JP4454985B2 - Pharmaceutical composition for lowering blood lipids - Google Patents

Description

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する血液脂質を低下させるための医薬組成物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition for lowering blood lipids containing an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids.

スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤であり、血中コレステロール量を低下させる薬物である。   Statins are drugs that specifically and antagonistically inhibit HMG-CoA reductase in the body, and are drugs that lower blood cholesterol levels.

また、胆汁酸成分は胆汁鬱滞改善作用、コレステロール系胆石溶解作用、コレステロール腸管吸収抑制作用等が知られている（例えば、非特許文献１参照）。   Further, bile acid components are known to have cholestasis improving action, cholesterol gallstone dissolving action, cholesterol intestinal absorption inhibition action and the like (for example, see Non-patent Document 1).

一方、スタチン剤と胆汁酸成分の併用については、コレステロール胆石の溶解療法に関するものがほとんどであり、他に、何らかの理由で十二指腸への胆汁流出が障害されることによって発症する胆汁性肝障害、胆汁性肝硬変、鬱滞性黄疸、二次性高コレステロール血症等の治療に関する文献が散見される。   On the other hand, the combined use of statin drugs and bile acid components is mostly related to cholesterol gallstone dissolution therapy. There are some literature on the treatment of primary cirrhosis, stagnation jaundice, secondary hypercholesterolemia.

以下にスタチン剤と胆汁酸成分の併用前例を用途別に分けて列挙する。
１）プラバスタチンとウルソデオキシコール酸の併用によるコレステロール胆石の溶解療法（例えば、非特許文献２参照）。
２）シンバスタチンとウルソデオキシコール酸の併用によるコレステロール胆石の溶解療法（例えば、非特許文献３参照）。
３）ロバスタチンとウルソデオキシコール酸の併用で胆汁コレステロール飽和指数がさらに低下する（非特許文献４参照）。
４) プラバスタチンとケノデオキシコール酸の併用による脳腱黄色腫症やアキレス腱肥厚の治療（例えば、非特許文献５参照）。
５) シンバスタチンとウルソデオキシコール酸の併用が、胆汁鬱滞性肝疾患の治療に有用であることの示唆（非特許文献６参照）。
６）プラバスタチンとウルソデオキシコール酸を併用した高脂血症の治療（非特許文献７参照）。

胆汁酸類をスタチン剤と併用すると、胆汁中のコレステロール濃度がさらに低下するため胆石溶解療法に有用であることの評価は一致しており、対立する見解やデータは存在しない。 The following is a list of examples of combined use of statin drugs and bile acid components, divided by use.
1) Cholesterol gallstone dissolution therapy using pravastatin and ursodeoxycholic acid in combination (for example, see Non-patent Document 2).
2) Cholesterol gallstone dissolution therapy using a combination of simvastatin and ursodeoxycholic acid (see, for example, Non-Patent Document 3).
3) The combination of lovastatin and ursodeoxycholic acid further reduces the biliary cholesterol saturation index (see Non-Patent Document 4).
4) Treatment of cerebral tendon xanthomatosis and Achilles tendon thickening by the combined use of pravastatin and chenodeoxycholic acid (for example, see Non-patent Document 5)
5) Suggestion that the combined use of simvastatin and ursodeoxycholic acid is useful for the treatment of cholestatic liver disease (see Non-Patent Document 6).
6) Treatment of hyperlipidemia using a combination of pravastatin and ursodeoxycholic acid (see Non-Patent Document 7).

The evaluation that bile acids in combination with statins is useful for gallstone dissolution therapy because cholesterol levels in the bile are further reduced, and there is no conflicting opinion or data.

一方、スタチン剤と胆汁酸類の併用における血中脂質への影響を報告した公知文献では状況が違ってくる。例えば、胆石など胆管系に疾患を有する場合、有効でないという報告（非特許文献２及び非特許文献３）と、有効であるという報告（非特許文献８、非特許文献９及び非特許文献１０）とがあり、必ずしも見解は一致していない。   On the other hand, the situation is different in the known literature that reports the effect on blood lipids in the combined use of statin drugs and bile acids. For example, when there is a disease in the bile duct system such as gallstones, reports that it is not effective (Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3) and reports that it is effective (Non-Patent Document 8, Non-Patent Document 9 and Non-Patent Document 10) And the views are not necessarily in agreement.

また、胆石を有さない非家族性高コレステロール血症患者や健常者の場合、有効でないという報告（非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６）と、有効であるという報告（非特許文献７）とがあり、必ずしも見解は一致しているとは言えない。   In addition, non-familial hypercholesterolemia patients and healthy persons who do not have gallstones are reported to be ineffective (Non-Patent Document 4, Non-Patent Document 5 and Non-Patent Document 6), and reported to be effective (Non-Patent Document 4) Patent Document 7), and the views are not necessarily in agreement.

