JP4481368B2 - 骨粗鬆症の治療用のためのホスホネート類の用途 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明はヒト及び他の哺乳動物で骨質量を増加させる方法、即ち骨粗鬆症及び関連骨代謝障害の治療方法に関する。特に、本発明は高効力ホスホネート化合物の低用量の投与によるこのような治療方法に関する。
ヒト及び他の哺乳動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う。このような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる：
（1）骨粗鬆症及びパジェット病のような全身又は特定骨喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。
（2）リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時には本明細書で病的石灰化と称される。
第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗鬆症を含む；骨粗鬆症は骨硬組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗鬆症は骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きくなり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗鬆症は閉経性、老年性、薬物誘導性（例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾患誘導性（関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしながら、発現は本質的に同様である。
一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗鬆症がある。“二次骨粗鬆症”は別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗鬆症ケースの約９０％は“一次骨粗鬆症”である。このような一次骨粗鬆症としては閉経後骨粗鬆症、不使用骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症（７０〜８０代における大部分の個人にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗鬆症がある。
一部の骨粗鬆症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗鬆症にかかった女性の股関節部及び脊椎でよく生じる。脊柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。
骨粗鬆症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴うと考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持する。この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群により、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞”、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。
通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連骨喪失が生じる。しかしながら、骨粗鬆症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。
その病因は十分に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数のリスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的不活動及びエストロゲン欠乏がある。
現行の骨粗鬆症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。
異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含む）、神経炎、滑液包炎、腱炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする他の症状のような苦痛がある。
多くの組成物及び方法が骨粗鬆症の“治療”に関する医学文献で記載されている。これら組成物及び方法の多くは骨の喪失を遅くするか又は骨質量の正味増加を生じさせようとしている。例えば、R.C.Haynes,Jr.ら，“Agents affecting Calcification”（石灰化に影響を与える物質）,The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th Edition（A.G.Gilman,L.S.Goodmanら，Editors,1985）；G.D.Whedonら,“An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis”（骨粗鬆症に関する現行概念及びリサーチ関係の分析）,Current Advances in Skeletogenesis（A.Ornoyら,Editors,1985）；W.A.Peckら,Physician’s Resource Manual on Osteoporosis（1987）,National 0steoporosis Foundation発行参照。
文献で示された骨粗鬆症に関する治療の中にはビスホスホネート類又は他の骨活性ホスホネート類の投与がある。例えば、Stormら,“Effect of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症の女性における骨鉱質化及び骨折率に関する断続周期的エチドロネート療法の効果）,322,New England Journal of Medicine,1265（1990）；Wattsら,“Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症の断続周期的エチドロネート治療）,323,New England Journal of Medicine,73（1990）参照。様々なビスホスホネート類を用いるこのような治療は１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０４号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許第４，８２２，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う骨粗鬆症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネート類の使用は１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９８０年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書；Francisら，“Chemical,Biochemical and Medicinal Properties of the Diphosphonates”（ジホスホネート類の化学、生化学及び医学的性質）,The Role of Phosphonates in Living Systems,Chapter 4（1983）でも記載されている。
骨粗鬆症患者は日々ベースで２年にわたりビスホスホネート療法をうけることがある。しかしながら、このような療法は副作用なしというわけにはいかない。各々連続１８０及び１４０日間にわたるラット及びイヌで５mg/kg（１．２５mgＰ/kg）s.c.レベルのエタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネート（ＥＨＤＰ）は、ラット大腿骨で曲げ及び破壊強度の減少と、イヌで活性吸収を示す皮質多孔度の増加を起こす。Lenehan,T.,ら“Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs”（イヌの骨折治癒に関するＥＨＤＰの効果）,3（4）,J.Orthop.Res.,499-507（1985）及びShiota,E.,“Effects of Diphosphonate on Osteoporosis Induced in Rats”（ラットで誘導された骨粗鬆症におけるジホスホネートの効果）,76（6）,Fukuoka Acta Med.,317-342（1985）参照。
ビスホスホネート療法の副作用を軽減するために、研究者らは連続長期にわたり低用量のビスホスホネート類、特に低効力ビスホスホネート、エタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネートで実験した。Shiota,E.,ら”Ethane-1-Hydroxy-1,1-Diphosphonate（EHDP）.The Effects of Long-Term,Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis”（エタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネート（ＥＨＤＰ），実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰの効果）,31,Seikei Geka to Saigai Geka,681-683（1983）；Shiota,E.,ら“EHDP-Effects of Long Term,Low-Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Sciatic Nerve Dissection in Rats”（ラットで座骨神経切開により誘導された実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰのＥＨＤＰ効果），32,Seikei Geka to Saigai Geka,772-776（1984）；Shiota,E.,ら“The Effects of Long-Term,Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Ovariectomy and Low Calcium Diet in Rats”（ラットで卵巣切除及び低カルシウム食により誘導された実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰの効果）,33,Seikei Geka to Saigai Geka,196-199（1984）；Lenehan,T.,ら“Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs”,3（4）,J.Orthop.Res.,499-507（1985）参照。
各々１８０及び１４０日間にわたりラット及びイヌに０．１mg/kg（０．０２５mgＰ/kg）、０．５mg/kg（０．１２５mgＰ/kg）、１．０mg/kg（０．２５mgＰ/kg）及び２．０mg/kg（０．５０mgＰ/kg）s.c.用量のＥＨＤＰ、低効力ビスホスホネート化合物を投与することからなる連続長期低投与量法では、骨鉱質含有率、皮質厚、骨灰と破壊及び曲げ強度を増加させた。
同様に、０．００４５mg/kg（０．００１mgＰ/kg）〜０．４５mg/kg（０．１mgＰ/kg）の投与量範囲で中効力ビスホスホネート、３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン-１，１-ビスホスホネート（ＡＰＤ）の連続長期低用量投与では骨質及び質量を増加させたが、ＡＰＤは１．４mg/kg（０．３mgＰ/kg）以上のレベルだと骨質及び質量を減少させた。Ferretti,J.L.ら,“Biomechanical Effects on the full range of useful doses of 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate（APD）in femur diaphyses and cortical bone tissue in rats”（ラットの大腿骨幹及び皮質骨組織における３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン-１，１-ビスホスホネート（ＡＰＤ）の有用な用量の全範囲にわたる生体力学的効果）,11（1）,Bone Mineral,111-122（1990）参照。
明らかに、当業者は低及び中効力ビスホスホネート類の連続長期投与の治療効力が低用量で維持されることを発見した。更に、望ましくない副作用は減少する。しかしながら、当業界ではビスホスホネート類、ホスホノアルキルホスフィネート類、ホスホノスルホネート類及びホスホノカルボキシレート類を含めた高効力ホスホネート化合物の長期低レベル投与について開示していなかった。
本出願人は、高効力ホスホネート化合物が連続及び不連続ベース双方において低用量レベルで長期投与できることを発見した。したがって、本発明の方法は当業界で知られる方法と比較して副作用が低い有効な骨粗鬆症の予防及び治療方法を提供する。
発明の要旨
３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、
（a）上記高効力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される；及び
（b）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい；
ことからなる方法。
用語の定義及び用法
以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のヘテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル”には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和鎖と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含む。好ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のヘテロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。
本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環であり、通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。炭素環は３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子を有した単環式でもよく、又はそれらは多環式であってもよい。２つの環からなる多環式炭素環は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を有する。３つの環からなる多環式炭素環は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含んでいる。
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子と１以上の追加ヘテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環である。本明細書で用いられる用語“ヘテロ環部分”には縮合又は非縮合、不飽和、飽和又は非置換の単環式又は多環式環系を包含する。単環式ヘテロ環部分は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。２つの環からなる多環式ヘテロ環部分は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３つの環からなる多環式ヘテロ環部分は通常１３〜１７の原子、好ましくは１４〜１５の原子を含む。加えて、加えて、多環式ヘテロ環部分はヘテロ環のみからなっても（そのうち１つは窒素原子を含まねばならない）又はヘテロ環（そのうち１つは窒素原子を含まねばならない）と炭素環からなっていてもよい。各ヘテロ環部分は少くとも１つの窒素原子を有していなければならない。他で言及されないかぎり、ヘテロ環部分におけるそれ以外のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択される。
“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアリール”とは芳香族ヘテロ環である。好ましいヘテロアリール基にはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定されない。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置換基を有した酸素原子である（例えば、-Ｏ-アルキル又は-Ｏ-アルケニル）。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキシがあるが、それらに限定されない。
“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基（例えば、-ＯＨ）を有して、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシアルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに限定されない。
“カルボキシアルキル”とは、カルボキシ置換基（例えば、-ＣＯＯＨ）を有して、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエステルがある。
“アミノアルキル”とは、メチルアミンのような、アミン部分で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、アルキル-ＮＨ-）。
“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキル）である。
“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルケニル）である。
“アルキニルアミノ”とは、１又は２つのアルキニル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキニル）である。
“アルキルイミノ”とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキル-）である。
“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好ましいアリールアルキル基にはベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、-ＮＨ-アリール）である。
“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、-Ｏ-アリール）である。
“アシル”又は“カルボニル”とは炭素-酸素二重結合（例えば、Ｒ-Ｃ（＝Ｏ）-）である。好ましいアルキルアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾイルがあるが、それらに限定されない。
“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、-Ｏ-アシル）、例えば-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-アルキルである。
“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アシル）、例えば-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-アルキルである。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。
更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アルキル）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成される炭化水素鎖である。
本明細書で用いられる用語“チオ置換基”はＳＲ６又はＲ８ＳＲ６（Ｒ８はＣ１-Ｃ８アルキルである）で表される。具体的なチオ置換基には、チオール（-ＳＨ、Ｒ６＝Ｈの場合）；チオエステル（-ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）Ｒ７の場合）；チオカルバメート（-ＳＣ（Ｏ）ＮＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ７の場合）；ジチオカルバメート（-ＳＣ（Ｓ）ＮＲ７、Ｒ６＝ＣＳＮ（Ｒ７）２の場合）；ジチオエステル（-ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、Ｒ６＝ＣＳＲ７の場合）；チオカーボネート（-ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ７の場合）；及びジチオカーボネート（-ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）ＯＲ７の場合）がある。ここで用いられるＲ７は水素あるいは置換又は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである。上記ＳＲ６基の前にＲ８（即ち、Ｃ１-Ｃ８アルキル）があってもよいことが理解される；このためアルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネートもある。
本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”又は“ビスホスホン酸”は、同一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有するホスホネート又はホスホン酸に関し、用語ジホスホネート及びジホスホン酸と互換的に用いられる。本明細書で記載された構造を用いると、これらの化合物において部分ＲはＰＯ３Ｈ２である。
“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸（例えば、リン酸、カルボン酸及びホスホン酸）といずれかの塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮＨ４ＯＨ）、酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨＮＯ３）といずれかの塩基性基（-ＯＨ；一級、三級及び二級アミン）との相互作用から形成される塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。
“薬学上許容されるエステル”とは、いずれかの酸といずれかのアルコール又はヒドロキシ基に富む他の有機化合物との相互作用から形成されるエステルである。例えば、酢酸のエステルはアセテートと呼ばれ、ホスホン酸のエステルはホスホネートと呼ばれる。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。このようなエステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。
前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。このような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換基には、参考のため本明細書に組み込まれるC.Hansch及びA.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology（1979）で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されない。
