JP4460332B2 - ステント - Google Patents

Description

本発明は、血管、体腔内に埋没可能で狭窄部の治療に使用されるステントの改良に関し、特に生物学的活性物質を含んだ高分子材料で被覆されて、抗血栓性や血管内膜増殖抑制等の表面を提供し、再狭窄を予防するステントに関する。

ステントとは、血管や他の生体内の管腔が狭窄や閉塞した場合、当該狭窄部等を拡張し必要な管腔領域を確保するため、当該部位に留置する管状の医療用具である。ステントは、直径が小さいまま体内に挿入し、狭窄部等で拡張させて直径を大きくし当該管腔を拡張・保持するのに使用される。

例えば、近年、狭窄した血管の再建を目的として、経皮的冠状動脈血管形成術（以下ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplastyと称する。）により、ＰＴＣＡバルーンカテーテルによる拡張、及びステントの留置による治療が行われている。当該ステントは、カテーテルに装着したバルーンに空気を送って膨張・拡張して形成された血管内に留置することにより、その再狭窄を防止・抑制させることを企図しているものである。
このように、ステントの留置は、バルーン拡張のみによる血管形成に対し、再狭窄を抑制させる期待のもとに行われているものであったが、実際には、初期の予想ほど再狭窄率の低下を得られていないのが現状である。
これは、ステントの拡張、留置時に、当該ステント自身が引き起こす血管障害のため、血栓の生成や平滑筋の増殖を誘導することが原因の一つであると考えられる。

そのため、従来から、カテーテル等においては、これら抗凝血剤等の薬剤を、カテーテルチューブを構成する高分子中に含有若しくは結合させ、局所的にこれら薬剤を徐放させる試みが行われてきた。しかしながら、ステントの場合は、その基材が通常金属であるために、カテーテルで主に行われていたように直接基材へ結合、含浸する等の技術を適用するのは困難である。従って、ステントについては、当該薬剤を高分子と共に有機溶媒に溶解混合し、塗布する方法のみが、実際上、適用可能な方法である。

そもそも、従来知られているこれら抗血栓性の代表的な生理活性物質であるヘパリンやウロキナーゼは、実質的に有機溶媒に不溶であるため、上記方法の適用は、実質的には不可能である。さらに、従来、アスピリンやアルガトロバン等の抗凝固剤や抗血小板剤を単独または併用して含む高分子材料からなる被覆層で被覆したステントや当該高分子材料からなるフィルムが巻かれたステントは知られている［（例えば、特許文献１、特許文献２参照）］。
しかしながら特許文献１、特許文献２記載の発明では、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性の調整が困難であり、また高分子材料の剥離等の課題が指摘される。
特開平８−２２４２９７号公報（特許請求の範囲） 特開平８−３３７１８号公報（特許請求の範囲）

本発明が解決しようとする問題点は、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性の調整が困難であり、また高分子材料が剥離しやすい点である。

本発明の目的は、薬剤の徐放により再狭窄を抑制するステントにおいて、高分子被覆層（薬剤保持層）を改良することにより、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性を向上させ、剥離等を伴うことなく、より長期間、当該ステントを体内で安定的に使用しうるようにする技術を提供することである。
本発明に従えば、以下の発明が提供される。
［１］本発明は、ステント基材（１１）の内面及び外面に、それぞれプライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）を順に被覆して、前記ステント基材（１１）も含めて七層構造とし、
前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤を含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなり、
当該吸水性高分子材料は、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマーであり、
前記プライマー層（Ｐ）を構成するプライマーは、前記ステント基材（１１）と前記薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなり、
当該プライマーは、加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤、またはシアノアクリレート系接着剤、またはパリレンから選択され、
前記被覆層（１２）を構成する高分子材料は、前記薬剤保持層（Ｍ）を被覆可能な高分子材料であって、耐加水分解性の高いポリカーボネート系ポリウレタンであり、
前記被覆層（１２）及び前記薬剤保持層（Ｍ）の厚みは、０．１〜５０μｍであり、
当該ステントは、これを、ｐＨ７．４の緩衝液中で６０回／分で振盪した場合において、少なくとも２ケ月間は、当該被覆層（１２）及び当該薬剤保持層（Ｍ）は剥離せず、かつ、その間に前記生理活性薬剤は液中に徐放を続けることができる安定な被覆を有する、ステント（１）を提供する。