すなわち、スタチン剤と胆汁酸類の併用における血中脂質への影響については、公知文献から推定することは困難と言える。
日本医薬品集2002，日本医薬情報センター編，じほう 新薬と臨床, Vol.43 No.1 1994 p.101-105 診療と新薬, Vol.33 No.10 1996 p.1477-1488 Gastroenterology, Vol.98 1990 p.1572-1576 日本臨床代謝学会記録, Vol.29 1992 p.184-185 Gut, Vol.44 No.3 1999 p.552-556 動脈硬化, Vol.20 1992 p.857 J. Gastroenterology Vol.29 1994 p47-55 Lancet Vol.336 1990 p1196 日本消化器病学会雑誌 Vol.90 1993 p.539 That is, it can be said that it is difficult to estimate from the known literature the effects on blood lipids in the combined use of statin drugs and bile acids.
Japan Pharmaceutical Collection 2002, Japan Pharmaceutical Information Center, Jiho New drugs and clinical practice, Vol.43 No.1 1994 p.101-105 Medical care and new drugs, Vol.33 No.10 1996 p.1477-1488 Gastroenterology, Vol.98 1990 p.1572-1576 Journal of Japanese Society for Clinical Metabolism, Vol.29 1992 p.184-185 Gut, Vol.44 No.3 1999 p.552-556 Arteriosclerosis, Vol.20 1992 p.857 J. Gastroenterology Vol.29 1994 p47-55 Lancet Vol.336 1990 p1196 Japanese Journal of Gastroenterology Vol.90 1993 p.539

本発明者らはかかる現状に鑑み、スタチン剤と胆汁酸成分との併用効果については、種差、年齢、食餌内容、生活環境を完全に管理した動物試験のみで可能との判断に至り、鋭意研究を重ねた。   In view of the present situation, the present inventors have determined that the combined effects of statin drugs and bile acid components can be achieved only by animal tests that completely manage species differences, age, diet content, and living environment, and earnest research Repeated.

その結果、スタチン剤が胆汁酸成分との併用で血液脂質の顕著な低下作用をもたらすことを見出し、本発明を完成させるに至った。   As a result, it was found that statin drugs bring about a significant blood lipid lowering effect when used in combination with a bile acid component, and the present invention has been completed.

ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血液脂質の低下作用が得られれば望ましいことである。さらにまた、胆汁鬱滞症又は胆石症を有する高脂血症患者又は動物にとっては一度で効率的な治療ができることは理想である。
Since the HMG-CoA reductase inhibitor has the property of being taken for a long time, it is desirable if the blood lipid lowering action can be obtained with a smaller dose. Furthermore, it is ideal for hyperlipidemic patients or animals with cholestasis or cholelithiasis to be able to treat efficiently at one time.

本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する血液脂質を低下させるための医薬組成物であり、
（２）（１）において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である組成物であり、
（３）（１）において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチン及び／又はアトルバスタチンである組成物であり、
（４）（１）において、胆汁酸類がウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス、熊胆及び牛黄からなる群から選ばれる１種又は２種以上である組成物であり、
（５）（１）において、胆汁酸類がウルソデオキシコール酸である組成物であり、
（６）（１）において、高脂血症又は動脈硬化の予防若しくは治療に用いるための組成物である。

更に、本発明は、
（７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血液脂質を低下させるための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との組み合わせ、及び
（８）血液脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との併用
を提供する。

更に、本発明は、
（９）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血液脂質を低下させる方法
を提供する。 The present invention
(1) A pharmaceutical composition for lowering blood lipids comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids,
(2) In (1), the HMG-CoA reductase inhibitor is one or more selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, pitavastatin and rosuvastatin,
(3) In (1), the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin and / or atorvastatin,
(4) In (1), the bile acids are one or more selected from the group consisting of ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, cholic acid, bile powder, bile extract, bear gall and cow yellow A composition,
(5) In (1), the bile acids are ursodeoxycholic acid,
(6) A composition for use in the prevention or treatment of hyperlipidemia or arteriosclerosis in (1).

Furthermore, the present invention provides
(7) A combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids for lowering blood lipids by administering the HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids separately or separately at different times, and ( 8) To provide a combined use of an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids to improve blood lipids.

Furthermore, the present invention provides
(9) Provided is a method for lowering blood lipids by administering an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids simultaneously or separately with time.

