CN1303277A - 具有多层结构的控释制剂 - Google Patents

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Abstract

一种制剂,其中二种或二种以上的药物可以不同的速率被释放,其速率依赖于所治疗疾病或一种或一种以上药物释放方式并可被精确控制,它由在生物体内非降解性疏水性高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层,和在由生物体内非降解性疏水性高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的一个或一个以上的内层组成,其中外层和内层沿棒状制剂的径向设置成同心圆状,轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触的开放型制剂。

Description

具有多层结构的控释制剂
发明的详细说明
技术领域
本发明是关于在医药方面以及畜牧业上有用的药物控释制剂。更具体地说，是关于以发挥药效的效果为目的，在生物体内将一种以上的药物能够以不同的形式进行释放的、多层结构药物控释制剂。
←背景技术
人们进行了将适当量的药物高效率地送达到疾病部位为目的的药物输送***的开发。对应于各自目的及疾病，研究了各种各样的***，作为其中的一例，发明了使用在给予到生物体内之后也不被分解的疏水性高分子材料为载体，来控制药物释放的制剂。作为象这样的制剂控制药物释放的方法，发明了公开有使用白蛋白等的添加剂的方法(特公平7-61959)及设计仅仅由疏水性高分子组成外层的方法(特开平7-187994)等。可是在这些的技术中，于一个制剂中含有多个种类的药物的时候，要想控制到每一个药物都以所期望的形式从制剂中被释放是不可能的。其理由如下。
当被控制释放的药物是水溶性药物的时候，药物粉末在载体中不溶解，以分散的状态存在。该制剂被置于水性环境中时，存在于制剂表面的药物粉末溶解在外界的水中而被释放。接着存在于由它的痕迹形成的孔附近的药物粉末溶解、释放，这种现象的反复进行可以形成通道，然后制剂内部的药物也被释放。因此药物释放方式受药物粉末对水环境中的溶解性及扩散速度等的物理性质所产生的影响。所以对于将多个的药物均一地分散到单一的载体中的制剂，药物释放因为仅仅受到这些物理性质的影响，故企图将每一个药物都进行控释是不可能的。
对于特公平7-78017，将一种以上的药物间歇式地进行释放那样设计的脉冲式药物释放制剂被公开。这个制剂在不同的时间段控制药物释放是可能的，但不能够在同一时间段将多个的药物分别地控制释放。可是对于某些疾病来说，将一种以上的药物各自以不同的形式进行释放更能够发挥疗效。所以如上所述，对于以前的技术，用一个制剂来实现这种效果是不可能的。
另一方面，例如对于US 4,351,337来说，公开有可生物降解性的多层结构制剂，但它是使用经生物体内的酶等进行分解的聚氨基酸为载体的制剂，药物通过扩散和载体的分解来进行释放。因此象这样的可生物分解性多层结构制剂有受到由生物体内的酶等所致的药物释放方式的影响的问题。
发明目的
本发明基于这样的观点被创立，其目的在于得到对应于疾病将二种以上的药物各自以适当地速度进行释放的制剂、或者对于一种以上的药物能够精密地控制其释放方式的制剂。
解决发明的方案
本发明者们为了解决上述的课题进行深入研究的结果，发现将在生物体内埋藏类型的棒状制剂使其多层结构化，而改变各层的配置及结构在将一种以上的药物以不同的形式进行释放方面是重要的关键所在。本发明的制剂进一步地，使用在生物体内不分解的、不受酶等的影响的生物体内非分解性疏水性高分子为载体，在生物体内能够得到稳定的药物释放。
即本发明，如以下所述：
[1]在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层、和在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的1个以上内层，在棒状制剂的径向被设置成同心圆状、轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触那样的开放着的制剂。
[2]在[1]记载的制剂，外层和分散有水溶性药物的内层，或者在分散有水溶性药物的2个内层的之间，存在仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层。
[3]在[1]或者[2]记载的制剂，各层含有相互不同的水溶性药物。