［２］本発明は、次の各工程を含む、［１］に記載のステント（１）の製造方法を提供する。
〈１〉前記ステント基材（１１）の内面及び外面に、それぞれ前記プライマー層（Ｐ）を、被覆する工程、
〈２〉前記プライマー層（Ｐ）の内面及び外面に、前記吸水性を有する高分子材料を溶解した溶液を塗布して、溶媒を揮発させることにより前記薬剤保持層（Ｍ）を形成して、被覆する工程、
〈３〉前記ステント基材（１１）を、前記生理活性薬剤の水溶液中に浸漬後、乾燥することにより前記生理活性薬剤を前記薬剤保持層（Ｍ）中に導入する工程、
〈４〉前記薬剤保持層（Ｍ）の表面に前記被覆層（１２）を被覆する工程、

本発明によれば、吸水性高分子からなる薬剤保持層Ｍを形成し、これに生理活性薬剤を含有、保持させ、最表面を生体内で安定性の高い高分子材料で被覆層１２を形成することにより、長期にわたり安定した生理活性薬剤の徐放性と体内での安定性をもつステントを提供することができる。
また本発明のステントによれば、生理活性薬剤の徐放量および速度は、薬剤の含有量、薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さを適宜変更することでコントロールすることが可能になる。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のステント１は、ステント基材１１の内面及び外面を、それぞれプライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２の順に被覆したステント１である。
前記薬剤保持層Ｍは、生理活性薬剤を含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなる。
前記プライマー層Ｐはステント基材１１と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなる。
前記被覆層１２は前記薬剤保持層Ｍを被覆可能な高分子材料からなる。
本発明は、ステント基材１１上に薬剤保持層Ｍを形成するにあたり、まずステント基材１１及び薬剤保持層Ｍを形成する前記吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーにより、前記ステント基材１１表面を処理してプライマー層Ｐを形成する。
次に吸水性高分子材料を溶解した溶液を調整し、これを前記プライマー層Ｐを形成したステント基材表面１１に塗布または浸漬して溶媒を揮発させることにより、薬剤保持層Ｍを形成することができる。
また当該薬剤保持層Ｍ中に、水溶性の薬剤を導入するには、所望の生理活性薬剤水溶液中に前記薬剤保持層Ｍを形成したステント基材１１を任意の時間浸漬後、乾燥することにより導入することができる。さらに当該薬剤保持層Ｍを、高分子材料からなる被覆層１２で被覆する。このようにしてステント基材１１の内面及び外面には、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成される。ステント１自体は、ステント基材１１も含めて七層構造となる。

図１は、本発明のステント１の一例を示す概略図、図２は図１の一部拡大断面図で、ステント基材１１の内面及び外面に、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント１自体はステント基材１１も含めて七層構造よりが形成されている例である。
ステントの基材１１を構成する材質は、それ自身公知のものでよく、特に限定するものではないが、例えばＳＵＳ３１６Ｌ等のステンレス鋼、Ｔｉ−Ｎｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の形状記憶合金、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、プラチナ、プラチナ合金、タングステン、タングステン合金等からなる金属パイプや平板をレーザー加工することにより表面に所定のパターンを形成した略管状体、又はこれら金属のワイヤーにより形成した編目状の略管状体等が使用される。なお、略管状体の形状については、目的の物性が得られるものであれば、特に限定されるものではない。

また本発明で使用される薬剤保持層Ｍは、少なくとも生理活性薬剤を含み、当該生理活性薬剤を生体内で徐放しうる少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料より形成される。
本発明では、前記吸水性高分子材料として、例えば公知のデンプン・ポリアクリロニトリル加水分解物、デンプン・ポリアクリル酸塩架橋物、架橋カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル・アクリル酸メチル共重合体ケン化物、ポリアクリル酸ナトリウム架橋物、架橋ポリビニルアルコール、ポリアクリクアミド系の材料であって、これらの中で自重の１００倍以上の吸水性を有する材料を使用することができるが、本発明で使用する好適な吸水性高分子材料としては、有機溶媒に可溶でステントに被覆できること、少なくともステントの拡張に応じて剥離等することなく、追従できるコンプライアンスのある吸水性高分子材料好ましく、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマー及びこれらを基にしたゲルないしゲル状の吸水性高分子材料が好ましい。生体吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリ乳酸系共重合体、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸系共重合体等の高分子が挙げられる。

