JP4261222B2 - 薬剤放出ステント - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、体腔内に埋没可能で狭窄部の治療に使用されるステントの改良に関し、特に生物学的活性物質を含んだ高分子材料で被覆されて、抗血栓性や血管内膜増殖抑制等の表面を提供し、再狭窄を予防するステントに関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
ステントとは、血管や他の生体内の管腔が狭窄や閉塞した場合、当該狭窄部等を拡張し必要な管腔領域を確保するため、当該部位に留置する管状の医療用具である。ステントは、直径が小さいまま体内に挿入し、狭窄部等で拡張させて直径を大きくし当該管腔を拡張・保持するのに使用される。
【０００３】
例えば、近年、狭窄した血管の再建を目的として、経皮的冠状動脈血管形成術（以下ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplastyと称する。）により、ＰＴＣＡバルーンカテーテルによる拡張、及びステントの留置による治療が行われている。当該ステントは、カテーテルに装着したバルーンに空気を送って膨張・拡張して形成された血管内に留置することにより、その再狭窄を防止・抑制させることを企図しているものである。
このように、ステントの留置は、バルーン拡張のみによる血管形成に対し、再狭窄を抑制させる期待のもとに行われているものであったが、実際には、初期の予想ほど再狭窄率の低下を得られていないのが現状である。
これは、ステントの拡張、留置時に、当該ステント自身が引き起こす血管障害のため、血栓の生成や平滑筋の増殖を誘導することが原因の一つであると考えられる。
【０００４】
そのため、従来から、カテーテル等においては、これら抗凝血剤等の薬剤を、カテーテルチューブを構成する高分子中に含有若しくは結合させ、局所的にこれら薬剤を徐放させる試みが行われてきた。しかしながら、ステントの場合は、その基材が通常金属であるために、カテーテルで主に行われていたように直接基材へ結合、含浸する等の技術を適用するのは困難である。従って、ステントについては、当該薬剤を高分子と共に有機溶媒に溶解混合し、塗布する方法のみが、実際上、適用可能な方法であるが、有機溶媒に不溶な薬剤には適応不可であった。
【０００５】
喘息、ガン、心臓病などの様々な疾患は、異なる症状を示すにも拘わらず、１種類または数種類の蛋白質が、過剰発現あるいは過少発現したことが原因の多くを占めることが示唆されている。また、蛋白質の発現には様々な転写活性化因子および転写抑制因子等の転写調節因子が関与している。転写調節因子の１つとして知られているＮＦ−κＢは、ｐ６５とｐ５０のヘテロダイマーからなっている。通常は、細胞質内に阻害因子ＩκＢが結合した形で存在し、核移行が阻止されている。ところが、何らかの原因でサイトカインや、虚血、再潅流といった刺激が加わるとＩκＢがリン酸化され、分解されることにより、ＮＦ−κＢは活性化されて核内に移行する。ＮＦ−κＢは染色体のＮＦ−κＢ結合部位に結合することにより、その下流にある遺伝子の転写を促進する。ＮＦ−κＢにより制御される遺伝子には、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカイン類や、ＶＣＡＭ−１やＩＣＡＭ−１などの接着因子がある。
【０００６】
これらのサイトカイン類や接着因子の生産の活性化が、ＰＴＣＡ後の再狭窄を引き起こす一つの原因であることが見いだされたことから、鋭意研究の結果、ＮＦ−κＢの核酸結合部位に対するデコイ、つまりＮＦ−κＢが結合する核酸部位と特異的に拮抗する化合物（ＮＦ−κＢデコイ）を、留置したステントより徐々に放出することによりＮＦ−κＢにより活性化される遺伝子の発現を抑制することで、ステント留置後の再狭窄予防に非常に有効であることを見いだした。
しかしながら、ＮＦ−κＢデコイは水溶性であるため、従来からの有機溶媒によるステントへの被覆は、非常に困難なものであった。
【０００７】
また特許文献１には生理活性薬剤としてのNF−κBデコイについて、さらに特許文献２、３には薬剤を含有するコーティングステントが開示されている。特許文献１にはステントへの応用は開示されておらず、特許文献２、３には生理活性薬剤としてNF−κBデコイを用いた記載は無く、当該発明は、薬剤保持層のステントからの剥がれ及び長期にわたる薬剤の徐放が困難である事が指摘され、これらの具体的解決法についての開示がなされていない。
【０００８】
【特許文献１】
特願平8-533947号公報（特許請求の範囲１〜２２項）
【特許文献２】
特開平2001-293094号公報（特許請求の範囲１〜３項）
【特許文献３】
WO 02/13883 A2号公報（特許請求の範囲１〜7項、１０〜３４項）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、薬剤の徐放により再狭窄を抑制するステントにおいて、改良された高分子被覆層（薬剤保持層）を改良することにより、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性を向上させ、剥離等を伴うことなく、より長期間、当該ステントを体内で安定的に使用しうるようにする技術を提供することである。
ＮＦ−κＢの核酸結合部位に対するデコイ、つまりＮＦ−κＢが結合する核酸部位と特異的に拮抗する化合物（ＮＦ−κＢデコイ）を、留置したステントより徐々に放出することによりＮＦ−κＢにより活性化される遺伝子の発現を抑制することで、ステント留置後の再狭窄予防に非常に有効であること推定される。
本発明に従えば、以下の発明が提供される。
［１］本発明は、ステント基材（１１）の表面に、プライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）の順に被覆し、
前記ステント基材（１１）は、金属製の略管状体であり、
前記プライマー層（Ｐ）は、ステント基材（１１）と薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い：
加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤、または当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤であり、
前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤として、ＮＦ−κＢのデコイを含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収し、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマーからなる吸水性高分子材料であり、
前記被覆層（１２）は、前記ＮＦ−κＢのデコイを含有せず、前記薬剤保持層（Ｍ）に被覆可能で、耐加水分解性の高いポリカーボネート系ポリウレタンからなる高分子材料である、薬剤放出ステント（１）を提供する。
［２］本発明は、前記シランカップリング剤は、エポキシ系、アミノ系、メルカプト系の中から選ばれるいずれかのシランカップリング剤であり、