[4]在[1]或者[2]记载的制剂，各层含有相互不同浓度的同种类的水溶性药物。
[5]在[1]～[4]的任何一个中记载的制剂，外层或者内层中至少1层含有2种以上的药物。
[6]在[1]～[5]的任何一个中记载的制剂，生物体内非降解性疏水性的高分子材料是硅硐。
附图的简单说明
图1是表示本发明的制剂的剖面图及立体图，以及从其制剂中各药物的累积释放率的经时变化的图表。
图2是表示在试验例1中的实施例1的制剂的OVA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。
图3是表示在试验例2中的实施例2的制剂的IL-1β以及卵白素的累积释放率的经时变化的图表。
图4是表示在试验例3中的比较例1的制剂的HSA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。
图5是表示在试验例4中的比较例2的制剂的HSA以及IFN的累积释放率的经时变化的图表。
发明的实施形式
在本说明书中，所谓外层其意义是指棒状制剂的径向的最外侧的层，即从径向来看是与外部环境直接接触的层。
本发明的制剂示例在图1。另外，也配合显示各个的制剂中的各药物的累积释放量的经时变化的图表。(a)是每一层都含有不同种类的药物的制剂，
1表示含有1种或者1种以上的药物的层，
2表示含有1种或者1种以上的、与1不同的药物的层。(b)是每一层都含有不同种类的药物的制剂，
4表示含有1种或者1种以上的药物的层，
5表示含有1种或者1种以上的、与4,6不同的药物的层，
6表示含有1种或者1种以上的、与4,5不同的药物的层。(c)是每一层都含有不同浓度的同一种类药物的制剂，
7表示含有1种或者1种以上的药物的层，
8表示含有以与7,9不同浓度的、同7同样药物的层，
9表示含有以与7,8不同浓度的、同7同样药物的层。
另外，累积释放量的经时变化的图表，显示层中的药物浓度为7＜8＜9的情况。(d)是在含有药物的层之间，含有仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分
子材料组成的层的制剂，
10表示含有1种或者1种以上的药物的层，
11表示仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层，
12表示含有以不同浓度的、与10同样药物的层，或者含有与10不同的药物的层。
本发明所说的不同的药物或者水溶性药物的种类不同，是指在物质方面不同的药物，及也包括多个药物组合不同的情况。更具体地说，作为以上述(a)为例，包括下述的情况：
(1)层1含有药物A，层2含有药物B。
(2)层1含有药物A，层2含有药物A以及药物B。
(3)层1含有药物A以及药物B，层2含有药物A以及药物C。
(4)层1含有药物A以及药物B，层2含有药物C以及药物D。
作为能够用于本发明的生物体内非降解性疏水性的高分子材料，只要是具有生物适应性者均可，没有特另地限制，但从容易成形等的方面来说优选硅硐，例如可以使用硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750、ダゥコ-二ンダ(注册商标)MDX4-4210医药级弹性体等的硅硐。其它的可以举出乙烯醋酸乙烯基共聚物、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等的高分子。
作为在本发明中的水溶性药物，只要是在水中溶解者均可，与分子量没有关系。具体的例子如下，但并不局限在这些内。可以举出干扰素、淋巴可溶物质(ィソ夕-口ィキン)等的细胞因子类，群体刺激因子、红细胞生成素等的造血因子类，生长激素、生长激素释放因子、降钙素、黄体形成激素、黄体形成激素释放激素、胰岛素等的激素类，促生长因子、神经生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞增殖因子等的生长因子类，细胞粘着因子、免疫抑制剂、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、组织纤维蛋白溶酶原活性化因子、尿激酶、溴化尿激酶等的酶类，血液凝固第八因子等的血液凝固因子类，BMP(骨形成蛋白质)等的骨代谢关联蛋白，能够作为人以及/或者动物用疫苗来使用的抗原类，佐剂类、癌抗原、核酸类、抗体类、阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素等的抗癌剂，抗生素、抗炎剂、烷化剂等。在此所谓干扰素，可以是α、β、γ或其它的任何一个的干扰素，另外也可以是它们的组合。同样地淋巴可溶物质可以是IL-1、IL-2、IL-3或其它的任何一个，群体刺激因子可以是muluti-CSF(多功能性CSF)、GM-CSF(粒细胞一单核巨噬细胞CSF)、G-CSF(粒细胞CSF)、M-CSF(单核巨噬细胞CSF)中的任何的一个。另外，作为抗原，可以举出类毒素、疫苗以及活疫苗自身或者从它们能够得到的物质，但并不局限在这些之中。
