JP4448821B2 - セフェム化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規セフェム化合物及び医薬として許容されるその塩に関する。より詳細には、抗菌活性を有する新規セフェム化合物及び医薬として許容されるその塩、その製造方法、それを含有する医薬組成物、並びにヒトと動物における感染症の治療方法に関する。
発明の開示
本発明の１つの目的は、多数の病原菌に対し非常に活性のある新規セフェム化合物及び医薬として許容されるその塩を提供することである。
本発明の別の目的は、該セフェム化合物及びその塩の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、活性成分として、該セフェム化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のまた更なる目的は、病原菌によって引き起こされる感染症の治療方法であって、感染したヒトもしくは動物に該セフェム化合物を投与することを含む方法を提供することである。
本発明の目的セフェム化合物は新規であり、以下の式[Ｉ]：
Figure 0004448821
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルもしくはハロ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素もしくはアミノ保護基、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレン又は低級アルケニレンを形成する；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル；
Ｒ４は、
Figure 0004448821
（式中、
Ａは、
Figure 0004448821
（式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨである）、
Ｒ７は、水素、低級アルキル又はアミノ保護基、
Ｒ８は、水素又はヒドロキシ、
Ｒ９は、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、保護されたアミノ、グアニジノ、保護されたグアニジノ、又はアミノもしくは保護されたアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基、
ｋ、ｍ、ｎ及びｑは、独立して、０又は１であり、
ｐは、０、１、２又は３である）；
Ｒ５は、カルボキシ又は保護されたカルボキシ；及び
Ｒ６は、アミノ又は保護されたアミノである）
によって表すことができる。
目的化合物[Ｉ]に関し、以下の点に注意すべきである。
即ち、目的化合物[Ｉ]は、シン異性体（Ｚ体）、アンチ異性体（Ｅ体）、及びそれらの混合物を含む。シン異性体（Ｚ体）は、以下の式：
Figure 0004448821
（式中、Ｒ５及びＲ６は各々、上記の通りである）によって表される部分構造を有する１つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体（Ｅ体）は、以下の式：
Figure 0004448821
（式中、Ｒ５及びＲ６は各々、上記の通りである）によって表される部分構造を有する他方の幾何異性体を意味し、このような幾何異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に包含される。
本明細書及び請求の範囲において、これらの幾何異性体及びそれらの混合物の部分構造は、便宜上、以下の式：
Figure 0004448821
（式中、Ｒ５及びＲ６は各々、上記の通りである）によって表される。
注意すべき別の点は、化合物[Ｉ]のピラゾリオ部分は互変異性の形で存在することもでき、このような互変異性平衡は、以下の式
Figure 0004448821
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、上記の通りである）によって表すことができる。
上記互変異性体の両方が、本発明の範囲内に包含されるが、本明細書と請求の範囲では、目的化合物[Ｉ]は、便宜上、式（Ａ）のピラゾリオ基の１つの表現によって表される。
本発明のセフェム化合物[Ｉ]は、以下に示されるように、以下の製造法によって製造することができる。
製造法１
Figure 0004448821
製造法２
Figure 0004448821
製造法３
Figure 0004448821
製造法４
Figure 0004448821
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々、上記の通りであり、
Ｒ１０は、保護されたカルボキシ、
Ｙは、脱離基、
Figure 0004448821
は、アニオン、
Ｒ１ａは、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、
Ｒ１ｂは、ヒドロキシ（低級）アルキル、
Ｒ９ａは、保護されたアミノ、保護されたグアニジノ、又は保護されたアミノで置換された、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基、
Ｒ９ｂは、アミノ、グアニジノ、又はアミノで置換された、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である）
出発化合物[ＩＩ]及び[ＶＩ]は、以下の製造法によって製造することができる。
製造法Ａ
Figure 0004448821
製造法Ｂ
Figure 0004448821
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｙ及び
Figure 0004448821
は各々、上記の通りであり、
Ｒ１１は、保護されたアミノ、
Ｒ１２は、保護されたカルボキシ、
Ｒ１３は、アミノ保護基又は低級アルキルである）
出発化合物[ＶＩＩ]及び[ＸＩ]又はそれらの塩は、後記の製造例３〜６、８〜４７及び４９〜１０２で開示される方法又はそれと類似した方法によって製造することができる。
本明細書の上記及び下記の記載において、種々の定義の適切な例は、以下のように詳細に説明される。
用語「低級」は、特に断りのない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味するように用いられる。
適切な「低級アルキル」並びに「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」、「アリール（低級）アルキル」、「ハロ（低級）アルキル」及び「モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ」の適切な「低級アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、tert-ペンチル及びヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられ、より好適なものは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
適切な「ヒドロキシ（低級）アルキル」として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル及び６−ヒドロキシヘキシルなどのヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが挙げられ、より好適なものは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
適切な「ハロ（低級）アルキル」として、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などの１〜５個のハロゲン原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられる。「ハロ（低級）アルキル」の好適な例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルが挙げられ、より好適なものはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
適切な「モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ」として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ及びＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノなどのモノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノが挙げられ、より好適なものはモノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである。
Ｒ１とＲ２によって形成される適切な「低級アルキレン」として、メチレン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンなどの、１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキレンが挙げられ、より好適なものは、２又は３個の炭素原子を有する直鎖アルキレンである。
Ｒ１とＲ２によって形成される適切な「低級アルケニレン」として、ビニレン及びプロペニレンなどの、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖アルケニレンが挙げられ、より好適なものは、２又は３個の炭素原子を有する直鎖アルケニレンである。
適切な「１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基」として、アゼチジニル（例えば、１−アゼチジニル及び３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル及び３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル及び４−イミダゾリジニル）、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル及び４−ピペリジニル）及びピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）が挙げられるが、より好適なものは、１〜４個の窒素原子を含む飽和４〜６員複素環基である。
１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基は、アミノ又は保護されたアミノで置換されていてもよい。「アミノもしくは保護されたアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基」の適切な例として、１−アゼチジニル、３−アミノ−１−アゼチジニル、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−アゼチジニル、３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジニル、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル及び１−ピペラジニルが挙げられる。
「アリール（低級）アルキル」の適切な「アリール」部分として、フェニル及びナフチルなどのＣ６−Ｃ１２アリールが挙げられ、より好適なものはフェニルである。
適切な「アリール（低級）アルキル」として、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル及びトリチルなどの、モノ−、ジ−又はトリフェニル（低級）アルキルが挙げられる。
適切な「低級アルカノイル」及び「低級アルカノイルアミノ」の適切な「低級アルカノイル」部分として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル及びヘキサノイルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルカノイルが挙げられ、より好適なものは、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルである。
「低級アルコキシカルボニル」及び「低級アルコキシカルボニルアミノ」の適切な「低級アルコキシ」部分として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシが挙げられ、より好適なものは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。
「保護されたアミノ」の適切な「アミノ保護基」として、下記のアシル基、置換された、もしくは非置換のアリール（低級）アルキリデン[例えば、ベンジリデン、ヒドロキシベンジリデンなど]、モノ−、ジ−又はトリフェニル（低級）アルキルなどのアリール（低級）アルキル[例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど]などが挙げられる。
適切な「アシル」として、低級アルカノイル[例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイルなど]、モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低級）アルカノイル[例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチルなど]、低級アルコキシカルボニル[例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど]、カルバモイル、アロイル[例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど]、アリール（低級）アルカノイル[例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど]、アリールオキシカルボニル[例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど]、アリールオキシ（低級）アルカノイル[例えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど]、アリールグリオキシロイル[例えば、フェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど]、適切な置換基で置換されていてもよいアリール（低級）アルコキシカルボニル[例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど]などが挙げられる。
「アミノ保護基」の好適な例として、アリール（低級）アルキル及びアシルが挙げられ、より好適なものは、アリール（低級）アルキル、低級アルカノイル及び低級アルコキシカルボニルであり、特に好適なものは、モノ−、ジ−又はトリフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである。
「保護されたアミノ」の好適な例として、アリール（低級）アルキルアミノ及びアシルアミノが挙げられ、より好適なものは、アリール（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ及び低級アルコキシカルボニルアミノであり、特に好適なものは、モノ−、ジ−又はトリフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノである。
「保護されたグアニジノ」の好適な例として、２，３−ビス[（低級）アルコキシカルボニル]グアニジノ[例えば、２，３−ビス(tert-ブトキシカルボニル）グアニジノ]などのアシルグアニジノ（モノアシルグアニジノ及びジアシルグアニジノ）が挙げられ、より好適なものは、２，３−ビス[（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル］グアニジノである。
「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」の適切な「保護されたヒドロキシ」として、アシルオキシ基、アリール（低級）アルキルオキシ基などが挙げられる。「アシルオキシ」の適切な「アシル」部分として、低級アルカノイル[例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイルなど]、モノ（又はジ又はトリ）ハロ（低級）アルカノイル[例えば、クロロアセチル、トリフルオロアセチルなど]、低級アルコキシカルボニル[例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど]、カルバモイルなどが挙げられる。「アリール（低級）アルキルオキシ」の適切な「アリール（低級）アルキル」部分として、モノ−、ジ−又はトリフェニル（低級）アルキル[例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど]などが挙げられる。
適切な「保護されたカルボキシ」として、エステル化されたカルボキシなどが挙げられ、当該エステル化されたカルボキシの具体例として、低級アルコキシカルボニル[例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニルなど]、（それらは適切な置換基を有してもよい、例えば、低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル[例えば、アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル、バレリルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−アセトキシエトキシカルボニル、１−プロピオニルオキシエトキシカルボニル、２−プロピオニルオキシエトキシカルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど]、低級アルカンスルホニル（低級）アルコキシカルボニル[例えば、２−メシルエトキシカルボニルなど]、又はモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル[例えば、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど])；低級アルケニルオキシカルボニル[例えば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど]；低級アルキニルオキシカルボニル[例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニルなど]；適切な置換基を有してもよいアリール（低級）アルコキシカルボニル[例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス（メトキシフェニル）メトキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert-ブチルベンジルオキシカルボニルなど]；適切な置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル[例えば、フェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、４−tert-ブチルフェノキシカルボニル、キシリルオキシカルボニル、メシチルオキシカルボニル、クメニルオキシカルボニルなど]などが挙げられる。
「保護されたカルボキシ」の好適な例として、低級アルコキシカルボニル及び適当な置換基を有してもよいアリール（低級）アルコキシカルボニルが挙げられ、より好適なものは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである。
適切な「脱離基」として、ハロゲン[例えば、塩素、臭素、ヨウ素など]、又は、アリールスルホニルオキシ[例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシなど]、低級アルキルスルホニルオキシ[例えば、メシルオキシなど]、低級アルカノイルオキシ[例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど]などのアシルオキシなどが挙げられる。
適切な「アニオン」として、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオンなどが挙げられる。
目的化合物[Ｉ]の適切な医薬として許容される塩は、通常の非毒性塩であり、例えば、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸付加塩又は有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性又は酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩のような塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。
一般式[Ｉ]によって表される本発明のセフェム化合物の好適な実施態様は以下の通りである。
（１）Ｒ１は、低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素もしくはアミノ保護基、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレンを形成する；
Ｒ３は、水素；
Ａは、
Figure 0004448821
（式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨである）；
Ｒ７は、水素又はアミノ保護基；
Ｒ９は、アミノ又は保護されたアミノ；及び
ｐは、０、１又は２である、式[Ｉ]の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（２）Ｒ８は水素である、上記（１）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（３）Ｒ１は、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルもしくはハロ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、アリール（低級）アルキルもしくはアシル、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレン又は低級アルケニレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ又はエステル化されたカルボキシ；
Ｒ６は、アミノ又はアシルアミノ；
Ｒ７は、水素、低級アルキル又はアシル；及び
Ｒ９は、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、グアニジノ、アシルグアニジノ、又はアミノもしくはアシルアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である、式[Ｉ]の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（４）Ｒ１は、低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、アリール（低級）アルキルもしくはアシル、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ又はエステル化されたカルボキシ；
Ｒ６は、アミノ又はアシルアミノ；
Ｒ７は、水素又はアシル；及び
Ｒ９は、アミノ又はアシルアミノである、上記（３）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（５）Ｒ１は、低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、アリール（低級）アルキル、低級アルカノイルもしくは低級アルコキシカルボニル、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル；
Ｒ６は、アミノ、低級アルカノイルアミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノ；
Ｒ７は、水素、低級アルカノイル又は低級アルコキシカルボニル；及び
Ｒ９は、アミノ、低級アルカノイルアミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノである、上記（４）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（６）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、モノ−、ジ−もしくはトリフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ１−Ｃ６アルキレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；
Ｒ６は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；及び
Ｒ９は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノである、上記（５）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（７）Ｒ１は、低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合して低級アルキレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ；
Ｒ６は、アミノ；
Ｒ７は、水素又は低級アルカノイル；及び
Ｒ９は、アミノである、上記（５）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（８）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
Ｒ２は、水素、又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ１−Ｃ６アルキレンを形成する；
Ｒ５は、カルボキシ；
Ｒ６は、アミノ；
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ６アルカノイル；及び
Ｒ９は、アミノである、上記（７）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（９）Ｒ４は、
Figure 0004448821
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（式中、
Ｒ７、Ａ、ｍ、ｐ及びｑは各々、式［Ｉ］で上記に定義した通りである、
Ｒ１４は、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、又は保護されたアミノ、
Ｒ１５は、グアニジノ又は保護されたグアニジノ、及び
Ｒ１６は、アミノもしくは保護されたアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である）
からなる群から選択される、式[Ｉ]の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（１０）Ｒ４は、
Figure 0004448821
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（式中、
ｐは、０、１又は２、
ｑは、０又は１、
Ｒ７は、水素又はアミノ保護基、及び
Ｒ９は、アミノ又は保護されたアミノである）
からなる群から選択される、式[Ｉ]の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（１１）Ｒ７は、水素、低級アルカノイル又は低級アルコキシカルボニル；及び
Ｒ９は、アミノ、低級アルカノイルアミノ又は低級アルコキシカルボニルアミノである、上記（１０）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（１２）Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；及び
Ｒ９は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノである、上記（１１）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（１３）Ｒ７は、水素又は低級アルカノイル；及び
Ｒ９は、アミノである、上記（１１）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（１４）Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ６アルカノイル；及び
Ｒ９は、アミノである、上記（１３）の化合物又は医薬として許容されるその塩。
本発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法１
化合物[Ｉ]又はその塩は、化合物[ＩＩ]もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物[ＩＩＩ]もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。
化合物[ＩＩ]のアミノ基における適切な反応性誘導体としては、化合物[ＩＩ]と、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成されるシッフ塩基型イミノ又はその互変異性のエナミン型異性体；化合物[ＩＩ]と、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド[例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド]、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物との反応によって形成されるシリル誘導体；化合物[ＩＩ]と、三塩化リン又はホスゲンとの反応によって形成される誘導体が挙げられる。
化合物[ＩＩ]及びその反応性誘導体の適切な塩は、化合物[Ｉ]の適切な塩として例示したものを挙げることができる。
化合物[ＩＩＩ]のカルボキシ基における適切な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド及び活性化エステルが挙げられる。反応性誘導体の適切な例は、酸塩化物；酸アジド；置換されているリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、及び芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(ＣＨ3)２Ｎ＋＝ＣＨ−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；又は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルであってよい。これらの反応性誘導体は、使用する化合物[ＩＩＩ]の種類により、上記のものから随意に選択できる。
化合物[ＩＩＩ]及びその反応性誘導体の適切な塩は、化合物[Ｉ]の適切な塩として例示したものを挙げることができる。
反応は通常、水、アルコール[例えば、メタノール、エタノールなど]、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、もしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒などの通常の溶媒中で行う。これらの通常の溶媒は、水との混合物中でも使用できる。
この反応で、化合物[ＩＩＩ]を遊離酸形態又はその塩形態で使用する場合、反応は好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル[例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなど]、トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム ヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって製造されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの通常の縮合剤の存在下で行う。
反応はまた、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機又は有機の塩基の存在下でも行うことができる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下乃至加温下で行う。
製造法２
化合物[Ｉｂ]又はその塩は、化合物[Ｉａ]又はその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
脱離反応は、加水分解などの通常の方法により行う。
加水分解は好ましくは、塩基、又はルイス酸を含む酸の存在下で行う。
適切な塩基として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどの無機塩基及び有機塩基が挙げられる。
適切な酸として、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）、及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）が挙げられる。
トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で行う。
反応は通常、水、アルコール[例えば、メタノール、エタノールなど]、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物、又は反応に有害な影響を与えない任意の他の溶媒などの溶媒中で行う。液体の塩基又は酸はまた、溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下乃至加温下で行う。
製造法３−（ｉ）
化合物[ＶＩＩＩ]又はその塩は、化合物[ＶＩ]又はその塩を、化合物[ＶＩＩ]又はその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物[ＶＩ]、[ＶＩＩ]及び[ＶＩＩＩ]の適切な塩は、化合物[Ｉ]の適切な塩として例示したものを挙げることができる。
本反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又は反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒などの溶媒中で、好ましくは強い極性を有する溶媒中で行いうる。溶媒のうち、親水性溶媒は、水との混合物中で使用できる。化合物[ＶＩＩ]が液体であるとき、それはまた、溶媒として使用できる。
反応は好ましくは、塩基の存在下、例えば、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、トリアルキルアミンなどの有機塩基などの存在下で行う。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、室温、加温下又は加熱下で行う。本反応は好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、アルカリ金属チオシアン酸塩（例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウムなど）などの存在下で行う。
アニオン
Figure 0004448821
は、脱離基Ｙ由来のものであってよく、それは、通常の方法によって他のアニオンに変換することができる。
製造法３−（ｉｉ）
化合物[Ｉ]又はその塩は、化合物[ＶＩＩＩ]又はその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
脱離反応は、上記製造法２の反応と同様に行われ、従って、使用する試薬及び反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製造法２のものを参照することができる。
製造法４
化合物[Ｉｄ]又はその塩は、化合物[Ｉｃ]又はその塩を、ヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この脱離反応の適切な方法として、加水分解、還元などの通常のものが挙げられる。
（ｉ）加水分解の場合：
加水分解は好ましくは、塩基、又はルイス酸を含む酸の存在下で行う。
