JP4452277B2 - 被検試料の自動判別方法 - Google Patents
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Description
例えば、特開平10−48214号公報(特許文献1)では、全血を超音波処理したり、あるいは、低張液と混合することで、強制的に溶血させてしまう方法が開示されている。また、特開平6−265554号公報(特許文献2)では、検体が血球を含んでいるか否かを判別し、検体が血球を含んでいることを示す判別結果に応答して、血球を含む検体により分析可能な測定項目のみが選択されているか否かを判別し、血球を含む検体により分析可能な測定項目のみが選択されていることを示す判別結果に応答して、検体を撹拌し、撹拌された検体に基づく測定処理を行なう血液生化学成分の分析方法が開示されている。
また、前記特許文献2に開示の血液生化学成分の分析方法では、被検試料の種別、すなわち、被検試料が血球を含んでいるか否かを判別する方法について、ほとんど説明がない。わずかに、試薬、検体、希釈液等が予め封入されたキュベットの上方に、透過型光学センサなどからなる検体種別判別部を配置することが開示されているにすぎず、また、血球を含む検体の場合には、検体を撹拌しヘマトクリット補正を行うことの記載以外、具体的な判別手順及び判別基準については全く記載がない。
本発明の判別方法の更に別の好ましい態様によれば、被検試料が全血、血清、又は血漿である。
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段;
(b)前記供給工程において、前記供給手段の前記光透過領域に光を照射することのできる光照射手段;
(c)前記光透過領域に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
予め測定した値から導き出す境界値記憶手段、
測定値と記憶境界値との比較手段、
比較結果に基づいてその後の反応経路(あるいは警告)を指示する指示手段、及び
比較結果の出力手段(警告手段)
を含むことができる。
(a)チップを装着可能で、前記チップを介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段;
(b)前記供給工程(すなわち、前記被検試料を前記チップに吸引した状態)において、前記チップの試料保持部位に光を照射することのできる光照射手段;
(c)チップの試料保持部位に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類(好ましくは、チップ内の被検試料の有無、及び/又は被検試料の種類、更に好ましくは、チップの装着の有無、チップ内の被検試料の有無、及び/又は被検試料の種類)を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含むチューブ又は移送流路;
(b)前記供給工程において、前記チューブ又は移送流路の前記光透過領域に光を照射することのできる光照射手段;
(c)前記光透過領域に照射された光の光学的な変化を分析することのできる光学的分析手段;並びに
(d)前記光学的強度により、被検試料の種類(好ましくは、チューブ又は移送流路内の被検試料の有無、及び/又は被検試料の種類)を判別する判別手段
を含むことを特徴とする、前記分析装置に関する。
本発明の分析装置の更に好ましい態様によれば、被検試料が全血、血清、又は血漿である。
4・・・チップ;5・・・ノズル;
11・・・発光ダイオード;12・・・フォトダイオード;
13・・・電流−電圧変換用オペアンプ;14・・・AD変換器。
図1に示す自動分析装置1は、被検試料及び/又は検出用試薬類を分注可能な複数のウェルを有するカートリッジ3を配置することのできる測定テーブル2を備えており、その測定テーブル上には、チップ4を装着可能で、且つ前記チップを介して液体を吸引及び吐出可能な複数のノズル5が一列に配置されている。ノズル5は、垂直方向に上下に移動することができ、チップ4の下端が最も下方に下がったところで、カートリッジ3のウェル内の溶液の吸引、ウェルへの溶液の吐出、吸引及び吐出の連続的実施による溶液の撹拌などを行うことができる。また、測定テーブル2が水平方向に移動することにより、所定のウェルをノズル直下に配置させることができる。図1には図示されていないが、所望により、チップ4の外側側壁に接触可能な磁石を配置することができ、この場合、検出用試薬である磁性粒子(例えば、分析対象化合物に特異的な抗体を表面にコートした磁性粒子)と併用することにより、チップ内でB/F分離を実施することができる。