根据疾病将这些药物均一分散的层以同心圆状配置在径向上，可以得到所期望的释放。例如，希望在早期释放的药物配置在外侧的层中，希望长时问持续释放的药物尽可能地配置在内侧的层中。对于希望在特别长时间持续释放的情况，可以配置在仅仅由载体材料组成的层的内侧。仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子组成的层因为阻止水的侵入和水溶性药物的释放，所以水的侵入以及药物的释放仅被限定在棒状制剂的轴向的两端，比仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子组成的层内侧存在的层，可以以一定的速度长时间持续释放药物。
在本发明的制剂中，对应于需要使药物稳定化及控制释放等的目的，根据可以使用添加剂。作为添加剂，只要是在医药上被容许的物质均可，可以举出：氯化钠、柠檬酸钠等的盐类，甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸钠等的氨基酸类，乳糖、甘露醇等的糖类，明胶、骨胶原、白蛋白等的蛋白质类，但并不局限于此。
分散在载体中的药物和添加剂占全部重量的比例，只要在实际上可以达到分散、成形即可，没有特别地限制，但优选药物和添加剂的合计重量在全部重量的50％以下，更优选在5％以上至40％以下，最优选在25％以上至35％以下。同时，药物含有量根据目的药物的种类、治疗的疾病等可以变化，这是理所当然的。
本发明的制剂可以是棒状，在轴向上从垂直的剖面来看，含有2个以上的层部分。这个层部分被制备成同心圆状，在各层之间药物的种类以及/或者含有量不一致。作为本发明的形式之一，本发明制剂的外形的立体图和剖面图表示在图1。
本发明制剂的大小根据给予动物及给药部位而变化，但优选直径10mm以下、轴向的长度为50mm以下，更优选直径为0.5mm以上5mm以下、轴向的长度为3mm以上35mm以下。并且各层的厚度根据应该载持药物的量及希望达到的释放持续时间来决定。
对于制造本发明制剂，可以分别制备各层，也可以同时制备各层。例如，将最内侧的第一层制成棒状，使其与具有同第二层的外径同样直径的棒状的模型的中心吻合，***其中。在这个模型中注入形成第二层的含有药物的载体物质，使其硬化。硬化后取出模型，能够得到本发明的制剂。另外，将最内侧的第一层形成棒状，第二层形成中空的筒状，通过将第一层和第二层组合起来也能够得到本发明的制剂。上述是制造第一层是内层，第二层是外层的制剂的方法，但同样地反复进行操作，能够得到具有多个内层的制剂。进一步地，通过由被制备成同心圆状的喷嘴，分别地将配制好的各层的含有药物的载体物质挤出的方式也能够得到本发明的制剂，但本发明的制造方法并不局限于此。
存在于外层的药物，可以设想：通过上述药物的溶解、形成通道的机制，显示出与只由1层组成的制剂同样的释放方式；但对于存在于内层的药物以怎样的方式进行释放是不明确的。对于本发明的制剂，将水溶性药物分散在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中的多个层配置在棒状制剂的径向上，因此可以知道存在于外层的药物在初期以快速在短时间内被释放；存在于内层的药物以比其慢的速度长时间内释放。另外，对于在外层和分散有水溶性药物的内层之间，或者在分散有水溶性药物的2个内层之间，仅仅由不能透过水以及药物的生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层存在的时候，存在于外层的药物以一次性的方式快速释放；存在于内层的药物可以以零级的方式缓慢地长时间释放。另外，对于以药物的种类相同而浓度不同的形式在径向上制备成二层以上的棒状制剂，能够自由地得到复杂的释放方式。