適切な塩基として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどの無機塩基及び有機塩基が挙げられる。
適切な酸として、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）、及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）が挙げられる。
トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で行う。
反応は通常、水、アルコール[例えば、メタノール、エタノールなど]、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物、又は反応に有害な影響を与えない任意の他の溶媒などの溶媒中で行う。液体の塩基又は酸はまた、溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下乃至加温下で行う。
（ｉｉ）還元の場合：
還元は、化学的還元及び接触還元を含む通常の方法で行う。
化学的還元で使用する適切な還元試薬は、金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄など）もしくは金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）と、有機酸もしくは無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組み合わせである。
接触還元で使用する適切な触媒は、白金触媒（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウムコロイド、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの通常の触媒である。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物などの反応に有害な影響を及ぼさない通常の溶媒中で行う。
更に、化学的還元で使用する上記酸が液体である場合、酸はまた、溶媒として使用できる。
更に、接触還元で使用する適切な溶媒は、上記溶媒、及びジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの他の通常の溶媒、又はそれらの混合物であってよい。
この還元の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下乃至加温下で行う。
Ｒ６が保護されたアミノであるとき、Ｒ６のアミノ保護基は、加水分解などの通常の方法によって除去できる。
出発化合物の製造のための製造法Ａ及びＢを以下に詳細に説明する。
製造法Ａ−（ｉ）
化合物[ＸＩＩ]又はその塩は、化合物[Ｘ]又はその塩を、化合物[ＸＩ]又はその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記製造法３−（ｉ）の反応と同様に行うことができ、従って、使用する試薬及び反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製造法３−（ｉ）のものを参照することができる。
製造法Ａ−（ｉｉ）
化合物[ＩＩ]又はその塩は、化合物[ＸＩＩ]又はその塩を、Ｒ１１及びＲ１３のアミノ保護基の脱離反応及びＲ１２のカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、上記製造法２の反応と同様に行うことができ、従って、使用する試薬及び反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製造法２のものを参照することができる。
製造法Ｂ
化合物[ＶＩ]又はその塩は、化合物[ＸＩＩＩ]もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物[ＸＩＶ]もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、上記製造法１の反応と同様に行うことができ、従って、使用する試薬及び反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、製造法１のものを参照することができる。
上記製造法によって得られる化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの通常の方法によって単離精製できる。
化合物[Ｉ]及びその他の化合物は、不斉炭素原子、二重結合に基づく光学異性体、幾何異性体などの立体異性体を１個以上含み得ることに注意すべきである。このような異性体の全てとそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
目的化合物[Ｉ]及び医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物[例えば、包接化合物（例えば、水和物など）]を含む。
目的化合物[Ｉ]及び医薬として許容されるその塩は、新規であり、高い抗菌活性を示し、グラム陽性菌とグラム陰性菌を含む種々の病原菌の増殖を阻害し、抗菌薬として有用である。
目的化合物[Ｉ]の有用性を示すために、本発明の代表的化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）に関する試験データを以下に示す。
試験方法
インビトロ抗菌活性を、下記のように２倍寒天プレート希釈法によって測定した。
各試験菌株をトリプチケース−ソイブロス中で一晩培養して、その１白金耳（生菌数１０６個／ｍｌ）を、各濃度段階の代表的試験化合物を含有するハートインフュージョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃で２０時間インキュベーションした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表した。
試験化合物
化合物(a): 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[7-(3-アミノプロピオンアミド)-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート (実施例 3)
化合物(b): 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(3-アミノプロピオンアミド)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート (実施例 4)
化合物(c): 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(アミノアセチル)アミノ-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩 (実施例 6)
化合物(d): 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩 (実施例 7)
化合物(e): 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-(3-アミノ-4-グアニジノ-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩 (実施例 11)
セフタジジム(Ceftazidime)
試験結果
Figure 0004448821
治療投与のために、本発明の目的化合物[Ｉ]及び医薬として許容されるその塩は、経口、非経口又は外用投与に適した有機もしくは無機の固体もしくは液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と混合して、活性成分として該化合物を含有する通常の医薬製剤の形態で使用される。医薬製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固体形態、又は溶液、懸濁液、シロップ、エマルション、リモナーデなどの液体形態などであってよい。
必要に応じて、上記製剤に、補助物質、安定化剤、湿潤剤、並びに、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナッツ油、オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどの他の通常使用される添加剤を含めてもよい。
化合物[Ｉ]の投与量は、患者の年齢、状態、疾患の種類、適用される化合物[Ｉ]の種類などによって変化し、また、それらに依存しうる。一般的に、１日につき１−４，０００ｍｇ、又はそれ以上の量を患者に投与してもよい。本発明の目的化合物[Ｉ]の平均１回投与量約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg又は2000mgを、病原菌による感染症の治療に使用しうる。
以下の製造例及び実施例を、本発明をより詳細に説明するために記載する。
製造例1
テトラヒドロフラン(80 ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)の混合物中の(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)イミノ]エタン酸(5 g)の溶液に、テトラヒドロフラン(12 ml)中のナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(8.33 g)の溶液を加え、混合物を15分撹拌した。反応混合物に、氷冷下、テトラヒドロフラン(20 ml)中のジ-tert-ブチル ジカルボナート(3.3 g)の溶液を加え、混合物を氷冷下、3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、次いでリン酸緩衝液(pH 6.86)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、減圧乾燥し、(Z)-2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4-チアジアゾール-3-イル}[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)イミノ]エタン酸(3.10 g)を得た。
IR(KBr) 3191.6, 2981.4, 1714.4, 1550.5, 1153.2, 1000.9 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.45 (6H, s), 1.50 (9H, s), 12.7 (1H, s)
ESI-MS: m/z=429(M-H)
製造例2
N,N-ジメチルホルムアミド(0.648 ml)及び塩化ホスホリル(0.781 ml)の混合物を、室温で30分撹拌した。混合物にテトラヒドロフラン(4 ml)及び(Z)-2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4-チアジアゾール-3-イル}[(2-tert-ブトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ)イミノ]エタン酸(3 g)を4℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。一方、テトラヒドロフラン(15 ml)中のベンズヒドリル 7β-アミノ-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート塩酸塩(3 g)及びN-(トリメチルシリル)アセトアミド(8.72 g)の混合物を温め、清澄な溶液とした。次いで、溶液を-20℃に冷却し、上記で得られた活性化酸溶液に加えた。反応混合物を-10℃〜0℃の温度で1時間撹拌し、酢酸エチル及び水の混合物に注いだ。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(3:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(4.79 g)を得た。
IR(KBr) 2981.4, 1793.5, 1720.2, 1524.8, 1371.1, 1247.7, 1151.3 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (6H, s), 1.48 (3H, s), 1.50 (6H, s), 3.58 (1H, d, J=18.3Hz), 3.76 (1H, d, J=18.3Hz), 4.44 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=5.0Hz), 6.01 (1H, dd, J=8.6, 5.0Hz), 6.97 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 9.65 (1H, d, J=5.0Hz), 12.7 (1H, s)
ESI-MS: m/z=849(M+Na)
製造例3
エタノール(50 ml)中の5-アミノ-1-メチルピラゾール(5 g)の溶液に、亜硝酸イソアミル(6.92 ml)を加え、次いで20%塩酸(5滴)を4℃で加えた。反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(50 ml)を加え、混合物を0.5時間撹拌した。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、5-アミノ-1-メチル-4-ニトロソピラゾール(3.53 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.51 (3H, s), 8.07 (2H, brs), 8.51 (1H, s)
APCI-MS: m/z=127(M+H)
製造例4
水(40 ml)中の5-アミノ-1-メチル-4-ニトロソピラゾール(1 g)の溶液に、水素雰囲気下、濃硫酸(0.423 ml)及びパラジウム炭素(0.3 g)を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣にイソプロピルアルコールを加え、生じた析出物を濾取し、4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(1.71 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.54 (3H, s), 7.19 (1H, s)
ESI-MS: m/z=113(M+H)
製造例5
脱水クロロホルム(72 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(9.73 g)の懸濁液に、氷冷下、tert-ブチル N-(2-アミノエチル)カルバマート(9.61 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、N-エチルジイソプロピルアミン(14.22 g)及び4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(10.51 g)を加え、混合物を50℃で15時間撹拌した。不溶物を濾過で除去した。濾液にクロロホルム(200 ml)及び5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)を加えた。有機層を分離し、水層を、クロロホルム及びメタノール(4:1)の混合溶媒で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、減圧乾燥し、5-アミノ-4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-1-メチルピラゾール(14.0 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.96-2.98 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 3.50 (3H, s), 4.81 (2H, br), 5.92 (1H, br), 6.80 (1H, br), 6.96 (1H, s), 7.18 (1H, br)
実施例1
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(500 mg)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(100 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0 ml)中の5-アミノ-4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-1-メチルピラゾール(216 mg)の溶液を加えた。全混合物を32℃で4時間撹拌した。生じた反応混合物に、酢酸エチル(50 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物を、ジイソプロピルエーテル(75 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(1.8 ml)中の溶液に、アニソール(0.6 ml)及びトリフルオロ酢酸(1.2 ml)を加えた。生じた溶液を、室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(80 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(380 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で精製した。所望の生成物を含む溶出液を、減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を、減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(21 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=5.7Hz), 3.22 (1H, d, J=17.9Hz), 3.49 (1H, d, J=17.9Hz), 3.46 (2H, t, J=5.7Hz), 3.71 (3H, s), 4.95 (1H, d, J=15.6Hz), 5.15 (1H, d, J=15.6Hz), 5.25 (1H, d, J=4.6Hz), 5.84 (1H, d, J=4.6Hz), 7.89 (1H, s)
製造例6
塩化メチレン(10 ml)中の5-アミノ-4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-1-メチルピラゾール(597 mg)及びトリエチルアミン(243 mg)の溶液に、塩化トリフェニルメチル(669 mg)を加え、混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(640 mg)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.70 (3H, s), 2.94-2.96 (2H, m), 2.99-3.01 (2H, m), 5.68 (1H, brs), 5.96 (1H, br), 6.78 (1H, br), 6.85 (1H, br), 7.00 (1H, s), 7.13-7.15 (6H, m), 7.24-7.28 (9H, m)
製造例7
トルエン(600 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(60 g)の溶液に、0.05 mol リン酸緩衝液(pH 7, 500 ml)中のヨウ化ナトリウム(61.8 g)の溶液及び塩化トリカプリリルメチルアンモニウム(6.67 g)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の混合物に加えた。有機層を、水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下、255 gまで蒸発させた。濃縮物をジイソプロピルエーテル(2 L)に注いだ。生じた析出物を濾取し、乾燥し、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(59.4 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.46 (6H, s), 3.57及び3.87 (2H, ABq, J=18.0Hz), 3.76 (3H, s), 4.30 (2H, bs), 5.25 (1H, d, J=4.9Hz), 5.94 (1H, dd, J=4.9, 8.7Hz), 6.95 (1H, bs), 7.15-7.60 (10H, m), 8.17 (2H, bs), 9.53 (1H, d, J=8.7Hz)
実施例2
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(810 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、塩化メチレン(10 ml)中の4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(640 mg)の溶液を加えた。全混合物を室温で26時間撹拌した。生じた反応混合物に、酢酸エチル(50 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(2.38 ml)中の溶液に、アニソール(0.79 ml)及びトリフルオロ酢酸(1.58 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(80 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(635 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(54 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=5.7Hz), 3.22 (1H, d, J=17.9Hz), 3.49 (1H, d, J=17.9Hz), 3.46 (2H, t, J=5.7Hz), 3.71 (3H, s), 4.95 (1H, d, J=15.6Hz), 5.15 (lH, d, J=15.6Hz), 5.25 (1H, d, J=4.6Hz), 5.84 (1H, d, J=4.6Hz), 7.89 (1H, s)
製造例8
硫酸(500 ml)中の2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(120 g)の溶液に、氷冷下、硝酸カリウム(111 g)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を氷(2.0 kg)に加えた。結晶性残渣を濾取し、減圧乾燥し、7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(132 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.05-4.09 (2H, m), 4.17-4.20 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, br)
製造例9
硫酸(34 ml)及び水(2000 ml)の混合溶媒中の7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(97 g)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で4日間、10%パラジウム炭素(10 g)で処理した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールで粉末化し、減圧乾燥し、7-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール硫酸塩(90.2 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.87-3.90 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 7.28 (1H, s)
製造例10
塩化メチレン(70 ml)中の7-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール硫酸塩(2.22 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(2.84 g)の溶液に、N-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ]スクシンイミド(3.15 g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油性残渣を、5%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(2.2 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.52 (2H, t, J=6.0Hz), 3.36-3.47 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=8.2Hz), 4.18 (2H, t, J=8.2Hz), 5.16 (1H, br), 7.16 (1H, s), 7.90 (1H, br)
実施例3
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[7-(3-アミノプロピオンアミド)-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=6.4Hz), 3.26 (1H, d, J=17.9Hz), 3.53 (1H, d, J=17.9Hz), 3.31 (2H, t, J=6.4Hz), 4.15 (2H, t, J=8.7Hz), 4.33 (1H, q, J=8.7Hz), 4.42 (1H, q, J=8.7Hz), 4.95 (1H, d, J=15.1Hz), 5.03 (1H, d, J=15.1Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.84 (1H, d, J=5.0Hz), 8.06 (1H, s)
製造例11
tert-ブチル [2-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)エチル]カルバマート
製造例10と同様の方法で、4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩及びN-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ]スクシンイミドから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 3.18 (2H, q, J=7.1Hz), 3.50 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.83 (1H, t, J=7.1Hz), 7.14 (1H, s), 9.06 (1H, s)
AP-MS: m/z=283
製造例12
tert-ブチル {2-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]エチル}カルバマート
製造例6と同様の方法で、tert-ブチル [2-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)エチル]カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.08 (2H, t, J=7.1Hz), 2.71 (3H, s), 3.04 (2H, q, J=7.1Hz), 5.57 (1H, s), 6.72 (1H, t, J=7.1Hz), 7.1-7.4 (16H, m), 8.25 (1H, s)
実施例4
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(3-アミノプロピオンアミド)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及びtert-ブチル {2-([1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル]エチル}カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 2.89 (2H, t, J=6.5Hz), 3.20及び3.47 (2H, ABq, J=18Hz), 3.34 (2H, t, J=6.5Hz), 3.75 (3H, s), 4.99及び5.21 (2H, ABq, J=16Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.02 (1H, s)
ESI-MS: m/z=674(M+Na)
製造例13
ジクロロメタン(100 ml)中のl,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン(22.3 g)の溶液に、4℃で4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(10 g)及びトリエチルアミン(33.2 ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の混合物に注いだ。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。濃縮物をアセトニトリルに注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、5-アミノ-4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-メチルピラゾール(11.62 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.50 (9H, s), 3.52 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.11 (1H, s), 9.14 (1H, s), 11.5 (1H, s)
ESI-MS: m/z=353(M-H)
製造例14
4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-メチル-5-(トリチルアミノ)ピラゾール
製造例6と同様の方法で、5-アミノ-4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-メチルピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.85 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.21 (15H, m), 8.85 (1H, s), 11.2 (1H, s)
ESI-MS: m/z=597(M+H)
実施例5
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-(3-アミノ-4-グアニジノ-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-メチル-5-(トリチルアミノ)ピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53 (6H, s), 3.25及び3.57 (2H, ABq, J=18Hz), 3.75 (3H, s), 5.00及び5.18 (2H, ABq, J=15Hz), 5.27 (1H, d, J=4.9Hz), 5.85 (1H, d, J=4.9Hz), 8.05 (1H, s)
製造例15
テトラヒドロフラン(3.05 L)中の4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(305 g)の懸濁液に、氷冷下、tert-ブチル 2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)オキシ]-2-オキソエチルカルバマート(415 g)を加えた。混合物に、温度10℃未満でジイソプロピルエチルアミン(556 ml)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液にブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3.0 L)で抽出した。水層をテトラヒドロフラン/酢酸エチル=1/1(3.0 L)で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル(1.0 L)で粉末化し、減圧乾燥し、tert-ブチル 2-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチルカルバマート(307 g)を得た。
IR(KBr) 3440, 3349, 1670, 1631, 1525, 1276, 1163, 1074, 1014, 860, 791 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.44 (3H, s), 3.64 (2H, d, J=5.9Hz), 4.91 (2H, brs), 6.97 (1H, t, J=5.9Hz), 7.15 (1H, s), 9.09 (1H, brs)
製造例16
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 L)中のtert-ブチル 2-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチルカルバマート(307 g)の溶液に、塩化トリフェニルメチル(334 g)を加えた。混合物にトリエチルアミン(318 ml)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(1.5 L)で粉末化し、tert-ブチル 2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチルカルバマート(468 g)を得た。
IR(KBr) 3336, 3280, 1724, 1683, 1599, 1234, 939, 704 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.73 (3H, s), 3.38 (2H, d, J=5.8Hz), 5.58 (1H, s), 6.94 (1H, t, J=5.8Hz), 7.11-7.35 (15H, m), 7.21 (1H, s), 8.31 (1H, s)
ESI-MS: m/z=512.3(M+H+)
実施例6
N,N-ジメチルホルムアミド(1.4 L)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(489 g)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(102 g)を加えた。室温で1時間撹拌後、tert-ブチル 2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチルカルバマート(383 g)を混合物に加えた。撹拌を37℃で24時間続けた。生じた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、ブライン及び10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3.5 L)に溶解し、溶液をジイソプロピルエーテル(36 L)に滴下した。析出物を濾取した。フィルターケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。
得られた固体(700 g)をジクロロメタン(1.4 L)に溶解し、溶液にアニソール(700 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.1 L)を順次加えた。室温で4時間撹拌後、反応混合物をジイソプロピルエーテル(30 L)に注いだ。析出物を濾取した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物を水(3.5 L)に溶解し、溶液のpHを、28%アンモニア水溶液で7.0に調整した。不溶物を濾別し、濾液のpHを濃塩酸で１に調整した。不溶物を再度、濾別した。濾液を、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20上のクロマトグラフィーに付した。溶出液を減圧下、約3.0 Lに濃縮し、2.0M 硫酸(102 ml)を濃縮物に加えた。混合物を凍結乾燥し、粗生成物を得た。