なお本発明で使用可能な吸水性高分子材料は、前記に列挙したものに限定されるものではなく、水、血液、生理食塩水に溶解せず、かつ水溶性の生理活性薬剤を効率よく含有させるために、自重の１００％以上（自重と同量以上）の水を含有することが可能で、有効量の生理活性薬剤を、生体内において前記被覆層１２を通して表面より徐々に溶出（徐放）することが可能であり、前記特性を有するものであれば何でも使用することができる。

また前記被覆層１２の材料として、ステントとして薬剤保持層Ｍからの生理活性薬剤の放出を妨げず、被覆層１２の種類（材料）及び厚み等を制御することで一定期間以上の徐放性を維持しやすいという理由で、ポリエーテル系、ポリカーボネート系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミド等が好ましい。より具体的には、血管内に留置される血管内ステントは、カテーテルなどの一時的な処置または留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するものであるため、耐加水分解性が高いポリカーボネート系のポリウレタンが、本発明の血管内ステントの被覆層１２の材料として最も好ましい。

後述するように、薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料をステントの基材１１に塗布して乾燥するが、本発明では、前記ステント基材１１と、当該ステント基材１１に被覆される吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーで、あらかじめ前処理してステント基材１１にプライマー層Ｐを形成しておくことが重要である。
すなわち、ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理してプライマー層Ｐを形成し、その後に吸水性高分子材料で塗布し、薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１を生理活性薬剤の水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することにより生理活性薬剤を薬剤保持層Ｍ中に導入し、さらに高分子材料よりなる被覆層１２を形成するものである。

本発明ではかかるプライマーとして、種々のものが使用可能である。例えばパリレン（ポリパラキシリレン、ポリクロロパラキシリレン）を用いることができる。パリレンは真空化学蒸着法（ＣＶＤ）によりステント上に薄膜を形成しプライマー層Ｐとすることができる。
また加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤も好ましいプライマーである。
シランカップリング剤の、当該加水分解基（例えばアルコキシ基）はシラノール基を生成して金属性のステント基材と共有結合等により結合され、一方当該有機官能基（例えエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ等）は、生理活性薬剤を含む吸水性高分子材料と化学結合により結合することにより、当該吸水性高分子材料とステント基材１１は、シランカップリング剤を介して、これを使用しない場合に比較して、ずっと密接に固着されるのである。ここで特に好ましくは、有機官能基としてエポキシ基を有するエポキシ系のシランカップリング剤であるが、これと同様の性能を有するアミノ系、メルカプト系のシランカップリング剤も好適に使用することができる。
その他、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン適宜使用できる。

当該シランカップリング剤は、使用する吸水性高分子材料の樹脂の種類により、これに対応する有機官能基を有する適当なものを選択すればよく、例えば以下のものが好適に使用可能である。すなわち、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルジメトキシシラン、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−フェニル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン３−クロロプロピルトリメトキシシラン等が好適に使用される。

また、プライマーとしては、上記シランカップリング剤の他に、これと同様な機能を有する、テトラブトキシチタネート、テトラステアリルチタネート、テトライソプロポキシチタネート、イソプロポキシチタニウムステアレート、チタニウムラクテートのごとき有機チタン系カップリング剤；アセトアルコキシアルミニウムジイソプロピレートのごときアルミニウム系カップリング剤：クロム系カップリング剤；有機リン酸系カップリング剤も適宜使用可能である。

前記ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するシランカップリング剤等のプライマーは、通常、水、適当な有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解し、これを処理溶液として、基材表面に塗布・乾燥することにより、前処理が行われる。有機溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は当該アルコールと水との混合溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。当該処理溶液中のプライマー濃度としては、比較的希薄溶液が用いられ、０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１．０質量％である。

本発明においては、ステント基材１１に対し、吸水性高分子材料の被覆前に、このようなプライマー処理を実施（プライマー層Ｐの形成）することにより、吸水性高分子材料の被覆の安定性が飛躍的に高められ、得られたステントは、これを体内に留置し、例えば血管内に埋殖した際に、内膜が形成されるに充分な期間、例えば少なくとも１ヶ月間程度体内に留置した場合においても、水（生理食塩液、リン酸緩衝液）環境下では、剥がれなど全く伴うことなく安定的に被覆層（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）を維持することができるという顕著な作用効果を奏することができる。この点、ステント基材を構成する金属に、直接的に吸水性高分子材料を塗布した場合には、条件によっては、水環境下において数日〜数週間で被覆層（薬剤保持層Ｍ）の剥がれが発生することがありうるため、上記ごとき長期間は、ステントを体内に留置することは到底困難であることと著しい対照をなしているといえる。