第1工程[(a)第1反応]では、予め所定量の抗体コート磁性粒子が分注された第1ウェル内に、チップを介して、所定量の被検試料を添加し、吸引及び吐出を繰り返すことにより、被検試料及び抗体コート磁性粒子とを充分に混合した後、インキュベートする。抗原抗体反応が充分に進行したところで、反応液をチップ内に吸引し、磁性粒子を磁石によりチップ内壁に捕獲した状態で、反応液を吐出する。
第2工程[(b)洗浄]では、予め所定量の洗浄液が分注された第2ウェルに、チップを挿入し、洗浄液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、磁石により捕獲された磁性粒子を洗浄する。
第3工程[(c)第2反応]では、予め所定量の酵素標識抗体溶液が分注された第3ウェルに、チップを挿入し、標識抗体溶液の吸引及び吐出を繰り返すことにより充分に混合した後、インキュベートする。抗原抗体反応が充分に進行したところで、反応液をチップ内に吸引し、磁性粒子を磁石によりチップ内壁に捕獲した状態で、反応液を吐出する。
第4工程[(d)洗浄]では、予め所定量の洗浄液が分注された第4ウェルに、チップを挿入し、洗浄液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、磁石により捕獲された磁性粒子を洗浄する。
第5工程[(e)発光反応]では、予め所定量の発光基質溶液が分注された第5ウェルに、チップを挿入し、基質溶液の吸引及び吐出を繰り返すことにより、発光反応を実施する。所定時間反応させた後、発光量を測定することにより、分析対象物質の量又は濃度を決定することができる。
前記被検試料に含まれる分析対象物質としては、それと特異的に結合して反応生成物を形成する物質が存在するものであれば特に制限されない。例えば、分析対象物質とこれに特異的に結合する物質の組み合わせとしては、例えば、抗原と抗体、抗体と抗原、タンパク質とリガンド、糖鎖とレクチン等が挙げられ、特に好ましくは、抗原と抗体、あるいは、抗体と抗原である。このように、本明細書において「特異的に結合する」とは、生化学的に特異的に結合して反応生成物を形成することを意味する。分析対象物質の具体例としては、B型肝炎ウィルス表面抗原(HBsAg)、C型肝炎ウィルス(HCV)抗体及び抗原、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)抗体、ヒトT細胞白血病ウィルス−1(HTLV−1)抗体、並びに梅毒トレポネーマ(TP)抗体等が挙げられる。また、各種心筋マーカー[クレアチンキナーゼMB(CKMB)、ミオグロビン、トロポニン]、各種ホルモン類、又は血清タンパク質等が挙げられる。
被検物質を測定するための反応系は特には限定されない。例えば、抗原抗体反応を用いる免疫学的測定方法が好適に適用される。
より詳細には、被検試料を吸引するためのチップに対して、好ましくはその吸引前と吸引後、前記試料が保持される部位に光照射し、その光学的(例えば、透過、反射、散乱等)変化を、受光器等の周知の機構により検出することで、チップの装着の有無、チップ内の被検試料の有無、及び/又は被検試料の種類を判別することができる。
チップ非装着状態>血漿又は血清吸引状態>チップ装着状態>全血吸引状態
となり、透過光量を指標として、チップの装着の有無、チップ内の被検試料の有無、及び/又は被検試料の種類を判別することができる。チップ非装着状態の場合、例えば、チップの設置忘れ、チップの装着ミス等の異常を検知することができる。チップ装着状態の場合、例えば、被検試料の設置忘れ又は設置もれの異常を検知することができる。なお、各状態の閾値は、各種条件、例えば、使用する光学的分析系の種類、チップの特性(例えば、材料、材質、チップ形状、チップサイズ等)等に応じて異なるため、一概に規定することはできないが、当業者であれば、予備実験、例えば、後述の実施例1〜2の手順に従って、各状態における透過光量を予め測定することにより、閾値を容易に決定することができる。
血漿又は血清吸引状態>チップ装着状態>全血吸引状態
の順となるので、これらの測定値に基づいて、血漿又は血清吸引状態とチップ装着状態との間の閾値[以下、閾値aと称する]、及びチップ装着状態と全血吸引状態との閾値[以下、閾値bと称する]を予め決定する。
(A)供給工程[例えば、判別対象試料を供給手段(例えば、チップ)に吸引した状態]において測定した光学的強度(例えば、透過光量)を、予め決定した閾値a(すなわち、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の光学的強度と、供給手段内に試料を吸引していない状態の光学的強度との間の閾値)及び閾値b(すなわち、供給手段内に試料を吸引していない状態の光学的強度と、供給手段に全血を吸引した状態の光学的強度との間の閾値)と比較する工程、並びに