粗生成物を、分取HPLC(pH 7.0リン酸緩衝液及びアセトニトリル)で精製し、所望の生成物を含む溶出液を、減圧下、約6 Lに濃縮した。濃縮物を、濃塩酸で約pH 1に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約550 mlに濃縮し、2.0M 硫酸(54.5 ml)を濃縮物に加えた。混合物に、アセトニトリル(880 ml)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にアセトニトリル(200 ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。生じた白色結晶を濾取し、25%アセトニトリル水溶液で洗浄し、減圧下乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(アミノアセチル)アミノ-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(72.5 g)を得た。
IR(KBr) 1778, 1700, 1653, 1525, 1149, 1111, 617 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 3.22及び3.45 (2H, ABq, J=17.8Hz), 3.73 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.05及び5.27 (2H, ABq, J=15.8Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.09 (1H, s)
ESI-MS: m/z=638.2(M+H+)
実施例7
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(36 g)の水溶液を、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約1.5 Lに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 1に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20(6 L)上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約800 mlに濃縮し、2M 硫酸(17 ml)を加えた。生じた溶液を凍結乾燥し、硫酸塩を無定形粉末(23.6 g)として得た。
この粉末を、水(71 ml)及びエタノール(57 ml)に溶解した。種結晶(310 mg)の添加後、白色固体の析出が生じ、混合物を1時間撹拌した。エタノール(47 ml)及び水(37 ml)の混合物を30分かけて加え、エタノール(33 ml)を20分かけて加えた。次いで、スラリーを更に1.5時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノール/水(60 ml/20 ml)及びエタノール(60 ml)で洗浄し、乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩を結晶(17.3 g)として得た。
IR(KBr) 3353, 3183, 1778, 1652, 1558, 1403, 1321, 1143, 1118, 997, 619 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 3.10-3.55 (6H, m), 3.71 (3H, s), 5.02及び5.23 (2H, ABq, J=16.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.9Hz), 5.87 (1H, d, J=4.9Hz), 7.91 (1H, s)
ESI-MS: m/z=667(M+H+)
Ｘ線粉末回折分析（RigakuＸ線回折システムMultiFlex）
2θ 強度
8.0 1286
12.7 586
13.8 423
16.1 618
18.9 520
20.4 748
21.5 667
22.4 1058
23.3 944
24.0 618
25.5 813
26.7 472
27.9 537
28.5 455
31.3 390
X線: Cu/40 kV/30 mA
製造例17
5-アミノ-1-エチル-4-ニトロソピラゾール
製造例3と同様の方法で、5-アミノ-1-エチルピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 3.93 (2H, q, J=7.1Hz), 7.04及び8.53 (1H, s), 8.10及び8.15 (1H, brs)
APCI-MS: m/z=141(M+H)+
製造例18
4,5-ジアミノ-1-エチルピラゾール硫酸塩
製造例4と同様の方法で、5-アミノ-1-エチル-4-ニトロソピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.36 (3H, t, J=7.3Hz), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 7.77 (1H, s)
ESI-MS: m/z=127(M+H)+
製造例19
5-アミノ-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]-1-エチルピラゾール
製造例15と同様の方法で、4,5-ジアミノ-1-エチルピラゾール硫酸塩から標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J=7.2Hz), 1.37 (9H, s), 2.35 (2H, t, J=7.1Hz), 3.18 (2H, dt, J=7.1, 7.1Hz), 3.85 (q, J=7.2Hz), 4.88 (2H, brs), 6.75-6.90 (1H, m), 7.17 (1H, s), 9.05 (1H, brs)
APCI-MS: m/z=298(M+H)+
製造例20
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]-1-エチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール
製造例16と同様の方法で、5-アミノ-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]-1-エチルピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.39 (9H, s), 2.02 (2H ,t, J=7.1Hz), 2.95-3.20 (4H, m), 5.59 (1H, brs), 6.60-6.75 (1H, m), 7.10-7.35 (16H, m), 8.04 (1H, brs)
ESI-MS: m/z=540(M+H)+, 562(M+Na)+
実施例8
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(3-アミノプロピオニルアミノ)-2-エチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]-1-エチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾールから標記化合物を得た。
IR(KBr) 3415, 1763, 1658, 1598, 1529, 1402, 1361 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.53 (6H, s), 2.89 (2H, t, J=6.5Hz), 3.17及び3.49 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.34 (2H, t, J=6.5Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 5.05及び5.16 (2H, ABq, J=15.4Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.03 (1H, s)
製造例21
tert-ブチル 2-[(5-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチルカルバマート
製造例15と同様の方法で、4,5-ジアミノ-1-エチルピラゾール硫酸塩から標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 1.39 (9H, s), 3.64 (2H, d, J=6.0Hz), 3.86 (2H, d, J=7.2Hz), 4.88 (2H, brs), 6.90-7.00 (1H, m), 7.17 (1H, s), 9.06 (1H, brs)
ESI-MS: m/z=284(M+H)+, 306(M+Na)+
製造例22
tert-ブチル 2-{[1-エチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチルカルバマート
製造例16と同様の方法で、tert-ブチル 2-[(5-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチルカルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.38 (9H, s), 3.16 (2H, q, J=7.2Hz), 3.31 (2H, d), 5.59 (1H, brs), 6.80-6.95 (1H, m), 7.10-7.40 (16H, m), 8.03 (1H, brs)
ESI-MS: m/z=526(M+H)+, 548(M+Na)+
実施例9
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(アミノアセチル)アミノ-2-エチル-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及びtert-ブチル 2-{[1-エチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチルカルバマートから標記化合物を得た。
IR(KBr) 3444, 1761, 1635, 1626, 1446, 1406 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.53 (6H, s), 2.89 (2H, t, J=6.5Hz), 3.17及び3.49 (2H, ABq, J=17.7Hz), 4.00 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 5.06及び5.17 (2H, ABq, J=15.4Hz), 5.27 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.07 (1H, s)
製造例23
5-アミノ-4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-エチルピラゾール
製造例13と同様の方法で、l,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチルスルホニル)グアニジン及び4,5-ジアミノ-1-エチルピラゾール硫酸塩から標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.37 (9H, s), 1.50 (9H, s), 3.88 (2H, d, J=7.1Hz), 5.12 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 9.16 (1H, brs), 11.51 (1H, brs)
ESI-MS: m/z=369(M+H)+
製造例24
4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-エチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール
製造例16と同様の方法で、5-アミノ-4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-エチルピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.49 (9H,s), 5.85 (1H, brs), 7.10-7.30 (16H, m), 8.80 (1H, brs), 11.14 (1H, brs)
ESI-MS: m/z=611(M+H)+, 633(M+Na)+
実施例10
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-2-エチル-4-グアニジノ-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-エチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾールから標記化合物を得た。
IR(KBr) 3437, 1760, 1658, 1625, 1406, 1065 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.35 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53 (6H, s), 3.26及び3.61 (2H, ABq, J=17.8Hz), 4.29 (2H, q, J=7.3Hz), 5.06及び5.17 (2H, ABq, J=15.7Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.06 (1H, s)
実施例11
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5 L)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(500 g)の懸濁液に、4-[2',3'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(419 g)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の混合物に加えた。有機層を、水、ブライン及び10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下、3.3 kgまで蒸発させた。濃縮物をジイソプロピルエーテル(33 L)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。
生じた固体の塩化メチレン(1500 ml)中の溶液に、アニソール(500 ml)及びトリフルオロ酢酸(1500 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。粗生成物を水(3.5 L)に溶解し、溶液のpHを、28%アンモニア水溶液で7.0に調整した。不溶物を濾別し、濾液のpHを、濃塩酸で1に調整した。再度、不溶物を濾別し、濾液を、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20上のクロマトグラフィーに付した。溶出液を減圧下、約3.0 Lに濃縮した。濃縮物に、2.0M 硫酸(150 ml)を加え、混合物を凍結乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物を、ODSカラム(pH 7.0リン酸緩衝液及びアセトニトリル)を用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約6 Lに濃縮した。濃縮物を、濃塩酸で約pH 1に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約1.5 Lに濃縮した。濃縮物に2.0M 硫酸(60 ml)を加え、混合物を凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-(3-アミノ-4-グアニジノ-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(48.5 g)を得た。
IR(KBr) 1776, 1714, 1677, 1651, 1402, 1112 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 3.28及び3.58 (2H, ABq, J=17.8Hz), 3.74 (3H, s), 5.15及び5.23 (2H, ABq, J=15.7Hz), 5.27 (1H, d, J=4.8Hz), 5.88 (1H, d, J=4.8Hz), 8.07 (1H, s)
ESI-MS: m/z=623.2(M+H+)
製造例25
塩化メチレン(40 ml)中の4,5-ジアミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール硫酸塩(2.4 g)の懸濁液に、氷冷下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.1 ml)及びN-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ]スクシンイミド(2.3 g)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物にブライン(40 ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、混合物を、酢酸エチル及び2-プロパノール(3:1, 60 ml)の混合物で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、5-アミノ-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール(1.65 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.35 (2H, t, J=7.3Hz), 3.16-3.20 (2H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (2H, brs), 4.92 (1H, t, J=5.0Hz), 6.84 (1H, t, J=5.5Hz), 7.20 (1H, s), 9.09 (1H, brs)
実施例12
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(3-アミノプロピオンアミド)-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び5-アミノ-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (6H, s), 2.88 (2H, t, J=6.4Hz), 3.15 (1H, d, J=17.9Hz), 3.48 (1H, d, J=17.9Hz), 3.32 (2H, t, J=6.4Hz), 3.88 (2H, t, J=4.8Hz), 4.39 (1H, dt, J=16.5Hz, 4.8Hz), 4.42 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 5.06 (1H, d, J=15.1Hz), 5.11 (1H, d, J=15.1Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.83 (1H, d, J=5.0Hz), 8.05 (1H, s)
製造例26
硫酸(7.5 ml)中の4-ホルミル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.51 g)の溶液に、氷冷下、硝酸カリウム(111 g)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を氷(100 g)に加えた。結晶性残渣を濾取し、減圧乾燥し、3-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.63 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.00-2.05 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 7.85 (1H, s), 7.89 (1H, s)
製造例27
硫酸(0.6 ml)、酢酸(100 ml)及び水(10 ml)の混合物中の3-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.68 g)の溶液を、水素雰囲気下、室温で6日間、10%パラジウム炭素(0.5 g)で処理した。触媒の濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノールで粉末化し、減圧乾燥し、3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン硫酸塩(2.3 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.97-2.01 (2H, m), 3.22 (2H, t, J=5.0Hz), 3.98 (2H, t, J=6.0Hz), 7.22 (1H, s)
製造例28
塩化メチレン(70 ml)中の3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン硫酸塩(2.96 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(3.88 g)の溶液に、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン(3.91 g)を加えた。混合物を室温で150分撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、2%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(3.4 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.12-2.14 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.0Hz), 6.17 (1H, brs), 7.16 (1H, s), 9.87 (1H, brs), 11.39 (1H, brs)
実施例13
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(1.0 g)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(181 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、3-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(571 mg)及び塩化メチレン(2.0 ml)を加えた。全混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(150 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。
生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(150 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(570 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上でクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-グアニジノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(51 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.26 (1H, d, J=17.4Hz), 3.56 (1H, d, J=17.4Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 4.93 (1H, d, J=15.6Hz), 5.15 (1H, d, J=15.6Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 7.99 (1H, s)
製造例29
クロロホルム(45 ml)中の7-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール硫酸塩(4.4 g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(244 mg)及びトリエチルアミン(8.10 g)の溶液に、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン(10.18 g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、7-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(4.6 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.52 (9H, s), 3.97-4.01 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=7.8Hz), 5.30 (1H, brs), 7.19 (1H, s), 9.86 (1H, brs), 11.32 (1H, brs)
実施例14
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[7-グアニジノ-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例13と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び7-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.35 (1H, d, J=17.9Hz), 3.61 (1H, d, J=17.9Hz), 4.19 (2H, t, J=8.7Hz), 4.37 (1H, q, J=8.7Hz), 4.47 (1H, q, J=8.7Hz), 5.00 (1H, d, J=15.1Hz), 5.04 (1H, d, J=15.1Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 8.13 (1H, s)
製造例30
エタノール(25 ml)及び濃塩酸(0.035 ml)の混合溶媒中の5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール(6.35 g)の溶液に、亜硝酸イソアミル(7.03 g)を滴下した。混合物を室温で17時間撹拌した。結晶性残渣を濾取し、減圧乾燥し、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール(4.0 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.68 (2H, t, J=5.5Hz), 3.94 (2H, t, J=5.5Hz), 4.89 (1H, br), 8.06(2H, br), 8.53 (1H, s)
製造例31
硫酸(34 ml)及び水(2000 ml)の混合溶媒中の5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール(97 g)の溶液を、水素雰囲気下、室温で4日間、10%パラジウム炭素(10 g)で処理した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノールで粉末化し、減圧乾燥し、4,5-ジアミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール硫酸塩(90.2 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.66 (2H, t, J=5.5Hz), 3.95 (2H, t, J=5.5Hz), 7.25 (1H, s)
製造例32
クロロホルム(500 ml)中の4,5-ジアミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール硫酸塩(50.0 g)の懸濁液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.54 g)、トリエチルアミン(116 ml)及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン(106 g)を加えた。混合物を還流下、2時間撹拌した。氷浴上で冷却後、反応混合物を水、4%クエン酸水溶液、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル(50 ml)及びジエチルエーテル(200 ml)の混合溶媒で粉末化し、5-アミノ-4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール(50 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.53 (9H, s), 3.28 (1H, br), 4.02-4.05 (4H, m), 4.65 (2H, br), 7.22 (1H, s), 9.85 (1H, br), 11.55 (1H, br)
実施例15
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-グアニジノ-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例13と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び5-アミノ-4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 3.21 (1H, d, J=17.9Hz), 3.59 (1H, d, J=17.9Hz), 3.90 (2H, t, J=4.8Hz), 4.35-4.50 (2H, m), 5.07 (1H, d, J=14.9Hz), 5.11 (1H, d, J=14.9Hz), 5.28 (1H, d, J=5.0Hz), 5.84 (1H, d, J=5.0Hz), 8.09 (1H, s)
製造例33
ピリジン (10 ml)中の7-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(1.83 g)の溶液に、塩化トリフェニルメチル(1.67 g)を加えた。混合物を50℃で5時間撹拌した。冷却後、クロロホルム(50 ml)を反応混合物に加え、混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、2%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-トリフェニルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(1.57 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.48 (9H, s), 3.50 (2H, t, J=7.8Hz), 3.92 (2H, t, J=7.8Hz), 7.07-7.26 (10H, m), 7.53-7.54 (6H, m), 8.34 (1H, brs), 11.12 (1H, brs)
実施例16
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(819 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に7-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ]-1-トリフェニルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(730 mg)を加えた。全混合物を室温で6時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。
生じた固体の塩化メチレン(2.0 ml)中の溶液に、アニソール(0.67 ml)及びトリフルオロ酢酸(1.34 ml)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(430 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[7-グアニジノ-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(20.4 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.35 (1H, d, J=17.9Hz), 3.61 (1H, d, J=17.9Hz), 4.19 (2H, t, J=8.7Hz), 4.37 (1H, q, J=8.7Hz), 4.47 (1H, q, J=8.7Hz), 5.00 (1H, d, J=15.1Hz), 5.04 (1H, d, J=15.1Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 8.13 (1H, s)
製造例34
塩化メチレン(20 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.94 g)の懸濁液に、tert-ブチル N-(3-アミノプロピル)カルバマート(2.30 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にN-エチルジイソプロピルアミン(2.56 g)及び4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(2.10 g)を加え、混合物を30℃で3日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、6%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-4-(3-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ウレイド)-1-メチルピラゾール(1.75 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 1.43-1.49 (2H, m), 2.89-2.93 (2H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.50 (3H, s), 4.79 (2H, br), 5.85 (1H, br), 6.77 (1H, br), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, br)
実施例17