本制剂例如被用于癌症治疗。博莱霉素因为引起细胞周期的S期延长和G2阻碍，所以给予博菜霉素引起所有的***细胞在G2期同一步调。在达到这种状态的基础上，通过给予在G2期显示高感受性的丝裂霉素，可以杀死更多的***细胞。对于在外层合有博莱霉素、在内层含有丝裂霉素的本发明的制剂，因为在初期以高的速度释放博莱霉素，使细胞达到同一步调，进一步持续释放丝裂霉素杀死G2期的细胞，所以用一个制剂可以期待进行高效率的癌症治疗。另外，作为其它的应用例子可以举出骨折治疗。成纤维细胞生长因子FGF在较初期的治愈过程促进软骨增殖作用，但在随后的软骨矿化过程中因为起抑制性地作用，所以不希望长时间存在于骨折部位。另一方面，***IGF-1具有骨细胞的成熟化作用。因此对于在外层含有FGF、在内层含有IGF-1的本发明的制剂，在初期以高的速度释放FGF，促进骨折部位的软骨增殖，因为通过IGF-1可使软骨细胞成熟，所以可以期待用一个制剂进行高效率的骨折治疗。
作为其它的应用例子，对于象LHRH激动剂那样的、通过衰退调节发挥治疗效果的药物是适用的。即，LHRH激动剂在最初给予高剂量时，通过受体的衰退调节引起性激素的分泌抑制，然后通过持续性给药可以维持性激素分泌抑制状态。由此可以进行***癌及子宫内膜症等的治疗。对于含有LHRH激动剂的最外层、和仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的中间层、和由含有LHRH激动剂的内层组成的本发明的制剂，因为最外层中的LHRH激动剂以高的速度释放，内层中的LHRH激动剂能够持续性地释放，所以能够得到在本治疗上所需的最适当的药物释放方式。
本发明的制剂另外可以例如作为疫苗来利用。最近的研究表明，利用DDS技术通过使抗原物质缓释化，与通常的水性注射剂相比，在效果上能更有效激活免疫反应。此时为了进一步提高效果，可以考虑合用佐剂。所谓佐剂是指其本身不具有抗原性，但有着增强抗原的免疫原性作用的物质的总称。可是，佐剂注射后的局部有时造成强烈的炎症反应，不希望它象抗原物质那样被长时间缓释化。对此在本制剂中，佐剂在初期以高的速度释放，抗原可以控制成在长时间内缓释。通过这种方式，用佐剂将承担免疫的细胞集中在局部，使在该局部长时间提供抗原物质成为可能，可以得到安全并且高效的疫苗制剂。
实施例
以下为本发明的实施例，但发明的内容并不受其局限。实施例1
卵白蛋白(OVA)100mg/ml水溶液25g冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末1。另外在干扰素(IFN)114MU/ml水溶液386.8g中加入牛血清白蛋白(BSA)16.8g，进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末2。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g上述粉末1进行炼合，填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分17.5g同B成分17.5g进行混合，快速地与15.0g上述粉末2进行炼合，填充到别的注射器中。以使含有OVA炼合物在内侧、含有IFN炼合物在外侧那样，将各填充物从配置成同心圆状的直径1.6mm和直径1.9mm的喷嘴中加压挤出，在25℃静置3天，使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂1。
实施例2
卵白素5mg/ml水溶液27.06g和柠檬酸钠250mg/ml水溶液1.73g、甘露醇150mg/ml水溶液5.74g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末3。另外IL-1β 2mg/ml水溶液57.45g和柠檬酸钠250mg/ml水溶液10.49g、甘露醇150mg/ml水溶液35.01g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末4。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g上述粉末3进行炼合，填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分8.4g同B成分8.4g进行混合，快速地与7.20g上述粉末4进行炼合，填充到别的注射器中。以使含有卵白素炼合物在内侧、含有IL-β炼合物在外侧那样，将各填充物从配置成同心圆状的直径1.1mm和直径1.9mm的喷嘴中加压挤出，在25℃静置3天，使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂2。比较例1