当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤は、有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤の中から選ばれるいずれかのカップリング剤である［１］に記載の薬剤放出ステント（１）を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の薬剤放出ステント１は、ステント基材１１の表面に、生理活性薬剤であるＮＦ−κＢのデコイ（以下「ＮＦ−κＢデコイ」という）を含有する高分子材料からなる薬剤保持層Ｍで被覆している。
さらにステント基材１１表面をプライマー処理した後、当該プライマー層Ｐを、前記薬剤保持層Ｍで被覆している。
さらに前記薬剤保持層Ｍを、ＮＦ−κＢデコイを含有しない高分子材料からなる被覆層１２で被覆している。
以上のように、本発明の薬剤放出ステント１（以下、ステント１）は、ステント基材１１の表面にプライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２の順に被覆している。ステント基材１１の「表面」とは、図２に例示するようにステント基材１１の「外面」及び「内面」の双方を含む意味である。
前記薬剤保持層Ｍは、生理活性薬剤ＮＦ−κＢデコイを含み当該ＮＦ−κＢデコイを生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなる。
前記プライマー層Ｐはステント基材１１と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなる。
前記被覆層１２は前記薬剤保持層Ｍを被覆可能な高分子材料からなる。
本発明は、ステント基材１１上に薬剤保持層Ｍを形成するにあたり、まずステント基材１１及び薬剤保持層Ｍを形成する前記吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーにより、前記ステント基材１１表面を処理してプライマー層Ｐを形成する。
次に吸水性高分子材料を溶解した溶液を調整し、これを前記プライマー層Ｐを形成したステント基材表面１１に塗布または浸漬して溶媒を揮発させることにより、薬剤保持層Ｍを形成することができる。
また当該薬剤保持層Ｍ中に、水溶性の薬剤を導入するには、所望のＮＦ−κＢデコイの水溶液中に前記薬剤保持層Ｍを形成したステント基材１１を任意の時間浸漬後、乾燥することにより導入することができる。さらに当該薬剤保持層Ｍを、高分子材料からなる被覆層１２で被覆する。このようにしてステント基材１１には三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成される。ステント１自体は、ステント基材１１も含めて四層構造となる。
【００１１】
図１は、本発明のステント１の一例を示す概略図、図２は図１の一部拡大断面図で、ステント１がステント基材１１も含めて、ステント基材１１、プライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２の４層構造よりが形成されている例である。
ステントの基材１１を構成する材質は、それ自身公知のものでよく、特に限定するものではないが、例えばＳＵＳ３１６Ｌ等のステンレス鋼、Ｔｉ−Ｎｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の形状記憶合金、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、プラチナ、プラチナ合金、タングステン、タングステン合金等からなる金属パイプや平板をレーザー加工することにより表面に所定のパターンを形成した略管状体、又はこれら金属のワイヤーにより形成した編目状の略管状体等が使用される。なお、略管状体の形状については、目的の物性が得られるものであれば、特に限定されるものではない。
【００１２】
また本発明で使用される薬剤保持層Ｍは、少なくともＮＦ−κＢデコイを含み、当該ＮＦ−κＢデコイを生体内で徐放しうる少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料又は生体吸収性材料より形成される。
本発明では、前記吸水性高分子材料として、例えば公知のデンプン・ポリアクリロニトリル加水分解物、デンプン・ポリアクリル酸塩架橋物、架橋カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル・アクリル酸メチル共重合体ケン化物、ポリアクリル酸ナトリウム架橋物、架橋ポリビニルアルコール、ポリアクリクアミド系の材料であって、これらの中で自重の１００％以上の吸水性を有する材料を使用することができるが、本発明で使用する好適な吸水性高分子材料としては、有機溶媒に可溶でステントに被覆できること、少なくともステントの拡張に応じて剥離等することなく、追従できるコンプライアンスのある吸水性高分子材料好ましく、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマー及びこれらを基にしたゲルないしゲル状の吸水性高分子材料が好ましい。
生体吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリ乳酸系共重合体、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸系共重合体等の高分子が挙げられる。
【００１３】
なお本発明で使用可能な吸水性高分子材料は、前記に列挙したものに限定されるものではなく、水、血液、生理食塩水に溶解せず、かつＮＦ−κＢデコイを効率よく含有させるために、自重の１００％以上（自重と同量以上）の水を含有することが可能で、有効量のＮＦ−κＢデコイを、生体内において前記被覆層１２を通して表面より徐々に溶出（徐放）することが可能であり、前記特性を有するものであれば何でも使用することができる。
生体吸収性高分子についても同様で前記に列挙したものに限定されるものではない。
【００１４】
また前記被覆層１２の材料として、ステントとして薬剤保持層ＭからのＮＦ−κＢデコイの放出を妨げず、被覆層１２の種類（材料）及び厚み等を制御することで一定期間以上の徐放性を維持しやすいという理由で、ポリエーテル系、ポリカーボネート系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミド等が好ましい。より具体的には、血管内に留置される血管内ステントは、カテーテルなどの一時的な処置または留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するものであるため、耐加水分解性が高いポリカーボネート系のポリウレタンが、本発明の血管内ステントの被覆層１２の材料として最も好ましい。
【００１５】
後述するように、薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料をステントの基材１１に塗布して乾燥するが、本発明では、前記ステント基材１１と、当該ステント基材１１に被覆される吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーで、あらかじめ前処理してステント基材１１にプライマー層Ｐを形成しておくことが重要である。