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(1.0 g)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(199 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に5-アミノ-4-(3-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}ウレイド)-1-メチルピラゾール(415 mg)を加え、全混合物を32℃で24時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(50 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(100 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.6 ml)中の溶液に、アニソール(1.2 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.4 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(100 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(939 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(3-アミノプロピル)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(53 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.85-1.88 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=8Hz), 3.22(2H, t, J=18Hz), 3.26 (2H, t, J=7Hz), 3.49 (1H, d, J=18Hz), 3.72 (3H, s), 4.96 (1H, d, J=15Hz), 5.16 (1H, d, J=15Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 7.88 (1H, s)
製造例35
塩化メチレン(10 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(973 mg)の懸濁液に氷冷下、tert-ブチル N-(2-アミノエチル)カルバマート(1.11 g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、N-エチルジイソプロピルアミン(1.28 g)及び3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン硫酸塩(1.18 g)を加え、混合物を50℃で6時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、5%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.11-2.16 (2H, m), 3.22-3.35 (6H, m), 4.09 (2H, t, J=7Hz), 4.69 (1H, br), 5.14 (2H, br), 5.69 (1H, br), 7.17 (1H, s)
実施例18
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例17と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.09-2.21 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=6Hz), 3.24 (1H, d, J=18Hz), 3.35-3.52 (5H, m), 4.12-4.15 (2H, m), 4.88 (1H, d, J=16Hz), 5.13 (1H, d, J=16Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 7.83 (1H, s)
製造例36
塩化メチレン(10 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(973 mg)の懸濁液に氷冷下、O-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]ヒドロキシルアミン(1.11 g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、N-エチルジイソプロピルアミン(1.28 g)及び4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(1.05 g)を加え、混合物を還流下、4時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、10%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ウレイド)-1-メチルピラゾール(255 mg)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 3.19-3.20 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=6Hz), 4.86 (2H, br), 6.95 (1H, br), 7.06 (1H, s), 8.02 (1H, brs), 9.15 (1H, brs)
実施例19
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[3-(2-アミノエトキシ)ウレイド]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例17と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び5-アミノ-4-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ウレイド)-1-メチルピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.21 (1H, d, J=18Hz), 3.33 (2H, t, J=5Hz), 3.47 (1H, d, J=18Hz), 3.74 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=5Hz), 4.99 (1H, d, J=15Hz), 5.17 (1H, d, J=15Hz), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 7.93 (1H, s)
製造例37
塩化メチレン(20 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.95 g)の懸濁液に氷冷下、tert-ブチル N-(2-アミノエチル)カルバマート(1.92 g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にN-エチルジイソプロピルアミン(2.59 g)及び7-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール硫酸塩(2.22 g)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、塩化トリチル(9.0 g)及びトリエチルアミン(3.0 g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、3%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-2,3-ジヒドロ-1-トリチルイミダゾ[1,2-b]ピラゾール(800 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.19 (4H, br), 3.69 (1H, brs), 3.78-3.85 (4H, m), 4.51 (1H, br), 5.07 (1H, br), 7.20 (1H, s), 7.26-7.34 (9H, m), 7.46-7.47 (6H, m)
実施例20
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(820 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、7-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ウレイド)-2,3-ジヒドロ-1-トリチルイミダゾ[1,2-b]ピラゾール(700 mg)を加え、全混合物を室温で6時間撹拌した。生じた反応混合物に、酢酸エチル(50 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル (120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(120 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(830 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{7-[3-(2-アミノエチル)ウレイド]-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(28.5 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=6Hz), 3.29 (1H, d, J=18Hz), 3.49 (2H, t, J=6Hz), 3.57 (1H, d, J=18Hz), 4.16 (2H, t, J=9Hz), 4.31-4.45 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=15Hz), 5.02 (1H, d, J=15Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, s)
製造例38
脱水クロロホルム(30 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.0 g)の懸濁液に氷冷下、脱水クロロホルム(10 ml)中のtert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)カルバマート(1.92 g)の溶液を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にN-エチルジイソプロピルアミン(2.2 ml)及び4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(2.58 g)を加え、混合物を室温で17.5時間撹拌した。反応混合物に塩化トリチル(3.42 g)及びトリエチルアミン(1.25 g)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、5%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシカルボニル]アミノ}-5-(トリチルアミノ)-1-メチルピラゾール(1.91 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.89 (3H, s), 3.30-3.36 (2H, m), 4.03-4.07 (2H, m), 4.37 (1H, brs), 4.75 (1H, br), 5.42 (1H, br), 7.17-7.30 (16H, m)
実施例21
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[(2-アミノエトキシカルボニル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例20と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び4-{[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシカルボニル]アミノ}-5-(トリチルアミノ)-1-メチルピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.18 (1H, d, J=18Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=18Hz), 3.71 (3H, s), 4.37-4.40 (2H, m), 4.97 (1H, d, J=15Hz), 5.18 (1H, d, J=15Hz), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 7.95 (1H, s)
製造例39
塩化メチレン(50 ml)中の7-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール硫酸塩(1.42 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(2.73 g)の溶液に、N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトキシ]スクシンイミド(1.90 g)を加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油性残渣を、5%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、7-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(1.07 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 3.89 (2H, d, J=5.5Hz), 3.97 (2H, dt, J=2.7, 7.3Hz), 4.18 (2H, t, J=7.3Hz), 4.55 (1H, br), 5.22 (1H, br), 7.16 (1H, s), 7.95 (1H, br)
実施例22
N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(1.0 g)の溶液にヨウ化ナトリウム(181 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に7-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール(421 mg)を加えた。全混合物を30℃で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(150 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液にアニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(150 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(830 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[7-(2-アミノアセトアミド)-2,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(20.8 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.26 (2H, d, J=18Hz), 3.54 (2H, d, J=18Hz), 3.97 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=9Hz), 4.35 (1H, q, J=9Hz), 4.44 (1H, q, J=9Hz), 4.97 (2H, d, J=15Hz), 5.04 (2H, d, J=15Hz), 5.25 (1H, d, J=4Hz), 5.84 (1H, d, J=4Hz), 8.10 (1H, s)
製造例40
塩化メチレン(20 ml)中の4,5-ジアミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール硫酸塩(1.20 g)及びN-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトキシ]スクシンイミド(1.35 g)の懸濁液に氷冷下、N-エチルジイソプロピルアミン(2.1 ml)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を、水(40 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 ml)及びブライン(40 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油性残渣を、10%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-4-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール(1.20 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.89-3.90 (4H, m), 4.00-4.04 (2H, m), 4.26 (2H, br), 5.51 (1H, br), 7.17 (1H, s), 8.06 (1H, br)
実施例23
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-アミノ-4-(2-アミノアセトアミド)-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例22と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び5-アミノ-4-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾールから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (6H, s), 3.15 (2H, d, J=18Hz), 3.48 (2H, d, J=18Hz), 3.88 (1H, dt, J=16Hz), 4.02 (2H, s), 4.42 (1H, dt, J=16.5Hz), 5.07 (2H, d, J=15Hz), 5.13 (2H, d, J=15Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 8.09 (1H, s)
製造例41
塩化メチレン(70 ml)中の3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン硫酸塩(2.96 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(2.59 g)の溶液に、N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトキシ]スクシンイミド(2.72 g)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、6%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(2.4 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.08-2.12 (2H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.90 (2H, br), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 5.00 (1H, br), 5.38 (1H, br), 7.12 (1H, s), 8.11 (1H, br)
実施例24
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-(2-アミノアセトアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例22と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.21 (2H, d, J=18Hz), 3.45 (2H, d, J=18Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.10-4.25 (2H, m), 4.92 (2H, d, J=15Hz), 5.17 (2H, d, J=15Hz), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 7.97 (1H, s)
製造例42
塩化メチレン(100 ml)中の3-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン硫酸塩(4.44 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(3.88 g)の溶液に、N-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ]スクシンイミド(4.29 g)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、5%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(3.67 g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.08-2.13 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=6.0Hz), 3.32 (2H, t, J=5.0Hz), 3.43-3.46 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 5.12 (1H, br), 5.23 (1H, br), 7.13 (1H, s), 7.97 (1H, br)
実施例25
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-[3-(3-アミノプロピオンアミド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニオ]メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例22と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及び3-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから標記化合物を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7Hz), 3.20 (2H, d, J=18Hz), 3.44 (2H, d, J=18Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=7Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 4.91 (2H, d, J=16Hz), 5.16 (2H, d, J=16Hz), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=5Hz), 7.92 (1H, s)
製造例43
水(700 ml)中の5-アミノ-1-メチルピラゾール(100 g)の溶液に、温度10℃未満で、濃塩酸(86 ml)と水(200 ml)中の亜硝酸ナトリウム(63.9 g)を加えた。反応混合物を5℃で30分撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、5-アミノ-1-メチル-4-ニトロソピラゾール(117 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.52及び3.59 (3H, s), 7.22及び8.51 (1H, s), 8.17及び8.51 (1H, brs)
製造例44
5-アミノ-1-メチル-4-ニトロソピラゾール(117 g)の懸濁液に、硫酸(91 g)及び10%パラジウム炭素(58 g)を加えた。混合物をバルーン圧下、10時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物にイソプロピルアルコール(2.3 L)を加え、混合物を1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(158 g)を得た。
1H-NMR(D2O) δ 3.74 (3H, s), 7.80 (1H, s)
製造例45
水(1.1 L)中の4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(158 g)の溶液を、4N水酸化ナトリウム水溶液でpH 6.9に中和し、ジオキサン(474 ml)をこの溶液に加えた。生じた混合物へ、温度10℃未満で、4N水酸化ナトリウム水溶液で混合物のpHを6.9に維持しながらクロロギ酸フェニル(124 g)を滴下した。反応混合物を1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、5-アミノ-1-メチル-4-フェノキシカルボニルアミノピラゾール(155 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.52 (3H, s), 5.00 (2H, brs), 7.10-7.50 (6H, m), 8.93 (1H, brs)
製造例46
テトラヒドロフラン(1 L)中の5-アミノ-1-メチル-4-フェノキシカルボニルアミノピラゾール(153.8 g)の懸濁液に室温で、トリエチルアミン(67 g)及び塩化トリフェニルメチル(185 g)を加えた。混合物を6.5時間撹拌した。反応混合物にヘプタン(2.6 L)を加え、混合物を1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、ヘプタン-ジイソプロピルエーテル(1:1)で洗浄した。粗製の固体を水(3 L)に懸濁し、懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥し、1-メチル-4-フェノキシカルボニルアミノ-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(253.6 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.74 (3H, s), 5.57 (1H, brs), 7.00-7.50 (21H, m), 8.12 (1H, brs)
製造例47
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 L)中の1-メチル-4-フェノキシカルボニルアミノ-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(253.6 g)の懸濁液に、トリエチルアミン(59.5 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(254 ml)中のtert-ブチル N-(2-アミノエチル)カルバマート(94.2 g)を加えた。混合物を5時間撹拌し、水(10.6 L)に注いだ。スラリーを1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミドに懸濁し、懸濁液を還流下、20分加熱した。懸濁液を4時間かけて周囲温度まで冷却した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥し、4-[N-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)カルバモイルアミノ]-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(261.2 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.69 (3H, s), 2.90-3.05 (4H, m), 5.69 (1H, brs), 5.91-6.01 (1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.87 (1H, brs), 7.00 (1H, s), 7.10-7.30 (15H, m)
製造例48
N,N-ジメチルアセトアミド(1.5 L)中の(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)酢酸(319 g)の溶液に氷冷下、炭酸カリウム(113 g)及びメタンスルホニルクロリド(126 ml)を加えた。混合物を10℃で2時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び水の混合物に加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、活性化酸溶液を得た。一方、水(1 L)及び酢酸エチル(1 L)の混合物中の4-メトキシベンジル 7β-アミノ-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート塩酸塩(300 g)の懸濁液を氷冷下、トリエチルアミンでpH 6に調整した。生じた混合物に10℃で撹拌下、上記で得られた活性化酸溶液を加えた。反応混合物のpHをトリエチルアミンで6に維持しながら、撹拌を5-10℃で1.5時間続けた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、減圧下蒸発させた。濃縮物をジイソプロピルエーテル(15 L)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、乾燥し、4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(495.7 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.44 (6H, s), 3.45-3.70 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.46及び4.54 (1H, ABq, J=16Hz), 5.10-5.28 (2H+1H, m), 5.90 (1H, dd, J=4.9, 8.5Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz), 8.18 (2H, brs), 9.52 (1H, d, J=8.5Hz)
実施例26
N,N-ジメチルホルムアミド(400 ml)中の4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(150 g)の溶液に、1,3-ビス(トリメチルシリル)ウレア(225 g)を加え、混合物を30分撹拌した。ヨウ化カリウム(51.2 g)をこの溶液に加え、混合物を30分撹拌した。
4-[N-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)カルバモイルアミノ]-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾール(147 g)を78℃でN,N-ジメチルホルムアミド(650 ml)に溶解し、溶液を45℃に冷却した。この溶液を、上記で得られた7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラートの溶液に加えた。反応混合物を35℃で18.5時間撹拌し、酢酸エチル(2 L)、水(1.8 L)及び20%塩化ナトリウム水溶液(150 ml)の混合物に注いだ。有機層を、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(375 ml)及び20%塩化ナトリウム水溶液(375 ml)の混合物で洗浄した。有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液（３回）(750 ml x 3)及び20%塩化ナトリウム水溶液(750 ml)で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、析出した4-[N-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)カルバモイルアミノ]-1-メチル-5-トリフェニルメチルアミノピラゾールを濾別した。濾液を、体積約600 mlまで更に減圧濃縮した。この溶液をジイソプロピルエーテルに加え、懸濁液を1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、乾燥した。固体をジクロロメタン(669 ml)に溶解した。この溶液にアニソール(223 ml)及びトリフルオロ酢酸(669 ml)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに注いだ。生じた固体を濾取し、乾燥した。この固体を水に懸濁し、懸濁液のpHを、温度10℃未満で、アンモニア水溶液で７に調整した。生じた析出物を濾別した。濾液を温度10℃未満で、濃塩酸でpH 1に酸性化し、生じた析出物を濾別した。濾液を、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20(11 L)上のクロマトグラフィーに付した。溶出液を減圧下、約3.5 Lに濃縮し、2M 硫酸(51 ml)を加えた。混合物を凍結乾燥し、粗生成物(72.2 g)を得た。
粗生成物(3 g)を、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧濃縮した。濃縮物を、濃塩酸で約pH 1に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20(400 ml)上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約73 mlに濃縮し、2M 硫酸(1.5 ml)を加えた。混合物を、体積約12.5 mlまで更に蒸発させ、水(6 ml)を加えた。種結晶(10 mg)の添加後、白色固体の析出が生じ、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を更に5℃で13時間撹拌した。2-プロパノール(20 ml)を5℃で20分かけて添加し、スラリーを室温で4時間撹拌した。2-プロパノール(20 ml)を5℃で30分かけて添加し、スラリーを室温で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[N-(2-アミノエチル)カルバモイルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(1.51 g)を結晶として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 3.10-3.55 (6H, m), 3.71 (3H, s), 5.02及び5.23 (2H, ABq, J=16.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.9Hz), 5.87 (1H, d, J=4.9Hz), 7.91 (1H, s)
製造例49
トリエチルアミン (29.2 ml)中の4,5-ジアミノ-1-メチルピラゾール硫酸塩(20 g)の懸濁液を0℃で10分撹拌した。無水酢酸(9.87 ml)及びギ酸(7.96 ml)の混合物を40℃で30分撹拌し、0℃に冷却し、0℃で上記溶液に滴下した。全混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物にブラインを加え、全混合物をテトラヒドロフランで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させ、粗製のN-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ホルムアミドを得て、それを、更に精製せずに次工程で用いた。
製造例50
N-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ホルムアミド(13.33 g)の粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(130 ml)に溶解した。この溶液に、塩化トリチル(29.2 g)、トリエチルアミン(66.3 ml)及び4-ジメチルアミノピリジン(465 mg)を加え、混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、白色固体を得た。固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1:1)で粉末化し、N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミド(19.18 g)を得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.76及び2.92 (3H, s), 5.56及び5.84 (1H, s), 7.0-7.4 (16H, m), 7.66 (1H, d, J=1.7Hz), 8.3-8.4 (1H, m)
