６歳であった。
ＣｏＡの経口投与：一回当たり１錠、１錠当たり３５単位のものを１日３回空腹時に投与した。投与期間は１ヶ月とした。
投与前後の血小板の差を測定した。投与中は他の薬剤の投与を停止し、労働環境と生活環境は変えなかった。
【００３７】
結果：単純血小板減少症の１５人及び血小板と白血球が共に減少している１５人を個体別比較試験、即ち、投与１ヶ月後と投与前の血小板の差により比較した（表２参照）。
単純血小板減少症患者か血小板と白血球の同時減少の患者であるかに関わらず、ＣｏＡ錠剤は明らかに薬品誘発血小板減少症患者の血小板数を増大させた。統計学的有意差は明らかであった（Ｐ＜０．００１）。単純血小板減少症患者については、平均の増加は投与後２６，９００／ｍｍ3 であり、８６．６％が２０，０００／ｍｍ3 より大きい増加を示した。血小板と白血球の同時減少の患者については、平均の増加は投与後２４，２００／ｍｍ3 であり、６６．６％が２０，０００／ｍｍ3 より大きい増加を示した。何れの症例にも毒性作用又は副作用は観察されなかった。患者の大部分は投与後に気分が良くなり、食欲は増進した。
【００３８】
【表２】
上記実験の結果によれば、本発明の経口ＣｏＡと注射用製剤により生じた生物学的作用の間には統計学的な有意差は無かった。従って、経口ＣｏＡは胃腸管より吸収され、生体内で同等の生物学的作用を発揮することができると考えられる。
【００４０】
本発明の別の目的は、血中脂質低下のためのＣｏＡの新しい使用に関する。
高血圧及び高脂血症は、心臓−脳血管疾患の主用な罹患原因であることが知られている。ニコチン酸及びイノシトールのほかに、高脂血症のコレステロールについては、ロボスタチン(Lovostatin)もまた内因性コレステロールの合成に対する抑制作用により有効である。しかしながら、トリグリセリドに対しては安全で有効な薬剤は無い。ＷＨＯにより推奨されているアトロミド類(atromides) 及びその誘導体は血中トリグリセリド濃度を低下することができるが、肝臓や腎臓のような重要な臓器に対する副作用のため、高グリセリド血症(hypertriglyceridemia)を有する高齢患者には特に不適当であり、この種の薬剤の臨床使用は限定されている。さらにまた、現存する脂質低下剤は高価格であり、長期間投与する必要があり、患者に経済的負担を与えている。
【００４１】
ＣｏＡはIIb 型及びIV型の高脂血症患者の脂質代謝を改善する。脂質を多く含む食物の摂取した後速やかに脂質蛋白質の電気泳動を正常化することができるが、正常ヒトに対してはそのような作用は無い。これらの２種の型の高脂血症はＣｏＡの欠損に関連すると推定されている。ＣｏＡは全ての生細胞におけるアセチル化反応に関与する至るところに存在する補酵素である。生体における代謝過程の多くに関連し、その過程において極めて重要である。炭水化物、脂質、蛋白質及びエネルギーの代謝に関与する。脂肪酸代謝のβ酸化の間ＣｏＡは必須であり、そこで脂肪酸は段階的にアセチル−ＣｏＡに分解される。その後、アセチル−ＣｏＡはミトコンドリア内でトリカルボン酸回路に入り、そこで酸化されてＨ2 Ｏ及びＣＯ2 となり、エネルギーを放出する。外因性ＣｏＡの血中脂質低下作用はこれに関わっている。ＣｏＡ経口製剤中のＣｏＡはバイオテクノロジーにより調製される生物起源の物質であり、長期投与で副作用は認められていない。既存の血中脂質低下剤（特にトリグリセリド低下剤）と比較して、非毒性、非副作用、低用量、及び、安価であるという利点を有する。
【００４２】
高脂血症患者における血清中トリグリセリド及びコレステロールに対するＣｏＡの作用の実験の結果：
試験対象：正常ヒトの上限の９０％より高値の血漿中脂質、即ち、血清中コレステロール＞２３０ｍｇ％、又はトリグリセリド＞１６０ｍｇ％の個体を選択し、患者総数３９人、２８〜６５歳の男性１４人、３２〜７０歳の女性２５人とした。
ＣｏＡの経口投与：一回当たり１錠、１錠当たり３５単位のものを１日３回空腹時に投与した。投与期間は３ヶ月とした。投与期間中は通常と同様の食餌とし、他の脂質低下剤の投与は停止した。
【００４３】
血漿中脂質の測定：１２〜１４時間絶食した患者から投与前、投与後１ヶ月及び３ヶ月に静脈の血液試料を採取した。血清中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を血清単離後に測定した。同時に、各患者の病歴を調査し、血圧を測定し、肝機能を測定した。
【００４４】
結果：
（１）トリグリセリドの作用：個体別比較試験によりＣｏＡの投与前後の高脂血症患者の血清中トリグリセリドの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表３に示す。
【００４５】