発明の説明
本発明の方法はヒト又は他の哺乳動物被治療体への低レベルの高効力ホスホネート化合物の投与からなる。したがって、これらの方法で用いられる具体的化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。本明細書で用いられるこのような“薬学上許容される”成分は、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）有害副作用なしにヒト及び／又は動物での使用に適した成分である。更に、本明細書で用いられる用語“安全有効量”とは、本発明のやり方で用いられたときに、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激又はアレルギー反応のような）有害副作用なしに望ましい治療応答を示す上で十分である成分の量に関する。具体的な“安全有効量”は、治療される具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質及び用いられる具体的な処方のようなファクターに応じて変わることが明らかである。
活性物質
ホスホネート化合物：
本発明の方法は低レベルの高効力ホスホネート化合物の投与からなる。本明細書で用いられる用語“高効力”とは、０．０１〜０．０００１mgＰ/kgの皮下ＬＥＤを有するホスホネート類を表す。具体的ホスホネートの効力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、これは骨吸収を有意に阻害するために単独で有効なmgＰ/kgで表したホスホネートの最少用量、即ち抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。ＬＥＤが低下するほど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。
本明細書で言及される“ホスホネート化合物”には１種以上の下記一般式の化合物：
とその薬学上許容される塩及びエステルを含み、上記式中Ａ、Ｂ及びＲは後記で定義されるとおりである。
式（1）において“Ｒ”は（ビスホスホネート類の場合）ヒドロキシ、（ホスホノアルキルホスフィネート類の場合）水素又はＣ１-Ｃ８アルキル、（ホスホノカルボキシレート類の場合）カルボン酸、あるいは（ホスホノスルホネート類の場合）スルホン酸である。ホスホノアルキルホスフィネート類において、Ｒは好ましくは非置換アルキル、特にＣ１-Ｃ８アルキルである。Ｒが置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである場合、好ましい置換基としてはハロゲン、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ピリジニル、非置換アミノ、１又は２の低級アルキル基で置換されたアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシがある。更に好ましい置換基はフルオロ、フェニル、非置換アミノ及びヒドロキシである；フルオロ（特にトリフルオロメチルとして存在する場合）及びフェニルが最も好ましい。
ホスホノアルキルホスフィネート類において特に好ましいＲ部分は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキル基、特に非置換直鎖飽和低級アルキル基である。好ましいＲ部分はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びｎ-ヘキシルである。更に好ましくは、Ｒはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はｎ-ブチルである。最も好ましくは、Ｒはメチルである。
式（1）において、“Ａ”はニトロ；置換又は非置換アルキル；置換又は非置換ヘテロ環；チオ置換ヘテロ環；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；チオ置換四級窒素含有ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；チオ置換ヘテロアリール；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロアリール；チオ置換四級窒素含有ヘテロアリール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの置換基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；１つのアルキル基で独立して置換されたアミノ又はそのカルボン酸エステル；置換基を有するエーテル；チオール、チオエステル、ジチオエステル、チオカルバメート、ジチオカルバメート、チオカーボネート、ジチオカーボネート、アルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネート；置換基を有するチオエーテル又はそのスルホキシド及びスルホン誘導体；-ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルキルエステル；その非置換アミド又は１もしくは２のアルキル基で置換されたそのアミド；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル、その非置換アミド又は１もしくは２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；置換基を有するケトン；非置換又は１もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；約１〜約１００のアミノ酸部分を有するペプチドである；あるいはＡ及びＢ部分は共有結合して窒素、イオウ、リン及び酸素からなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を含んだ３〜７の原子を有する環を形成し、その環は非置換であるか又はＡの上記置換基の１以上で置換されている；あるいはＡ及びＢ部分は二重結合によりgem-炭素（前記構造（1）で示された炭素）に結合された非置換又は置換アルキル部分で置き換えられている。
好ましくは、Ａは下記部分の１つである。
（1）下記一般構造を有する置換又は非置換アルキル：
上記式中：
（a）ｎは１〜１０、好ましくは１〜５、更に好ましくは１又は２、更に好ましくは１の整数である；
（b）各Ｒ１は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｒ10ＳＲ６、ＳＲ６（Ｒ６はＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２であって、Ｒ７はＨ又はＣ１-Ｃ８アルキルである；Ｒ10は置換又は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである）、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩又はその低級アルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミド；低級アルキル基を有するエーテル；-ＰＯ３Ｈ２又はその薬学上許容される塩；ニトロであるか、あるいは同一炭素原子上における２つのＲ１は＝Ｏ又は＝ＮＲ９（Ｒ９は低級アルキルであるか、又は＝ＮＲ９部分と同一の炭素原子に結合されたもう１つの窒素原子が存在する場合には水素であってもよい）であるか、あるいは隣接炭素原子上における２つのＲ１は炭素原子間の付加結合で置き換えられてもよい；あるいは（前記構造（2）の右側から）一番目の炭素原子上におけるＲ１とＢ（前記構造（1）参照）は付加結合で置き換えられてもよい；及び
（c）Ｙはハロゲン；ニトロ；シアノ；置換又は非置換ヘテロ環；チオ置換ヘテロ環；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；チオ置換四級窒素含有ヘテロ環；アリール；置換又は非置換ヘテロアリール；チオ置換ヘテロアリール；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロアリール；チオ置換四級窒素含有ヘテロアリール；非置換アミノ及びそのカルボン酸アミド；１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で置換されたアミノ及びそのカルボン酸アミド；１つのアルキル基と１つのヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ及びそのカルボン酸エステル；チオール及びそのカルボン酸チオールエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有するチオエーテルとそのスルホキシド及びスルホン誘導体；
-ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルキルエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；ＰＯ３Ｈ２、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；-（Ｒ８）ＰＯ２Ｈ（Ｒ８は水素又は非置換低級アルキルである）、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；非置換又は１もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；あるいはペプチジルである。Ｙは好ましくは置換又は非置換ヘテロ環（好ましくは、１又は２の窒素原子を有する５〜７員ヘテロ環）；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；アミノ；及び置換アミノである。特に好ましいＹ部分にはピリジル、ピリジニウム、ピペリジニル、ピペリジニウム、アミノ及び１又は２の低級アルキル基で置換されたアミノがある。好ましくは、ホスホノアルキルホスフィネート類の場合、Ｙはハロゲン（好ましくはフルオロ）；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエーテル；非置換アミノ、低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ及び低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；あるいは１〜約６のアミノ酸部分を有するペプチジルである。
（2）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有する置換又は非置換シクロアルキル
（3）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有するチオ置換シクロアルキル
（4）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有する置換又は非置換ヘテロ環。特に好ましいヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
（5）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有するチオ置換ヘテロ環。特に好ましいチオ置換ヘテロ環は非置換又は置換〔（５-〔メルカプトメチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕である。
（6）環内に５〜１２の原子を有するヘテロ環を含んだ置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環。特に好ましい四級窒素含有ヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニウム、ピロリジニウム及びピペラジニウムである。
（7）環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含有ヘテロ環。特に好ましいチオ置換四級窒素含有ヘテロ環は非置換又は置換４-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドである。
（8）非置換及び置換フェニル及びナフチル
（9）１又は２のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）を有する非置換及び置換５〜１２員環ヘテロアリール、好ましくはピリジニル
（10）非置換及び置換５〜１２員環四級窒素含有ヘテロアリール、好ましくはピリジニウム
（11）下記一般構造を有するアミン含有部分：
上記式中
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び
（c）Ｒ２は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである
（12）下記一般構造を有するアミン含有部分：
上記式中
（a）窒素原子は四級化されている
（b）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；
（c）Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び
（d）Ｒ２は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである
（13）下記一般構造を有する酸素含有部分：
上記式中
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである
（14）下記一般構造を有するイオウ含有部分：
上記式中
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである。
式（1）において、“Ｂ”は水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；環内に４〜１０の原子を有する非置換又は置換シクロアルキル；チオ置換シクロアルキル；環内に５〜１２の原子を有する非置換又は置換ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有するチオ置換ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有する非置換又は置換四級窒素含有ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含有ヘテロ環；非置換又は置換フェニル；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；チオール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
これら化合物の化学安定性を維持するため、Ａ及びＢ部分は好ましくは双方ともホスホネート部分（即ち、リン原子で二重に置換された炭素原子）に結合されたヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウ）又はヘテロ原子とハロゲンを有することはない。このため、Ａ部分がリン置換メチレン炭素に結合された酸素、イオウ、窒素又はハロゲン原子を有する場合、Ｂは水素；非置換又は置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環（ヘテロ環の炭素原子はgem-炭素原子に結合されている）又はフェニル；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド及び１又は２の低級アルキル基で置換されたそのアミドから選択される。
好ましくは、Ｂは水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；４〜１０の炭素を有する非置換又は置換シクロアルキル；４〜１０の炭素を有するチオ置換シクロアルキル；非置換又は置換フェニル；非置換又は置換ベンジル；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；チオール、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
更に好ましくは、Ｂは水素、クロロ、メチル、エチル、４〜１０の炭素を有する非置換又は置換シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、非置換アミノ、（Ｎ-メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ、-ＣＯ２Ｈ又はその薬学上許容される塩、-ＣＯ２ＣＨ３あるいは-ＣＯＮＨ２である。更に好ましくは、Ｂは水素、メチル、クロロ、アミノ、ヒドロキシ又はチオールである。
Ａが５〜１２の炭素を有するヘテロ環で、Ｂが４〜１０の炭素を有するシクロアルキルである場合、Ａ及びＢは縮合して多環式環を形成することができる。上記多環式環は四級窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい。上記多環式環はチオ置換されていてもよい。好ましい多環式環ホスホネート類はオクタヒドロ-１-メルカプト-２-ピリンジン-６，６-ビスホスホン酸、オクタヒドロ-１，１-ジメチル-５，５-ジホスホノ-１-ピリンジニウム塩及び（７-ジヒドロ-１-ピリンジン）メタンビスホスホン酸である。
本発明で有用な特に好ましいホスホネート化合物は下記式の化合物：
〔上記式中：ｎは０〜７（好ましくは０〜２、更に好ましくは１）の整数である；Ｒ１は水素、Ｒ10ＳＲ６、ＳＲ６（Ｒ６はＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２であって、Ｒ７はＨ又はＣ１-Ｃ８アルキルである；Ｒ10は置換又は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである）、クロロ、アミノ又はヒドロキシ（好ましくは水素又はヒドロキシ）である；Ｘは-ＮＨ-、酸素、イオウ又は単結合（好ましくは-ＮＨ-又は単結合）である；Ｒ２は１〜３のヘテロ原子を有する置換又は非置換５〜１２員ヘテロ環（好ましくは１又は２の窒素原子を有する６員ヘテロ環）、置換又は非置換４〜１２員多環式環、置換又は非置換５〜１２員四級窒素含有ヘテロ環、置換又は非置換４〜１２員四級窒素含有多環式環、チオ置換５〜１２員ヘテロ環、チオ置換４〜１２員多環式環、チオ置換５〜１２員四級窒素含有ヘテロ環、チオ置換４〜１２員四級窒素含有多環式環、アミノ、１又は２の低級アルキル基で置換されたアミノあるいは水素である〕とそれらの薬学上許容される塩及びエステルである。
本明細書で用いられる用語“薬学上許容される塩及びエステル”とは、それらが誘導される酸形と同様の一般的薬理性質を有してかつ薬学上許容される、骨活性ホスホネート類の加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びインジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及びトリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルには非置換及び置換アルキル、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制限例には、例えばイソプロピル、tert-ブチル、２-クロロエチル、２，２，２-トリクロロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１，２-ヘキサノイルグリセリル、ｐ-ニトロフェニル、２，２-ジメチル-１，３-ジオキソレン-４-メチル、イソペンテニル、ｏ-カルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシメチルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデシル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。
式（1）〜（6）の化合物で有用な置換基に関する具体例及び定義は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。その出願は本発明の方法で有用なホスホノアルキルホスフィネート類（Ｒは水素又はアルキルである）及びこのような化合物の製造方法についても記載している。ホスホノアルキルホスフィネート類の製造方法は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５５号明細書でも記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。
ホスホネート化合物（Ｒはヒドロキシである）及びこのような化合物の製造方法はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記特許文献で記載されている：
