JP4480172B2 - ウラシル誘導体の製造方法 - Google Patents
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以下に本発明について詳細に説明する。
原料化合物(I)は、公知の方法(例えば、J.Am.Chem.Soc.(ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティー), 76,2798(1954) 、あるいは特開昭59-42383号公報)に準じて得ることができる。
工程1
溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が単独もしくは混合して、化合物(I)に対し重量比で1. 0〜100倍量、好ましくは10〜20倍量用いられる。
反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、0. 5〜50時間、通常は0. 5〜1. 5時間行われる。
化合物(I)は酸性条件下で不安定である場合があること、また中性条件下に比べ塩基性条件下の方が化合物(I)の溶解性が高い場合があることより、本反応は塩基存在下で行うことが望ましい。このための塩基としては、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物(I)に対して0.1〜15当量、好ましくは1〜8当量用いられる。
溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が単独もしくは混合して、化合物(I)に対し重量比で1. 0〜100倍量、好ましくは10〜20倍量用いられる。
反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、1. 0〜60気圧、好ましくは1. 0〜5. 0気圧の水素雰囲気下、0. 5〜100時間、通常は1. 0〜3. 0時間行われる。
化合物(IV)は、上記の化合物(II)をカルボン酸(III)またはその反応性誘導体と反応させることにより得ることができる。反応性誘導体としては、酸クロリドまたは酸ブロミド等の酸ハライド類、p-ニトロフェニルエステルまたはN-オキシコハク酸イミド等を用いて生成される活性エステル類、市販の酸無水物または1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミドを用いて生成される酸無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等の混合酸無水物類等があげられる。
カルボン酸(III)の反応性誘導体を用いる場合は、各種有機溶剤、水等を単独または混合して溶媒として用いることができるが、好ましくはショッテン-バウマン(Schotten-Baumann)条件が用いられる。すなわち、化合物(II)の水溶液または懸濁液に塩基存在下、水とは混和しない溶媒に溶かしたカルボン酸(III)の反応性誘導体を加え、二層系で反応させる。水とは混和しない溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル等があげられる。塩基としては、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物(I)に対して0.1〜15当量、好ましくは1〜8当量用いられる。なお、化合物(II)を上記工程1等により得て精製することなく本工程に用いる場合、すでに反応系中に好ましい量の塩基が存在する場合は、塩基をさらに添加する必要はない。カルボン酸(III)の反応性誘導体は、過剰に用いると副生成物の生成が増大するため、化合物(I)に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.1当量用いられる。反応は、-20〜50℃、好ましくは0〜25℃で、0. 5〜50時間、通常は0. 5〜1. 0時間行われる。
以下に、本発明の実施例及び参考例を示す。
6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジオキソ-1,3- ジ-n- プロピルピリミジン15.68g(65.3mmol)及び2規定の炭酸カリウム水溶液235.2mL 混合物を室温で30分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜硫酸ナトリウム34.09g(196.0mmol) を少しずつ加え、室温で5時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-1,3- ジ-n-プロピルピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン78.4mLを加え、氷冷下でさらに参考例1で得られる0.205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液956.0mL(196.0mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にエタノール50mLを加え、分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣にエタノール80mL及び水240mL を加え、70℃に加熱し1時間撹拌することにより均一溶液を得た。5時間かけて室温まで徐冷し、析出した結晶を濾取して、化合物1を18.87g(45.3mmol,69.4%)得た。
融点:199.5 〜200.3 ℃
MS(m/e) :416(M + )
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.60(1H,d,J=15.5Hz),7.48(1H,brs),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),6.88(1H,d,J=8.3Hz),6.51(1H,d,J=15.5Hz),5.76(2H,brs),3.96(4H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),1.72(2H,m),1.66(2H,m),1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz)
6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジオキソピリミジン6.50g(30.7mmol) を2規定の炭酸カリウム水溶液65.0mLに加え、室温で30分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜硫酸ナトリウム16.0g(92.1mmol) を少しづつ加え、室温で2時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン21.7mLを加え、氷冷下でさらに参考例1で得られる0.205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液150mL(30.7mmol) を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物にエタノール33mL及び水33mLを加え、分液し、有機層を濃縮した。残渣にエタノール33mL及び水99mLを加え、70℃に加熱し30分間撹拌することにより均一溶液を得た。1時間をかけて室温まで徐冷し、更に2時間室温に放置後、析出した結晶を濾取して、化合物2を10.3g(26.5mmol,86.4%) 得た。
融点:115.6 〜116.5 ℃
MS(m/e) :388(M + )