すなわち、ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理してプライマー層Ｐを形成し、その後に吸水性高分子材料で塗布し、薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１をＮＦ−κＢデコイの水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することによりＮＦ−κＢデコイを薬剤保持層Ｍ中に導入し、さらに高分子材料よりなる被覆層１２を形成するものである。
【００１６】
本発明ではかかるプライマーとして、種々のものが使用可能であるが、もっとも好ましくは、加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤である。
シランカップリング剤の、当該加水分解基（例えばアルコキシ基）はシラノール基を生成して金属性のステント基材と共有結合等により結合され、一方当該有機官能基（例えエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ等）は、ＮＦ−κＢデコイを含む吸水性高分子材料と化学結合により結合することにより、当該吸水性高分子材料とステント基材１１は、シランカップリング剤を介して、これを使用しない場合に比較して、ずっと密接に固着されるのである。ここで特に好ましくは、有機官能基としてエポキシ基を有するエポキシ系のシランカップリング剤であるが、これと同様の性能を有するアミノ系、メルカプト系のシランカップリング剤も好適に使用することができる。
その他、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン適宜使用できる。
【００１７】
当該シランカップリング剤は、使用する吸水性高分子材料の樹脂の種類により、これに対応する有機官能基を有する適当なものを選択すればよく、例えば以下のものが好適に使用可能である。すなわち、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルジメトキシシラン、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−フェニル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン３−クロロプロピルトリメトキシシラン等が好適に使用される。
【００１８】
また、プライマーとしては、上記シランカップリング剤の他に、これと同様な機能を有する、テトラブトキシチタネート、テトラステアリルチタネート、テトライソプロポキシチタネート、イソプロポキシチタニウムステアレート、チタニウムラクテートのごとき有機チタン系カップリング剤；アセトアルコキシアルミニウムジイソプロピレートのごときアルミニウム系カップリング剤：クロム系カップリング剤；有機リン酸系カップリング剤も適宜使用可能である。
【００１９】
前記ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するシランカップリング剤等のプライマーは、通常、水、適当な有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解し、これを処理溶液として、基材表面に塗布・乾燥することにより、前処理が行われる。有機溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は当該アルコールと水との混合溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。当該処理溶液中のプライマー濃度としては、比較的希薄溶液が用いられ、０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１．０質量％である。
【００２０】
本発明においては、ステント基材１１に対し、吸水性高分子材料の被覆前に、このようなプライマー処理を実施（プライマー層Ｐの形成）することにより、吸水性高分子材料の被覆の安定性が飛躍的に高められ、得られたステントは、これを体内に留置し、例えば血管内に埋殖した際に、内膜が形成されるに充分な期間、例えば少なくとも１ヶ月間程度体内に留置した場合においても、水（生理食塩液、リン酸緩衝液）環境下では、剥がれなど全く伴うことなく安定的に被覆層（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）を維持することができるという顕著な作用効果を奏することができる。この点、ステント基材を構成する金属に、直接的に吸水性高分子材料を塗布した場合には、条件によっては、水環境下において数日〜数週間で被覆層（薬剤保持層Ｍ）の剥がれが発生することがありうるため、上記ごとき長期間は、ステントを体内に留置することは到底困難であることと著しい対照をなしているといえる。
【００２１】
本発明においては、以上のようにステント基材１１にプライマー層Ｐを形成し、当該ステント基材１１に少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料を被覆して、当該ステント基材１１に薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１をＮＦ−κＢデコイの水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することによりＮＦ−κＢデコイを薬剤保持層Ｍ中に導入することができる。さらに当該ステント基材１１の薬剤保持層Ｍを高分子材料により被覆して被覆層１２を形成することによりステント基材１１も含めて４層構造のステント１とすることができる。
従って、当該薬剤保持層ＭにＮＦ−κＢデコイを、当該高分子材料に結合していない、すなわち物理的に混合・分散されている状態でＮＦ−κＢデコイを含むようなステント１とすることができる。このように、ステント基材１１に形成される薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さは、含有させるべきＮＦ−κＢデコイの濃度、所望の溶出量や溶出量の経時変化等に応じて任意に採用できるものであるが、通常、０．１〜２００μｍ、好ましくは０．１〜５０μｍである。
【００２２】
ここで本発明において定義されるＮＦ−κＢのデコイ（ＮＦ−κＢデコイ）とは、染色体上に存在するＮＦ−κＢの核酸結合部位と特異的に拮抗する化合物であれば何でもよく、例えば核酸およびその類似体が含まれる。ヒト由来、動物由来、合成にかかわらず現在入手できるものであれば何でも使用することができる。
好ましいＮＦ−κＢデコイの例としては、核酸配列GGGATTTCCC（配列表の配列番号１の５’末端から８から１７番目の配列）またはその相補体を含むオリゴヌクレオチド、またはその変異体、またはこれらを分子内に含む化合物があげられる。オリゴヌクレオチドはＤＮＡでもＲＮＡでもよく、またそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体および／または擬核酸を含むものであってもよい。
【００２３】