ESI-MS: m/z=405.2(M+Na)+
製造例51
N,N-ジメチルホルムアミド(66 ml)中のN-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミド(3.825 g)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で撹拌しながら水素化ナトリウム(264 mg, 60%油性懸濁液)を加えた。混合物を0℃で15分撹拌した。混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中のtert-ブチル N-(3-ブロモプロピル)カルバマート(2.62 g)、及びヨウ化ナトリウム(1.65 g)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。10%硫酸水素カリウム水溶液(5 ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を、塩化メチレン/酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、tert-ブチル 3-{N-ホルミル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}プロピルカルバマート(2.714 g)を得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37及び1.39 (9H, s), 2.6-2.9 (6H, m), 2.89 (3H, s), 5.34及び6.01 (1H, s), 6.6-6.9 (1H, m), 7.0-7.4 (15H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.95 (1H, s)
ESI-MS: m/z=562.3(M+Na)+
実施例27
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[N-(3-アミノプロピル)-N-ホルミルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及びtert-ブチル 3-{N-ホルミル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}プロピルカルバマートから標記化合物を得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 1.7-2.1 (2H, m), 2.9-3.9 (9H, m), 4.97及び5.20 (2H, ABq, J=15.2Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 8.0-8.3 (2H, m)
実施例28
メタノール (2.6 ml)中の7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[N-(3-アミノプロピル)-N-ホルミルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート (140 mg)の懸濁液に室温で、濃塩酸(0.176 ml)を加え、混合物を6.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム(177 mg)を加え、混合物を、分取HPLC (ODSカラム, アセトニトリル/リン酸緩衝液 (pH 7)=5:95)で精製した。所望の生成物を含む溶出液を蒸発させてアセトニトリルを除去し、希塩酸で酸性にし、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート (39 mg)を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52-1.54 (6H, m), 1.95 (2H, tt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 3.16及び3.38 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.68 (3H, s), 4.89及び5.11 (2H, ABq, J=15.6Hz), 5.22 (1H, d, J=4.8Hz), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.59 (1H, s)
ESI-MS: m/z=636.3(M-H)-
製造例52
tert-ブチル 2-{N-ホルミル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}エチルカルバマート
製造例51と同様の方法で、N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミド及びtert-ブチル N-(2-ブロモエチル)カルバマートから標記化合物を得た。
IR(KBr) 1709, 1670, 1170, 704 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.35及び1.36 (9H, s), 2.65及び2.75 (3H, s), 2.73-2.90 (4H, m), 5.45及び6.02 (1H, s), 6.78及び6.88 (1H, t-like), 7.05-7.30 (15H, m), 7.31及び7.57 (1H, s)
ESI-MS: m/z=426.3(M+H+), 548.3(M+Na+)
実施例29
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[N-(2-アミノエチル)-N-ホルミルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例1と同様の方法で、ベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート及びtert-ブチル 2-{N-ホルミル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}エチルカルバマートから標記化合物を得た。
IR(KBr) 1770, 1675, 1653, 1597 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53 (6H, s), 3.12-3.78 (4H, m), 3.77及び3.78 (3H, s), 3.86-3.96 (2H, m), 5.00及び5.19 (2H, ABq, J=15.2Hz), 5.28 (1H, d, J=4.8Hz), 5.86 (1H, d, J=4.8Hz), 8.15及び8.18 (1H, s), 8.19及び8.33 (1H, s)
ESI-MS: m/z=652.2(M+H+)
実施例30
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例28と同様の方法で、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[N-(2-アミノエチル)-N-ホルミルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボキシラートから標記化合物を得た。
IR(KBr) 1770, 1651, 1593 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.13-3.26 (4H, m), 3.26及び3.39 (2H, ABq, J=17.8Hz), 3.68 (3H, s), 4.87及び5.11 (2H, ABq, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 7.63 (1H, s)
ESI-MS: m/z=622.2(M-H-)
製造例53
テトラヒドロフラン(1.3 L)中の1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(86 g)の懸濁液に、トリエチルアミン(117 ml)を加え、次いで(2S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシブタン酸(82.5 g)を混合物に加えた。混合物に氷冷下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(58.3 g)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(82.7 g)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(1.3 L)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウムを加え、混合物を30分撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(1.0 L)で６回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1/1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル {(3S)-4-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル}カルバマート(69.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.6-1.9 (1H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.20 (1H, dd, J=3.6, 6.6Hz), 4.7-5.3 (4H, m), 7.24 (1H, s), 8.58 (1H, s)
[α]20 D(c=1.05, CHCl3)=-27.06°
製造例54
N,N-ジメチルホルムアミド(350 ml)中のtert-ブチル {(3S)-4-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ-4-オキソブチル}カルバマート(68.51 g)の溶液にクロロトリフェニルメタン(67 g)を加えた。混合物にトリエチルアミン(67 ml)を滴下した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(2 L)に溶解した。溶液を水及びブラインで順次洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉末化し、減圧乾燥し、tert-ブチル ((3S)-3-ヒドロキシ-4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-オキソブチル)カルバマート(64 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.3-1.6 (1H, m), 1.8-2.1 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.9-3.2 (1H, m), 3.3-3.6 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=4.5Hz), 4.74 (1H, s), 4.92 (1H, brs), 7.1-7.3 (15H, m), 7.39 (1H, s), 7.73 (1H, s)
ESI-MS: m/z=638.2(M+H+Na+)
[α]20 D(c=1.025, CHCl3)=-36.5°
実施例31
N,N-ジメチルホルムアミド(400 ml)中の4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(130 g)の溶液に、1,3-ビス(トリメチルシリル)ウレア(195 g)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。この溶液にヨウ化カリウム(44.4 g)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、tert-ブチル ((3S)-3-ヒドロキシ-4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-オキソブチル)カルバマート(106 g)を加え、全混合物を35℃で22時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル(1.7 L)を加え、混合物を水(1.6 L)、10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液(650 ml x 3)及びブライン(650 ml)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約1 Lに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(3 L)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。この固体の塩化メチレン(660 ml)中の溶液に、アニソール(220 ml)及びトリフルオロ酢酸(660 ml)を加えた。
生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(7 L)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(156.2 g)を得た。粗生成物を水(3.5 L)に溶解した。溶液を濃塩酸で約pH 3に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約1.5 Lに濃縮し、2M硫酸水溶液(33.18 ml)を加えた。混合物を凍結乾燥した。凍結乾燥した生成物(40 g)を、リン酸緩衝液(pH 7)に溶解し、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、10% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約1 Lに濃縮し、2M硫酸水溶液(13.59 ml)を加えた。生じた溶液を凍結乾燥し、7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{3-アミノ-4-[((2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(20.82 g)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 1.9-2.4 (2H, m), 3.20 (1H, d, J=17.6Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 3.45 (1H, d, J=17.6Hz), 3.74 (3H, s), 4.47 (1H, dd, J=4, 6.3Hz), 5.06 (1H, d, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.28 (1H, d, J=15.7Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.07 (1H, s)
製造例55
エタノール(50 ml)中の1-メチル-N5-トリチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン(1.60 g)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.627 ml)及びジエチル スクアラート(0.858 ml)を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(200 ml)及びヘキサン(100 ml)を加え、溶液を水、5%クエン酸水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。結晶性残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、3-エトキシ-4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1.45 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.42 (3H, br), 2.99 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.69 (2H, q, J=7.2Hz), 6.40 (1H, br), 7.13-7.35 (16H, m)
製造例56
エタノール(20 ml)中のtert-ブチル 2-アミノエチルカルバマート(288 mg)及び3-エトキシ-4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-シクロブテン-1,2-ジオン(718 mg)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.209 ml)を加え、混合物を還流下、4時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル及びヘキサンを加えた。結晶性析出物を濾取し、減圧乾燥し、tert-ブチル 2-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ]エチルカルバマート(830 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 3.07-3.28 (5H, m), 3.38-3.67 (2H, m), 4.53-4.84 (1H, br), 4.84 (1H, br), 7.15-7.22 (6H, m), 7.23 (1H, s), 7.22-7.34 (9H, m)
実施例32
N,N-ジメチルホルムアミド(1.8 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(901 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(720 mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(6.3 ml)中のtert-ブチル 2-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ]エチルカルバマート(682 mg)の溶液を加え、全混合物を35-40℃で7時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチルを加え、析出物を濾別した。濾液を水及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(2.6 ml)中の溶液に、アニソール(0.88 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.6 ml)を加えた。生じた溶液を室温で3時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(80 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(580 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({2-[(2-アミノエチル)アミノ]-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(22 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.26-3.36 (1H, m), 3.27 (2H, t, J=5.7Hz), 3.58-3.69 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.86-4.03 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=14.5Hz), 5.10 (1H, d, J=14.5Hz), 5.29 (1H, d, J=4.3Hz), 5.83 (1H, d, J=4.3Hz), 7.99 (1H, s)
製造例57
エタノール(30 ml)中のtert-ブチル 3-アミノプロピルカルバマート(366 mg)及び3-エトキシ-4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-シクロブテン-1,2-ジオン(670 mg)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.195 ml)を加え、混合物を還流下、3時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(40 ml)及びヘキサン(10 ml)を加えた。結晶性析出物を濾取し、減圧乾燥し、tert-ブチル {3-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)アミノ]プロピル}カルバマート(788 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.67 (2H, quintet, J=5.5Hz), 3.15 (2H, q, J=5.5Hz), 3.17 (3H, s), 3.60 (2H, q, J=5.5Hz), 4.82 (1H, brs), 4.86 (1H, t, J=5.5Hz), 5.44 (1H, br), 5.86 (1H, br), 7.13-7.33 (15H, m), 7.17 (1H, s)
実施例33
N,N-ジメチルホルムアミド(1.6 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(819 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で40分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3.2 ml)中のtert-ブチル {3-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル)アミノ]プロピル}カルバマート(637 mg)の溶液を加え、全混合物を35-40℃で3.5時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(60 ml)を加え、析出物を濾別した。濾液を水(50 ml x 2)及びブライン(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約8 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(2.4 ml)中の溶液に、アニソール(0.80 ml)及びトリフルオロ酢酸(1.6 ml)を加えた。生じた溶液を室温で3時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(80 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(565 mg)を得て、それを、アセトニトリル及びリン酸緩衝液(pH 5.5)の混合物で溶出するODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約20 mlに濃縮した。濃縮物を、ODSカラムを用いる分取HPLCで脱塩し、8%アセトニトリル/0.01 M塩酸で溶出した分画を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({2-[(3-アミノプロピル)アミノ]-3,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート 三塩酸塩(34 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.62 (6H, s), 2.02 (2H, quintet, J=7.3Hz), 3.09 (2H, t, J=7.3Hz), 3.32 (1H, d, J=17.5Hz), 3.54-3.65 (1H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.93-5.23 (2H, m), 5.30 (1H, d, J=4.5Hz), 5.86 (1H, d, J=4.5Hz), 7.99 (1H, s)
製造例58
N,N-ジメチルホルムアミド(8 ml)中の1,1'-(1,2-ジオキソ-1,2-エタンジイル)ビス-1H-イミダゾール(761 mg)の溶液に氷冷下、1-メチル-N5-トリチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン(709 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)中のtert-ブチル 2-アミノエチルカルバマート(1.28 g)の溶液を加え、混合物を室温で27時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 ml)を加えた。析出物を濾別後、濾液を水、5%クエン酸水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。結晶性残渣を、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥し、tert-ブチル {2-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソアセチル)アミノ]エチル}カルバマート(823 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.97 (3H, s), 3.31 (2H, q, J=5.5Hz), 3.43 (2H, q, J=5.5Hz), 4.53 (1H, s), 4.84 (1H, brs), 7.10-7.30 (15H, m), 7.47 (1H, s), 7.67 (1H, brs), 8.20 (1H, brs)
実施例34
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 ml)中の4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(618 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で40分撹拌した。溶液にヨウ化カリウム(232 mg)を加え、混合物を室温で35分撹拌した。反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)中のtert-ブチル {2-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソアセチル)アミノ]エチル}カルバマート(626 mg)の溶液を加え、全混合物を35-40℃で24時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル (50 ml)を加え、溶液を水(50 ml x 2)、10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液(50 ml x 2)及びブライン(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約10 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(60 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。この固体の塩化メチレン(2.9 ml)中の溶液に、アニソール(0.95 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.9 ml)を加えた。生じた溶液を、室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(60 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(770 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({2-[(2-アミノエチル)アミノ]-2-オキソアセチル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(31 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.20 (1H, d, J=18.0Hz), 3.24 (2H, t, J=6.0Hz), 3.45 (1H, d, J=18.0Hz), 3.66 (2H, t, J=6.0Hz), 3.75 (3H, s), 5.02 (1H, d, J=15.5Hz), 5.21 (1H, d, J=15.5Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0Hz), 5.85 (1H, d, J=5.0Hz), 8.14 (1H, s)
製造例59
塩化メチレン(8 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(711 mg)及びtert-ブチル 3-アゼチジニルカルバマート酢酸塩(418 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.62 ml)を加え、混合物を還流下、16時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、溶液を10%クエン酸水溶液、10%水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で粉末化し、tert-ブチル [1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-アゼチジニル]カルバマート(735 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.56 (2H, dd, J=7.5, 5.0Hz), 4.02 (2H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 4.42 (1H, brs), 4.71 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4.94 (1H, brs), 7.18-7.21 (7H, m), 7.25-7.32 (9H, m)
実施例35
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(819 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(655 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)中のtert-ブチル [1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-アゼチジニル]カルバマート(553 mg)の溶液を加え、全混合物を室温で3時間撹拌し、次いで50℃で1時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(50 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(2.1 ml)の溶液に、アニソール(0.7 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.1 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4.5時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(80 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(521 mg)を得て、それを、アセトニトリル及びリン酸緩衝液(pH 5.5)の混合物で溶出するODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約20 mlに濃縮した。濃縮物を、ODSカラムを用いる分取HPLCで脱塩し、7%アセトニトリル/0.01 M 塩酸で溶出した分画を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-[(3-アミノ-4-{[(3-アミノ-1-アゼチジニル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート 三塩酸塩(22 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.25 (1H, d, J=17.9Hz), 3.50 (1H, d, J=17.9Hz), 3.72 (3H, s), 4.14 (2H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 4.25 (1H, tt, J=7.8, 4.6Hz), 4.46 (2H, dd, J=9.6, 7.8Hz), 5.08 (1H, d, J=15.6Hz), 5.24 (1H, d, J=15.6Hz), 5.27 (1H, d, J=4.6Hz), 5.88 (1H, d, J=4.6Hz), 7.91 (1H, s)
製造例60
塩化メチレン(20 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(2.18 g)及びtert-ブチル 3-アミノ-1-アゼチジンカルボキシラート(793 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(1.07 ml)を加え、混合物を還流下、40時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、溶液を10%クエン酸水溶液、10%水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を10%メタノール/塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-アゼチジンカルボキシラート(1.52 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.03 (3H, s), 3.59 (2H, dd, J=9.2, 5.0Hz), 4.17 (2H, dd, J=9.2, 7.8Hz), 4.39-4.43 (3H, m), 4.64 (1H, brs), 7.18-7.21 (6H, m), 7.27 (1H, s), 7.29-7.32 (9H, m)
実施例36