上記（９）のうち、好適な方法は、
（１０）高い血液脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（９）に記載された方法、及び
（１１）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（９）に記載された方法
である。

本発明における組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」は、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤であり、血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ^*，５Ｓ^*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物であり得る。また、本発明の組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。 Among the above (9), the preferred method is
(10) The method described in (9) for preventing or treating a disease caused by a high blood lipid concentration, and (11) for preventing or treating hyperlipidemia or arteriosclerosis (9) It is the method described in.

“HMG-CoA reductase inhibitor”, which is one of the components of the composition in the present invention, is specific and antagonizes HMG (3-hydroxy-3-methylglutaryl) -CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis. Since it is a drug that inhibits blood cholesterol and lowers blood cholesterol, it is originally used as a therapeutic agent for hyperlipidemia. Such HMG-CoA reductase inhibitors include all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds. For example, JP-A-57-2240 (USP 4346227) discloses The (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S)- 2-methylbutyryloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl] heptanoic acid (hereinafter abbreviated as pravastatin), described in JP-A-57-163374 (US Pat. No. 4,231,938). (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -Tetrahydr -4-Hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate (hereinafter abbreviated as lovastatin), JP-A 56-122375 ( (US Pat. No. 4,444,784), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[( 2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutyrate (hereinafter abbreviated as simvastatin), JP 60 (±) (3R ^* , 5S ^* , 6E) -7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indole, described in US Pat. -2 Yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (hereinafter abbreviated as fluvastatin), (3R, 5S, 6E) -7- [4 described in JP-A-1-216974 (USP 5006530). -(4-Fluorophenyl) -2,6-di- (1-methylethyl) -5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (hereinafter abbreviated as rivastatin). ), (3R, 5S) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenyl, described in JP-A-3-58967 (USP 5273395)] Aminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid (hereinafter abbreviated as atorvastatin), JP-A-1-279866 (USP58) (E) -3,5-dihydroxy-7- [4 '-(4 "-fluorophenyl) -2'-cyclopropyl-quinolin-3'-yl] -6-, described in U.S. Pat. Heptenoic acid (hereinafter abbreviated as pitavastatin). ) Or (+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N) described in JP-A No. 5-178411 (USP 5260440). It may be a statin compound such as -methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid (hereinafter abbreviated as rosuvastatin). Moreover, the HMG-CoA reductase inhibitor which is a component of the composition of the present invention also contains other HMG-CoA reductase inhibitors disclosed in the publications in which the above HMG-CoA reductase inhibitors are described.

以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。   The planar structural formulas of typical HMG-CoA reductase inhibitors are shown below.

また、胆汁酸類とは、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、胆汁末もしくは胆汁エキス等の胆汁より得られるもの、熊胆等の動物胆又は牛黄等の動物胆石が挙げることができ、好適には、ウルソデオキシコール酸を挙げることが出来る。

The bile acids include, for example, those obtained from bile such as ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, deoxycholic acid, cholic acid, bile powder or bile extract, animal gallstones such as bear gall, or animal gallstones such as cow yellow. Preferably, ursodeoxycholic acid can be mentioned.

本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。 In the present invention, each component contained may be contained as a pharmacologically acceptable salt, and as such a salt,
When the component has a basic functional group, for example, a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower organic sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Aryl sulfonates; amino acid salts such as ornithate, glutamate; and carboxylates such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid,
When the component has an acidic functional group, alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglu Camin salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt , Tris (hydroxy An amine salt such as an organic salt such as methyl) aminomethane salt can be mentioned. For example, in the case of atorvastatin, atorvastatin calcium hydrate is preferable.

本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成するものは、
水和物又は溶媒和物として含有されていてもよい。 In the present invention, among the components contained, those that form hydrates or solvates,
It may be contained as a hydrate or solvate.

なお、本発明の血液脂質を低下させるための組成物の「低下させる」とは、血液中の脂質を臨床上意義のある程度に低下させることをいい、例えば、血中トリグリセライドの低下、血中ＬＤＬの低下又は血中総コレステロールの低下を挙げることができる。従って、本発明の組成物は、高い血液脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症や動脈硬化などの疾患）の治療に有効である。

本発明の組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。 In addition, “reducing” the composition for reducing blood lipids of the present invention means reducing lipids in blood to a certain level of clinical significance, for example, reducing blood triglycerides, blood LDL. Or a decrease in blood total cholesterol. Therefore, the composition of the present invention is effective for treating diseases caused by high blood lipid concentrations (for example, diseases such as hyperlipidemia and arteriosclerosis).