本発明においては、以上のようにステント基材１１にプライマー層Ｐを形成し、当該ステント基材１１に少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料を被覆して、当該ステント基材１１に薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１を生理活性薬剤の水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することにより生理活性薬剤を薬剤保持層Ｍ中に導入することができる。さらに当該ステント基材１１の薬剤保持層Ｍを高分子材料により被覆して被覆層１２を形成することによりステント基材１１の内面及び外面には、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント基材１１も含めて七層構造のステント１とすることができる。
従って、当該薬剤保持層Ｍに生理活性薬剤を、当該高分子材料に結合していない、すなわち物理的に混合・分散されている状態で生理活性薬剤を含むようなステント１とすることができる。このように、ステント基材１１に形成される薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さは、含有させるべき生理活性薬剤の濃度、所望の溶出量や溶出量の経時変化等に応じて任意に採用できるものであるが、通常、０．１〜２００μｍ、好ましくは０．１〜５０μｍである。

ここで本発明において定義される生理活性薬剤とは、例えばパクリタキセル等の抗がん剤、ＨＧＦ（hepatocyte grows factor）などの遺伝子治療薬、塩酸チクロピジン等の抗血小板薬、その他抗生物質、免疫抑制剤、スタチン系薬剤など水溶性で薬剤保持層Ｍに導入でき、また生体内で拡散その他の機構により当該被覆層１２から徐々に放出（リリース）されるものであれば、特に限定するものではなく、これらの公知の生理活性薬剤を使用することができるし、さらにこれ以外のものであってもよい。

以下、図面を参照しながら本発明のステントの実施の形態を説明する。
図１は、すでに説明したように、本発明のステントの一例を示す概略図であるが、ステント１は、例えば図２の断面図に示すようにステンレス鋼製のステント基材１１から構成され、その外周面にはプライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２が順次被覆されている。このステント１の場合、ステント基材１１を構成する金属と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理しプライマー層Ｐを形成後、その後に吸水性高分子材料で塗布して薬剤保持層Ｍを形成して、生理活性薬剤を当該薬剤保持層４に導入後、当該薬剤保持層４を高分子材料で被覆することにより被覆層１２を形成し、ステント基材１１の内面及び外面に、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント基材１１も含めて七層構造としたステント１の一例である。

かかる被覆層１２、薬剤保持層Ｍの形成方法は、すでに述べたとおり、被覆用溶液をスプレーによる塗布やディッピングによる塗布により被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の形成が可能である。ここで、スプレーやディッピングの回数は一回でも良いが、被覆層１２、薬剤保持層Ｍを形成する高分子材料の濃度等によって被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の厚さを調整するためは、複数回に分けて塗布する方法が通常用いられる。

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例により限定的に解釈されるものではない。

〔比較例１〕（ステントへ塗布した高分子材料の水環境下での安定性試験１）
（１）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液Ａ、Ｂ）を調整した。
（２）図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に溶液Ａを塗布乾燥して、薬剤保持層Ｍを被覆した後、当該ステント１を１０％ヘパリンナトリウム水溶液に１時間浸漬した後真空乾燥を行い生理活性薬剤（ヘパリン）を導入した。その後、溶液Ｂを塗布し被覆層１２を形成しステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、生理活性薬剤の導入量は約２００μｇであった。

（３）このステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃にて６０回／分の速度にて、振盪させながら、経時的にサンプリングして、生理活性薬剤の徐放及び当該ステント表面を目視及び顕微鏡により観察し、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）の剥がれの有無を観察した。
この結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２週間で剥がれを生じることがわかった。生理活性薬剤の徐放は剥れを生じる２週間まで確認できた。

〔実施例１〕（ステントへ塗布した高分子材料の水環境下での安定性試験２）
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをＭｅＯＨ／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液Ａ、Ｂ）を調整した。