また、これらのオリゴヌクレオチド、またはその変異体、またはこれらを分子内に含む化合物は１本鎖でも２本鎖であってもよく、線状であっても環状であってもよい。変異体とは上記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもので、ＮＦ−κＢが結合する核酸結合部位と特異的に拮抗する核酸を示す。さらに好ましいＮＦ−κＢのデコイしては、上記核酸配列を１つまたは数個含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその変異体があげられる。本発明で用いられるオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレオチド（Ｓ−オリゴ）、または、リン酸ジエステル結合を電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴヌクレオチド等の生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするために改変したオリゴヌクレオチド等が含まれる。
【００２４】
以下、図面を参照しながら本発明のステントの実施の形態を説明する。
図１は、すでに説明したように、本発明のステントの一例を示す概略図であるが、ステント１は、例えば図2の断面図に示すようにステンレス鋼製のステント基材１１から構成され、その外周面にはプライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２が順次被覆されている。このステント１の場合、ステント基材１１を構成する金属と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理しプライマー層Ｐを形成後、その後に吸水性高分子材料で塗布して薬剤保持層Ｍを形成して、ＮＦ−κＢデコイを当該薬剤保持層４に導入後、当該薬剤保持層４を高分子材料で被覆することにより被覆層１２を形成し、ステント基材１１を含めて４層構造としたステント１の一例である。
【００２５】
かかる被覆層１２、薬剤保持層Ｍの形成方法は、すでに述べたとおり、被覆用溶液をスプレーによる塗布やディッピング等の既知の方法による塗布により被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の形成が可能である。ここで、スプレーやディッピングの回数は一回でも良いが、被覆層１２、薬剤保持層Ｍを形成する高分子材料の濃度等によって被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の厚さを調整するためは、複数回に分けて塗布する方法が通常用いられる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例により限定的に解釈されるものではない。
【００２７】
〔実施例１〕
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをＭｅＯＨ／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液▲１▼とする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液▲２▼とする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液▲１▼、▲２▼）を調整した。
【００２８】
（３）まず（１）の溶液を、図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に塗布し、メタノール／水を揮発させシランカップリング剤による前処理を行い、プライマー層Ｐを形成した。次に溶液▲１▼を塗布乾燥して、薬剤保持層Ｍを被覆した後、当該ステント１を１０％ＮＦ−κＢデコイ［核酸配列GGGATTTCCC（配列表の配列番号１の５‘末端から８から１７番目の配列）］水溶液に１時間浸漬した後、真空乾燥を行いＮＦ−κＢデコイを導入した。その後、溶液▲２▼を塗布し被覆層１２を形成しステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、ＮＦ−κＢデコイの導入量は約２００μｇであった。
【００２９】
（４）このステントのサンプルを拡張後、リン酸緩衝液７００μLが入った試験管に入れ、３７℃にて６０回／分の速度にて、振盪させながら経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ（ＵＶ検出器，OD260nm）のでＮＦ−κＢデコイの徐放を測定した。測定結果を図３に示す。
【００３０】
この結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、リン酸緩衝液環境下で４週間にわたりＮＦ−κＢデコイの徐放を確認できた。
【００３１】
以上、実施例の結果から、本発明のステントにおいては、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、ＮＦ−κＢデコイを含有せしめた吸水性高分子材料を被覆したステント１からのＮＦ−κＢデコイのリリース挙動については、約４週間にわたっても、当該薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２は、ステント基材１１から剥がれることがなく、当該生理活性薬剤の放出が可能であることが確認された。
【００３２】
実施例において提示した、プライマー剤、薬剤保持層及び被覆層並びにステント１に用いた特定の材料及びステントのデサイン等は、一例として提示したものであり、特にこれに限定されるものではない。
【００３３】
【発明の作用効果】
本発明によれば、吸水性高分子からなる薬剤保持層Ｍを形成し、これにＮＦ−κＢデコイを含有、保持させ、最表面を生体内で安定性の高い高分子材料で被覆層１２を形成することにより、長期にわたり安定したＮＦ−κＢデコイの徐放性と体内での安定性をもつステントを提供することができる。
また本発明のステントによれば、ＮＦ−κＢデコイの徐放量および速度は、薬剤の含有量、薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さを適宜変更することでコントロールすることが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの概略図
【図２】図１のステントの一部拡大断面図
【図３】ＮＦ−κＢデコイ溶出量測定結果
【符号の説明】
１ ステント
１１ 基材（ステント基材）
１２ 被覆層
Ｍ 薬剤保持層
Ｐ プライマー層
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、体腔内に埋没可能で狭窄部の治療に使用されるステントの改良に関し、特に生物学的活性物質を含んだ高分子材料で被覆されて、抗血栓性や血管内膜増殖抑制等の表面を提供し、再狭窄を予防するステントに関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】
ステントとは、血管や他の生体内の管腔が狭窄や閉塞した場合、当該狭窄部等を拡張し必要な管腔領域を確保するため、当該部位に留置する管状の医療用具である。ステントは、直径が小さいまま体内に挿入し、狭窄部等で拡張させて直径を大きくし当該管腔を拡張・保持するのに使用される。
【０００３】