１９７１年１月５日付で発行されたFrancisの米国特許第３，５５３，３１４号；１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，８４６，４２０号；１９７５年８月１２日付で発行されたSchindlerらの米国特許第３，８９９，４９６号；１９７６年３月２日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９４１，７７２号；１９７６年５月１８日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９５７，１６０号；１９７６年６月８日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第３，９６２，４３２号；１９７６年９月７日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，９７９，３８５号；１９７６年１０月２６日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年１０月１８日付で発行されたBlumらの米国特許第４，０５４，５９８号；１９７８年９月１２日付で発行されたFleischらの米国特許第４，１１３，８６１号；１９７８年９月２６日付で発行されたPlogerの米国特許第４，１１７，０９０号；１９７９年１月１６日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第４，１３４，９６９号；１９８０年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，２３０，７００号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８１年１２月８日付で発行されたJaryらの米国特許第４，３０４，７３４号；１９８２年５月１８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８３年１０月４日付で発行されたBlumらの米国特許第４，４０７，７６１号；１９８４年９月４日付で発行されたAndrewsの米国特許第４，４６９，６８６号；１９８６年３月２５日付で発行されたRosiniの米国特許第４，５７８，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたBlumらの米国特許第４，６０８，３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたRosiniらの米国特許第４，６２１，０７７号；１９８７年８月１８日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，６８７，７６７号；１９８７年１０月１８日付で発行されたBenedictらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で発行されたStahlらの米国特許第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７１９，２０３号；１９８９年９月１９日付で発行されたEbetinoの米国特許第４，８６８，１６４号；１９９１年１０月１０日付で発行されたEbetinoらの米国特許第５，０７１，８４０号；１９９２年４月１４日付で発行されたBenedictらの米国特許第５，１０４，８６３号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８８年５月２４日付で発行されたBreliereらの米国特許；１９８９年１０月２４日付で発行されたBarbierらの米国特許第４，８７６，２４７号；１９８６年２月５日付で公開されたBoehringer Mannheim GmbHの欧州特許出願公開第１７０，２２８号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許出願公開第２９８，５５３号；１９８８年１１月１５日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７５４，９９３号；１９９０年７月３日付で発行されたjaeggiらの米国特許第４，９３９，１３０号；１９９０年１１月２０日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，９７１，９５８号；１９９０年１０月１８日付で公開されたDunnらのＷＯ第９０／１２０１７号；１９９１年７月２５日付で公開されたYoussefyeh R.らのＷＯ第９１／１０６４６号；公開日１９８９年６月１５日、jaeggi K.A.のＡＵ-Ａ第２６７３８／８８号；公開日１９９０年５月３１日、Ciba-GeigyのＡＵ-Ａ第４５４６７／８９号；１９８０年６月１７日付で発行されたBauman（Colgate-Palmolive Co.に譲渡）の米国特許第４，２０８，４０１号；１９９０年１０月１８日付で開示されたjaeggi,K.のＤＥ第４０ １１ ７７７号；１９９０年５月２２日付で発行されたGallらの米国特許第４，９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行されたIsomuraらの米国特許第４，９９０，５０３号；１９７２年８月１７日付で公開されたWormsの独特許公開第２，１０４，４７６号；１９７５年４月３日付で公開されたPloegerらの独特許公開第２，３４３，１４７号；１９７５年６月２６日付で公開されたWormsらの独特許公開第２，３６０，７９８号；１９７６年１０月７日付で公開されたSchmidt-Dunkerの独特許公開第２，５１３，９６６号；１９７７年３月２４日付で公開されたEimersらの独特許公開第２，５４１，９８１号；１９８５年４月４日付で公開されたBlumの独特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７８／５９，６７４号；１９７９年１０月２２日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７９／１３５，７２４号；１９８０年７月２５日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第８０／９８１９３号；１９８３年９月１４日付で公開されたBlumらの欧州特許公開第８８，３５９号；１９８４年２月１５日付で公開されたBreliereらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８６年７月２日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第１８６，４０５号；１９８６年１０月１５日付で公開されたBosiesらの欧州特許公開第１９７，４７８号；１９８７年７月２９日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第２３０，０６８号；１９８８年７月６日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７３，５１４号；１９８８年７月１３日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７４，１５８号；１９８８年９月１４日付で公開されたSakamotoらの欧州特許公開第２８２，３０９号；１９８８年９月１４日付で公開されたIsomuraらの欧州特許公開第２８２，３２０号；１９８７年６月１８日付で公開されたBinderupらのＰＣＴ特許公開第８７／０３５９８号；１９８８年１月２８日付で公開されたGallらのＰＣＴ特許公開第８８／００５９０号明細書。加えて、四級窒素含有及びチオール置換ホスホネート化合物はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記文献で記載されている：１９９２年５月２９日付で出願されたEbetinoらの米国特許出願第０７／８９０，８８５号；１９９２年５月２９日付で出願されたEbetinoらの米国特許出願第０７／８９１，４８７号；１９９２年５月２９日付で出願されたFrancisらの米国特許出願第０７／８９１，３３５号；１９９２年５月２９日付で出願されたKaasらの米国特許出願第０７／８９１，４９０号；１９９２年５月２９日付で出願されたKaasらの米国特許出願第０７／８９０，８８６号；１９９２年５月２９日付で出願されたFrancisらの米国特許出願第０７／８９１，３０９号明細書。
本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類には：
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；
３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（５´-メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（５´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
２-（２´-ピリジニル）エタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（２´-ピペリジニル）エタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノブチルホスフィン酸；
Ｓ-（２´-ピリジニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；
２-（２-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-アミノ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-クロロ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（３-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（４-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（６-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（３，４-ルチジン）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-（２-ピリミジル）アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-（２-ピリジル）-２-アミノエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（３-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（４-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-〔２-（３-ピコリル）〕オキサエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
とそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
特に、本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類には：
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネート；
３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-エチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（３-ヒドロキシ-３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-ヘプチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ホスホノメチルホスフィノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ホスホノ-２-スルホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
３-（２-カルボキシ-２-ホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
２-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-アセチルチオエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-２-（メチルアミノ）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（４，４-ジホスホノ-４-ヒドロキシブチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（４，４-ジホスホノ-４-ヒドロキシブチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-３-カルボキシ-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-５-カルボキシ-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノ-１-ヒドロキシプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノ-１-ヒドロキシプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
３-〔（ジホスホノメチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（ジホスホノメチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔（２，２-ジホスホノエチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（２，２-ジホスホノエチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-ヘプチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
Ｎ-（４-ヒドロキシ-４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメチルアンモニウムヨージド；
Ｎ-（３-ヒドロキシ-３，３-ジホスホノプロピル）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-ペンチルアンモニウムヨージド；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-（４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ-〔２-（３-ピペリジニル）エチル〕アンモニウムクロリド；
〔（５-〔メルカプトメチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプトメチル-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔４-メルカプトブチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔５-メルカプトペンチル〕-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔２-メルカプトエチル〕-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-３-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-４-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔４-メルカプトブチル〕-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプトメチル-３-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（２-メルカプトエチル）-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-（５-メルカプトメチル-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプトメチル-３-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプトメチル-３-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-２-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-３-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-４-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-メルカプト-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（４-メルカプトブチル）-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（２-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-アミノ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-３-ピペリジニル〕-１-アミノ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-４-ピペリジニル）-１-アミノエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-メチル-５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-アミノ-５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，４-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，４-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，４-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，４-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，３-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，３-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，３-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，３-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-４-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-２-ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，４-ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，３-ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（４-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，３，５-トリアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
Ｎ-〔２´-（１´，３´-ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸；
とそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
治療方法
３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、
（a）上記高効力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される；及び
（b）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい；
ことからなる方法。
したがって、高効力ホスホネートは３０日治療期間毎の少くとも１日において０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで与えられねばならない。しかしながら、上記高効力ホスホネートは上記３０日治療期間の毎日、上記３０日治療期間の２日毎、上記３０日治療期間の３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は上記３０日治療期間の７日毎に与えてもよい。高効力ホスホネートの投与の後に少くとも１日の休止期間が続いてもよいし、又はそうでなくてもよい。高効力ホスホネートが０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日の用量で与えられるかぎり、それは異なる日に０．００００１〜０．１mgＰ/kg範囲内の異なる用量で与えてもよく、それは上記３０日治療期間の少くとも１日で与えられる。
本明細書で用いられる用語“休止期間”とは、高効力ホスホネートが投与されないときの期間である。
本明細書で用いられる用語“全身投与”とは、上記ホスホネート化合物がレセプター位、即ち骨に全身循環から送達されるようなホスホネート化合物の投与に関する。もっと速い様式の全身投与は注射（非経口）、即ち皮下、筋肉内及び静脈内注射による。経口投薬による全身投与は胃から全身循環へのホスホネートの吸収により達成される。経口投薬が都合よいけれども、それは非経口投与ほど有効ではない。この理由から、ホスホネート化合物の経口用量は注射によるホスホネート化合物の用量よりも典型的には十〜百倍多い。
用語“低効力”、“中効力”及び“高効力”はホスホネートの骨抗吸収能力を表すために用いられる。例えば、低効力ホスホネート類は１．０〜０．５の皮下ＬＥＤを有し、中効力ホスホネート類は０．５〜０．０１の皮下ＬＥＤを有し、高効力ホスホネート類は０．０１〜０．０００１の皮下ＬＥＤを有する。
本明細書で用いられる用語“高効力”とは、窒素ヘテロ原子を有するホスホネート化合物に通常関する。窒素ヘテロ原子の重要性及び効力確立上のその役割はSietsema,W.K.,ら,“Anti-Resorptive Dose-Response Relationships Across Three Generations of Bisphosphonates”（ビスホスホネート類の３世代にわたる抗吸収用量-応答関係）,XV（9）,Drugs Exptl.Clin.Res.389-396（1989）で記載されている。
具体的ホスホネートの効力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、これは骨吸収を有意に阻害するために単独で有効なmgＰ/kgで表されるホスホネートの最少用量、即ち抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。ＬＥＤが低くなるほど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。したがって、本発明の方法によれば、高効力ホスホネート類は、前記抗吸収効果を起こすために投与される用量よりも低い低用量で、しかも上記３０日治療期間中より少ない日数で投与することができる。逆に、ＬＥＤが高くなるほど、ホスホネートは強くなくなり、もっと多く投与される必要がある。
“低効力ホスホネート類”には１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホネート、〔〔（４-クロロフェニル）チオ〕メチレン〕ビスホスホン酸及びジクロロメタンビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。“中効力ホスホネート類”には（３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン）-１，１-ビスホスホネートがあるが、それに限定されない。“高効力ホスホネート類”にはＮ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネート、２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート、４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホネート、３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド、３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド、３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩、３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸、２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸、３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。
特に、骨活性ホスホネート類のＬＥＤはいくつかの業界認識インビボモデルのいずれかを用いて決定できる。１つのこのようなモデルは甲状腺上皮小体切除（“ＴＰＴＸ”）ラットモデルである。このモデルにおいて、化合物は上皮小体が切除されたラットにおいて上皮小体ホルモンの投与に起因する血清カルシウムレベルの増加を阻害するそれらの能力を測定することにより、インビボ骨吸収阻害効力に関して評価される。このモデルはRussellら,6,Calcified Tissue Research,183（1970）；Muhlbauerら,5,Mineral Electrolite Metabolism,296（1981）;１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。
もう１つのモデルは若いラットの骨成長に関する骨活性ホスホネート類の効果を測定する“シェンク（Schenk）モデル”である。このモデルはSchenkら,11,Calcif.Tissue Res.196（1973）;Shinodaら,35,Calcif.Tissue Int.87（1983）；１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。
もう１つのモデルは、卵巣切除で誘導された雌性ラットで骨の喪失を防止する骨活性ホスホネート類の能力を測定する“卵巣切除”又は“ＯＶＸ”ラットモデルである。このモデルは参考のため本明細書に組み込まれるWronskiら,125,Endocrinology,810（1989）で記載されている。