（３）まず（１）の溶液を、図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に塗布し、メタノール／水を揮発させシランカップリング剤による前処理を行い、プライマー層Ｐを形成した。次に比較例１と同様の方法により、薬剤保持層Ｍの形成、生理活性薬剤の導入、被覆層１２の形成を行いステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、生理活性薬剤の導入量は約２１０μｇであった。
（４）このステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃で６０回／分の速度にて、振盪させながら、経時的にサンプリングして、当該ステント表面を目視及び顕微鏡により観察し、薬剤の徐放及び塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）の剥がれの有無を観察した。
実施例１の結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２ヶ月以上安定に存在することが確認された。また、微量ながら２ヶ月目においても生理活性薬剤の放出が確認された。

〔比較例２〕（比較例として吸水性の低い高分子材料による徐放性試験）
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをメタノール／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）ペレセン２３６３−８０ＡＥ（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）各２．０ｇを、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、２質量％溶液を調製した。

（３）図１に示すパターンを形成し、実施例１と同様にエポキシ系シランカップリング剤にて処理してプライマー層Ｐを形した後、薬剤保持層Ｍの形成、生理活性薬剤の導入、被覆層１２の形成を行いステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、薬剤の導入量は約２００μｇであった。
また同様にステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液１ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃にて振盪し評価した。
その結果比較例２のサンプルの当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２ヶ月以上安定に存在することが確認されたが、徐放量は微量で、７日目には検出限界以下となった。

以上、比較例１、２及び実施例１の結果から、本発明のステントにおいては、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、基本的に、長期間（６０日）経過してもステント基材１１から剥がれることがないことが確認された。そして、実際に、例えばヘパリンナトリウム等の生理活性薬剤（坑血栓薬剤）を含有せしめた吸水性高分子材料を被覆したステント１からの当該生理活性薬剤のリリース挙動については、３０日程度はもちろんのこと、さらに６０日程度と長期間にわたっても、当該薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２は、ステント基材１１から剥がれることがなく、当該生理活性薬剤の放出速度コントロールが可能であることが確認された。

実施例において、生理活性薬剤としてヘパリンナトリウムを例に用いたが、水溶性で薬剤保持層Ｍに導入でき、また生体内で拡散その他の機構により当該被覆層１２から徐々に放出（リリース）されるものであれば、特にこれに限定されるものではない。

本発明のステントの概略図 図１のステントの一部拡大断面図

符号の説明

１ ステント
１１ 基材（ステント基材）
１２ 被覆層
Ｍ 薬剤保持層
Ｐ プライマー層

Claims (2)

1. ステント基材（１１）の内面及び外面に、それぞれプライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）を順に被覆して、前記ステント基材（１１）も含めて七層構造とし、
   前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤を含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなり、
   当該吸水性高分子材料は、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマーであり、
   前記プライマー層（Ｐ）を構成するプライマーは、前記ステント基材（１１）と前記薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなり、
   当該プライマーは、加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤、またはシアノアクリレート系接着剤、またはパリレンから選択され、
   前記被覆層（１２）を構成する高分子材料は、前記薬剤保持層（Ｍ）を被覆可能な高分子材料であって、耐加水分解性の高いポリカーボネート系ポリウレタンであり、
   前記被覆層（１２）及び前記薬剤保持層（Ｍ）の厚みは、０．１〜５０μｍであり、
   当該ステントは、これを、ｐＨ７．４の緩衝液中で６０回／分で振盪した場合において、少なくとも２ケ月間は、当該被覆層（１２）及び当該薬剤保持層（Ｍ）は剥離せず、かつ、その間に前記生理活性薬剤は液中に徐放を続けることができる安定な被覆を有する、ことを特徴とするステント（１）。
2. 次の各工程を含むことを特徴とする請求項１に記載のステント（１）の製造方法。
   〈１〉前記ステント基材（１１）の内面及び外面に、それぞれ前記プライマー層（Ｐ）を、被覆する工程、
   〈２〉前記プライマー層（Ｐ）の内面及び外面に、前記吸水性を有する高分子材料を溶解した溶液を塗布して、溶媒を揮発させることにより前記薬剤保持層（Ｍ）を形成して、被覆する工程、
   〈３〉前記ステント基材（１１）を、前記生理活性薬剤の水溶液中に浸漬後、乾燥することにより前記生理活性薬剤を前記薬剤保持層（Ｍ）中に導入する工程、
   〈４〉前記薬剤保持層（Ｍ）の表面に前記被覆層（１２）を被覆する工程、
   

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