(B)前記判別対象試料の光学的強度が、前記閾値aよりも大きい場合は、前記試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、前記試料が全血であると判定し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、供給手段に試料が吸引されていない(例えば、異常あり)と判定する工程
を含む。
(A)供給工程[例えば、判別対象試料を供給手段(例えば、チップ)に吸引した状態]において測定した光学的強度(例えば、透過光量)Tを、予め決定した閾値a(すなわち、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の光学的強度と、供給手段内に試料を吸引していない状態の光学的強度との間の閾値)及び閾値b(すなわち、供給手段内に試料を吸引していない状態の光学的強度と、供給手段に全血を吸引した状態の光学的強度との間の閾値)と比較する工程、
(B’)前記判別対象試料の光学的強度が、前記閾値aよりも大きい場合は、前記試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、以下の工程(C)の実施を選択し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、以下の工程(D)の実施を選択する工程、
(C)判別対象試料を希釈した後、同じ条件で測定した光学的強度T’と前記光学的強度Tとの差(T’−T)を、予め決定した閾値c(すなわち、試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と、試料が全血である場合の「T’−T」との間の閾値)とを比較し、「T’−T」が閾値cよりも大きい場合は、前記試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値c以下である場合は、前記試料が全血であると判定する工程、並びに
(D)判別対象試料を希釈した後、同じ条件で測定した光学的強度T’と前記光学的強度Tとの差(T’−T)を、予め決定した閾値d(すなわち、試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と、供給手段に試料が吸引されていない場合の「T’−T」との間の閾値)とを比較し、「T’−T」が閾値dよりも大きい場合は、前記試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値d以下である場合は、供給手段に試料が吸引されていない(例えば、異常あり)と判定する工程
を含む。二段階法の判別ロジックを表1に示す。
図3に示すように、チップ4を挟んで、発光ダイオード(LED)11とフォトダイオード(PD)12とを対向して配置する。前記チップとしては、例えば、材料は光を透過するものを選択すればよく、ガラスあるいは、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリル、ポリプロピレンといった光透過性プラスチックを用いることができる。チップの内径、壁厚、材質等により光源の発光強度、光路径等により光学系を最適化すればよい。例えば、材料としてポリプロピレン製のチップの場合、照射する部位は好ましくは外径2〜10mm、より好ましくは3〜6mm、好ましくは内径1〜8mm、より好ましく2〜4mm、好ましくは肉厚0.2〜2mm、より好ましく0.5〜1mmである。但し、本発明はこの数値に限定されるものではない。
光の照射角度は、チップに対して直角に照射することが好ましい。但し、照射角度が直角でなくても、チップや検体を光が通過する際に生じる屈折率を補正する機構を設ければ適用可能である。
この時、検体種別、チップ有無のデジタル数値レベルは予め閾値として設定しておけばよい。
例えば、CCDカメラを使用する画像処理方式では、受光した光をRGB原色フィルタにて通した場合、カラー情報として取り込むことが可能であり、検体を色により識別処理することができる。RGB原色フィルタがない場合においては光が透過しているか否かを白黒の濃淡により判断することができる。
本実施例では、図3及び図4に示す透過光分析系を用いて、全血及び血漿の判別を行った。
光源用発光ダイオードとして、3種類の発光ダイオード、すなわち、ピーク波長635nmの発光ダイオード(GL3HD44;スタンレー)、ピーク波長573nmの発光ダイオード(NSPY800AS;NICHIA)、及びピーク波長470nmの発光ダイオード(NSPB500S;NICHIA)を使用した。また、フォトダイオード(PD)として、感度波長範囲が320〜1100nmであるフォトダイオード(S6775;浜松ホトニクス)を使用した。
また、チップとして、外径3.6mm、内径2.2mm、肉厚0.7mm部が光を照射する部分としたポリプロピレン製を用いた。