代表的ホスホネート類の非経口投薬時における“シェンクモデル”で測定したＬＥＤは：１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸の場合１．０mgＰ/kg;ジクロロメタンビスホスホン酸の場合０．５mgＰ/kg;３-アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg;４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．００１mgＰ/kg;６-アミノ-１-ヒドロキシヘキサン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．１mgＰ/kg;Ｎ-（２-ピリジル）アミノメタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０００３mgＰ/kg;Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸の場合０．０００３mgＰ/kg;３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０００１mgＰ/kg;３-（ジメチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;Ｓ-（ｐ-クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸の場合０．３mgＰ/kgである。経口投薬時のＬＥＤはもっと高く、ホスホネートの全身吸収率に依存している。典型的には、経口投与による吸収率は約１〜約１０％である。このため、経口ＬＥＤは典型的には非経口ＬＥＤよりも約十〜百倍高い。
本明細書で用いられる用語“mgＰ/kg”とは、被治療体のkg重量当たりにおける化合物中のリンmgとして表示される、化合物の量に関する。ホスホネート類は分子量が様々であるため、mgＰ/kgによる投与量の表示で効力が様々なビスホスホネート類間の比較を行える。本発明の方法に従い患者に投与されるmgＰ/kgを決めるために、下記変換式が用いられる：
例えば、２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホネートは３５０の分子量を有する。２つのリン原子は６２の分子量を有する。このため、患者が０．０１mg/kgの化合物で投薬されると、約０．００２mgＰ/kgが投与されたことになる。
本発明の方法は障害の全段階で骨粗鬆症を治療する。骨粗鬆症は別個の始点又は終点を有する障害というよりもむしろ骨喪失の進行プロセスであるため、本明細書で言及される“治療”は骨粗鬆症で生じる骨喪失のプロセスを停止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。
本発明の好ましい方法には、既に骨格質量を喪失した被治療体における骨粗鬆症（本明細書では“確立された骨粗鬆症”と称される）の治療も含む。確立された骨粗鬆症の治療に関する本発明のこのような方法は、好ましくは上記被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することからなる。質量の増加は皮質骨、海綿質骨又は双方であってもよい。好ましくは、正味骨格質量は１年当たり約１〜３％ずつ増加される。
被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は様々なファクターに依存する。このようなファクターには、例えば用いられる具体的活性剤、投与される活性剤の量、被治療体の年齢及び性別、治療される具体的障害、（もしあれば）用いられる併用療法、被治療体の一般的身体健康度（他の障害の存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。
本発明の方法を利用する治療法は少くとも約１２月間にわたり続けられることが好ましい。勿論、治療法は健全な医療実務に従い無限に続けてもよい。好ましくは、被治療体は患者の医者により判断されるような骨折リスクの減少に見合った正味骨格質量が得られるまで治療される。
本発明の方法において、“投与”とは、健全な医療実務に従い骨の構築上有効なように被治療体に本発明で用いられる活性剤を送達するあらゆる方法に関する。活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、経皮膚粘膜（例えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的な投与様式には、例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下投与及び局所適用があるが、それらに制限されない。
骨粗鬆症の治療に関して好ましい方法では、障害の存在を調べる初期診断ステップを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗鬆症の検知のためヒト患者で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方法に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後女性患者のこのような治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経後骨喪失を調べるための診断試験を行う。このような方法は当業界で周知であり、骨質量及び骨改造速度の測定を含む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のため本明細書に組み込まれるHuiら,“The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症に対する骨喪失の寄与）,1,Osteoporosis Int.30（1990）参照。
確立された骨粗鬆症の検知に適した診断法も当業界で周知である。このような方法としては骨格放射線写真の放射線密度の測定、定量コンピューター化断層撮影法、単エネルギー光子吸収測定法及び二重エネルギー光子吸収測定法がある。本発明で有用な診断技術はW.A.Peckら，Physician’s Resource Manual on Osteoporosis（1987）,the National Osteoporosis Foundation発行（参考のため本明細書に組み込まれる）で記載されている。
剤形：
前記のように、高効力ホスホネート化合物の皮下吸収は高効力ビスホスホネート化合物の経口吸収より百倍も大きい。したがって、剤形は本発明の方法にとり重要である。ホスホネート化合物は様々な薬学上許容される組成物のうちいずれかで投与される。このような組成物は活性剤と薬学上許容される賦形剤を含んでいてもよい。薬学上許容される賦形剤には、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した、例えば固体又は液体のフィラー、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒又は封入物質及びそれらの混合物がある。本明細書で用いられる用語“適合性”とは、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混じり合えることを意味する。薬学上許容される賦形剤は、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。
製薬賦形剤として役立つ物質の一部の例はラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張塩水；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウムのような保湿剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。他の適合性医薬添加剤及び活性剤も本発明の組成物で使用のため薬学上許容される賦形剤中に含有させてよい。
活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤の選択は、その活性剤が投与される方法により決定される。活性剤が注射される場合、好ましい製薬賦形剤は無菌水、生理塩水又はそれらの混合液である。ホスホネート活性成分は皮下、筋肉内又は静脈内注射できる。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されることが好ましい。好ましくは、高効力ホスホネートの注射用剤形は０．００００１〜０．０１mgＰ/kg/日の高効力ホスホネートを含む。
活性剤が局所投与されるならば、ホスホネート化合物はクリーム、ゲル又はペーストで混和され、パッチとして皮膚に適用される。
活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤は、投薬関係上実用的なサイズにするために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される賦形剤は全体で本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約５０〜約９９．０％、最も好ましくは約７５〜約９９．１％である。
ホスホネート化合物の好ましい投与方法は、単位剤形（即ち、健全な医療実務に従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）として経口である。ホスホネート化合物にとり好ましい単位剤形には安全有効量の活性剤を含んだ錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した薬学上許容される賦形剤は当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により困難せずに行える。好ましくは、高効力ホスホネートの経口単位剤形は０．００１〜０．１mgＰ／kg経口／日の高効力ホスホネートを含む。
キット：
本発明は本発明の方法を好都合かつ有効に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、１単位用量以上のホスホネート化合物と、本発明の方法に対する承諾を容易にするための手段を含む。このようなキットは確実に被治療体が正確な投与量で正確に適切な活性剤を摂取する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキットの承諾手段には、本発明の方法による活性剤の投与を容易にするあらゆる手段がある。このような承諾手段には説明書、パッケージング、分配手段及びそれらの組合せがある。パッケージング及び分配手段の例は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号、１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号及び１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８３３，１２５号明細書で記載されたものを含めて、当業界で周知である。
本発明の方法は正味骨格質量に達するまで利用される。本発明の方法により可能な治療法の例示だが、制限的でない例は以下で記載されている：１）高効力ホスホネートが約０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで７日間の高効力ホスホネートの経口投与、３日間の休止期間と順次続く；２）高効力ホスホネートが０．１mgＰ/kgのレベルで７日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間と順次続く；３）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで７日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで７日間の高効力ホスホネートの皮下投与、７日間の休止期間と順次続く；４）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ／kgのレベルで１４日間皮下投与され、その後３日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；５）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで３０日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、０．０１mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与、６０日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与、３０日間の休止期間と順次続く；６）高効力ホスホネートが０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間と順次続く；７）高効力ホスホネートが０．００１mgＰ/kgのレベルで３６５日間経口投与され、その後患者が骨格質量の維持についてモニターされる；８）高効力ホスホネートが０．００８mgＰ/kgのレベルで１４日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００４mgＰ/kgのレベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、約０．００２mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；９）高効力ホスホネートが０．００００５mgＰ/kgのレベルで６０日間皮下投与され、その後３０日間の休止期間、約０．００００１mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間と順次続く；１０）高効力ホスホネートが０．００５mgＰ/kgのレベルで７０日間経口投与され、その後３０日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで９０日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで７０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；１１）高効力ホスホネートが０．０００１mgＰ/kgのレベルで１日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、約０．００５mgＰ/kgのレベルで１日間の高効力ホスホネートの経口投与、１日間の休止期間と順次続く；１２）高効力ホスホネートが０．１mgＰ/kgのレベルで１日間経口投与され、その後１４日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；１３）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで６０日間皮下投与され、その後３０日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで９０日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで１８０日間の高効力ホスホネートの経口投与、３０日間の休止期間と順次続く。
加えて、下記非制限臨床例では本発明の組成物、プロセス及び用法について説明している。
例１
６５歳の６２kg閉経後コーカサス系女性は閉経のために著しい骨喪失を起こしており、Ｘ線では彼女が痛みを起こす２箇所の脊椎圧迫骨折を有することを示している。０．０５mgＰ/kg/日経口用量の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後７日間の休止期間、１４日間の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート投与期間、７日間の休止期間と順次続ける。１年後、密度測定では患者が３％多い骨質量を有することを示し、痛みは去っていた。０．０５mgＰ/kg/日経口用量の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後１４日間の休止期間、１４日間の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート投与期間、１４日間の休止期間と順次続ける。この１年の投薬期間後、骨質量は治療開始時よりも７％多く、患者は動きがよくなり、生活の質が向上した。これらの好ましい結果から、経口投薬法は０．０１mgＰ/kg/日のレベルで続け、毎年の骨密度測定を予定にいれた。
例２
７８歳の６４kgコーカサス系男性は、この数年間にわたり動きの減少と頻繁な背中の痛みがある。密度測定では、彼の脊椎及び股関節部の骨密度が正常よりかなり低く、骨折閾値に近づいていることを示した。脊椎のＸ線では小さな骨折の形跡を示すが、明白な粉砕はない。３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩の周期的療法を処方した。０．０５mgＰ/kg経口用量を７日間毎日与え、その後２１日間の休止期間を続けた。このサイクルを２年間繰返し、その後密度測定では患者の骨密度が５％増加していることを示した。更に、Ｘ線では小さな骨折が治癒したことを示し、患者は背中痛みを有しなくなった。この時点で治療を中止したが、毎年の骨密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。
例３
更年期に入った４５歳コーカサス系女性は、骨密度測定により、予想よりも約２５％低い脊椎骨密度を有することがわかった。治療しないと、骨粗鬆症骨折が５〜１０年以内でほぼ確実に起きる。３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリドによる経口ホスホネート療法を経口で１．０mgＰ/kg/日の十分許容される抗吸収用量レベルで最初に処方したが、これは食道及び胃刺激のせいでほとんど耐えることができなかった。次いで用量を３０日間にわたり抗吸収用量以下の経口で０．０７５mgＰ/kg/日に減少させ、その後３０日間の休止期間を続けたが、これは十分に耐えられた。この特定サイクルを５年間続けた。５年間にわたる密度測定では、骨密度が着実に増加していることを示した。５年後に、患者の骨密度は３１％増加していることがわかり、治療は何も追跡調査せずに止めた。
例４
８０歳黒人女性は、超音波密度測定により、非常に低い骨質量を有し、骨折閾値より約２０％低いと診断された。脊椎のＸ線では老年性骨粗鬆症に特徴的な多くの小さな脊椎骨折を示した。患者のバランス及び動きはこの数年間かなり悪化し、彼女の低骨密度のせいで、彼女は転倒すると股関節部骨折のリスクがあると考えられた。３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドによる治療を始めた。彼女には８４日間サイクルで３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドを与えたが、最初の１４日間は０．００００５mgＰ/kg/日で皮下投与、その後７０日間の休止期間と続いた。１０００mgカルシウム補給をこの７０日期間中に行った。この周期的療法は３年間続けた。そのときに患者の骨密度は１２％増加しており、脊椎Ｘ線では脊椎が十分に治癒し、新たな骨折がみられないことを示した。３年目に患者は階段を上がる途中で転んだが、骨折しなかった。治療を続け、毎年の超音波密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。
例５
３５歳スペイン系男性は、適切なコントロールのためにグルココルチコイド療法を要する喘息歴を有していた。数年間にわたり、彼の骨質量は超音波密度測定で調べたところ着実に減少しており、骨粗鬆症骨折のリスクがあるほど十分に低かった。３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸による治療を経口で０．００１mgＰ/kg/日の用量レベルで処方し、これを１０年間続けた。その期間中、超音波測定を定期的に行い、年約２％の骨質量の着実な増加を示した。１０年間後に、患者（現在４５歳）は彼の喘息が改善して、グルココルチコイド療法はもはや不要であることがわかった。骨質量も許容限界内にあると判断され、治療を中止した。
例６
７２歳日本人女性は、彼女のリウマチ様関節炎をコントロールする試み上、ステロイドで数年間治療した。患者の骨減少（ピーク閉経骨密度より約３０％低い）は、即時治療を要するほど十分心配であった。患者は６０日間にわたり０．０００１mgＰ／日の皮下レベルでＮ-（４-ヒドロキシ-４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメチルアンモニウムヨージドにより治療した。薬物投与せずに１４日経過後、彼女を１４日間の０．０５mgＰ/kg/日の経口維持用量、その後７日間の休止期間においた。この経口投薬維持法を１年間繰り返した。その期間中における骨密度測定では彼女の骨密度が安定しており、１年後には治療を開始したときよりも２％高いことを示した。
例７
６９歳東洋系女性は彼女の家族の医者に背中の痛みを訴え、Ｘ線及び骨密度測定のため放射線医にまわされた。これらの評価では、彼女の骨密度がピーク閉経骨質量よりかなり低く、彼女が既にいくつかの脊椎変形を起していることを示した。彼女は内分泌医にまわされ、彼は３０日間にわたり０．００００３mgＰ/kg/日の皮下レベルでＮ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネートの治療法を処方した。３０日後、彼女には３６５日間にわたる０．００３mgＰ/kgの経口投与法を処方した。その後の密度測定では、彼女の骨密度が５％改善されたことを示した。経口療法は０．００１mgＰ/kg/日のレベルで続け、骨密度のモニターを毎年行った。
例８
体重５５kgで骨粗鬆症の家族歴を有する７６歳コーカサス系女性は手首の開放骨折で入院したが、この障害は彼女の家で転倒したためである。手首骨折の修復手術後、彼女の整形外科医は骨密度測定を行い、彼女の骨密度が非常に低いことをみつけた。彼女の骨密度を増加させるために、その外科医は皮下投与により４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸を処方した。１月間にわたり彼女は０．０００２５mgＰ/kg/日で皮下注射をうけた。この後３０月間にわたり０．０２５mgＰ/kg/日の経口維持用量を続けた。彼女の治療中、骨密度は超音波密度測定を用いて６月間毎にモニターした。彼女の骨密度は最初安定し、その後着実に増加して、３０月間の治療後全体で１０％増加していた。
本発明はヒト及び他の哺乳動物で骨質量を増加させる方法、即ち骨粗鬆症及び関連骨代謝障害の治療方法に関する。特に、本発明は高効力ホスホネート化合物の低用量の投与によるこのような治療方法に関する。
ヒト及び他の哺乳動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う。このような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる：
（1）骨粗鬆症及びパジェット病のような全身又は特定骨喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時には本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。
（2）リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含めた関節炎のような、体内で異常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時には本明細書で病的石灰化と称される。
第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗鬆症を含む；骨粗鬆症は骨硬組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗鬆症は骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きくなり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗鬆症は閉経性、老年性、薬物誘導性（例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾患誘導性（関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしながら、発現は本質的に同様である。