血清中トリグリセリドの濃度はＣｏＡ錠剤の投与後１ヶ月及び３ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた（Ｐ＜０．００１）。平均の減少はそれぞれ６４．２ｍｇ％及び７５．５ｍｇ％であった。３９人中２６人で投与１ヶ月後のトリグリセリドは２０ｍｇ％より大きい減少を示しており、有効率は６６．７％であり、平均の減少は１１２．２ｍｇ％であり、４人では変化が無く、９人では投与前と比較して僅かに増加していた。
【００４６】
投与３ヶ月後の３７人におけるトリグリセリド減少の有効率は７０．３％であり、平均の減少は１１８ｍｇ％であり、最も有効であった１例では２９０ｍｇ％の減少が認められ、４人では作用が認められず、７人では僅かに増加していた。
【００４７】
（２）コレステロールに対する作用：個体別比較試験によりＣｏＡの投与前後の高脂血症患者の血清中コレステロールの濃度の差について統計学的分析を行った。結果を表４に示す。
【００４８】
血清中コレステロールの濃度はＣｏＡ錠剤の投与後１ヶ月及び３ヶ月に顕著に減少していた。極めて明らかな統計学的有意差が認められた（Ｐ＜０．００１）。平均の減少はそれぞれ２５．７ｍｇ％及び２２．１ｍｇ％であった。
【００４９】
投与１ヶ月後と３ヶ月後に２０ｍｇ％より高値のコレステロール減少を示した患者はそれぞれ５６．４％及び４８．６％であり、有効であった患者におけるコレステロールの平均の減少はそれぞれ４４．４ｍｇ％及び５６．１ｍｇ％であり、２例及び３例がそれぞれコレステロール濃度の僅かな増加を示していた。
【００５０】
何れの症例においても３ヶ月の連続投与の後に毒性作用や副作用は観察されなかった。肝機能、腎機能及び血圧に対する副作用は観察されなかった。患者の一部は投与後気分が良くなり、食欲が増進した。
【００５１】
血中脂質低下ＣｏＡはIIb 型及びIV型の高脂血症（即ち高トリグリセリド血症及び高トリグリセリド血症と高コレステロール血症の合併症）のみを対象としており、これらの２つの型の患者は全ての高脂血症患者の８０〜８５％に相当する。臨床試験に選ばれた患者は型により分類されていないため、IIb 型及びIV型の高脂血症患者に対するＣｏＡの有効率は更に高値であることは明らかである。
【００５２】
【表３】
【表４】
上記実験からわかるとおり、ＣｏＡ錠剤の経口投与により高脂血症患者、特にIIb 型及びIV型の高脂血症患者の血清中のトリグリセリド及びコレステロールの濃度を効果的に減少させることができた。その有効率及び減少量はアトロミドのような米国ＦＤＡにより推奨されている幾つかの薬剤、及び日本のパンテチン(pantethine)と同様であった。さらにまた、非毒性で、安価、低用量という利点も有する。
【００５５】
本発明のＣｏＡ経口製剤及びその調製方法は経口で投与されたＣｏＡの不活性化の問題を克服し、経口用ＣｏＡによる種々の疾患の治療の可能性を与え、これは注射により生じる患者の苦痛や不都合を回避し、患者の経済的負担も軽減する。本発明に開示した高脂血症の治療におけるＣｏＡの新しい使用は顕著な作用を有し、ＣｏＡの医療上の用途を拡大する。生物起源の物質であることから、ＣｏＡは他の同様の血中脂質低下剤と比較して安全、安価であり、より低用量で使用できる。更にまた既存の脂質低下剤の機能的限界を補うことができ、開発と用途の望ましい展望を与える。
【００５６】
実施例
実施例１：ＣｏＡ経口製剤の原料の製造
塩非含有水７５０ｍＬをＣｏＡアセトン粉末５００，０００単位に添加し、次にビタミンＣ２５ｇ、リン酸二水素ナトリウム２５ｇ及びマンニトール２５ｇを順次添加し、混合物を攪拌して溶解し、凍結乾燥した。
【００５７】
実施例２：ＣｏＡ経口錠剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ４５ｇ、澱粉２０ｇ、粉糖１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ及び適量の澱粉シロップ（１７％）を使用した。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、１００ｍｇパンチのダイスで圧縮成形して錠剤とした。
【００５８】
実施例３：ＣｏＡカプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ４５ｇ及びマンニトール３９．６ｇを均質に混合して１０００カプセルを形成した。
【００５９】
実施例４：ＣｏＡ経口用粉末又は顆粒の調製
ビタミン４５ｇをＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）に添加し、次に種々の製薬上許容し得る賦形剤を添加してＣｏＡ１０〜５００単位／用量とし、最後に滅菌包装した。
【００６０】
実施例５：ＣｏＡ腸溶性カプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位（１５．４ｇ）、ビタミンＣ７０ｇ、リン酸二水素ナトリウム１０ｇ及びマンニトール１９．６ｇを均質に混合して１０００個の腸溶性カプセルを形成した。