これらの結果から、光検出量を測定することによって全血と血漿とを判別することが可能であることが判明した。また、チップのみとチップ+血漿との値にも十分判別できる差があり、チップなし、チップのみ、血漿、全血を自動的に識別することが可能である。なお、血清についても同様の結果が得られた。
本実施例では、光源用発光ダイオードとしてピーク波長590nmの発光ダイオード(EFY3863;スタンレー)を使用したこと以外は、実施例1と同様に実施した。
試料としては、血漿、血漿に市販の干渉物質(干渉チェックAプラス;シスメックス社)を添加したもの、全血、及び水を使用した。なお、各干渉物質の種類と最終濃度(あるいは濁度)は以下の通りである。なお、単位「度」は、ホルマジン濁度を表す。
・ビリルビン(濃度=25mg/dL、50mg/dL、75mg/dL)
・ヘモグロビン(濃度=500mg/dL、750mg/dL、1000mg/dL、
1500mg/dL)
・乳び(ホルマジン濁度)(濃度=1500度、3000度、4500度)
実施例2と同様に以下の操作を行った。
試料としては、イントラファット(20%、武田薬品工業)を用いて、表4に示す濃度(脂質)に調製した各試料及び全血を使用した。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (4)
- 分析対象物質を含む可能性のある、全血、血清、又は血漿の被検試料を、光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段により反応系に供給し、前記供給手段における前記光透過領域に光を照射し、前記光透過領域からの透過光量Tを測定する工程を有する供給工程と、前記反応系において前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する工程を有する、前記分析対象物質の分析方法において、
前記供給手段が、前記光透過領域を含むチップを装着した供給手段、前記光透過領域を含むチューブ、又は前記光透過領域を含む移送流路であって、前記光透過領域は、血漿又は血清を吸引した状態での透過光量が、光透過領域内に被検試料を吸入していない状態よりも多くなるレンズ効果を有し、
前記供給工程において、前記測定する工程に続いて、
(A)前記透過光量Tを、予め決定した、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の透過光量と供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量との間の閾値a及び供給手段内に試料を吸引していない状態の透過光量と供給手段に全血を吸引した状態の透過光量との間の閾値bと比較する工程、及び
(B)前記被検試料の前記透過光量Tが、前記閾値aよりも大きい場合は、前記被検試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、前記被検試料が全血であると判定し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、供給手段に被検試料が吸引されていないと判定する工程
を実施するか、あるいは、
(A)前記透過光量Tを、予め決定した、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の透過光量と供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量との間の閾値a及び供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量と供給手段に全血を吸引した状態の透過光量との間の閾値bと比較する工程、及び
(B’)前記被検試料の透過光量Tが、前記閾値aよりも大きい場合は、前記被検試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、以下の工程(C)
(C)前記被検試料を希釈した後、同じ条件で測定した透過光量T’と前記透過光量Tとの差「T’−T」を、予め決定した、前記被検試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と前記被検試料が全血である場合の「T’−T」との間の閾値cとを比較し、「T’−T」が閾値cよりも大きい場合は、前記被検試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値c以下である場合は、前記被検試料が全血であると判定する工程
の実施を選択し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、以下の工程(D)