一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗鬆症がある。“二次骨粗鬆症”は別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗鬆症ケースの約９０％は“一次骨粗鬆症”である。このような一次骨粗鬆症としては閉経後骨粗鬆症、不使用骨粗鬆症、年齢関連骨粗鬆症（７０〜８０代における大部分の個人にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗鬆症がある。
一部の骨粗鬆症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗鬆症にかかった女性の股関節部及び脊椎でよく生じる。脊柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。
骨粗鬆症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴うと考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持する。この改造には、“基本的多細胞単位”又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群により、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞”、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。
通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連骨喪失が生じる。しかしながら、骨粗鬆症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。
その病因は十分に理解されていないが、骨粗鬆症に関連すると考えられる多数のリスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的不活動及びエストロゲン欠乏がある。
現行の骨粗鬆症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。
異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎を含む）、神経炎、滑液包炎、腱炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする他の症状のような苦痛がある。
多くの組成物及び方法が骨粗鬆症の“治療”に関する医学文献で記載されている。これら組成物及び方法の多くは骨の喪失を遅くするか又は骨質量の正味増加を生じさせようとしている。例えば、R.C.Haynes,Jr.ら，“Agents affecting Calcification”（石灰化に影響を与える物質）,The Pharmacological Basis of Therapeutics,7th Edition（A.G.Gilman,L.S.Goodmanら，Editors,1985）；G.D.Whedonら,“An Analysis of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis”（骨粗鬆症に関する現行概念及びリサーチ関係の分析）,Current Advances in Skeletogenesis（A.Ornoyら,Editors,1985）；W.A.Peckら,Physician’s Resource Manual on Osteoporosis（1987）,National 0steoporosis Foundation発行参照。
文献で示された骨粗鬆症に関する治療の中にはビスホスホネート類又は他の骨活性ホスホネート類の投与がある。例えば、Stormら,“Effect of Intermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and Fracture Rate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症の女性における骨鉱質化及び骨折率に関する断続周期的エチドロネート療法の効果）,322,New England Journal of Medicine,1265（1990）；Wattsら,“Intermittent Cyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症の断続周期的エチドロネート治療）,323,New England Journal of Medicine,73（1990）参照。様々なビスホスホネート類を用いるこのような治療は１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年３月１４日付で発行されたAndersonらの米国特許第４，８１２，３０４号；１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号；１９８９年４月１８日付で発行されたFloraの米国特許第４，８２２，６０９号明細書で記載されている。異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う骨粗鬆症及び他の障害の治療に関するこのようなホスホネート類の使用は１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９８０年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書；Francisら，“Chemical,Biochemical and Medicinal Properties of the Diphosphonates”（ジホスホネート類の化学、生化学及び医学的性質）,The Role of Phosphonates in Living Systems,Chapter 4（1983）でも記載されている。
骨粗鬆症患者は日々ベースで２年にわたりビスホスホネート療法をうけることがある。しかしながら、このような療法は副作用なしというわけにはいかない。各々連続１８０及び１４０日間にわたるラット及びイヌで５mg/kg（１．２５mgＰ/kg）s.c.レベルのエタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネート（ＥＨＤＰ）は、ラット大腿骨で曲げ及び破壊強度の減少と、イヌで活性吸収を示す皮質多孔度の増加を起こす。Lenehan,T.,ら“Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs”（イヌの骨折治癒に関するＥＨＤＰの効果）,3（4）,J.Orthop.Res.,499-507（1985）及びShiota,E.,“Effects of Diphosphonate on Osteoporosis Induced in Rats”（ラットで誘導された骨粗鬆症におけるジホスホネートの効果）,76（6）,Fukuoka Acta Med.,317-342（1985）参照。
ビスホスホネート療法の副作用を軽減するために、研究者らは連続長期にわたり低用量のビスホスホネート類、特に低効力ビスホスホネート、エタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネートで実験した。Shiota,E.,ら”Ethane-1-Hydroxy-1,1-Diphosphonate（EHDP）.The Effects of Long-Term,Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis”（エタン-１-ヒドロキシ-１，１-ジホスホネート（ＥＨＤＰ），実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰの効果）,31,Seikei Geka to Saigai Geka,681-683（1983）；Shiota,E.,ら“EHDP-Effects of Long Term,Low-Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Sciatic Nerve Dissection in Rats”（ラットで座骨神経切開により誘導された実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰのＥＨＤＰ効果），32,Seikei Geka to Saigai Geka,772-776（1984）；Shiota,E.,ら“The Effects of Long-Term,Low Dose EHDP on Experimental Osteoporosis Induced by Ovariectomy and Low Calcium Diet in Rats”（ラットで卵巣切除及び低カルシウム食により誘導された実験骨粗鬆症における長期低用量ＥＨＤＰの効果）,33,Seikei Geka to Saigai Geka,196-199（1984）；Lenehan,T.,ら“Effect of EHDP on Fracture Healing in Dogs”,3（4）,J.Orthop.Res.,499-507（1985）参照。
各々１８０及び１４０日間にわたりラット及びイヌに０．１mg/kg（０．０２５mgＰ/kg）、０．５mg/kg（０．１２５mgＰ/kg）、１．０mg/kg（０．２５mgＰ/kg）及び２．０mg/kg（０．５０mgＰ/kg）s.c.用量のＥＨＤＰ、低効力ビスホスホネート化合物を投与することからなる連続長期低投与量法では、骨鉱質含有率、皮質厚、骨灰と破壊及び曲げ強度を増加させた。
同様に、０．００４５mg/kg（０．００１mgＰ/kg）〜０．４５mg/kg（０．１mgＰ/kg）の投与量範囲で中効力ビスホスホネート、３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン-１，１-ビスホスホネート（ＡＰＤ）の連続長期低用量投与では骨質及び質量を増加させたが、ＡＰＤは１．４mg/kg（０．３mgＰ/kg）以上のレベルだと骨質及び質量を減少させた。Ferretti,J.L.ら,“Biomechanical Effects on the full range of useful doses of 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate（APD）in femur diaphyses and cortical bone tissue in rats”（ラットの大腿骨幹及び皮質骨組織における３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン-１，１-ビスホスホネート（ＡＰＤ）の有用な用量の全範囲にわたる生体力学的効果）,11（1）,Bone Mineral,111-122（1990）参照。
明らかに、当業者は低及び中効力ビスホスホネート類の連続長期投与の治療効力が低用量で維持されることを発見した。更に、望ましくない副作用は減少する。しかしながら、当業界ではビスホスホネート類、ホスホノアルキルホスフィネート類、ホスホノスルホネート類及びホスホノカルボキシレート類を含めた高効力ホスホネート化合物の長期低レベル投与について開示していなかった。
本出願人は、高効力ホスホネート化合物が連続及び不連続ベース双方において低用量レベルで長期投与できることを発見した。したがって、本発明の方法は当業界で知られる方法と比較して副作用が低い有効な骨粗鬆症の予防及び治療方法を提供する。
発明の要旨
３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、
（a）上記高効力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される；及び
（b）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい；
ことからなる方法。
用語の定義及び用法
以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のヘテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル”には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和鎖と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含む。好ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のヘテロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。
本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環であり、通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。炭素環は３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子を有した単環式でもよく、又はそれらは多環式であってもよい。２つの環からなる多環式炭素環は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を有する。３つの環からなる多環式炭素環は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含んでいる。
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が３〜８、好ましくは５〜７の炭素原子と１以上の追加ヘテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環である。本明細書で用いられる用語“ヘテロ環部分”には縮合又は非縮合、不飽和、飽和又は非置換の単環式又は多環式環系を包含する。単環式ヘテロ環部分は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。２つの環からなる多環式ヘテロ環部分は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３つの環からなる多環式ヘテロ環部分は通常１３〜１７の原子、好ましくは１４〜１５の原子を含む。加えて、加えて、多環式ヘテロ環部分はヘテロ環のみからなっても（そのうち１つは窒素原子を含まねばならない）又はヘテロ環（そのうち１つは窒素原子を含まねばならない）と炭素環からなっていてもよい。各ヘテロ環部分は少くとも１つの窒素原子を有していなければならない。他で言及されないかぎり、ヘテロ環部分におけるそれ以外のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択される。
“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。
“ヘテロアリール”とは芳香族ヘテロ環である。好ましいヘテロアリール基にはチエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定されない。
“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置換基を有した酸素原子である（例えば、-Ｏ-アルキル又は-Ｏ-アルケニル）。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキシがあるが、それらに限定されない。
“ヒドロキシアルキル”とは、ヒドロキシ置換基（例えば、-ＯＨ）を有して、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシアルキル基にはヒドロキシエチル及びヒドロキシプロピルがあるが、それらに限定されない。
“カルボキシアルキル”とは、カルボキシ置換基（例えば、-ＣＯＯＨ）を有して、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボキシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエステルがある。
“アミノアルキル”とは、メチルアミンのような、アミン部分で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、アルキル-ＮＨ-）。
“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキル）である。
“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルケニル）である。
“アルキニルアミノ”とは、１又は２つのアルキニル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキニル）である。
“アルキルイミノ”とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例えば、-Ｎ-アルキル-）である。
“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好ましいアリールアルキル基にはベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、-ＮＨ-アリール）である。
“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、-Ｏ-アリール）である。
“アシル”又は“カルボニル”とは炭素-酸素二重結合（例えば、Ｒ-Ｃ（＝Ｏ）-）である。好ましいアルキルアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾイルがあるが、それらに限定されない。
“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、-Ｏ-アシル）、例えば-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-アルキルである。
“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、-Ｎ-アシル）、例えば-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-アルキルである。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。
更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アルキル）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成される炭化水素鎖である。
本明細書で用いられる用語“チオ置換基”はＳＲ６又はＲ８ＳＲ６（Ｒ８はＣ１-Ｃ８アルキルである）で表される。具体的なチオ置換基には、チオール（-ＳＨ、Ｒ６＝Ｈの場合）；チオエステル（-ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）Ｒ７の場合）；チオカルバメート（-ＳＣ（Ｏ）ＮＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ７の場合）；ジチオカルバメート（-ＳＣ（Ｓ）ＮＲ７、Ｒ６＝ＣＳＮ（Ｒ７）２の場合）；ジチオエステル（-ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、Ｒ６＝ＣＳＲ７の場合）；チオカーボネート（-ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ７の場合）；及びジチオカーボネート（-ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）ＯＲ７の場合）がある。ここで用いられるＲ７は水素あるいは置換又は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである。上記ＳＲ６基の前にＲ８（即ち、Ｃ１-Ｃ８アルキル）があってもよいことが理解される；このためアルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネートもある。
本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”又は“ビスホスホン酸”は、同一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有するホスホネート又はホスホン酸に関し、用語ジホスホネート及びジホスホン酸と互換的に用いられる。本明細書で記載された構造を用いると、これらの化合物において部分ＲはＰＯ３Ｈ２である。
“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸（例えば、リン酸、カルボン酸及びホスホン酸）といずれかの塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮＨ４ＯＨ）、酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨＮＯ３）といずれかの塩基性基（-ＯＨ；一級、三級及び二級アミン）との相互作用から形成される塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。
“薬学上許容されるエステル”とは、いずれかの酸といずれかのアルコール又はヒドロキシ基に富む他の有機化合物との相互作用から形成されるエステルである。例えば、酢酸のエステルはアセテートと呼ばれ、ホスホン酸のエステルはホスホネートと呼ばれる。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたJohnstonらの国際特許公開第８７／５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。このようなエステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。
前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。このような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換基には、参考のため本明細書に組み込まれるC.Hansch及びA.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology（1979）で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限定されない。
発明の説明
本発明の方法はヒト又は他の哺乳動物被治療体への低レベルの高効力ホスホネート化合物の投与からなる。したがって、これらの方法で用いられる具体的化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。本明細書で用いられるこのような“薬学上許容される”成分は、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）有害副作用なしにヒト及び／又は動物での使用に適した成分である。更に、本明細書で用いられる用語“安全有効量”とは、本発明のやり方で用いられたときに、妥当な利益／危険比で釣り合った過度の（毒性、刺激又はアレルギー反応のような）有害副作用なしに望ましい治療応答を示す上で十分である成分の量に関する。具体的な“安全有効量”は、治療される具体的症状、患者の身体条件、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質及び用いられる具体的な処方のようなファクターに応じて変わることが明らかである。
活性物質