IFN90MU/ml水溶液35.1g和人血清白蛋白(HAS)78mg/ml水溶液47.2g、谷氨酸钠1.05g以及纯水401.5g进行混合，喷雾干燥。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.8g同B成分1.8g进行混合。混合后，快速地将2.4g上述粉末进行炼合。此炼合物填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分50g同B成分50g进行混合，填充到别的注射器中。以使含有药物的硅橡胶在内侧、只是硅橡胶在外侧那样，从配置成同心圆状的直径1.6mm和直径1.9mm的喷嘴中加压挤出，在37℃静置一周，使其硬化。将其切断，得到比较制剂1。比较例2
在以10.6MU/ml的浓度含有IFN、以10mg/ml的浓度含有HAS的水溶液1493.1g中、混入甘氨酸4.98g，喷雾干燥。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分0.9g同B成分0.9g进行混合。混合后，快速地将1.2g上述粉末进行炼合。此炼合物填充到注射器中。从直径1.6mm的孔中加压挤出，在37℃静置一周，使其硬化。将其切断，得到比较制剂2。试验例1
将切断成1cm长短的实施例1的制剂放入含有0.3％吐温-20、0.01％叠氮化钠的磷酸缓冲液(pH7.4)2ml中，静置，通过ELISA测定释放出的OVA、通过RIA测定IFN，求出累积释放率。结果见图2。试验例2
将切断成1cm长短的实施例2的制剂放入含有0.3％吐温-20、0.01％叠氮化钠的磷酸缓冲液(pH7.4)2ml中，静置，通过ELISA分别测定释放出的卵白素、IL-1β，求出累积释放率。结果见图3。试验例3
将切断成1cm长短的比较例1的制剂放入含有0.5％BSA、0.01％叠氮化钠的磷酸缓冲液(pH7.4)l0ml中，静置，通过ELISA测定释放出的HSA、通过RIA测定IFN，求出累积释放率。结果见图4。试验例4
将切断成1cm长短的比较例2的制剂放入含有0.5％BSA、0.01％叠氮化钠的磷酸缓冲液(pH7.4)l0ml中，静置，通过ELISA测定释放出的HSA、通过RIA测定IFN，求出累积释放率。结果见图5。
在本发明的制剂中，IFN和OVA的释放方式能够分别地得到控制。即存在于外层的药物(在实施例1是IFN，在实施例2是IL-1β)在早期释放完后，存在于内层的药物(在实施例1是OVA，在实施例2是卵白素)在测定期间内缓释化(图2,3)。另一方面，比较例1,2的制剂用同一形式释放IFN和HSA。
实施例3
以使实施例1的OVA、硅橡胶(注册商标)的混合物制备成最内层，只含有硅橡胶(注册商标)的制备成中间层，IFN、BSA以及硅橡胶(注册商标)的混合物制备成最外层那样，经配置成同心圆状的外径5mm的喷嘴加压挤出，在25℃静置3天使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂3。
实施例4
50MU/ml的IFN水溶液3.62ml和HAS粉末1g、纯水15.38ml进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末5。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g的粉末5进行炼合。50MU/ml的IFN水溶液56.0ml和HAS粉末1g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末6。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g的粉末6进行炼合。另外100MU/ml的IFN水溶液347ml和HAS粉末0.6g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末7。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分0.35g同B成分0.35g进行混合。混合后，快速地将0.30g的粉末7进行炼合。使粉末7和硅橡胶(注册商标)的混合物制备成最内层，粉末6和硅橡胶(注册商标)的混合物制备成中问层，粉末5和硅橡胶(注册商标)的混合物制备成最外层那样，经配置成同心圆状的外径2mm的喷嘴加压挤出，在25℃静置3天使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂4。
实施例5