例えば、近年、狭窄した血管の再建を目的として、経皮的冠状動脈血管形成術（以下ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplastyと称する。）により、ＰＴＣＡバルーンカテーテルによる拡張、及びステントの留置による治療が行われている。当該ステントは、カテーテルに装着したバルーンに空気を送って膨張・拡張して形成された血管内に留置することにより、その再狭窄を防止・抑制させることを企図しているものである。
このように、ステントの留置は、バルーン拡張のみによる血管形成に対し、再狭窄を抑制させる期待のもとに行われているものであったが、実際には、初期の予想ほど再狭窄率の低下を得られていないのが現状である。
これは、ステントの拡張、留置時に、当該ステント自身が引き起こす血管障害のため、血栓の生成や平滑筋の増殖を誘導することが原因の一つであると考えられる。
【０００４】
そのため、従来から、カテーテル等においては、これら抗凝血剤等の薬剤を、カテーテルチューブを構成する高分子中に含有若しくは結合させ、局所的にこれら薬剤を徐放させる試みが行われてきた。しかしながら、ステントの場合は、その基材が通常金属であるために、カテーテルで主に行われていたように直接基材へ結合、含浸する等の技術を適用するのは困難である。従って、ステントについては、当該薬剤を高分子と共に有機溶媒に溶解混合し、塗布する方法のみが、実際上、適用可能な方法であるが、有機溶媒に不溶な薬剤には適応不可であった。
【０００５】
喘息、ガン、心臓病などの様々な疾患は、異なる症状を示すにも拘わらず、１種類または数種類の蛋白質が、過剰発現あるいは過少発現したことが原因の多くを占めることが示唆されている。また、蛋白質の発現には様々な転写活性化因子および転写抑制因子等の転写調節因子が関与している。転写調節因子の１つとして知られているＮＦ−κＢは、ｐ６５とｐ５０のヘテロダイマーからなっている。通常は、細胞質内に阻害因子ＩκＢが結合した形で存在し、核移行が阻止されている。ところが、何らかの原因でサイトカインや、虚血、再潅流といった刺激が加わるとＩκＢがリン酸化され、分解されることにより、ＮＦ−κＢは活性化されて核内に移行する。ＮＦ−κＢは染色体のＮＦ−κＢ結合部位に結合することにより、その下流にある遺伝子の転写を促進する。ＮＦ−κＢにより制御される遺伝子には、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカイン類や、ＶＣＡＭ−１やＩＣＡＭ−１などの接着因子がある。
【０００６】
これらのサイトカイン類や接着因子の生産の活性化が、ＰＴＣＡ後の再狭窄を引き起こす一つの原因であることが見いだされたことから、鋭意研究の結果、ＮＦ−κＢの核酸結合部位に対するデコイ、つまりＮＦ−κＢが結合する核酸部位と特異的に拮抗する化合物（ＮＦ−κＢデコイ）を、留置したステントより徐々に放出することによりＮＦ−κＢにより活性化される遺伝子の発現を抑制することで、ステント留置後の再狭窄予防に非常に有効であることを見いだした。
しかしながら、ＮＦ−κＢデコイは水溶性であるため、従来からの有機溶媒によるステントへの被覆は、非常に困難なものであった。
【０００７】
また特許文献１には生理活性薬剤としてのNF−κBデコイについて、さらに特許文献２、３には薬剤を含有するコーティングステントが開示されている。特許文献１にはステントへの応用は開示されておらず、特許文献２、３には生理活性薬剤としてNF−κBデコイを用いた記載は無く、当該発明は、薬剤保持層のステントからの剥がれ及び長期にわたる薬剤の徐放が困難である事が指摘され、これらの具体的解決法についての開示がなされていない。
【０００８】
【特許文献１】
特願平8-533947号公報（特許請求の範囲１〜２２項）
【特許文献２】
特開平2001-293094号公報（特許請求の範囲１〜３項）
【特許文献３】
WO 02/13883 A2号公報（特許請求の範囲１〜7項、１０〜３４項）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、薬剤の徐放により再狭窄を抑制するステントにおいて、改良された高分子被覆層（薬剤保持層）を改良することにより、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性を向上させ、剥離等を伴うことなく、より長期間、当該ステントを体内で安定的に使用しうるようにする技術を提供することである。
ＮＦ−κＢの核酸結合部位に対するデコイ、つまりＮＦ−κＢが結合する核酸部位と特異的に拮抗する化合物（ＮＦ−κＢデコイ）を、留置したステントより徐々に放出することによりＮＦ−κＢにより活性化される遺伝子の発現を抑制することで、ステント留置後の再狭窄予防に非常に有効であること推定される。
本発明に従えば、以下の発明が提供される。
［１］本発明は、ステント基材（１１）の表面に、プライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）の順に被覆し、
前記ステント基材（１１）は、金属製の略管状体であり、
前記プライマー層（Ｐ）は、ステント基材（１１）と薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い：
加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤、または当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤であり、
前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤として、ＮＦ−κＢのデコイを含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収し、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマーからなる吸水性高分子材料であり、
前記被覆層（１２）は、前記ＮＦ−κＢのデコイを含有せず、前記薬剤保持層（Ｍ）に被覆可能で、耐加水分解性の高いポリカーボネート系ポリウレタンからなる高分子材料である、薬剤放出ステント（１）を提供する。
［２］本発明は、前記シランカップリング剤は、エポキシ系、アミノ系、メルカプト系の中から選ばれるいずれかのシランカップリング剤であり、
当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤は、有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤の中から選ばれるいずれかのカップリング剤である［１］に記載の薬剤放出ステント（１）を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の薬剤放出ステント１は、ステント基材１１の表面に、生理活性薬剤であるＮＦ−κＢのデコイ（以下「ＮＦ−κＢデコイ」という）を含有する高分子材料からなる薬剤保持層Ｍで被覆している。
さらにステント基材１１表面をプライマー処理した後、当該プライマー層Ｐを、前記薬剤保持層Ｍで被覆している。
さらに前記薬剤保持層Ｍを、ＮＦ−κＢデコイを含有しない高分子材料からなる被覆層１２で被覆している。
以上のように、本発明の薬剤放出ステント１（以下、ステント１）は、ステント基材１１の表面にプライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２の順に被覆している。ステント基材１１の「表面」とは、図２に例示するようにステント基材１１の「外面」及び「内面」の双方を含む意味である。