HMG-CoA reductase inhibitors, such as pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin, contained in the composition of the present invention are disclosed in JP-A-57-2240 (USP 4346227), JP-A-57. 163374 (USP 4231938), JP-A 56-122375 (USP 44444784), JP-T 60-500015 (USP 4739073), JP-A-1-216974 (USP 5006530), JP-A-3-589675 (USP 5273395), JP According to the method described in Kaihei 1-279866 (USP 5854259 and USP 5856336) or Japanese Patent Laid-Open No. 5-17841 (USP 5260440), it can be easily produced. .

胆汁酸類のうち、例えばウルソデオキシコール酸は第１４改正日本薬局方に収載されており容易に入手し得、その他の胆汁酸類も市販されているものを容易に入手できる。

本発明の医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び胆汁酸類を必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び胆汁酸類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。 Among bile acids, for example, ursodeoxycholic acid is listed in the 14th revised Japanese pharmacopoeia and can be easily obtained, and other bile acids are also commercially available.

The pharmaceutical composition of the present invention contains an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids as essential components, and may optionally contain additives for formulation, and further inhibits HMG-CoA reductase. Other components may be contained within a range that does not adversely affect the combined action of the agent and bile acids. Preferably, the pharmaceutical composition contains only an HMG-CoA reductase inhibitor and bile acids as active ingredients, and further contains additives for formulation.

本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。   Specific dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like, and are suitable for each dosage form. An additive and a base material can be used as appropriate, and can be produced according to the usual method described in the Japanese Pharmacopoeia.

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。   In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.

例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。 For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient, magnesium metasilicate aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant Can be used,
In the case of fine granules and capsules, lactose or purified sucrose is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, hydroxypropylcellulose or the like as a binder As can be used.

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。   In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; a stabilizer such as sodium benzoate; A pH adjuster; a fragrance, etc. can also be added.

本発明において、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。   In the present invention, “combination” is a method of administering two or more active ingredients to the human body at the same time or separately over time.

本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に又は時間をおいて別々に投与することが出来る。   When administering the composition in the present invention, each component of the composition can be administered simultaneously or separately with time.

上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。   “Simultaneous” administration includes administration at the same time as pharmacologically acceptable as well as administration at the same time. The dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably a single composition.

また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。   In addition, the administration “separately at a time” is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one component is administered, and then, after a predetermined time The method of administering another component is mentioned.

また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。   In addition, when there are three or more components in the composition to be administered, “simultaneously or separately with time” means that all of them are administered at the same time, each with time. Includes a method of administration separately, a method of administering two or more at the same time and administering the remaining drug at a time, a method of administering two or more at a time and administering the remaining drug at the same time, etc. .

本発明の医薬組成物を投与する対象としては、哺乳動物があげられ、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ又はブタが挙げられ、好適にはヒト又はイヌが挙げられ、更に好適にはヒトが挙げられる。
Examples of subjects to which the pharmaceutical composition of the present invention is administered include mammals, such as humans, dogs, cats, rabbits, cows, horses, sheep or pigs, preferably humans or dogs, A human is more preferable.

本発明の医薬組成物は、血液脂質を低下させる作用を有するので、高い血中脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症又は動脈硬化）の予防若しくは治療のための医薬として有用である。

本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり１mg乃至２００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至１６０mgである。 Since the pharmaceutical composition of the present invention has an action of lowering blood lipids, it is useful as a medicament for preventing or treating diseases caused by high blood lipid levels (eg, hyperlipidemia or arteriosclerosis). .

In the present invention, the dosage of the HMG-CoA reductase inhibitor varies depending on the type, dosage form, etc. of the HMG-CoA reductase inhibitor, but is usually 1 mg to 200 mg per day, preferably 5 mg to 160 mg.

本発明において、胆汁酸類の投与量は、通常、1日あたり１０mg乃至５０００mgであり、好適には1日あたり１００mg乃至２０００mgである。

本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有される重量％は、例えば、シンバスタチンの場合は通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、また、アトルバスタチンの場合は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、さらに、ウルソデオキシコール酸の場合は通常、０．３乃至９０％であり、好適には、３乃至５０％である。 In the present invention, the dose of bile acids is usually 10 mg to 5000 mg per day, preferably 100 mg to 2000 mg per day.

The weight percentage contained when the pharmaceutical composition of the present invention is a solid preparation is, for example, usually 0.005 to 3%, preferably 0.03 to 2% in the case of simvastatin. In the case of atorvastatin, it is usually 0.01 to 5%, preferably 0.05 to 3%, and in the case of ursodeoxycholic acid, usually 0.3 to 90%. Is 3 to 50%.