N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 ml)中の4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(1.48 g)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(1.42 g)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶液にヨウ化カリウム(504 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(2.2 ml)中のtert-ブチル 3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-アゼチジンカルボキシラート(1.20 g)の溶液を加え、全混合物を50℃で16時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(200 ml)を加え、溶液を水(50 ml)、10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液(50 ml x 2)及びブライン(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約10 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(160 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。この固体の塩化メチレン(8.64 ml)中の溶液に、アニソール(2.88 ml)及びトリフルオロ酢酸(8.64 ml)を加えた。生じた溶液を室温で3時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル(160 ml)に注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(2.22 g)を得て、それを、アセトニトリル及びリン酸緩衝液(pH 5.5)の混合物で溶出するODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約20 mlに濃縮した。濃縮物を、ODSカラムを用いる分取HPLCで脱塩し、8%アセトニトリル水溶液で溶出した分画を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-[(3-アミノ-4-{[(3-アゼチジニルアミノ)カルボニル]アミノ}-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(220 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.20 (1H, d, J=17.6Hz), 3.47 (1H, d, J=17.6Hz), 3.70 (3H, s), 4.18 (2H, dd, J=11.2, 7.6Hz), 4.31 (2H, dd, J=11.2, 8.3Hz), 4.68 (1H, tt, J=8.3, 7.6Hz), 4.94 (1H, d, J=15.6Hz), 5.15 (1H, d, J=15.6Hz), 5.23 (1H, d, J=4.8Hz), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.87 (1H, s)
製造例61
塩化メチレン(6 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(786 mg)及びtert-ブチル 3-ピロリジニルカルバマート(373 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.43 ml)を加え、混合物を還流下、10時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル [1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(730 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.82-1.88 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 4.22 (1H, br), 4.69 (1H, br), 4.88 (1H, brs), 4.96 (1H, brs), 7.18-7.27 (16H, m)
実施例37
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(819 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(655 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0 ml)中のtert-ブチル [1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(567 mg)の溶液を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約2.5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(2.55 ml)中の溶液に、アニソール(0.85 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.55 ml)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(608 mg)を得て、それを、アセトニトリル及びリン酸緩衝液(pH 5.5)の混合物で溶出するODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約20 mlに濃縮した。濃縮物を、ODSカラムを用いる分取HPLCで脱塩し、7%アセトニトリル/0.01 M塩酸で溶出した分画を減圧下、約10 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-[(3-アミノ-4-{[(3-アミノ-1-ピロリジニル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート 三塩酸塩(31 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.29 (1H, d, J=18.1Hz), 3.51 (1H, d, J=18.1Hz), 3.55-3.68 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J=11.5, 6.0Hz), 4.01-4.11 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=16.0Hz), 5.24 (1H, d, J=16.0Hz), 5.28 (1H, d, J=4.8Hz), 5.89 (1H, d, J=4.8Hz), 7.91 (1H, s)
製造例62
塩化メチレン(15 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(711 mg)及びtert-ブチル 3-アミノ-1-ピロリジンカルボキシラート(372 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.51 ml)を加え、混合物を還流下、17時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、10%メタノール/塩化メチレンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシラート(511 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.66-1.74 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.05-3.11 (1H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.45 (1H, brs), 4.74 (1H, br), 7.18-7.20 (6H, m), 7.28-7.30 (10H, m)
実施例38
N,N-ジメチルホルムアミド(2.1 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(707 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(566 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)中のtert-ブチル 3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシラート(490 mg)の溶液を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約3 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(1.83 ml)中の溶液に、アニソール(0.61 ml)及びトリフルオロ酢酸(1.83 ml)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(80 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(440 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を、濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-[(3-アミノ-2-メチル-4-{[(3-ピロリジニルアミノ)カルボニル]アミノ}-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(18 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.54 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 3.23 (0.5H, d, J=17.9Hz), 3.24 (0.5H, d, J=17.9Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.45-3.57 (3H, m), 3.72 (3H, s), 4.36-4.46 (1H, m), 4.95 (0.5H, d, J=15.1Hz), 4.96 (0.5H, d, J=15.6Hz), 5.17 (1H, d, J=15.6Hz), 5.26 (1H, d, J=5.0Hz), 5.85 (1H, d, J=5.0Hz), 7.88 (1H, s)
製造例63
メタノール(50 ml)中のtert-ブチル {2-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}カルバマート(10.8 g)の懸濁液に、ジオキサン中の4M塩化水素溶液(50 ml)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉末化し、減圧乾燥し、N-(2-アミノエチル)-N'-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ウレア 三塩酸塩(5.6 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.84-2.87 (2H, m), 3.30 (2H, brs), 3.71 (3H, s), 6.57 (1H, br), 7.91 (1H, s), 8.05 (4H, br), 8.55 (1H, br)
製造例64
クロロホルム(100 ml)中のN-(2-アミノエチル)-N'-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ウレア 三塩酸塩(3.1 g)及びトリエチルアミン(4.6 g)の溶液に、ジ-tert-ブチル ({[(トリフルオロメチル)スルホニル]イミノ}メチレン)ビスカルバマート(5.9 g)を加えた。混合物を室温で90分撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、ジ-tert-ブチル ((Z)-{[2-({[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}メチリデン)ビスカルバマート(4.3 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.48 (9H, s), 3.18 (2H, q, J=6.0Hz), 3.35 (2H, br), 3.49 (3H, s), 4.77 (1H, brs), 6.05 (1H, br), 6.97 (1H, s), 7.19 (1H, brs), 8.36 (1H, t, J=5.5Hz), 11.49 (1H, brs)
製造例65
クロロホルム(30 ml)中のジ-tert-ブチル ((Z)-{[2-({[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}メチリデン)ビスカルバマート(2.2 g)及びトリエチルアミン(0.6 g)の溶液に、塩化トリチル(1.7 g)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、ジ-tert-ブチル [(Z)-({2-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}アミノ)メチリデン]ビスカルバマート(1.9 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.72 (3H, s), 3.09-3.10 (2H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 5.69 (1H, s), 6.10 (1H, br), 6.77 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.14-7.16 (6H, m), 7.22-7.27 (9H, m), 8.36 (1H, t, J=5.5Hz), 11.51 (1H, brs)
実施例39
N,N-ジメチルホルムアミド(1.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(820 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物にジ-tert-ブチル [(Z)-({2-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]エチル}アミノ)メチリデン]ビスカルバマート(820 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 ml)を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(100 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(100 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(740 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({[(2-グアニジノエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(70 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.24 (1H, d, J=17.6Hz), 3.28-3.40 (4H, m), 3.52 (1H, d, J=17.6Hz), 3.73 (3H, s), 4.97 (1H, d, J=15.4Hz), 5.16 (1H, d, J=15.4Hz), 5.27 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 7.87 (1H, s)
製造例66
塩化メチレン(20 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(950 mg)及びtert-ブチル (3S)-3-ピロリジニルカルバマート(560 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(390 mg)を加え、混合物を還流下、23時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、4%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(3S)-1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(680 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.82-1.88 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 4.22 (1H, br), 4.69 (1H, br), 4.88 (1H, brs), 4.96 (1H, brs), 7.18-7.27 (16H, m)
実施例40
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(820 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物にtert-ブチル [(3S)-1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(680 mg)を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(80 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(100 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(690 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({[(3S)-3-アミノ-1-ピロリジニル]カルボニル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(60 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (6H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=17.4Hz), 3.46 (1H, d, J=17.4Hz), 3.54-3.67 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=11.5, 6.0Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=15.4Hz), 5.16 (1H, d, J=15.4Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.85 (1H, s)
製造例67
塩化メチレン(20 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(950 mg)及びtert-ブチル (3R)-3-ピロリジニルカルバマート(560 mg)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(390 mg)を加え、混合物を還流下、23時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、4%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル [(3R)-1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(700 mg)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.82-1.88 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 4.22 (1H, br), 4.69 (1H, br), 4.88 (1H, brs), 4.96 (1H, brs), 7.18-7.27 (16H, m)
実施例41
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(820 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物にtert-ブチル [(3R)-1-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-ピロリジニル]カルバマート(680 mg)を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(80 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(100 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(760 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-4-({[(3R)-3-アミノ-1-ピロリジニル]カルボニル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(68 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (6H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=17.6Hz), 3.47 (1H, d, J=17.6Hz), 3.56-3.66 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=11.0, 6.0Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 4.96 (1H, d, J=15.1Hz), 5.15 (1H, d, J=15.1Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.84 (1H, s)
製造例68
クロロホルム(50 ml)中のフェニル (5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバマート(1.86 g)及び(3S)-1-ベンジル-3-ピロリジンアミン(2.0 g)の懸濁液に、N-エチルジイソプロピルアミン(3.1 g)を加え、混合物を還流下、19時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製の(S)-5-アミノ-4-[3-(1-ベンジル-3-ピロリジニル)ウレイド]-1-メチル-1H-ピラゾールを固体として得た。酢酸中の粗生成物の溶液を、水素雰囲気下、室温で24時間、パラジウム黒(3 ml)で処理した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)に溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン(40 ml)中のジ-tert-ブチル ジカルボナート(5.0 g)の溶液を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、tert-ブチル (3S)-3-({[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシラート(1.9 g)を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.70-1.76 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 3.01-3.05 (1H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.50 (3H, s), 4.06-4.11 (1H, m), 4.78 (2H, brs), 6.19 (1H, brs), 6.97 (1H, s), 7.09 (1H, brs)
製造例69
クロロホルム(50 ml)中のtert-ブチル (3S)-3-({[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)-1-ピロリジンカルボキシラート(1.8 g)及びN-エチルジイソプロピルアミン(720 mg)の溶液に、塩化トリチル(1.6 g)を加え、混合物を室温で28時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、3%メタノール/クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (3S)-3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシラート(1.7 g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.66-1.74 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.05-3.11 (1H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 4.45 (1H, brs), 4.74 (1H, br), 7.18-7.20 (6H, m), 7.28-7.30 (10H, m)
実施例42
N,N-ジメチルホルムアミド(2.4 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(820 mg)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(656 mg)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物にtert-ブチル (3S)-3-[({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1-ピロリジンカルボキシラート(680 mg)を加えた。全混合物を室温で3時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチル(80 ml)及び水(50 ml)を加えた。水層を分離し、有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約5 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(120 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。生じた固体の塩化メチレン(3.0 ml)中の溶液に、アニソール(1.0 ml)及びトリフルオロ酢酸(2.0 ml)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(100 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(870 mg)を得て、それを、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、30% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、凍結乾燥し、3-{[3-アミノ-2-メチル-4-({[(3S)-3-ピロリジニルアミノ]カルボニル}アミノ)-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(68 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.00-2.09 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 3.22 (1H, d, J=17.4Hz), 3.29 (1H, dd, J=12.4, 4.6Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.44-3.54 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.36-4.43 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=15.6Hz), 5.15 (1H, d, J=15.6Hz), 5.25 (1H, d, J=4.6Hz), 5.84 (1H, d, J=4.6Hz), 7.87 (1H, s)
製造例70
ジクロロメタン(40 ml)中の4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(2.13 g)の懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(1.41 g)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(WSCD HCl)(3.65 g)を加え、混合物を1時間撹拌した。この溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(2 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.32 ml)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。生じた溶液にブライン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をテトラヒドロフラン/酢酸エチル = 1/1で２回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣にピリジン(40 ml)を加え、次いで、クロロトリフェニルメタン(5.3 g)を加えた。混合物を65℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、60%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル (4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-オキソブチル)カルバマート(2.01 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.67 (2H, tt, J=6.7, 6.7Hz), 1.92 (2H, t, J=6.7Hz), 2.90 (3H, s), 3.09 (2H, dt, J=6.7, 6.7Hz), 4.50 (1H, s), 4.71 (1H, t, J=6.7Hz), 6.53 (1H, s), 7.0-7.35 (16H, m), 7.56 (1H, s)
実施例43
N,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)中のベンズヒドリル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-ヨードメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(2 g)の溶液に、N-(トリメチルシリル)アセトアミド(1.77 g)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物に、tert-ブチル (4-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-オキソブチル)カルバマート(1.98 g)を加え、全混合物を35℃で30時間撹拌した。生じた反応混合物に酢酸エチルを加え、溶液を水、10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下、約25 mlに濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル(150 ml)に注ぎ、生じた析出物を濾取し、減圧乾燥した。この固体の塩化メチレン(5 ml)中の溶液に、アニソール(1.5 ml)及びトリフルオロ酢酸(5 ml)を加えた。生じた溶液を室温で4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに注いだ。生じた析出物を濾取し、減圧乾燥し、粗生成物(1.2 g)を得た。粗生成物をリン酸緩衝液(pH 6.86, 10 ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶解し、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧下、約20 mlに濃縮した。濃縮物を濃塩酸で約pH 3に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下、約30 mlに濃縮し、2M硫酸水溶液(72 ml)を加えた。混合物を凍結乾燥し、3-({3-アミノ-4-[(4-アミノブタノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(113 mg)を無定形固体として得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 2.01 (2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 3.23 (1H, d, J=18Hz), 3.45 (1H, d, J=18Hz), 3.72 (3H, s), 5.06 (1H, d, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.28 (1H, d, J=15.7Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.03 (1H, s)
製造例71
tert-ブチル (5-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-オキソペンチル)カルバマート
製造例70と同様の方法で、5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタン酸から標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.2-1.6 (4H, m), 1.90 (2H, t, J=7.0Hz), 2.90 (3H, s), 3.09 (2H, dt, J=7.0, 7.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.61 (1H, t, J=7.0Hz), 6.28 (1H, s), 7.0-7.35 (16H, m), 7.59 (1H, s)
実施例44
3-({3-アミノ-4-[(5-アミノペンタノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩
実施例43と同様の方法で、tert-ブチル (5-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-オキソペンチル)カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 1.65-1.8 (4H, m), 2.50 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.23 (1H, d, J=18Hz), 3.45 (1H, d, J=18Hz), 3.72 (3H, s), 5.06 (1H, d, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.28 (1H, d, J=15.7Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.02 (1H, s)
製造例72
ジクロロメタン(100 ml)中の1-メチル-N5-トリチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン(4 g)の溶液に、tert-ブチル 4-{[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)オキシ]カルボニル}-1-ピペリジンカルボキシラート(4.05 g)を加え、混合物を72時間還流した。反応混合物を水、10%クエン酸水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル 4-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボキシラート(1.806 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.3-1.9 (14H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.95 (3H, s), 4.10 (2H, m), 4.36 (1H, s), 6.53 (1H, s), 7.0-7.35 (16H, m), 7.68 (1H, s)
実施例45