前記薬剤保持層Ｍは、生理活性薬剤ＮＦ−κＢデコイを含み当該ＮＦ−κＢデコイを生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなる。
前記プライマー層Ｐはステント基材１１と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなる。
前記被覆層１２は前記薬剤保持層Ｍを被覆可能な高分子材料からなる。
本発明は、ステント基材１１上に薬剤保持層Ｍを形成するにあたり、まずステント基材１１及び薬剤保持層Ｍを形成する前記吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーにより、前記ステント基材１１表面を処理してプライマー層Ｐを形成する。
次に吸水性高分子材料を溶解した溶液を調整し、これを前記プライマー層Ｐを形成したステント基材表面１１に塗布または浸漬して溶媒を揮発させることにより、薬剤保持層Ｍを形成することができる。
また当該薬剤保持層Ｍ中に、水溶性の薬剤を導入するには、所望のＮＦ−κＢデコイの水溶液中に前記薬剤保持層Ｍを形成したステント基材１１を任意の時間浸漬後、乾燥することにより導入することができる。さらに当該薬剤保持層Ｍを、高分子材料からなる被覆層１２で被覆する。このようにしてステント基材１１には三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成される。ステント１自体は、ステント基材１１も含めて四層構造となる。
【００１１】
図１は、本発明のステント１の一例を示す概略図、図２は図１の一部拡大断面図で、ステント１がステント基材１１も含めて、ステント基材１１、プライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２の４層構造よりが形成されている例である。
ステントの基材１１を構成する材質は、それ自身公知のものでよく、特に限定するものではないが、例えばＳＵＳ３１６Ｌ等のステンレス鋼、Ｔｉ−Ｎｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の形状記憶合金、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、プラチナ、プラチナ合金、タングステン、タングステン合金等からなる金属パイプや平板をレーザー加工することにより表面に所定のパターンを形成した略管状体、又はこれら金属のワイヤーにより形成した編目状の略管状体等が使用される。なお、略管状体の形状については、目的の物性が得られるものであれば、特に限定されるものではない。
【００１２】
また本発明で使用される薬剤保持層Ｍは、少なくともＮＦ−κＢデコイを含み、当該ＮＦ−κＢデコイを生体内で徐放しうる少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料又は生体吸収性材料より形成される。
本発明では、前記吸水性高分子材料として、例えば公知のデンプン・ポリアクリロニトリル加水分解物、デンプン・ポリアクリル酸塩架橋物、架橋カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル・アクリル酸メチル共重合体ケン化物、ポリアクリル酸ナトリウム架橋物、架橋ポリビニルアルコール、ポリアクリクアミド系の材料であって、これらの中で自重の１００％以上の吸水性を有する材料を使用することができるが、本発明で使用する好適な吸水性高分子材料としては、有機溶媒に可溶でステントに被覆できること、少なくともステントの拡張に応じて剥離等することなく、追従できるコンプライアンスのある吸水性高分子材料好ましく、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマー及びこれらを基にしたゲルないしゲル状の吸水性高分子材料が好ましい。
生体吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリ乳酸系共重合体、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸系共重合体等の高分子が挙げられる。
【００１３】
なお本発明で使用可能な吸水性高分子材料は、前記に列挙したものに限定されるものではなく、水、血液、生理食塩水に溶解せず、かつＮＦ−κＢデコイを効率よく含有させるために、自重の１００％以上（自重と同量以上）の水を含有することが可能で、有効量のＮＦ−κＢデコイを、生体内において前記被覆層１２を通して表面より徐々に溶出（徐放）することが可能であり、前記特性を有するものであれば何でも使用することができる。
生体吸収性高分子についても同様で前記に列挙したものに限定されるものではない。
【００１４】
また前記被覆層１２の材料として、ステントとして薬剤保持層ＭからのＮＦ−κＢデコイの放出を妨げず、被覆層１２の種類（材料）及び厚み等を制御することで一定期間以上の徐放性を維持しやすいという理由で、ポリエーテル系、ポリカーボネート系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミド等が好ましい。より具体的には、血管内に留置される血管内ステントは、カテーテルなどの一時的な処置または留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するものであるため、耐加水分解性が高いポリカーボネート系のポリウレタンが、本発明の血管内ステントの被覆層１２の材料として最も好ましい。
【００１５】
後述するように、薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料をステントの基材１１に塗布して乾燥するが、本発明では、前記ステント基材１１と、当該ステント基材１１に被覆される吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーで、あらかじめ前処理してステント基材１１にプライマー層Ｐを形成しておくことが重要である。
すなわち、ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理してプライマー層Ｐを形成し、その後に吸水性高分子材料で塗布し、薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１をＮＦ−κＢデコイの水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することによりＮＦ−κＢデコイを薬剤保持層Ｍ中に導入し、さらに高分子材料よりなる被覆層１２を形成するものである。
【００１６】
本発明ではかかるプライマーとして、種々のものが使用可能であるが、もっとも好ましくは、加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤である。