ホスホネート化合物：
本発明の方法は低レベルの高効力ホスホネート化合物の投与からなる。本明細書で用いられる用語“高効力”とは、０．０１〜０．０００１mgＰ/kgの皮下ＬＥＤを有するホスホネート類を表す。具体的ホスホネートの効力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、これは骨吸収を有意に阻害するために単独で有効なmgＰ/kgで表したホスホネートの最少用量、即ち抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。ＬＥＤが低下するほど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。
本明細書で言及される“ホスホネート化合物”には１種以上の下記一般式の化合物：
式（1）において“Ｒ”は（ビスホスホネート類の場合）ヒドロキシ、（ホスホノアルキルホスフィネート類の場合）水素又はＣ１-Ｃ８アルキル、（ホスホノカルボキシレート類の場合）カルボン酸、あるいは（ホスホノスルホネート類の場合）スルホン酸である。ホスホノアルキルホスフィネート類において、Ｒは好ましくは非置換アルキル、特にＣ１-Ｃ８アルキルである。Ｒが置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである場合、好ましい置換基としてはハロゲン、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ピリジニル、非置換アミノ、１又は２の低級アルキル基で置換されたアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシがある。更に好ましい置換基はフルオロ、フェニル、非置換アミノ及びヒドロキシである；フルオロ（特にトリフルオロメチルとして存在する場合）及びフェニルが最も好ましい。
ホスホノアルキルホスフィネート類において特に好ましいＲ部分は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキル基、特に非置換直鎖飽和低級アルキル基である。好ましいＲ部分はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びｎ-ヘキシルである。更に好ましくは、Ｒはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はｎ-ブチルである。最も好ましくは、Ｒはメチルである。
式（1）において、“Ａ”はニトロ；置換又は非置換アルキル；置換又は非置換ヘテロ環；チオ置換ヘテロ環；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；チオ置換四級窒素含有ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；チオ置換ヘテロアリール；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロアリール；チオ置換四級窒素含有ヘテロアリール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの置換基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；１つのアルキル基で独立して置換されたアミノ又はそのカルボン酸エステル；置換基を有するエーテル；チオール、チオエステル、ジチオエステル、チオカルバメート、ジチオカルバメート、チオカーボネート、ジチオカーボネート、アルキルチオール、アルキルチオエステル、アルキルジチオエステル、アルキルチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アルキルチオカーボネート及びアルキルジチオカーボネート；置換基を有するチオエーテル又はそのスルホキシド及びスルホン誘導体；-ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルキルエステル；その非置換アミド又は１もしくは２のアルキル基で置換されたそのアミド；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル、その非置換アミド又は１もしくは２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；置換基を有するケトン；非置換又は１もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；約１〜約１００のアミノ酸部分を有するペプチドである；あるいはＡ及びＢ部分は共有結合して窒素、イオウ、リン及び酸素からなる群より選択される０〜３のヘテロ原子を含んだ３〜７の原子を有する環を形成し、その環は非置換であるか又はＡの上記置換基の１以上で置換されている；あるいはＡ及びＢ部分は二重結合によりgem-炭素（前記構造（1）で示された炭素）に結合された非置換又は置換アルキル部分で置き換えられている。
好ましくは、Ａは下記部分の１つである。
（1）下記一般構造を有する置換又は非置換アルキル：
（a）ｎは１〜１０、好ましくは１〜５、更に好ましくは１又は２、更に好ましくは１の整数である；
（b）各Ｒ１は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８アルキル、Ｒ10ＳＲ６、ＳＲ６（Ｒ６はＨ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、-Ｃ（Ｓ）Ｒ７、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２であって、Ｒ７はＨ又はＣ１-Ｃ８アルキルである；Ｒ10は置換又は非置換Ｃ１-Ｃ８アルキルである）、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩又はその低級アルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミド；低級アルキル基を有するエーテル；-ＰＯ３Ｈ２又はその薬学上許容される塩；ニトロであるか、あるいは同一炭素原子上における２つのＲ１は＝Ｏ又は＝ＮＲ９（Ｒ９は低級アルキルであるか、又は＝ＮＲ９部分と同一の炭素原子に結合されたもう１つの窒素原子が存在する場合には水素であってもよい）であるか、あるいは隣接炭素原子上における２つのＲ１は炭素原子間の付加結合で置き換えられてもよい；あるいは（前記構造（2）の右側から）一番目の炭素原子上におけるＲ１とＢ（前記構造（1）参照）は付加結合で置き換えられてもよい；及び
（c）Ｙはハロゲン；ニトロ；シアノ；置換又は非置換ヘテロ環；チオ置換ヘテロ環；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；チオ置換四級窒素含有ヘテロ環；アリール；置換又は非置換ヘテロアリール；チオ置換ヘテロアリール；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロアリール；チオ置換四級窒素含有ヘテロアリール；非置換アミノ及びそのカルボン酸アミド；１つのアルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で置換されたアミノ及びそのカルボン酸アミド；１つのアルキル基と１つのヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基で独立して置換されたアミノ；ヒドロキシ及びそのカルボン酸エステル；チオール及びそのカルボン酸チオールエステル；アルキル、ヘテロ環、アリール又はヘテロアリール基を有するチオエーテルとそのスルホキシド及びスルホン誘導体；
-ＳＯ３Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルキルエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；ＰＯ３Ｈ２、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；-（Ｒ８）ＰＯ２Ｈ（Ｒ８は水素又は非置換低級アルキルである）、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル；その非置換アミド及び１又は２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；非置換又は１もしくは２のアルキル基で置換されたカルバメート；あるいはペプチジルである。Ｙは好ましくは置換又は非置換ヘテロ環（好ましくは、１又は２の窒素原子を有する５〜７員ヘテロ環）；置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環；アミノ；及び置換アミノである。特に好ましいＹ部分にはピリジル、ピリジニウム、ピペリジニル、ピペリジニウム、アミノ及び１又は２の低級アルキル基で置換されたアミノがある。好ましくは、ホスホノアルキルホスフィネート類の場合、Ｙはハロゲン（好ましくはフルオロ）；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエーテル；非置換アミノ、低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド、１つの低級アルキル基で置換されたアミノ及び低級アルキル基のカルボン酸から誘導されるそのアミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；あるいは１〜約６のアミノ酸部分を有するペプチジルである。
（2）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有する置換又は非置換シクロアルキル
（3）４〜１０の炭素原子、好ましくは５又は６の炭素原子を有するチオ置換シクロアルキル
（4）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有する置換又は非置換ヘテロ環。特に好ましいヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
（5）環内に５〜１２の原子、更に好ましくは環内に１又は２の窒素原子、更に好ましくは環内に１つの窒素原子を有するチオ置換ヘテロ環。特に好ましいチオ置換ヘテロ環は非置換又は置換〔（５-〔メルカプトメチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕である。
（6）環内に５〜１２の原子を有するヘテロ環を含んだ置換又は非置換四級窒素含有ヘテロ環。特に好ましい四級窒素含有ヘテロ環は非置換又は置換ピペリジニウム、ピロリジニウム及びピペラジニウムである。
（7）環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含有ヘテロ環。特に好ましいチオ置換四級窒素含有ヘテロ環は非置換又は置換４-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドである。
（8）非置換及び置換フェニル及びナフチル
（9）１又は２のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）を有する非置換及び置換５〜１２員環ヘテロアリール、好ましくはピリジニル
（10）非置換及び置換５〜１２員環四級窒素含有ヘテロアリール、好ましくはピリジニウム
（11）下記一般構造を有するアミン含有部分：
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び
（c）Ｒ２は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである
（12）下記一般構造を有するアミン含有部分：
（a）窒素原子は四級化されている
（b）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；
（c）Ｒ１及びＹは前記のとおりである；及び
（d）Ｒ２は水素、低級アルキル又は低級アルキルのカルボン酸から誘導されるアシルである
（13）下記一般構造を有する酸素含有部分：
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである
（14）下記一般構造を有するイオウ含有部分：
（a）ｍは０〜１０、好ましくは０〜５、更に好ましくは０又は１、更に好ましくは０の整数である；及び
（b）Ｒ１及びＹは前記のとおりである。
式（1）において、“Ｂ”は水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；環内に４〜１０の原子を有する非置換又は置換シクロアルキル；チオ置換シクロアルキル；環内に５〜１２の原子を有する非置換又は置換ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有するチオ置換ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有する非置換又は置換四級窒素含有ヘテロ環；環内に５〜１２の原子を有するチオ置換四級窒素含有ヘテロ環；非置換又は置換フェニル；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；チオール；非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、そのアルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
これら化合物の化学安定性を維持するため、Ａ及びＢ部分は好ましくは双方ともホスホネート部分（即ち、リン原子で二重に置換された炭素原子）に結合されたヘテロ原子（窒素、酸素又はイオウ）又はヘテロ原子とハロゲンを有することはない。このため、Ａ部分がリン置換メチレン炭素に結合された酸素、イオウ、窒素又はハロゲン原子を有する場合、Ｂは水素；非置換又は置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環（ヘテロ環の炭素原子はgem-炭素原子に結合されている）又はフェニル；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、低級アルキル基のアルコールから誘導されるそのエステル、その非置換アミド及び１又は２の低級アルキル基で置換されたそのアミドから選択される。
好ましくは、Ｂは水素；ハロゲン；非置換又は置換低級アルキル；４〜１０の炭素を有する非置換又は置換シクロアルキル；４〜１０の炭素を有するチオ置換シクロアルキル；非置換又は置換フェニル；非置換又は置換ベンジル；ヒドロキシ又はそのカルボン酸エステル；チオール、非置換アミノ又はそのカルボン酸アミド；１つの低級アルキル基で置換されたアミノ又はそのカルボン酸アミド；２つの低級アルキル基で独立して置換されたアミノ；-ＣＯ２Ｈ、その薬学上許容される塩、その低級アルコールエステル；その非置換アミド又は１もしくは２の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
更に好ましくは、Ｂは水素、クロロ、メチル、エチル、４〜１０の炭素を有する非置換又は置換シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、非置換アミノ、（Ｎ-メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ、-ＣＯ２Ｈ又はその薬学上許容される塩、-ＣＯ２ＣＨ３あるいは-ＣＯＮＨ２である。更に好ましくは、Ｂは水素、メチル、クロロ、アミノ、ヒドロキシ又はチオールである。
Ａが５〜１２の炭素を有するヘテロ環で、Ｂが４〜１０の炭素を有するシクロアルキルである場合、Ａ及びＢは縮合して多環式環を形成することができる。上記多環式環は四級窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい。上記多環式環はチオ置換されていてもよい。好ましい多環式環ホスホネート類はオクタヒドロ-１-メルカプト-２-ピリンジン-６，６-ビスホスホン酸、オクタヒドロ-１，１-ジメチル-５，５-ジホスホノ-１-ピリンジニウム塩及び（７-ジヒドロ-１-ピリンジン）メタンビスホスホン酸である。
本発明で有用な特に好ましいホスホネート化合物は下記式の化合物：
本明細書で用いられる用語“薬学上許容される塩及びエステル”とは、それらが誘導される酸形と同様の一般的薬理性質を有してかつ薬学上許容される、骨活性ホスホネート類の加水分解性エステル及び塩を意味する。薬学上許容される塩としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（例えばスズ及びインジウム）とアンモニウム及び低分子量置換アンモニウム（例えばモノ、ジ及びトリエタノールアミン）塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩である。薬学上許容されるエステルには非置換及び置換アルキル、アリール及びホスホリルエステルがある。薬学上許容されるエステルの非制限例には、例えばイソプロピル、tert-ブチル、２-クロロエチル、２，２，２-トリクロロエチル、２，２，２-トリフルオロエチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、グリシル、サルコシル、ベンジル、フェニル、１，２-ヘキサノイルグリセリル、ｐ-ニトロフェニル、２，２-ジメチル-１，３-ジオキソレン-４-メチル、イソペンテニル、ｏ-カルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシメチルサリチリル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメチル、アシルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ドデシル、オクタデシル及びイソプロピルオキシメチルがある。
式（1）〜（6）の化合物で有用な置換基に関する具体例及び定義は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。その出願は本発明の方法で有用なホスホノアルキルホスフィネート類（Ｒは水素又はアルキルである）及びこのような化合物の製造方法についても記載している。ホスホノアルキルホスフィネート類の製造方法は１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５５号明細書でも記載されている（参考のため本明細書に組み込まれる）。
ホスホネート化合物（Ｒはヒドロキシである）及びこのような化合物の製造方法はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記特許文献で記載されている：
１９７１年１月５日付で発行されたFrancisの米国特許第３，５５３，３１４号；１９７２年８月８日付で発行されたFrancisの米国特許第３，６８３，０８０号；１９７４年１１月５日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，８４６，４２０号；１９７５年８月１２日付で発行されたSchindlerらの米国特許第３，８９９，４９６号；１９７６年３月２日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９４１，７７２号；１９７６年５月１８日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９５７，１６０号；１９７６年６月８日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第３，９６２，４３２号；１９７６年９月７日付で発行されたWollmannらの米国特許第３，９７９，３８５号；１９７６年１０月２６日付で発行されたPlogerらの米国特許第３，９８８，４４３号；１９７７年１０月１８日付で発行されたBlumらの米国特許第４，０５４，５９８号；１９７８年９月１２日付で発行されたFleischらの米国特許第４，１１３，８６１号；１９７８年９月２６日付で発行されたPlogerの米国特許第４，１１７，０９０号；１９７９年１月１６日付で発行されたSchmidt-Dunkerの米国特許第４，１３４，９６９号；１９８０年１０月２８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，２３０，７００号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８１年１２月８日付で発行されたJaryらの米国特許第４，３０４，７３４号；１９８２年５月１８日付で発行されたFrancisの米国特許第４，３３０，５３７号；１９８３年１０月４日付で発行されたBlumらの米国特許第４，４０７，７６１号；１９８４年９月４日付で発行されたAndrewsの米国特許第４，４６９，６８６号；１９８６年３月２５日付で発行されたRosiniの米国特許第４，５７８，３７６号；１９８６年８月２６日付で発行されたBlumらの米国特許第４，６０８，３６８号；１９８６年１１月４日付で発行されたRosiniらの米国特許第４，６２１，０７７号；１９８７年８月１８日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，６８７，７６７号；１９８７年１０月１８日付で発行されたBenedictらの米国特許第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で発行されたStahlらの米国特許第４，７１１，８８０号；１９８８年１月１２日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７１９，２０３号；１９８９年９月１９日付で発行されたEbetinoの米国特許第４，８６８，１６４号；１９９１年１０月１０日付で発行されたEbetinoらの米国特許第５，０７１，８４０号；１９９２年４月１４日付で発行されたBenedictらの米国特許第５，１０４，８６３号；１９８１年５月１２日付で発行されたBlumらの米国特許第４，２６７，１０８号；１９８８年５月２４日付で発行されたBreliereらの米国特許；１９８９年１０月２４日付で発行されたBarbierらの米国特許第４，８７６，２４７号；１９８６年２月５日付で公開されたBoehringer Mannheim GmbHの欧州特許出願公開第１７０，２２８号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許出願公開第２９８，５５３号；１９８８年１１月１５日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，７５４，９９３号；１９９０年７月３日付で発行されたjaeggiらの米国特許第４，９３９，１３０号；１９９０年１１月２０日付で発行されたBosiesらの米国特許第４，９７１，９５８号；１９９０年１０月１８日付で公開されたDunnらのＷＯ第９０／１２０１７号；１９９１年７月２５日付で公開されたYoussefyeh R.らのＷＯ第９１／１０６４６号；公開日１９８９年６月１５日、jaeggi K.A.のＡＵ-Ａ第２６７３８／８８号；公開日１９９０年５月３１日、Ciba-GeigyのＡＵ-Ａ第４５４６７／８９号；１９８０年６月１７日付で発行されたBauman（Colgate-Palmolive Co.に譲渡）の米国特許第４，２０８，４０１号；１９９０年１０月１８日付で開示されたjaeggi,K.のＤＥ第４０ １１ ７７７号；１９９０年５月２２日付で発行されたGallらの米国特許第４，９２７，８１４号；１９９１年２月５日付で発行されたIsomuraらの米国特許第４，９９０，５０３号；１９７２年８月１７日付で公開されたWormsの独特許公開第２，１０４，４７６号；１９７５年４月３日付で公開されたPloegerらの独特許公開第２，３４３，１４７号；１９７５年６月２６日付で公開されたWormsらの独特許公開第２，３６０，７９８号；１９７６年１０月７日付で公開されたSchmidt-Dunkerの独特許公開第２，５１３，９６６号；１９７７年３月２４日付で公開されたEimersらの独特許公開第２，５４１，９８１号；１９８５年４月４日付で公開されたBlumの独特許公開第３，３３４，２１１号；１９７８年５月２９日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７８／５９，６７４号；１９７９年１０月２２日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第７９／１３５，７２４号；１９８０年７月２５日付で公開されたSuzukiらの日本特許公開第８０／９８１９３号；１９８３年９月１４日付で公開されたBlumらの欧州特許公開第８８，３５９号；１９８４年２月１５日付で公開されたBreliereらの欧州特許公開第１００，７１８号；１９８６年７月２日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第１８６，４０５号；１９８６年１０月１５日付で公開されたBosiesらの欧州特許公開第１９７，４７８号；１９８７年７月２９日付で公開されたBenedictらの欧州特許公開第２３０，０６８号；１９８８年７月６日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７３，５１４号；１９８８年７月１３日付で公開されたEbetinoらの欧州特許公開第２７４，１５８号；１９８８年９月１４日付で公開されたSakamotoらの欧州特許公開第２８２，３０９号；１９８８年９月１４日付で公開されたIsomuraらの欧州特許公開第２８２，３２０号；１９８７年６月１８日付で公開されたBinderupらのＰＣＴ特許公開第８７／０３５９８号；１９８８年１月２８日付で公開されたGallらのＰＣＴ特許公開第８８／００５９０号明細書。加えて、四級窒素含有及びチオール置換ホスホネート化合物はすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記文献で記載されている：１９９２年５月２９日付で出願されたEbetinoらの米国特許出願第０７／８９０，８８５号；１９９２年５月２９日付で出願されたEbetinoらの米国特許出願第０７／８９１，４８７号；１９９２年５月２９日付で出願されたFrancisらの米国特許出願第０７／８９１，３３５号；１９９２年５月２９日付で出願されたKaasらの米国特許出願第０７／８９１，４９０号；１９９２年５月２９日付で出願されたKaasらの米国特許出願第０７／８９０，８８６号；１９９２年５月２９日付で出願されたFrancisらの米国特許出願第０７／８９１，３０９号明細書。