3-({3-アミノ-2-メチル-4-[(4-ピペリジニルカルボニル)アミノ]-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例36と同様の方法で、tert-ブチル 4-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボキシラートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.57 (6H, s), 1.8-2.3 (4H, m), 2.7-3.6 (7H, m), 3.72 (3H, s), 5.06 (1H, d, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.28 (1H, d, J=15.7Hz), 5.87 (1H, d, J=4.8Hz), 8.01 (1H, s)
製造例73
ジクロロメタン(33 ml)及びテトラヒドロフラン(33 ml)中の3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]プロパン酸(3.33 g)の懸濁液に、HOBT(3.33 g)及びWSC HCl(6.29 g)を加え、混合物を1時間撹拌した。この溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(3.45 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.4 ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液にブラインを加え、テトラヒドロフラン/酢酸エチル=1/1で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、tert-ブチル N-{3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-N-メチルカルバマートを油状物として得た。この生成物は、更に精製せずに次工程で用いた。
製造例74
N,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)中のtert-ブチル N-{3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-N-メチルカルバマート(4.88 g)の溶液に塩化トリチル(6.86 g)、トリエチルアミン(6.86 ml)及び4-ジメチルアミノピリジン(80 mg)を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物に酢酸エチルを加え、水（３回）及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル N-メチル-N-(3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマート(4.20 g)を無定形固体として得た。
IR(KBr) 1659, 1587, 1491, 1446, 1173, 1151, 762, 739, 708 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.12 (2H, t, J=7.4Hz), 2.74 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=7.4Hz), 5.58 (1H, s), 7.13-7.40 (16H, m), 8.30 (1H, s)
実施例46
3-[(3-アミノ-2-メチル-4-{[3-(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ}-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、tert-ブチル N-メチル-N-(3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマートから標記化合物を無定形固体として得た。
IR(KBr) 1770, 1664, 1599, 1531, 1400, 1360 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 2.77 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.5Hz), 3.19及び3.45 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.74 (3H, s), 5.00及び5.21 (2H, ABq, J=15.4Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.02 (1H, s)
ESI-MS 666.3 (M+H+)
製造例75
tert-ブチル 3-{[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}-1-アゼチジンカルボキシラート
製造例73と同様の方法で、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アゼチジンカルボン酸から標記化合物を油状物として得た。この生成物は、更に精製せずに次工程で用いた。
製造例76
tert-ブチル 3-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-アゼチジンカルボキシラート
製造例74と同様の方法で、tert-ブチル 3-{[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]カルボニル}-1-アゼチジンカルボキシラートから標記化合物を無定形固体として得た。
IR(KBr) 3367, 3321, 1701, 1662, 1489, 1414, 1144, 766, 704 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.75 (3H, s), 2.97-3.05 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 5.57 (1H, s), 7.10-7.33 (16H, m), 8.41 (1H, s)
ESI-MS 560.3 (M+Na+)
実施例47
3-({3-アミノ-4-[(3-アゼチジニルカルボニル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、tert-ブチル 3-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-アゼチジンカルボキシラートから標記化合物を無定形固体として得た。
IR(KBr) 1768, 1663, 1624, 1605, 1406, 1362 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (3H, s), 1.53 (3H, s), 3.19及び3.50 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.82-3.98 (1H, m), 4.31-4.35 (4H, m), 4.49及び5.20 (2H, ABq, J=15.3Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.04 (1H, s)
ESI-MS 664.2 (M+H+)
製造例77
tert-ブチル N-{2-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチルカルバマート
製造例73と同様の方法で、[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチル)アミノ]酢酸から標記化合物を油状物として得た。この生成物は、更に精製せずに次工程で用いた。
製造例78
tert-ブチル N-メチル-N-(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート
製造例74と同様の方法で、tert-ブチル N-{2-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-メチルカルバマートから標記化合物を白色固体として得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.32及び1.39 (9H, s), 2.72及び2.77 (3H, s), 3.52及び3.61 (2H, brs), 5.61 (1H, s), 7.13-7.33 (16H, m), 8.20及び8.30 (1H, brs)
ESI-MS 548.3 (M+Na+)
実施例48
3-[(3-アミノ-2-メチル-4-{[(メチルアミノ)アセチル]アミノ}-1-ピラゾリオ)メチル]-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、tert-ブチル N-メチル-N-(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマートから標記化合物を無定形固体として得た。
IR(KBr) 1770, 1657, 1601, 1400, 1362 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 2.82 (3H, s), 3.18及び3.45 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.00及び5.20 (2H, ABq, J=15.3Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.84 (1H, d, J=4.8Hz), 8.05 (1H, s)
ESI-MS 652.2 (M+H+)
製造例79
N-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアミド
製造例73と同様の方法で、(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)酢酸から標記化合物を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.55 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.91 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 7.85-8.02 (4H, m), 9.48 (1H, s)
ESI-MS 322.2 (M+Na+)
製造例80
2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミド
製造例74と同様の方法で、N-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアミドから標記化合物を固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.70 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.41 (1H, s), 7.12-7.33 (16H, m), 7.85-7.95 (4H, m), 8.93 (1H, s)
ESI-MS 564.3 (M+Na+)
製造例81
ヒドラジン 一水和物(1.46 ml)を室温で、エタノール(108 ml)及びテトラヒドロフラン(54 ml)中の2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミド(5.42 g)の溶液に加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、不溶物を濾過で除去した。濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取し、減圧乾燥し、2-アミノ-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミド(3.37 g)を固体として得た。この生成物は、更に精製せずに次工程で用いた。
製造例82
テトラヒドロフラン(50 ml)中の2-アミノ-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミド(2.47 g)の溶液に、ジ-tert-ブチル ({[(トリフルオロメチル)スルホニル]イミノ}メチレン)ビスカルバマート(2.35 g)及びトリエチルアミン(2.5 ml)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物に注いだ。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ-tert-ブチル {(E)-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチル)アミノ]メチリデン}ビスカルバマート(3.25 g)を無定形固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.75 (3H, s), 3.79 (2H, d, J=4.7Hz), 5.47 (1H, s), 7.12-7.33 (16H, m), 8.55 (1H, t, J=4.7Hz), 8.61 (1H, s), 11.43 (1H, s)
ESI-MS 676.3 (M+Na+)
実施例49
3-({3-アミノ-4-[(グアニジノアセチル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、ジ-tert-ブチル {(E)-[(2-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-2-オキソエチル)アミノ]メチリデン}ビスカルバマートから標記化合物を無定形固体として得た。
IR(KBr) 1770, 1668, 1655, 1620, 1601, 1402, 1363 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 3.20及び3.48 (2H, ABq, J=17.6Hz), 3.75 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.00及び5.20 (2H, ABq, J=15.3Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 8.02 (1H, s)
ESI-MS 678.2 (M-H+) (ネガティブ)
実施例50
水(30 ml)及びアセトニトリル(3 ml)中の3-({3-アミノ-4-[(3-アミノプロパノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(652 mg)の溶液に、エチルホルムイミダート塩酸塩(658 mg)及び炭酸カリウム(1.106 g)を氷冷下で加えた。5℃で3時間撹拌後、1N HClを加え、反応混合物を中和した。生じた溶液を、リン酸緩衝液(pH 5.5)及びアセトニトリルの混合物で溶出する分取HPLCで精製し、溶出液をダイヤイオン（登録商標）HP20（三菱化学株式会社）上のカラムクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥し、3-({3-アミノ-4-[(3-グアニジノプロパノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(23 mg)をアモルファスとして得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。主異性体のみ記載した。
IR(KBr) 1770, 1714, 1668, 1653, 1456, 1400, 1360 cm-1
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 2.85 (2H, t, J=6.4Hz), 3.19及び3.46 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.65 (2H, t, J=6.4Hz), 5.00及び5.21 (2H, ABq, J=15.2Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.8Hz), 7.80 (1H, s), 8.01 (1H, s)
ESI-MS 677.2 (M-H+) (ネガティブ)
製造例83
ジクロロメタン(10 ml)及びテトラヒドロフラン(10 ml)中の1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(2.1 g)及び3-エトキシ-3-オキソプロパン酸(1.32 g)の撹拌溶液に、WSCD HCl(3.83 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.96 ml)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、エチル 3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-オキソプロパノアートを含む粗製の残渣を、更に精製せずに次反応で用いた。
製造例84
エチル 3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-3-オキソプロパノアートを含む粗製の残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)に溶解し、撹拌しながら塩化トリチル(5.52 g)及びトリエチルアミン(4.14 ml)を加えた。混合物を一晩撹拌し、水(10 ml)でクエンチした。全混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣の油状物を得て、それを、ジクロロメタン-酢酸エチル(2:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エチル 3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパノアート(1.23 g)を得た。
ESI-MS 491.2 [M+Na]+ (ポジティブ), 467.3 [M-H]- (ネガティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 2.75 (3H, s), 3.04 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 5.55 (1H, s), 7.1-7.4 (16H, m), 8.54 (1H, s)
製造例85
テトラヒドロフラン(30 ml)中のエチル 3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパノアート(1.3 g)の撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(3.1 ml)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下除去し、残渣を希クエン酸で酸性にした。生じた析出物を濾取し、減圧下乾燥し、3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパン酸(1.22 g)を得た。
ESI-MS 463.2 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.74 (3H, s), 2.95 (2H, s), 5.56 (1H, s), 7.0-7.4 (16H, m), 8.54 (1H, s), 12.0-13.0 (1H, brs)
製造例86
テトラヒドロフラン(12 ml)及びジクロロメタン(6 ml)中の3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパン酸(600 mg)及びtert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート(240 mg)の懸濁液に、WSCD HCl(522 mg)を加え、全混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(3 ml)を加え、全混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製の残渣を得て、それをジイソプロピルエーテル-酢酸エチル(2:1)で粉末化し、tert-ブチル {2-[(3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]エチル}カルバマート(537 mg)を得た。
ESI-MS 604.9 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.74 (3H, s), 2.85 (2H, s), 2.9-3.2 (4H, m), 5.61 (1H, s), 6.7-6.9 (1H, m), 7.0-7.4 (16H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.63 (1H, s)
実施例51
3-{[3-アミノ-4-({3-[(2-アミノエチル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}アミノ)-2-メチル-1-ピラゾリオ]メチル}-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例34と同様の方法で、tert-ブチル {2-[(3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]エチル}カルバマートから標記化合物を得た。
ESI-MS 731.2 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 3.1-3.3 (2H, m), 3.19及び3.44 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.54 (2H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.00及び5.22 (2H, ABq, J=15.5Hz), 5.25 (1H, d, J=4.7Hz), 5.86 (1H, d, J=4.8Hz), 8.05 (1H, s)
製造例87
テトラヒドロフラン(30 ml)及び水(30 ml)中の3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸(2.1 g)の撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液を塩基性(pH=9)にした。混合物にジ-tert-ブチル ジカルボナート(4.36 g)を加え、混合物のpHを8.5−9.0に保ちながら、混合物を室温で4時間撹拌した。全混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を、10%硫酸水素カリウム水溶液で酸性(pH=2)にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸(3.96 g)を得た。
ESI-MS 228.2 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 3.0-3.8 (3H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 6.5-6.8 (1H, m)
製造例88
ジクロロメタン(8 ml)及びテトラヒドロフラン(8 ml)中の3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸(1.61 g)の溶液に、HOBT(1.59 g)及びWSCD HCl(3.01 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.1 ml)を加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗製のtert-ブチル {3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル}カルバマートを得て、それを、更に精製せずに次反応で用いた。
製造例89
tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマート
製造例84と同様の方法で、tert-ブチル {3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]-2-ヒドロキシ-3-オキソプロピル}カルバマートから標記化合物を得た。
ESI-MS 564.3 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.1-3.4 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 5.79 (1H, d, J=5.3Hz), 5.98 (1H, s), 6.5-6.7 (1H, m), 7.1-7.4 (16H, m), 8.36 (1H, s)
実施例52
3-({3-アミノ-4-[(3-アミノ-2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、tert-ブチル (2-ヒドロキシ-3-{[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.49 (6H, s), 3.1-3.6 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5.02及び5.21 (2H, ABq, J=15.4Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 5.86 (1H, d, J=4.8Hz), 8.05 (1H, s)
製造例90
ジクロロメタン(50 ml)中の2-(4,5-ジアミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール硫酸塩(5 g)の懸濁液に0℃で、トリエチルアミン(6.38 ml)を加え、混合物を0℃で10分撹拌した。無水酢酸(2.16 ml)及びギ酸(1.74 ml)の混合物を40℃で30分撹拌し、0℃に冷却し、0℃で上記溶液に滴下した。全混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物にブラインを加え、全混合物をテトラヒドロフランで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させ、粗製の[5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミドを得て、それを、更に精製せずに次反応で用いた。
製造例91
[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミド
製造例84と同様の方法で、[5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミドから標記化合物を得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.10 (2H, t, J=6.2Hz), 3.3-3.5及び3.4-3.6 (2H, m), 4.89及び5.06 (1H, t, J=5.1Hz), 5.77及び6.07 (1H, s), 7.1-7.4 (16H, m), 7.58及び8.07 (1H, s), 7.58 (1H, s)
製造例92
N,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)中の[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]ホルムアミド(2 g)の撹拌溶液に、窒素流下、0℃で水素化ナトリウム(213 mg, 60%油性懸濁液)を加え、全混合物を0℃で20分撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中のtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバマート(1.27 g)の溶液及びヨウ化ナトリウム(799 mg)を上記溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。10%硫酸水素カリウム水溶液(5 ml)を加え、全混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させて、油状物を得て、それを、ジクロロメタン-酢酸エチル(2:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、tert-ブチル (3-{N-ホルミル-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}プロピル)カルバマート(1 g)を得た。この化合物のNMRスペクトルは、その回転異性体の存在を示す。
ESI-MS 592.3 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.37及び1.38 (9H, s), 2.7-3.5 (10H, m), 4.80及び4.88 (1H, t, J=5.0Hz), 5.52 & 6.06 (1H, s), 6.5-6.9 (1H, m), 7.0-7.4 (16H, m), 7.52 (1H, s)
実施例53
3-({3-アミノ-4-[N-(3-アミノプロピル)-N-ホルミルアミノ]-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、tert-ブチル (3-{N-ホルミル-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}プロピル)カルバマートから標記化合物を得た。
ESI-MS 694.2 [M-H]- (ネガティブ)
1H-NMR(D2O) δ 1.53 (6H, s), 1.7-2.1 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.3-4.6 (2H, m), 4.8-5.2 (2H, m), 5.29 (1H, d, J=4.8Hz), 5.85 (1H, d, J=4.7Hz), 8.0-8.3 (2H, m)
実施例54
メタノール(1.4 ml)中の3-({3-アミノ-4-[N-(3-アミノプロピル)-N-ホルミルアミノ]-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(100 mg)の撹拌懸濁液に室温で、濃塩酸(0.125 ml)を加え、混合物を6.5時間撹拌した。上記溶液に、炭酸水素ナトリウム(109 mg)を加え、混合物を分取HPLC (ODSカラム; アセトニトリル:リン酸緩衝液 (pH 7) = 5:95)で精製した。所望の生成物を含む溶出液を蒸発させてアセトニトリルを除去し、希塩酸で酸性にし、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、3-({3-アミノ-4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-2-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート(18 mg)を得た。
ESI-MS 666.2 [M-H]- (ネガティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.53 (6H, s), 1.96 (2H, tt, J=7.5Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 3.13及び3.43 (2H, ABq, J=17.6Hz), 3.87 (2H, t, J=4.8Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.87及び5.03 (2H, ABq, J=15.2Hz), 5.24 (1H, d, J=4.8Hz), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.64 (1H, s)
製造例93
N,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)中のN-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリチルアミノ)アセトアミド(2 g)の撹拌溶液に0℃で、水素化ナトリウム(245 mg, 60%油性懸濁液)を加え、混合物を室温まで温めながら30分撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(1.3 g)を加えた。全混合物を室温で一晩撹拌した。水(5 ml)を加え、全混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させて、N-メチル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリチルアミノ)アセトアミド(2.05 g)を得た。
ESI-MS 690.3 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.3-2.8 (3H, m), 2.52 (3H, s), 5.44 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.9-7.5 (30H, m)
製造例94
水素化アルミニウムリチウム(455 mg)を0℃でテトラヒドロフラン(40 ml)にゆっくりと加え、混合物を20分撹拌した。N-メチル-N-[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(トリチルアミノ)アセトアミド(2 g)を0℃で混合物に加え、全混合物を室温まで温めながら2時間撹拌し、2時間還流した。フッ化ナトリウム(2.51 g)及び水(862 mg)を混合物に加え、全混合物を室温で30分撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗製の残渣を得て、それを、クロマトグラフィー(シリカゲル; 酢酸エチル:ジクロロメタン=1:10)に付し、N4,1-ジメチル-N5-トリチル-N4-[2-(トリチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン(740 mg)を得た。
ESI-MS 676.2 [M+Na]+ (ポジティブ)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.7-2.0 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 2.81 (3H, s), 5.24 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.0-7.5 (30H, m)
実施例55
3-({3-アミノ-4-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-2-メチル-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例32と同様の方法で、N4,1-ジメチル-N5-トリチル-N4-[2-(トリチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4,5-ジアミンから標記化合物を得た。
ESI-MS 636.2 [M-H]- (ネガティブ)
1H-NMR(D2O) δ 1.60 (6H, s), 2.60 (3H, s), 3.0-3.2 (4H, m), 3.19及び3.39 (2H, ABq, J=17.7Hz), 3.67 (3H, s), 4.87及び5.20 (2H, ABq, J=15.8Hz), 5.22 (1H, d, J=4.9Hz), 5.85 (1H, d, J=4.7Hz), 7.90 (1H, s)
製造例95
メタノール(78 ml)中の[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ホルムアミド(15.7 g)の溶液に、濃塩酸(21 ml)を室温で加えた。反応混合物を3.5時間撹拌し、減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(12 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.15 (2H, dt, J=25.2, 5.1Hz), 4.66 (2H, dt, J=47.2, 5.1Hz), 5.1 (2H, brs), 5.27 (1H, d, J=1.7Hz), 7.06 (1H, d, J=1.7Hz)