シランカップリング剤の、当該加水分解基（例えばアルコキシ基）はシラノール基を生成して金属性のステント基材と共有結合等により結合され、一方当該有機官能基（例えエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ等）は、ＮＦ−κＢデコイを含む吸水性高分子材料と化学結合により結合することにより、当該吸水性高分子材料とステント基材１１は、シランカップリング剤を介して、これを使用しない場合に比較して、ずっと密接に固着されるのである。ここで特に好ましくは、有機官能基としてエポキシ基を有するエポキシ系のシランカップリング剤であるが、これと同様の性能を有するアミノ系、メルカプト系のシランカップリング剤も好適に使用することができる。
その他、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン適宜使用できる。
【００１７】
当該シランカップリング剤は、使用する吸水性高分子材料の樹脂の種類により、これに対応する有機官能基を有する適当なものを選択すればよく、例えば以下のものが好適に使用可能である。すなわち、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルジメトキシシラン、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−フェニル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン３−クロロプロピルトリメトキシシラン等が好適に使用される。
【００１８】
また、プライマーとしては、上記シランカップリング剤の他に、これと同様な機能を有する、テトラブトキシチタネート、テトラステアリルチタネート、テトライソプロポキシチタネート、イソプロポキシチタニウムステアレート、チタニウムラクテートのごとき有機チタン系カップリング剤；アセトアルコキシアルミニウムジイソプロピレートのごときアルミニウム系カップリング剤：クロム系カップリング剤；有機リン酸系カップリング剤も適宜使用可能である。
【００１９】
前記ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するシランカップリング剤等のプライマーは、通常、水、適当な有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解し、これを処理溶液として、基材表面に塗布・乾燥することにより、前処理が行われる。有機溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は当該アルコールと水との混合溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。当該処理溶液中のプライマー濃度としては、比較的希薄溶液が用いられ、０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１．０質量％である。
【００２０】
本発明においては、ステント基材１１に対し、吸水性高分子材料の被覆前に、このようなプライマー処理を実施（プライマー層Ｐの形成）することにより、吸水性高分子材料の被覆の安定性が飛躍的に高められ、得られたステントは、これを体内に留置し、例えば血管内に埋殖した際に、内膜が形成されるに充分な期間、例えば少なくとも１ヶ月間程度体内に留置した場合においても、水（生理食塩液、リン酸緩衝液）環境下では、剥がれなど全く伴うことなく安定的に被覆層（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）を維持することができるという顕著な作用効果を奏することができる。この点、ステント基材を構成する金属に、直接的に吸水性高分子材料を塗布した場合には、条件によっては、水環境下において数日〜数週間で被覆層（薬剤保持層Ｍ）の剥がれが発生することがありうるため、上記ごとき長期間は、ステントを体内に留置することは到底困難であることと著しい対照をなしているといえる。
【００２１】
本発明においては、以上のようにステント基材１１にプライマー層Ｐを形成し、当該ステント基材１１に少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料を被覆して、当該ステント基材１１に薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１をＮＦ−κＢデコイの水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することによりＮＦ−κＢデコイを薬剤保持層Ｍ中に導入することができる。さらに当該ステント基材１１の薬剤保持層Ｍを高分子材料により被覆して被覆層１２を形成することによりステント基材１１も含めて４層構造のステント１とすることができる。
従って、当該薬剤保持層ＭにＮＦ−κＢデコイを、当該高分子材料に結合していない、すなわち物理的に混合・分散されている状態でＮＦ−κＢデコイを含むようなステント１とすることができる。このように、ステント基材１１に形成される薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さは、含有させるべきＮＦ−κＢデコイの濃度、所望の溶出量や溶出量の経時変化等に応じて任意に採用できるものであるが、通常、０．１〜２００μｍ、好ましくは０．１〜５０μｍである。
【００２２】
ここで本発明において定義されるＮＦ−κＢのデコイ（ＮＦ−κＢデコイ）とは、染色体上に存在するＮＦ−κＢの核酸結合部位と特異的に拮抗する化合物であれば何でもよく、例えば核酸およびその類似体が含まれる。ヒト由来、動物由来、合成にかかわらず現在入手できるものであれば何でも使用することができる。
好ましいＮＦ−κＢデコイの例としては、核酸配列GGGATTTCCC（配列表の配列番号１の５’末端から８から１７番目の配列）またはその相補体を含むオリゴヌクレオチド、またはその変異体、またはこれらを分子内に含む化合物があげられる。オリゴヌクレオチドはＤＮＡでもＲＮＡでもよく、またそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体および／または擬核酸を含むものであってもよい。
【００２３】
また、これらのオリゴヌクレオチド、またはその変異体、またはこれらを分子内に含む化合物は１本鎖でも２本鎖であってもよく、線状であっても環状であってもよい。変異体とは上記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもので、ＮＦ−κＢが結合する核酸結合部位と特異的に拮抗する核酸を示す。さらに好ましいＮＦ−κＢのデコイしては、上記核酸配列を１つまたは数個含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその変異体があげられる。本発明で用いられるオリゴヌクレオチドは、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレオチド（Ｓ−オリゴ）、または、リン酸ジエステル結合を電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴヌクレオチド等の生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするために改変したオリゴヌクレオチド等が含まれる。
【００２４】
以下、図面を参照しながら本発明のステントの実施の形態を説明する。