本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類には：
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸；
３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（５´-メチル）ピリジニル〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（５´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸；
２-（２´-ピリジニル）エタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（２´-ピペリジニル）エタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
Ｎ-〔２´-（３´-メチル）ピペリジニリデン〕アミノメタンホスホノブチルホスフィン酸；
Ｓ-（２´-ピリジニル）チオメタンホスホノメチルホスフィン酸；
２-（２-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１-ホスホノ-１-メチルホスフィン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-アミノ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-クロロ）ピリジル〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（３-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（４-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（５-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（６-ピコリル）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-〔２-（３，４-ルチジン）〕アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-（２-ピリミジル）アミノメタンビスホスホン酸；
Ｎ-（２-ピリジル）-２-アミノエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（３-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（４-ピリジル）エタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-〔２-（３-ピコリル）〕オキサエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
とそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
特に、本発明の方法で有用な好ましい骨活性ホスホネート類には：
２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネート；
３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（６-ピロロピリジン）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-エチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（３-ヒドロキシ-３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-ヘプチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ホスホノメチルホスフィノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ホスホノ-２-スルホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
３-（２-カルボキシ-２-ホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
２-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-ジホスホノメチル-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-アセチルチオエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノ-３-ヒドロキシプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノプロピル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-２-（メチルアミノ）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（４，４-ジホスホノ-４-ヒドロキシブチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（４，４-ジホスホノ-４-ヒドロキシブチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-３-カルボキシ-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-５-カルボキシ-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（３，３-ジホスホノ-１-ヒドロキシプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
４-（３，３-ジホスホノ-１-ヒドロキシプロピル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-アミノエチル）-１-メチルピリミジニウムクロリド；
３-〔（ジホスホノメチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（ジホスホノメチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔（２，２-ジホスホノエチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（２，２-ジホスホノエチル）オキソ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-〔（ジホスホノメチル）チオ〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムヨージド塩；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-ヘプチルピリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，３-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノ-２-ヒドロキシエチル）-１，１，５-トリメチルピペリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
４-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド；
３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヒドロキシド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド；
２-〔２，２-ジホスホノ-１-（２-メルカプトエチル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
３-〔２，２-ジホスホノ-１-（３-メルカプトプロピル）エチル〕-１，１-ジメチルピペリジニウムクロリド；
２-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチル-１-（２-メルカプトエチル）ピペリジニウムクロリド；
Ｎ-（４-ヒドロキシ-４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメチルアンモニウムヨージド；
Ｎ-（３-ヒドロキシ-３，３-ジホスホノプロピル）-Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-ペンチルアンモニウムヨージド；
Ｎ，Ｎ-ジメチル-Ｎ-（４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ-〔２-（３-ピペリジニル）エチル〕アンモニウムクロリド；
〔（５-〔メルカプトメチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプトメチル-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔４-メルカプトブチル〕-２-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔５-メルカプトペンチル〕-３-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔２-メルカプトエチル〕-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）メチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-３-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-４-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔４-メルカプトブチル〕-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプトメチル-３-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（２-メルカプトエチル）-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-（５-メルカプトメチル-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプトメチル-３-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプトメチル-３-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-２-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-３-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-４-ピペリジニル〕プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（メルカプトメチル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-メルカプト-３-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔３-〔５-（４-メルカプトブチル）-４-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシプロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（３-メルカプトメチル-５-メチル-２-ピリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-メチル-２-ピペリジニル）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（２-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-アミノ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-３-ピペリジニル〕-１-アミノ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-４-ピペリジニル）-１-アミノエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-メチル-５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（２-〔３-アミノ-５-（３-メルカプトプロピル）-２-ピペリジニル〕-１-ヒドロキシ）エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，４-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，４-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，４-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，４-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，３-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，３-ジアジニル）〕エチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-（３-メルカプトプロピル）-２-（１，３-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-〔５-メルカプト-２-（１，３-ジアジニル）〕-１-ヒドロキシエチリデン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-４-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-４-ピペリジニル）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-〔３-メルカプトプロピル〕-３-メチル-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-メルカプト-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔２-（５-メルカプト-２-ピペリジニリデン）アミノエチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-ピペリジニリデン）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，４-ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（５-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，３-ジアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
〔（４-〔３-メルカプトプロピル〕-２-〔１，３，５-トリアジニリデン〕）アミノメチレン〕ビス〔ホスホン酸〕；
Ｎ-〔２´-（１´，３´-ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸；
とそれらの薬学上許容される塩及びエステルがある。
治療方法
３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法からなる、骨粗鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加方法であって、
（a）上記高効力ホスホネート投与法が、上記高効力ホスホネート化合物が投与される０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への全身投与からなるが、但し上記高効力ホスホネート化合物が上記３０日治療期間毎の少くとも１日で投与される；及び
（b）上記３０日治療期間の後に少くとも１日の休止期間を続けてもよい；
ことからなる方法。
したがって、高効力ホスホネートは３０日治療期間毎の少くとも１日において０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日のレベルで与えられねばならない。しかしながら、上記高効力ホスホネートは上記３０日治療期間の毎日、上記３０日治療期間の２日毎、上記３０日治療期間の３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は上記３０日治療期間の７日毎に与えてもよい。高効力ホスホネートの投与の後に少くとも１日の休止期間が続いてもよいし、又はそうでなくてもよい。高効力ホスホネートが０．００００１〜０．１mgＰ/kg/日の用量で与えられるかぎり、それは異なる日に０．００００１〜０．１mgＰ/kg範囲内の異なる用量で与えてもよく、それは上記３０日治療期間の少くとも１日で与えられる。
本明細書で用いられる用語“休止期間”とは、高効力ホスホネートが投与されないときの期間である。
本明細書で用いられる用語“全身投与”とは、上記ホスホネート化合物がレセプター位、即ち骨に全身循環から送達されるようなホスホネート化合物の投与に関する。もっと速い様式の全身投与は注射（非経口）、即ち皮下、筋肉内及び静脈内注射による。経口投薬による全身投与は胃から全身循環へのホスホネートの吸収により達成される。経口投薬が都合よいけれども、それは非経口投与ほど有効ではない。この理由から、ホスホネート化合物の経口用量は注射によるホスホネート化合物の用量よりも典型的には十〜百倍多い。
用語“低効力”、“中効力”及び“高効力”はホスホネートの骨抗吸収能力を表すために用いられる。例えば、低効力ホスホネート類は１．０〜０．５の皮下ＬＥＤを有し、中効力ホスホネート類は０．５〜０．０１の皮下ＬＥＤを有し、高効力ホスホネート類は０．０１〜０．０００１の皮下ＬＥＤを有する。
本明細書で用いられる用語“高効力”とは、窒素ヘテロ原子を有するホスホネート化合物に通常関する。窒素ヘテロ原子の重要性及び効力確立上のその役割はSietsema,W.K.,ら,“Anti-Resorptive Dose-Response Relationships Across Three Generations of Bisphosphonates”（ビスホスホネート類の３世代にわたる抗吸収用量-応答関係）,XV（9）,Drugs Exptl.Clin.Res.389-396（1989）で記載されている。
具体的ホスホネートの効力はその“ＬＥＤ”又は“最少有効用量”で表せるが、これは骨吸収を有意に阻害するために単独で有効なmgＰ/kgで表されるホスホネートの最少用量、即ち抗吸収用量である。ホスホネート類の具体的ＬＥＤはそれらの化学組成及びそれらの投与方法（即ち、経口又は非経口）に応じて変動する。ＬＥＤが低くなるほど、ホスホネートの抗吸収効果は強くなる。したがって、本発明の方法によれば、高効力ホスホネート類は、前記抗吸収効果を起こすために投与される用量よりも低い低用量で、しかも上記３０日治療期間中より少ない日数で投与することができる。逆に、ＬＥＤが高くなるほど、ホスホネートは強くなくなり、もっと多く投与される必要がある。
“低効力ホスホネート類”には１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホネート、〔〔（４-クロロフェニル）チオ〕メチレン〕ビスホスホン酸及びジクロロメタンビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。“中効力ホスホネート類”には（３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン）-１，１-ビスホスホネートがあるが、それに限定されない。“高効力ホスホネート類”にはＮ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネート、２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート、４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホネート、３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリド、３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリド、３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩、３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸、２-（Ｎ-イミダゾイル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸、３-（Ｎ，Ｎ-ジメチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホネートがあるが、それらに限定されない。