本発明の血液脂質低下剤組成物が液剤の場合において含有される含有量は、例えばシンバスタチンの含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、また、アトルバスタチンの含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、さらに、ウルソデオキシコール酸の含有量は通常、１乃至１００mg/mLであり、好適には、１０乃至５０mg/mLである。
When the blood lipid lowering agent composition of the present invention is a liquid, the content, for example, the content of simvastatin is usually 0.005 to 5 mg / mL, preferably 0.03 to 3 mg / mL. In addition, the content of atorvastatin is usually 0.01 to 10 mg / mL, preferably 0.05 to 5 mg / mL, and the content of ursodeoxycholic acid is usually 1 to 100 mg / mL, preferably 10 to 50 mg / mL.

（実施例）
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分 (Example)
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Example 1 Tablet (1) Ingredient

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。

実施例２ 細粒剤
（１）成分

(2) Manufacturing method Take the above ingredients and quantities, and manufacture tablets according to the section “General Tablets” “Tablet”.

Example 2 Fine granule (1) component

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。

実施例３ カプセル剤
（１）成分

(2) Production method Take the above ingredients and quantities, and produce a fine granule according to the section “Granule” of the General Rules for Preparations.

Example 3 Capsule (1) component

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。

実施例４ シロップ剤
（１）成分

(2) Manufacturing method Take the above components and quantities, and make a fine granule according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”, then fill the capsule and make a hard capsule.

Example 4 Syrup (1) Ingredient

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。

（試験例）
試験例１ 血液中の脂質量の評価試験
（１）被験物質
シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムは(株)ケムテックラボ製造のものを、ウルソデオキシコール酸は三菱ウエルファーマ(株)のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。

(2) Manufacturing method Take the above components and quantities, and make a syrup according to the Japanese general formulation “Syrup” section, then fill it into a brown glass bottle to make a syrup.

(Test example)
Test Example 1 Lipid Level Evaluation Test in Blood (1) Test Substances Simvastatin and atorvastatin calcium were manufactured by Chemtech Lab, and ursodeoxycholic acid was used by Mitsubishi Pharma Corporation.
(2) Animals As test animals, beagle dogs were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
(3) Dosage Form, Preparation Method and Storage Method The required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a TORPAC gelatin capsule (1/2 ounce). After filling, the capsules were placed in cases separated by animal and stored refrigerated until administration.
(4) Administration route and administration period Capsules filled with the test substance were orally administered by gavage to test animals once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.

投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。 The administration period was 11 days.
(5) Preparation of test sample About 10 mL of blood was collected from the cephalic vein on -14 and -7 days before capsule administration (second week and first week before administration start) and on days 4, 8, and 12 after administration. The test animals were fasted for about 18 hours before blood collection.

得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
検査結果は、総コレステロールは酵素的測定法、LDLは化学修飾酵素法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、東芝製）を使用した。
（試験結果）
ウルソデオキシコール酸と、シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血液中の脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血液中の脂質量の平均を１００として換算して求めた。 The obtained blood was placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then serum obtained by centrifugation (about 1600 × g, 10 minutes) was used.
(6) Test method As the test results, total cholesterol was measured by enzymatic measurement, and LDL by chemical modification enzyme method. For the measurement, an automatic clinical chemistry analyzer (TBA-120FR, manufactured by Toshiba) was used.
(Test results)
The amount of lipids in various blood in each dosage of ursodeoxycholic acid, simvastatin and atorvastatin calcium, and the average amount of lipids in each blood 2 weeks before and 1 week before administration Obtained by conversion.

得られた結果を表５及び表６に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。   The obtained results are shown in Tables 5 and 6. In addition, each value is an average value of 5 animals per group.

ウルソデオキシコール酸と、シンバスタチン又はアトルバスタチンとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。

By combining ursodeoxycholic acid with simvastatin or atorvastatin, a remarkable blood lipid lowering effect was expressed.

本発明のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と胆汁酸類とを含有する医薬組成物は、血液脂質を低下させる作用を有するので、高い血中脂質濃度に起因する疾病（例えば、高脂血症又は動脈硬化）の予防若しくは治療のための医薬として有用である。   Since the pharmaceutical composition containing the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention and bile acids has an action of lowering blood lipids, diseases caused by a high blood lipid concentration (for example, hyperlipidemia or arteriosclerosis). It is useful as a medicament for the prevention or treatment of).

Claims (1)

アトルバスタチンとウルソデオキシコール酸とを含有する血液脂質を低下させるための
医薬組成物。 A pharmaceutical composition for lowering blood lipids containing atorvastatin and ursodeoxycholic acid .