図１は、すでに説明したように、本発明のステントの一例を示す概略図であるが、ステント１は、例えば図2の断面図に示すようにステンレス鋼製のステント基材１１から構成され、その外周面にはプライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２が順次被覆されている。このステント１の場合、ステント基材１１を構成する金属と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理しプライマー層Ｐを形成後、その後に吸水性高分子材料で塗布して薬剤保持層Ｍを形成して、ＮＦ−κＢデコイを当該薬剤保持層４に導入後、当該薬剤保持層４を高分子材料で被覆することにより被覆層１２を形成し、ステント基材１１を含めて４層構造としたステント１の一例である。
【００２５】
かかる被覆層１２、薬剤保持層Ｍの形成方法は、すでに述べたとおり、被覆用溶液をスプレーによる塗布やディッピング等の既知の方法による塗布により被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の形成が可能である。ここで、スプレーやディッピングの回数は一回でも良いが、被覆層１２、薬剤保持層Ｍを形成する高分子材料の濃度等によって被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の厚さを調整するためは、複数回に分けて塗布する方法が通常用いられる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例により限定的に解釈されるものではない。
【００２７】
〔実施例１〕
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをＭｅＯＨ／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液▲１▼とする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液▲２▼とする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液▲１▼、▲２▼）を調整した。
【００２８】
（３）まず（１）の溶液を、図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に塗布し、メタノール／水を揮発させシランカップリング剤による前処理を行い、プライマー層Ｐを形成した。次に溶液▲１▼を塗布乾燥して、薬剤保持層Ｍを被覆した後、当該ステント１を１０％ＮＦ−κＢデコイ［核酸配列GGGATTTCCC（配列表の配列番号１の５‘末端から８から１７番目の配列）］水溶液に１時間浸漬した後、真空乾燥を行いＮＦ−κＢデコイを導入した。その後、溶液▲２▼を塗布し被覆層１２を形成しステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、ＮＦ−κＢデコイの導入量は約２００μｇであった。
【００２９】
（４）このステントのサンプルを拡張後、リン酸緩衝液７００μLが入った試験管に入れ、３７℃にて６０回／分の速度にて、振盪させながら経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ（ＵＶ検出器，OD260nm）のでＮＦ−κＢデコイの徐放を測定した。測定結果を図３に示す。
【００３０】
この結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、リン酸緩衝液環境下で４週間にわたりＮＦ−κＢデコイの徐放を確認できた。
【００３１】
以上、実施例の結果から、本発明のステントにおいては、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、ＮＦ−κＢデコイを含有せしめた吸水性高分子材料を被覆したステント１からのＮＦ−κＢデコイのリリース挙動については、約４週間にわたっても、当該薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２は、ステント基材１１から剥がれることがなく、当該生理活性薬剤の放出が可能であることが確認された。
【００３２】
実施例において提示した、プライマー剤、薬剤保持層及び被覆層並びにステント１に用いた特定の材料及びステントのデサイン等は、一例として提示したものであり、特にこれに限定されるものではない。
【００３３】
【発明の作用効果】
本発明によれば、吸水性高分子からなる薬剤保持層Ｍを形成し、これにＮＦ−κＢデコイを含有、保持させ、最表面を生体内で安定性の高い高分子材料で被覆層１２を形成することにより、長期にわたり安定したＮＦ−κＢデコイの徐放性と体内での安定性をもつステントを提供することができる。
また本発明のステントによれば、ＮＦ−κＢデコイの徐放量および速度は、薬剤の含有量、薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さを適宜変更することでコントロールすることが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの概略図
【図２】図１のステントの一部拡大断面図
【図３】ＮＦ−κＢデコイ溶出量測定結果
【符号の説明】
１ ステント
１１ 基材（ステント基材）
１２ 被覆層
Ｍ 薬剤保持層
Ｐ プライマー層
Claims (2)
- ステント基材（１１）の表面に、プライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）の順に被覆し、
前記ステント基材（１１）は、金属製の略管状体であり、
前記プライマー層（Ｐ）は、ステント基材（１１）と薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い：
加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤、または当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤であり、
前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤として、ＮＦ−κＢのデコイを含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収し、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマーからなる吸水性高分子材料であり、
前記被覆層（１２）は、前記ＮＦ−κＢのデコイを含有せず、前記薬剤保持層（Ｍ）に被覆可能で、耐加水分解性の高いポリカーボネート系ポリウレタンからなる高分子材料である、ことを特徴とする薬剤放出ステント（１）。 - 前記シランカップリング剤は、エポキシ系、アミノ系、メルカプト系の中から選ばれるいずれかのシランカップリング剤であり、
当該シランカップリング剤と同様の機能を有するカップリング剤は、有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤の中から選ばれるいずれかのカップリング剤である請求項１に記載の薬剤放出ステント（１）。
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