製造例96
エタノール(30 ml)中の1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-アミン(12 g)の溶液に、濃塩酸(70 mg)及び亜硝酸イソアミル(10.9 g)を加えた。反応混合物を25-38℃で2時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル及びヘキサンを反応混合物に加え、生じた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2 → 1:1 → 2:1 → 1:0)で精製し、1-(2-フルオロエチル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-5-アミン(4.8 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 4.10-4.90 (4H, m), 7.09及び8.59 (1H, s), 8.20及び8.26 (1H, brs)
製造例97
水(30 ml)及びメタノール(30 ml)中の1-(2-フルオロエチル)-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-5-アミン(4.8 g)の溶液に、硫酸(2.98 g)及び10%パラジウム炭素(2.5 g)を加え、 混合物をバルーン圧下、7.5時間水素化した。反応混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧濃縮した。2-プロパノールを残渣に加え、析出物を濾取し、1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(7 g)を得た。
1H-NMR(D2O) δ 4.25-4.95 (4H, m), 7.66 (1H, s)
製造例98
テトラヒドロフラン(30 ml)中の1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4,5-ジアミン硫酸塩(3 g)の懸濁液に氷冷下、tert-ブチル {3-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)オキシ]-3-オキソプロピル}カルバマート(3.9 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.5 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した（３回）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル → 酢酸エチル:エタノール=8:1)で精製し、tert-ブチル (3-{[5-アミノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマート(2.3 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.36 (2H, t, J=7.1Hz), 3.10-3.27 (2H, m), 4.16 (2H, dt, J=25.5, 5.0Hz), 4.67 (2H, dt, J=47.2, 5.0Hz), 5.27 (2H, brs), 6.75-6.90 (1H, m), 7.23 (1H, s), 9.08 (1H, brs)
製造例99
N,N-ジメチルホルムアミド(12 ml)中のtert-ブチル (3-{[5-アミノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマート(2.3 g)の溶液に室温で、トリエチルアミン(1.48 g)、4-ジメチルアミノピリジン(35.6 mg)及び塩化トリチル(2.2 g)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。アセトニトリルを加え、析出物を濾取し、tert-ブチル (3-{[1-(2-フルオロエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマート(2 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 2.05 (2H, t, J=7.2Hz), 3.00-3.08 (2H, m), 3.23 (2H, dt, J=25.3, 5.1Hz), 4.41 (2H, dt, J=47.1, 5.1Hz)
実施例56
3-({3-アミノ-4-[(3-アミノプロピオニル)アミノ]-2-(2-フルオロエチル)-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例38と同様の方法で、tert-ブチル (3-{[1-(2-フルオロエチル)-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-3-オキソプロピル)カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 2.89 (2H, t, J=6.5Hz), 3.22 (1H, d, J=9.2Hz), 3.34 (1H, t, J=6.5Hz), 3.50 (1H, d, J=9.2Hz), 4.55-4.95 (4H, m), 5.08 (2H, brs), 5.26 (1H, d, J=4.9Hz), 5.84 (1H, d, J=4.9Hz), 8.09 (1H,s)
製造例100
1-メチル-7-ニトロソ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール
製造例96と同様の方法で、1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.93 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.92 (1H, m), 9.03 (1H, s)
製造例101
1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-アミン硫酸塩
製造例97と同様の方法で、1-メチル-7-ニトロソ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾールから標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 7.24 (1H, m), 7.62 (2H, m)
製造例102
ジ-tert-ブチル {(Z)-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)アミノ]メチリデン}ビスカルバマート
製造例64と同様の方法で、1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-アミン硫酸塩から標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 1.52 (9H, s), 3.61 (3H, s), 7.14 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.52 (1H, m)
実施例57
7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-{[7-グアニジノ-1-メチル-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)]メチル}-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例43と同様の方法で、ジ-tert-ブチル {(Z)-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)アミノ]メチリデン}ビスカルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.51 (6H, s), 3.40 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.15-5.30 (3H, m), 5.83 (1H, d, J=4.8Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.27 (1H, d, J=1.0Hz)
IR(KBr) 3400, 3392, 1770, 1672, 1606, 1531 cm-1
製造例103
tert-ブチル {3-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバマート
製造例70と同様の方法で、1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-アミン硫酸塩及び3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸から標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.61 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.65 (3H, s), 7.22 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m)
実施例58
3-({7-[(3-アミノプロパノイル)アミノ]-1-メチル-5-(1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾリオ)}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシラート
実施例43と同様の方法で、tert-ブチル {3-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}カルバマートから標記化合物を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.50 (6H, s), 2.97 (2H, d, J=6.5Hz), 3.36 (2H, d, J=6.5Hz), 3.4 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.15-5.30 (3H, m), 5.82 (1H, d, J=4.8Hz), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2Hz), 8.11 (1H, d, J=1.0Hz)
IR(KBr) 3401, 1770, 1666, 1606, 1525 cm-1
製造例104
N,N-ジメチルホルムアミド(32 ml)中のフェニル [1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]カルバマート(4.6 g)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.08 g)及びtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシラート(1.99 g)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル → 酢酸エチル:エタノール=20:1)で精製し、tert-ブチル 4-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピペラジンカルボキシラート(4.7 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.90 (3H, s), 3.05-3.25 (4H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 4.76 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 7.10-7.30 (16H, m)
実施例59
N,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)中の4-メトキシベンジル 7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシラート(2 g)の溶液に、1,3-ビス(トリメチルシリル)ウレア(3 g)を加え、反応混合物を30分撹拌した。ヨウ化カリウム(680 mg)をこの溶液に加え、混合物を30分撹拌した。tert-ブチル 4-({[1-メチル-5-(トリチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピペラジンカルボキシラート(2 g)をこの溶液に加えた。反応混合物を25℃で23時間撹拌し、酢酸エチル-水-20%塩化ナトリウム水溶液の混合物に注いだ。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び20%塩化ナトリウム水溶液の混合物で洗浄した。有機層を10%トリフルオロ酢酸ナトリウム水溶液（２回）及び20%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を体積約10 mlまで減圧濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテルに加え、懸濁液を1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、乾燥した。
この固体をジクロロメタン(6 ml)に溶解した。この溶液にアニソール(2 ml)及びトリフルオロ酢酸(6 ml)を加えた。反応混合物を4時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルに注いだ。生じた固体を濾取し、乾燥した。この固体を、ODSカラムを用いる分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む溶出液を減圧濃縮した。濃縮物を、濃塩酸で約pH 1に調整し、20% 2-プロパノール水溶液で溶出するダイヤイオン（登録商標）HP-20（三菱化学株式会社）上のクロマトグラフィーを行った。溶出液を減圧濃縮し、2M 硫酸を加えた。混合物を凍結乾燥し、3-({3-アミノ-2-メチル-4-[(1-ピペラジニルカルボニル)アミノ]-1-ピラゾリオ}メチル)-7β-[(Z)-2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2-(1-カルボキシ-1-メチルエトキシイミノ)アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボン酸 硫酸水素塩(679 mg)を得た。
1H-NMR(D2O) δ 1.60 (6H, s), 3.20 (2H, d, J=17.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.45 (1H, d, J=17.7Hz), 3.72 (3H, m), 3.75-3.85 (4H, m), 5.00 (1H, d, J=15.7Hz), 5.24 (1H, d, J=15.7Hz), 5.25 (1H, d, J=4.8Hz), 5.86(1H, d, J=4.8Hz), 7.89 (1H, s)
本出願は、2002年10月30日にオーストラリアで出願した出願番号2002952355及び2003年9月4日にオーストラリアで出願した出願番号2003904813に基づくものであり、該オーストラリア出願の内容は、引用により本明細書に含まれるものである。

Claims (18)

  1. 式[Ｉ]：
    Figure 0004448821
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくはハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくは
    （３）次の（ａ）乃至（ｊ）からなる群から選択されるアシル
    （ａ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイル、
    （ｂ）モノ（又はジ又はトリ）ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｃ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル、
    （ｄ）カルバモイル、
    （ｅ）ベンゾイル、トルオイル及びナフトイルからなる群から選択されるアロイル、
    （ｆ）フェニルアセチル及びフェニルプロピオニルからなる群から選択されるアリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｇ）フェノキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルからなる群から選択されるアリールオキシカルボニル、
    （ｈ）フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルからなる群から選択されるアリールオキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｉ）フェニルグリオキシロイル及びナフチルグリオキシロイルからなる群から選択されるアリールグリオキシロイル、及び
    （ｊ）ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよいアリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレン又はＣ ２ −Ｃ ６ アルケニレンを形成する；
    Ｒ３は、水素又はＣ １ −Ｃ ６ アルキル；
    Ｒ４は、
    Figure 0004448821
    （式中、
    Ａは、
    Figure 0004448821
    （式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨである）、
    Ｒ７は、
    （１）水素、
    （２）Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、
    （３）Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル又は
    （４）次の（ａ）乃至（ｊ）からなる群から選択されるアシル
    （ａ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイル、
    （ｂ）モノ（又はジ又はトリ）ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｃ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル、
    （ｄ）カルバモイル、
    （ｅ）ベンゾイル、トルオイル及びナフトイルからなる群から選択されるアロイル、
    （ｆ）フェニルアセチル及びフェニルプロピオニルからなる群から選択されるアリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｇ）フェノキシカルボニル及びナフチルオキシカルボニルからなる群から選択されるアリールオキシカルボニル、
    （ｈ）フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルからなる群から選択されるアリールオキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカノイル、
    （ｉ）フェニルグリオキシロイル及びナフチルグリオキシロイルからなる群から選択されるアリールグリオキシロイル、及び
    （ｊ）ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される置換されていてもよいアリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、
    Ｒ８は、水素又はヒドロキシ、
    Ｒ９は、
    （１）アミノ、
    （２）モノもしくはジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、
    （３）Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、
    （４）Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノ、
    （５）グアニジノ、
    （６）モノＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノ及びジＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノからなる群から選択されるアシルグアニジノ、又は
    （７）アミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、もしくはＣ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基、
    ｋ、ｍ、ｎ及びｑは、独立して、０又は１であり、
    ｐは、０、１、２又は３である）；
    Ｒ５は、
    （１）カルボキシ又は
    （２）次の（ａ）乃至（ｈ）からなる群から選択されるエステル化されたカルボキシ
    （ａ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル、
    （ｂ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルオキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、
    （ｃ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルカンスルホニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、
    （ｄ）モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、
    （ｅ）Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニルオキシカルボニル、
    （ｆ）Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニルオキシカルボニル、
    （ｇ）ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ビス（メトキシフェニル）メトキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル及び４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチルベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、置換基を有してもよいアリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、及び
    （ｈ）フェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、４−tert−ブチルフェノキシカルボニル、キシリルオキシカルボニル、メシチルオキシカルボニル及びクメニルオキシカルボニルからなる群から選択される、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル；及び
    Ｒ６は、アミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、又はＣ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノである）
    の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくは請求項１で定義されたアシル、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレンを形成する；
    Ｒ３は、水素；
    Ａは、
    Figure 0004448821
    （式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨである）；
    Ｒ７は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル又は請求項１で定義されたアシル；
    Ｒ９は、アミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ又は請求項１で定義されたアシルアミノ；及び
    ｐは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  3. Ｒ８は水素である、請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  4. Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくはハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくは請求項１で定義されたアシル、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレン又はＣ ２ −Ｃ ６ アルケニレンを形成する；
    Ｒ５は、カルボキシ又は請求項１で定義されたエステル化されたカルボキシ；
    Ｒ６は、アミノ又は請求項１で定義されたアシルアミノ；
    Ｒ７は、水素、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル又は請求項１で定義されたアシル；及び
    Ｒ９は、（１）アミノ、（２）モノもしくはジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、（３）請求項１で定義されたアシルアミノ、（４）グアニジノ、（５）請求項１で定義されたアシルグアニジノ、又は（６）アミノもしくは請求項１で定義されたアシルアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  5. Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルもしくは請求項１で定義されたアシル、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレンを形成する；
    Ｒ５は、カルボキシ又は請求項１で定義されたエステル化されたカルボキシ；
    Ｒ６は、アミノ又は請求項１で定義されたアシルアミノ；
    Ｒ７は、水素又は請求項１で定義されたアシル；及び
    Ｒ９は、アミノ又は請求項１で定義されたアシルアミノである、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  6. Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルもしくはＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレンを形成する；
    Ｒ５は、カルボキシ又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル；
    Ｒ６は、アミノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノ；
    Ｒ７は、水素、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイル又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル；及び
    Ｒ９は、アミノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノである、請求項５に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  7. Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、及び
    Ｒ２は、水素、又は
    Ｒ１とＲ２は、一緒に結合してＣ １ −Ｃ ６ アルキレンを形成する；
    Ｒ５は、カルボキシ；
    Ｒ６は、アミノ；
    Ｒ７は、水素又はＣ １ −Ｃ ６ アルカノイル；及び
    Ｒ９は、アミノである、請求項６に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  8. Ｒ４は、
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    （式中、
    Ｒ７、Ａ、ｍ、ｐ及びｑは各々、請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ１４は、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、又はＣ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノ、
    Ｒ１５は、グアニジノ又はモノＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノ及びジＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノからなる群から選択されるアシルグアニジノ、及び
    Ｒ１６は、アミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、もしくはＣ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  9. Ｒ４は、
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    Figure 0004448821
    （式中、
    ｐは、０、１又は２、
    ｑは、０又は１、
    Ｒ７は、水素、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル又は請求項１で定義されたアシル、及び
    Ｒ９は、アミノ、Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ又は請求項１で定義されたアシルアミノである）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  10. Ｒ７は、水素、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイル又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル；及び
    Ｒ９は、アミノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ又はＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノである、請求項９に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  11. Ｒ７は、水素又はＣ １ −Ｃ ６ アルカノイル；及び
    Ｒ９は、アミノである、請求項１０に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  12. 式[ＩＩ]：
    Figure 0004448821
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、請求項１に記載の通りである）
    の化合物もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、
    式[ＩＩＩ]：
    Figure 0004448821
    （式中、Ｒ５及びＲ６は各々、請求項１に記載の通りである）
    の化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させ、式[Ｉ]：
    Figure 0004448821
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々、請求項１に記載の通りである）
    の化合物又はその塩を得ることを含む、式[Ｉ]の化合物又はその塩の製造方法。
  13. 式[Ｉａ]：
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々、請求項１に記載の通りであり、
    Ｒ ９ ａは、
    Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、
    Ｃ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノ、
    モノＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノ及びジＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルグアニジノからなる群から選択されるアシルグアニジノ、又は
    Ｃ ６ −Ｃ １２ アリール（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノもしくはＣ １ −Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるアシルアミノで置換された、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である）
    の化合物又はその塩を、アミノの保護基の脱離反応に付して、式[Ｉｂ]：
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々、請求項１に記載の通りであり、Ｒ ９ ｂは、アミノ、グアニジノ、又はアミノで置換された、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員複素環基である）
    の化合物又はその塩を得ることを含む、式[Ｉｂ]の化合物又はその塩の製造方法。
  14. 式[ＶＩ]：
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ ５ 及びＲ ６ は各々、請求項１に記載の通りであり、Ｒ １０ は請求項１で定義されたエステル化されたカルボキシ、Ｙは脱離基である）の化合物又はその塩を、式[ＶＩＩ]：
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は各々、請求項１に記載の通りである）
    の化合物又はその塩と反応させて、式[ＶＩＩＩ]：
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は各々、請求項１に記載の通りであり、Ｒ １０ は前記の通りであり、
    Figure 0004448821
     はアニオンである）
    の化合物又はその塩を得て、
    式[ＶＩＩＩ]の化合物又はその塩を、エステル化されたカルボキシの保護基の脱離反応に付して、式[Ｉ]
    Figure 0004448821
     （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 及びＲ ６ は各々、請求項１に記載の通りである）
    の化合物又はその塩を得ることを含む、式[Ｉ]の化合物又はその塩の製造方法。
  15. 医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物。
  16. 請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する医薬。
  17. 請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する抗菌薬。
  18. 請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する感染症の治療用医薬。
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