【００６１】
実施例６：ＣｏＡ経口用錠剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料３５，０００単位、グルタチオン５０ｇ、NaH2PO4 １０ｇ、澱粉１５ｇ、粉糖１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ及び適量の澱粉シロップ（１７％）を用いた。
上記原料を粉砕し、均一に混合し、適量の澱粉シロップを添加した。次に得られた混合物を顆粒化し、乾燥し、１００ｍｇパンチのダイスで圧縮成形して各錠ＣｏＡ３５単位を含有する錠剤とした。
【００６２】
実施例７：ＣｏＡカプセルの調製
ＣｏＡ経口製剤の原料５０，０００単位、システイン５ｇ、リン酸二水素ナトリウム５ｇ及びマンニトール８９．６ｇを均質に混合して各々ＣｏＡ５０単位を含有する１０００カプセルとした。
【００６３】
実施例８：ＣｏＡ経口用腸溶性カプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位、グルタチオン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム７０ｇ及びマンニトール１９．６ｇを均質に混合して１０００個の腸溶性カプセルを形成した。
【００６４】
実施例９：ＣｏＡマイクロカプセル剤の調製
ＣｏＡ経口製剤の原料１００，０００単位、ビタミンＣ７０ｇ、及びリン酸二水素ナトリウム１０ｇを粉砕して粉末とし、均一に混合し、次に得られた混合物をイソプロパノール中のＥＣの溶液に添加し、次に噴霧乾燥してＣｏＡのＥＣマイクロカプセル剤を得た。
Claims (17)
- 補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％よりなる補酵素Ａ経口製剤。
- 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項１記載の補酵素Ａ経口製剤。
- 抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項１又は２記載の補酵素Ａ経口製剤。
- 酸性緩衝剤がリン酸２水素ナトリウム又はリン酸２水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項１又は２記載の補酵素Ａ経口製剤。
- 製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤である請求項１又は２記載の補酵素Ａ経口製剤。
- 補酵素Ａ０．０４〜９．９９％、抗酸化剤０．４〜９９．５５％、酸性緩衝剤又は酸性化剤０．４〜９９．５５％、及び製薬上許容し得る賦形剤０〜９８．９９％を混合する工程を含む請求項１記載の補酵素Ａ経口製剤の調製方法。
- 経口製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項６記載の方法。
- 抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項６又は７記載の方法。
- 酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項６又は７記載の方法。
- 製薬上許容し得る賦形剤が従来の製薬上許容し得る結合剤、錠剤崩壊剤、潤滑剤又は増量剤である請求項６又は７記載の方法。
- 高脂血症の治療のために有用な請求項１〜５の何れか一項に記載の補酵素Ａ経口製剤。
- トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下のために有用な請求項１〜５の何れか一項に記載の補酵素Ａ経口製剤。
- 高脂血症の治療のために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法。
- トリグリセリド及びコレステロールの血清中濃度の低下ために有用な補酵素Ａ経口製剤の調製のための補酵素Ａ、抗酸化剤、及び酸性緩衝剤又は酸性化剤の組合せの使用方法。
- 経口製剤が 錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤又はマイクロカプセル剤である請求項１３又は１４記載の使用方法。
- 抗酸化剤がビタミンＣ、スルホ尿素、グルタチオン、アラニン又はシステインである請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法。
- 酸性緩衝剤がリン酸二水素ナトリウム又はリン酸二水素カリウムであり、酸性化剤がクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、又は葉酸である請求項１３〜１５の何れか一項に記載の使用方法。
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