特に、骨活性ホスホネート類のＬＥＤはいくつかの業界認識インビボモデルのいずれかを用いて決定できる。１つのこのようなモデルは甲状腺上皮小体切除（“ＴＰＴＸ”）ラットモデルである。このモデルにおいて、化合物は上皮小体が切除されたラットにおいて上皮小体ホルモンの投与に起因する血清カルシウムレベルの増加を阻害するそれらの能力を測定することにより、インビボ骨吸収阻害効力に関して評価される。このモデルはRussellら,6,Calcified Tissue Research,183（1970）；Muhlbauerら,5,Mineral Electrolite Metabolism,296（1981）;１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。
もう１つのモデルは若いラットの骨成長に関する骨活性ホスホネート類の効果を測定する“シェンク（Schenk）モデル”である。このモデルはSchenkら,11,Calcif.Tissue Res.196（1973）;Shinodaら,35,Calcif.Tissue Int.87（1983）；１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号；１９８９年１月１１日付で公開されたEbetinoの欧州特許公開第２９８，５５３号明細書で記載され、それらすべてが参考のため本明細書に組み込まれる。
もう１つのモデルは、卵巣切除で誘導された雌性ラットで骨の喪失を防止する骨活性ホスホネート類の能力を測定する“卵巣切除”又は“ＯＶＸ”ラットモデルである。このモデルは参考のため本明細書に組み込まれるWronskiら,125,Endocrinology,810（1989）で記載されている。
代表的ホスホネート類の非経口投薬時における“シェンクモデル”で測定したＬＥＤは：１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸の場合１．０mgＰ/kg;ジクロロメタンビスホスホン酸の場合０．５mgＰ/kg;３-アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０３mgＰ/kg;４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．００１mgＰ/kg;６-アミノ-１-ヒドロキシヘキサン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．１mgＰ/kg;Ｎ-（２-ピリジル）アミノメタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０００３mgＰ/kg;Ｎ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホン酸の場合０．０００３mgＰ/kg;３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０００１mgＰ/kg;３-（ジメチルアミノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;３-（Ｎ-ピロリジノ）-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸の場合０．０１mgＰ/kg;Ｓ-（ｐ-クロロフェニル）チオメタンビスホスホン酸の場合０．３mgＰ/kgである。経口投薬時のＬＥＤはもっと高く、ホスホネートの全身吸収率に依存している。典型的には、経口投与による吸収率は約１〜約１０％である。このため、経口ＬＥＤは典型的には非経口ＬＥＤよりも約十〜百倍高い。
本明細書で用いられる用語“mgＰ/kg”とは、被治療体のkg重量当たりにおける化合物中のリンmgとして表示される、化合物の量に関する。ホスホネート類は分子量が様々であるため、mgＰ/kgによる投与量の表示で効力が様々なビスホスホネート類間の比較を行える。本発明の方法に従い患者に投与されるmgＰ/kgを決めるために、下記変換式が用いられる：
本発明の方法は障害の全段階で骨粗鬆症を治療する。骨粗鬆症は別個の始点又は終点を有する障害というよりもむしろ骨喪失の進行プロセスであるため、本明細書で言及される“治療”は骨粗鬆症で生じる骨喪失のプロセスを停止、遅延又は逆転させるあらゆる方法からなる。
本発明の好ましい方法には、既に骨格質量を喪失した被治療体における骨粗鬆症（本明細書では“確立された骨粗鬆症”と称される）の治療も含む。確立された骨粗鬆症の治療に関する本発明のこのような方法は、好ましくは上記被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な期間にわたり活性剤を投与することからなる。質量の増加は皮質骨、海綿質骨又は双方であってもよい。好ましくは、正味骨格質量は１年当たり約１〜３％ずつ増加される。
被治療体の正味骨格質量を増加させる上で十分な具体的期間は様々なファクターに依存する。このようなファクターには、例えば用いられる具体的活性剤、投与される活性剤の量、被治療体の年齢及び性別、治療される具体的障害、（もしあれば）用いられる併用療法、被治療体の一般的身体健康度（他の障害の存在を含む）、個体における骨喪失の程度と個体の栄養習慣がある。
本発明の方法を利用する治療法は少くとも約１２月間にわたり続けられることが好ましい。勿論、治療法は健全な医療実務に従い無限に続けてもよい。好ましくは、被治療体は患者の医者により判断されるような骨折リスクの減少に見合った正味骨格質量が得られるまで治療される。
本発明の方法において、“投与”とは、健全な医療実務に従い骨の構築上有効なように被治療体に本発明で用いられる活性剤を送達するあらゆる方法に関する。活性剤は様々な公知の投与方法のいずれかにより、例えば経口、経皮膚粘膜（例えば、皮膚、舌下、鼻内及び直腸）、非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射）及び吸入により投与される。このように、具体的な投与様式には、例えば経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下投与及び局所適用があるが、それらに制限されない。
骨粗鬆症の治療に関して好ましい方法では、障害の存在を調べる初期診断ステップを含む。このため、本発明の好ましい方法では骨粗鬆症の検知のためヒト患者で診断を行うステップを含み、上記診断で陽性結果を得たときには本発明の方法に従い活性剤を投与する。有意の骨喪失前における閉経後女性患者のこのような治療方法の場合、上記初期診断ステップでは閉経後骨喪失を調べるための診断試験を行う。このような方法は当業界で周知であり、骨質量及び骨改造速度の測定を含む。骨改造速度は生化学マーカーの測定により決定できる。参考のため本明細書に組み込まれるHuiら,“The Contribution of Bone Loss to Postmenopausal Osteoporosis”（閉経後骨粗鬆症に対する骨喪失の寄与）,1,Osteoporosis Int.30（1990）参照。
確立された骨粗鬆症の検知に適した診断法も当業界で周知である。このような方法としては骨格放射線写真の放射線密度の測定、定量コンピューター化断層撮影法、単エネルギー光子吸収測定法及び二重エネルギー光子吸収測定法がある。本発明で有用な診断技術はW.A.Peckら，Physician’s Resource Manual on Osteoporosis（1987）,the National Osteoporosis Foundation発行（参考のため本明細書に組み込まれる）で記載されている。
剤形：
前記のように、高効力ホスホネート化合物の皮下吸収は高効力ビスホスホネート化合物の経口吸収より百倍も大きい。したがって、剤形は本発明の方法にとり重要である。ホスホネート化合物は様々な薬学上許容される組成物のうちいずれかで投与される。このような組成物は活性剤と薬学上許容される賦形剤を含んでいてもよい。薬学上許容される賦形剤には、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した、例えば固体又は液体のフィラー、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶媒又は封入物質及びそれらの混合物がある。本明細書で用いられる用語“適合性”とは、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が活性剤と及び互いに混じり合えることを意味する。薬学上許容される賦形剤は、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。
製薬賦形剤として役立つ物質の一部の例はラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；無発熱物質水；等張塩水；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウムのような保湿剤及び滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤である。他の適合性医薬添加剤及び活性剤も本発明の組成物で使用のため薬学上許容される賦形剤中に含有させてよい。
活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤の選択は、その活性剤が投与される方法により決定される。活性剤が注射される場合、好ましい製薬賦形剤は無菌水、生理塩水又はそれらの混合液である。ホスホネート活性成分は皮下、筋肉内又は静脈内注射できる。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されることが好ましい。好ましくは、高効力ホスホネートの注射用剤形は０．００００１〜０．０１mgＰ/kg/日の高効力ホスホネートを含む。
活性剤が局所投与されるならば、ホスホネート化合物はクリーム、ゲル又はペーストで混和され、パッチとして皮膚に適用される。
活性剤と併用される薬学上許容される賦形剤は、投薬関係上実用的なサイズにするために十分な濃度で用いられる。薬学上許容される賦形剤は全体で本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％、好ましくは約５０〜約９９．０％、最も好ましくは約７５〜約９９．１％である。
ホスホネート化合物の好ましい投与方法は、単位剤形（即ち、健全な医療実務に従い１回分の用量で投与に適した量の活性剤を含有する剤形）として経口である。ホスホネート化合物にとり好ましい単位剤形には安全有効量の活性剤を含んだ錠剤、カプセル、懸濁液及び溶液がある。経口投与用単位剤形の製造に適した薬学上許容される賦形剤は当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的上重要でない味、コスト、貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により困難せずに行える。好ましくは、高効力ホスホネートの経口単位剤形は０．００１〜０．１mgＰ／kg経口／日の高効力ホスホネートを含む。
キット：
本発明は本発明の方法を好都合かつ有効に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、１単位用量以上のホスホネート化合物と、本発明の方法に対する承諾を容易にするための手段を含む。このようなキットは確実に被治療体が正確な投与量で正確に適切な活性剤を摂取する上で便利かつ有効な手段を提供する。このようなキットの承諾手段には、本発明の方法による活性剤の投与を容易にするあらゆる手段がある。このような承諾手段には説明書、パッケージング、分配手段及びそれらの組合せがある。パッケージング及び分配手段の例は、すべて参考のため本明細書に組み込まれる１９８８年８月２日付で発行されたFloraらの米国特許第４，７６１，４０６号、１９８９年３月１４日付で発行されたUchtmanの米国特許第４，８１２，３１１号及び１９８９年５月２３日付で発行されたNeerらの米国特許第４，８３３，１２５号明細書で記載されたものを含めて、当業界で周知である。
本発明の方法は正味骨格質量に達するまで利用される。本発明の方法により可能な治療法の例示だが、制限的でない例は以下で記載されている：１）高効力ホスホネートが約０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで７日間の高効力ホスホネートの経口投与、３日間の休止期間と順次続く；２）高効力ホスホネートが０．１mgＰ/kgのレベルで７日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間と順次続く；３）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで７日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで７日間の高効力ホスホネートの皮下投与、７日間の休止期間と順次続く；４）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ／kgのレベルで１４日間皮下投与され、その後３日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；５）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで３０日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、０．０１mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与、６０日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与、３０日間の休止期間と順次続く；６）高効力ホスホネートが０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００５mgＰ/kgのレベルで３日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間と順次続く；７）高効力ホスホネートが０．００１mgＰ/kgのレベルで３６５日間経口投与され、その後患者が骨格質量の維持についてモニターされる；８）高効力ホスホネートが０．００８mgＰ/kgのレベルで１４日間経口投与され、その後７日間の休止期間、０．００４mgＰ/kgのレベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、約０．００２mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；９）高効力ホスホネートが０．００００５mgＰ/kgのレベルで６０日間皮下投与され、その後３０日間の休止期間、約０．００００１mgＰ/kgのレベルで６０日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間と順次続く；１０）高効力ホスホネートが０．００５mgＰ/kgのレベルで７０日間経口投与され、その後３０日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで９０日間の高効力ホスホネートの経口投与、７日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで７０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；１１）高効力ホスホネートが０．０００１mgＰ/kgのレベルで１日間皮下投与され、その後１日間の休止期間、約０．００５mgＰ/kgのレベルで１日間の高効力ホスホネートの経口投与、１日間の休止期間と順次続く；１２）高効力ホスホネートが０．１mgＰ/kgのレベルで１日間経口投与され、その後１４日間の休止期間、０．１mgＰ/kgのレベルで１４日間の高効力ホスホネートの経口投与、１４日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで３０日間の高効力ホスホネートの経口投与と順次続く；１３）高効力ホスホネートが０．００００１mgＰ/kgのレベルで６０日間皮下投与され、その後３０日間の休止期間、０．００００１mgＰ/kgのレベルで９０日間の高効力ホスホネートの皮下投与、３０日間の休止期間、０．００１mgＰ/kgのレベルで１８０日間の高効力ホスホネートの経口投与、３０日間の休止期間と順次続く。
加えて、下記非制限臨床例では本発明の組成物、プロセス及び用法について説明している。
例１
６５歳の６２kg閉経後コーカサス系女性は閉経のために著しい骨喪失を起こしており、Ｘ線では彼女が痛みを起こす２箇所の脊椎圧迫骨折を有することを示している。０．０５mgＰ/kg/日経口用量の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後７日間の休止期間、１４日間の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート投与期間、７日間の休止期間と順次続ける。１年後、密度測定では患者が３％多い骨質量を有することを示し、痛みは去っていた。０．０５mgＰ/kg/日経口用量の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネートを処方して１４日間投与し、その後１４日間の休止期間、１４日間の２-（３-ピリジニル）-１-ヒドロキシエタンビスホスホネート投与期間、１４日間の休止期間と順次続ける。この１年の投薬期間後、骨質量は治療開始時よりも７％多く、患者は動きがよくなり、生活の質が向上した。これらの好ましい結果から、経口投薬法は０．０１mgＰ/kg/日のレベルで続け、毎年の骨密度測定を予定にいれた。
例２
７８歳の６４kgコーカサス系男性は、この数年間にわたり動きの減少と頻繁な背中の痛みがある。密度測定では、彼の脊椎及び股関節部の骨密度が正常よりかなり低く、骨折閾値に近づいていることを示した。脊椎のＸ線では小さな骨折の形跡を示すが、明白な粉砕はない。３-（２-ヒドロキシ-２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムヨージド二ナトリウム塩の周期的療法を処方した。０．０５mgＰ/kg経口用量を７日間毎日与え、その後２１日間の休止期間を続けた。このサイクルを２年間繰返し、その後密度測定では患者の骨密度が５％増加していることを示した。更に、Ｘ線では小さな骨折が治癒したことを示し、患者は背中痛みを有しなくなった。この時点で治療を中止したが、毎年の骨密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。
例３
更年期に入った４５歳コーカサス系女性は、骨密度測定により、予想よりも約２５％低い脊椎骨密度を有することがわかった。治療しないと、骨粗鬆症骨折が５〜１０年以内でほぼ確実に起きる。３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-メチルピリジニウムクロリドによる経口ホスホネート療法を経口で１．０mgＰ/kg/日の十分許容される抗吸収用量レベルで最初に処方したが、これは食道及び胃刺激のせいでほとんど耐えることができなかった。次いで用量を３０日間にわたり抗吸収用量以下の経口で０．０７５mgＰ/kg/日に減少させ、その後３０日間の休止期間を続けたが、これは十分に耐えられた。この特定サイクルを５年間続けた。５年間にわたる密度測定では、骨密度が着実に増加していることを示した。５年後に、患者の骨密度は３１％増加していることがわかり、治療は何も追跡調査せずに止めた。
例４
８０歳黒人女性は、超音波密度測定により、非常に低い骨質量を有し、骨折閾値より約２０％低いと診断された。脊椎のＸ線では老年性骨粗鬆症に特徴的な多くの小さな脊椎骨折を示した。患者のバランス及び動きはこの数年間かなり悪化し、彼女の低骨密度のせいで、彼女は転倒すると股関節部骨折のリスクがあると考えられた。３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドによる治療を始めた。彼女には８４日間サイクルで３-（２，２-ジホスホノエチル）-１-（２-メルカプトエチル）ピリジニウムクロリドを与えたが、最初の１４日間は０．００００５mgＰ/kg/日で皮下投与、その後７０日間の休止期間と続いた。１０００mgカルシウム補給をこの７０日期間中に行った。この周期的療法は３年間続けた。そのときに患者の骨密度は１２％増加しており、脊椎Ｘ線では脊椎が十分に治癒し、新たな骨折がみられないことを示した。３年目に患者は階段を上がる途中で転んだが、骨折しなかった。治療を続け、毎年の超音波密度測定を予定にいれて、患者の骨密度をモニターした。
例５
３５歳スペイン系男性は、適切なコントロールのためにグルココルチコイド療法を要する喘息歴を有していた。数年間にわたり、彼の骨質量は超音波密度測定で調べたところ着実に減少しており、骨粗鬆症骨折のリスクがあるほど十分に低かった。３-（Ｎ-ペンチル-Ｎ-メチル）アミノ-１-ヒドロキシプロパン-１，１-ビスホスホン酸による治療を経口で０．００１mgＰ/kg/日の用量レベルで処方し、これを１０年間続けた。その期間中、超音波測定を定期的に行い、年約２％の骨質量の着実な増加を示した。１０年間後に、患者（現在４５歳）は彼の喘息が改善して、グルココルチコイド療法はもはや不要であることがわかった。骨質量も許容限界内にあると判断され、治療を中止した。
例６
７２歳日本人女性は、彼女のリウマチ様関節炎をコントロールする試み上、ステロイドで数年間治療した。患者の骨減少（ピーク閉経骨密度より約３０％低い）は、即時治療を要するほど十分心配であった。患者は６０日間にわたり０．０００１mgＰ／日の皮下レベルでＮ-（４-ヒドロキシ-４，４-ジホスホノブチル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ-トリメチルアンモニウムヨージドにより治療した。薬物投与せずに１４日経過後、彼女を１４日間の０．０５mgＰ/kg/日の経口維持用量、その後７日間の休止期間においた。この経口投薬維持法を１年間繰り返した。その期間中における骨密度測定では彼女の骨密度が安定しており、１年後には治療を開始したときよりも２％高いことを示した。
例７
６９歳東洋系女性は彼女の家族の医者に背中の痛みを訴え、Ｘ線及び骨密度測定のため放射線医にまわされた。これらの評価では、彼女の骨密度がピーク閉経骨質量よりかなり低く、彼女が既にいくつかの脊椎変形を起していることを示した。彼女は内分泌医にまわされ、彼は３０日間にわたり０．００００３mgＰ/kg/日の皮下レベルでＮ-シクロヘプチルアミノメタンビスホスホネートの治療法を処方した。３０日後、彼女には３６５日間にわたる０．００３mgＰ/kgの経口投与法を処方した。その後の密度測定では、彼女の骨密度が５％改善されたことを示した。経口療法は０．００１mgＰ/kg/日のレベルで続け、骨密度のモニターを毎年行った。
例８
体重５５kgで骨粗鬆症の家族歴を有する７６歳コーカサス系女性は手首の開放骨折で入院したが、この障害は彼女の家で転倒したためである。手首骨折の修復手術後、彼女の整形外科医は骨密度測定を行い、彼女の骨密度が非常に低いことをみつけた。彼女の骨密度を増加させるために、その外科医は皮下投与により４-アミノ-１-ヒドロキシブタン-１，１-ビスホスホン酸を処方した。１月間にわたり彼女は０．０００２５mgＰ/kg/日で皮下注射をうけた。この後３０月間にわたり０．０２５mgＰ/kg/日の経口維持用量を続けた。彼女の治療中、骨密度は超音波密度測定を用いて６月間毎にモニターした。彼女の骨密度は最初安定し、その後着実に増加して、３０月間の治療後全体で１０％増加していた。
Claims (2)
- 有効量の高効力ホスホネート化合物を含んでなる、骨粗鬆症にかかったヒト又は他の哺乳動物被治療体の骨質量増加用薬剤であり、但し、上記高効力ホスホネート化合物は、２-（３-ピリジル）-１-ヒドロキシエタン-１，１-ビスホスホン酸又はその薬学上許容される塩もしくはエステルであり、また、上記有効量は、下記の、３０日の治療期間にわたる高効力ホスホネート化合物投与法を実施するのに有効な量である；
（ａ）上記高効力ホスホネート化合物投与法は、経口単位剤形において０．００１〜０．１ｍｇＰ／ｋｇ／日のレベルでの高効力ホスホネート化合物の上記被治療体への投与からなる、但し、上記高効力ホスホネート化合物は上記３０日治療期間毎の少くとも１日投与される；及び
（ｂ）上記３０日治療期間の後に休止期間を設けず、かつ、少なくとも１２ヶ月間にわたり投与する；
ことを特徴とする、骨質量増加用薬剤。 - 正味骨格質量の有意喪失が被治療体で起きる前に投与する、請求項１に記載の薬剤。
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