流行性感冒A抗原(ケミコソ公司制造，批号AG-845)5ml和柠檬酸钠250mg/ml水溶液1.87g、甘露醇150mg/ml水溶液6.22g以及纯水20g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末8。另外IL-21mg/ml水溶液29.63g和柠檬酸钠250mg/ml水溶液10.63g、甘露醇150mg/ml水溶液35.42g以及纯水110.45g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末9。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g上述粉末8进行炼合，填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分8.4g同B成分8.4g进行混合，快速地与7.20g上述粉末9进行炼合，填充到别的注射器中。使含有流行性感冒抗原炼合物在内层、含有IL-2炼合物在外层那样，将各填充物从配置成同心圆状的直径1.6mm以及直径1.9mm的喷嘴中加压挤出，在25℃静置3天使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂5。
实施例6
盐酸博莱霉素粉末在氮气环境下进行粉碎，得到粉末10。另外丝裂霉素C粉末在氮气环境下进行粉碎，得到粉末11。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分8.4g同B成分8.4g进行混合。混合后，快速地将7.2g上述粉末10进行炼合，填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分8.4g同B成分8.4g进行混合，快速地与7.2g上述粉末11进行炼合，填充到别的注射器中。使含有丝裂霉素C炼合物在内层、含有盐酸博莱霉素炼合物在外层那样，将各填充物从制备成同心圆状的直径1.9mm和2.3mm的喷嘴中加压挤出，在25℃静置3天，使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂6。
实施例7
将***(IGF-1)20.17mg和柠檬酸钠250mg/ml水溶液1.84g、甘露醇150mg/ml水溶液6.13g以及纯水25g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末12。另外碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)35.90mg和柠檬酸钠250mg/ml水溶液1.82g、甘露醇150mg/ml水溶液6.06g以及纯水24.67g进行混合，冷冻干燥。冷冻干燥团块在氮气环境下进行粉碎，得到粉末13。另一方面，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合。混合后，快速地将0.90g上述粉末12进行炼合，填充到注射器中。另外，硅橡胶(注册商标)医药级ETR弹性体Q7-4750A成分1.05g同B成分1.05g进行混合，快速地与0.90g上述粉末13进行炼合，填充到别的注射器中。以使含有IGF-1炼合物在内层、含有bFGF炼合物制成外层那样，从制备成同心圆状的直径1.6mm以及直径1.9mm的喷嘴中加压挤出，在25℃静置3天使其硬化。将其切断，得到本发明的制剂7。

Claims (6)

1．一种制剂，其特征在于，是在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有水溶性药物的外层、和在由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的载体中分散有与外层的水溶性药物的种类或浓度不同的水溶性药物的1个以上的内层，沿棒状制剂的径向被设置成同心圆状、轴向的两端或一端与外部环境直接进行接触那样的开放着的制剂。
2．权利要求第1项记载的制剂，外层和分散有水溶性药物的内层之间、或者在分散有水溶性药物的2个内层之间，存在仅仅由生物体内非降解性疏水性的高分子材料组成的层。
3．权利要求第1项或者第2项记载的制剂，各层含有相互不同的水溶性药物。
4．权利要求第1项或者第2项记载的制剂，各层含有相互不同浓度的同种类的水溶性药物。
5．权利要求第1-4项的任一项中记载的制剂，外层或者内层中至少1层含有2种以上的药物。
6．权利要求第1-5项的任一项中记载的制剂，生物体内非降解性疏水性的高分子材料是硅硐。
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