NMR(CDCl3)δ(ppm) :8.06(1H,s),7.50(1H,d,J=15.5Hz),7.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.95(1H,d,J=1.5Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,d,J=15.5Hz),5.84(2H,brs),3.92(4H,m),3.88(3H,s),3.86(3H,s),1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz)
参考例1
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液の調製
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸80.0g(0.384mol) 、ジクロロメタン0.80L 及びN,N-ジメチルホルムアミド0.96mLの混合物に、塩化チオニル33.6mL(0.461mol)を25℃で滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を溶解させ、(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液(濃度0.205mol/L)を調製した。
参考例2
(E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジ-n- プロピルキサンチン(化合物a)の製造
実施例1で得られる化合物1、125g(0.300mol)にエタノール0.75L 及び4規定水酸化ナトリウム水溶液0.95L を加え、80℃で4時間撹拌後、25℃に冷却した。濃塩酸を加えてpHを7に調整した反応溶液にクロロホルム2.07L を加え、10分間撹拌、10分間静置後に分液した。有機層を0.15L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド1.87L 、炭酸カリウム62.2g(0.45mol)及びヨウ化メチル22.4mL(0.36mol) を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、攪拌しながら水1.87L を30分かけて加え、さらに2時間撹拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.25L で洗浄して、化合物aを107.8g(0.261mol,87.1%)得た。
融点:168.5 〜169.5 ℃
MS(m/e) :412(M + )
IR(KBr) νmax (cm-1) :3000-2800,1691,1657,1518,1267,959,789
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.19(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.90(1H,d,J=8.3Hz),6.77(1H,d,J=15.7Hz),4.10(2H,m),4.06(3H,s),3.98(2H,m),3.96(3H,s),3.94(3H,s),1.85(2H,m),1.68(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz)
参考例3
(E)-1,3-ジエチル-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-7-メチルキサンチン(化合物b)の製造
実施例2で得られる化合物2、300g(0.773mol)にエタノール1.20L 及び4規定水酸化ナトリウム水溶液1.50L を加え、80℃で3時間撹拌後、25℃に冷却した。濃塩酸を加えてpHを7に調整した反応溶液にクロロホルム2.28L を加え、10分間撹拌、10分間静置後に分液した。有機層を0.74L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド3.96L 、炭酸カリウム161g(1.165mol)及びヨウ化メチル57.6mL(0.925mol)を加え、40℃で4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、撹拌しながら水3.96L を30分かけて加え、さらに2時間撹拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.24L で洗浄して、化合物bを231.8g(0.603mol,78.0%)得た。
融点:191.5 〜192.5 ℃
MS(m/e) :384(M + )
IR(KBr) νmax (cm -1) :3000-2800,1695,1655,1516,1269,1024,964
NMR(CDCl3)δ(ppm) :7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.18(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,d,J=15.7Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.06(3H,s),3.96(3H,s),3.93(3H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz)
Claims (12)
- 式(I)
- R1及びR2がn-プロピルである請求項1記載の製造方法。
- R1及びR2がエチルである請求項1記載の製造方法。
- Xが塩素原子である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 塩基が炭酸カリウムである請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 還元反応の反応液にカルボン酸の反応性誘導体を加えアシル化反応を行う請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
- 還元反応の反応液が還元反応を0.5〜50時間行った後の反応液である請求項8記載の製造方法。
- カルボン酸の反応性誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルからなる群から選択される溶媒に溶かして加える請求項8または9記載の製造方法。
- (1) 6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジオキソピリミジンに炭酸カリウム水溶液および次亜硫酸ナトリウムを加え、反応液を得る工程、および
(2) (1)で得られた反応液に(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドを含む溶液を加え、(E)-N-(6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル)-3,4- ジメトキシケイ皮酸アミドを得る工程
を含む(E)-N-(6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル)-3,4- ジメトキシケイ皮酸アミドの製造方法。 - エタノール-水から(E)-N-(6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル)-3,4- ジメトキシケイ皮酸アミドの結晶を析出させる工程を含む請求項11記載の製造方法。
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