(D)前記被検試料を希釈した後、同じ条件で測定した透過光量T’と前記透過光量Tとの差「T’−T」を、予め決定した、前記被検試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と供給手段に前記被検試料が吸引されていない場合の「T’−T」との間の閾値dとを比較し、「T’−T」が閾値dよりも大きい場合は、前記被検試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値d以下である場合は、供給手段に前記被検試料が吸引されていないと判定する工程
の実施を選択する工程、
を実施する
ことを特徴とする、分析方法。 - 前記供給手段が、チップを装着可能であって、前記チップを介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段である、請求項1に記載の方法。
- 分析対象物質を含む可能性のある、全血、血清、又は血漿の被検試料を、供給手段により反応系に供給し、前記反応系において前記分析対象物質の検出用試薬と前記被検試料とを反応させ、その反応生成物に由来するシグナルを分析する、前記分析対象物質の分析装置において、
(a)光透過性材料からなる光透過領域を含む供給手段;
(b)前記供給手段の前記光透過領域に光を照射することのできる光照射手段;
(c)前記光透過領域に照射された光の前記供給手段からの透過光量Tを分析することのできる光学的分析手段;並びに
(d)前記透過光量Tにより、被検試料の種類を判別する判別手段
を含み、
前記供給手段が、前記光透過領域を含むチップを装着した供給手段、前記光透過領域を含むチューブ、又は前記光透過領域を含む移送流路であって、前記光透過領域は、血漿又は血清を吸引した状態での透過光量が、光透過領域内に被検試料を吸入していない状態よりも多くなるレンズ効果を有し、
前記判別手段(d)の判別ロジックが、
(A)前記透過光量Tを、予め決定した、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の透過光量と供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量との間の閾値a及び供給手段内に試料を吸引していない状態の透過光量と供給手段に全血を吸引した状態の透過光量との間の閾値bと比較する工程、及び
(B)前記被検試料の前記透過光量Tが、前記閾値aよりも大きい場合は、前記被検試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、前記被検試料が全血であると判定し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、供給手段に被検試料が吸引されていないと判定する工程
を実施するか、あるいは、
(A)前記透過光量Tを、予め決定した、供給手段に血漿又は血清を吸引した状態の透過光量と供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量との間の閾値a及び供給手段内に被検試料を吸引していない状態の透過光量と供給手段に全血を吸引した状態の透過光量との間の閾値bと比較する工程、及び
(B’)前記被検試料の透過光量Tが、前記閾値aよりも大きい場合は、前記被検試料が血漿又は血清であると判定し、前記閾値bよりも小さい場合は、以下の工程(C)
(C)前記被検試料を希釈した後、同じ条件で測定した透過光量T’と前記透過光量Tとの差「T’−T」を、予め決定した、前記被検試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と前記被検試料が全血である場合の「T’−T」との間の閾値cとを比較し、「T’−T」が閾値cよりも大きい場合は、前記被検試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値c以下である場合は、前記被検試料が全血であると判定する工程
の実施を選択し、閾値aと閾値bとの間の値である場合には、以下の工程(D)
(D)前記被検試料を希釈した後、同じ条件で測定した透過光量T’と前記透過光量Tとの差「T’−T」を、予め決定した、前記被検試料が乳び血漿又は血清である場合の「T’−T」と供給手段に前記被検試料が吸引されていない場合の「T’−T」との間の閾値dとを比較し、「T’−T」が閾値dよりも大きい場合は、前記被検試料が乳び血漿又は血清であると判定し、「T’−T」が閾値d以下である場合は、供給手段に前記被検試料が吸引されていないと判定する工程
の実施を選択する工程、
を実施する
ことを特徴とする、前記分析装置。 - 前記供給手段が、チップを装着可能であって、前記チップを介して液体を吸引及び吐出可能な分注手段である、請求項3に記載の装置。
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