JP4444496B2 - 低温コーティング - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は制御放出、通常は遅放性配合物、特には活性成分を大腸に送達するのに適する組成物に関する。
【０００２】
アミロースを含む組成物が、活性成分を大腸に送達するのに用いることができる剤形の調製において用いられている。このような剤形の調製はＵＳ５，２９４，４４８に記載されており、それには活性成分を水性アミロース−ブタノール複合体から形成されるアミロースの溶液又は分散液と６０℃を超える温度で接触させて膜を形成し、その膜を乾燥させることを含んでいる。６０℃を超える温度は、膜形成組成物を含む溶液又は分散液中でそれぞれアミロースを維持又は溶融するために必須であるものと考えられる。組成物が冷却されたとき、そこから形成される膜中のアミロースはガラス状態である。
【０００３】
ガラス状アミロースはアミロースの非晶質形態の１つであり、他方はゴム状アミロースである。アミロース膜の冷却及び乾燥速度はアミロース膜の調製において重要であると考えられる。冷却速度が遅すぎる場合、アミロースの結晶領域が形成される。膜中の水の量が特定の量を超えている場合、アミロースはゴム形態で形成されることがある。結晶性及びゴム状アミロースの両者は胃腸（ＧＩ）管で消化することができず、大腸への活性物質の送達において用いるための配合物を調製するのに適切であるものとは考えられない。対照的に、ガラス状アミロースは小腸に存在するα−アミラーゼによる攻撃に対しては耐性であるものの、大腸に存在するミクロフローラによって分解されることが見出されている。これらの特性は、それが大腸に活性成分を送達するのに用いることができる剤形の調製に特に適することを意味する。
【０００４】
しかしながら、純粋にガラス状のアミロースを含む外被又は膜は水性環境において膨潤することが見出されており、これらの膨潤した膜は剤形がＧＩ管を通過することで受けるもののような機械的応力を受けたときにそれらの構造的一体性を保持することができない。したがって、アミロースのみを含む膜又は外被は大腸送達において用いるための剤形の調製には不適切である。
【０００５】
アミロースのみを含む膜に関連する不利益を克服するため、アミロース及び膜形成ポリマーを含む混合組成物が調製されている。例えば、ＵＳ５，２９４，４８８を参照。膜形成ポリマーが存在することでアミロースが膨潤する程度が妨がれ、もしくは制限され、ＧＩ管を通過する間の幾らかの構造的一体性が膜に付与される。水溶性可塑剤のようなさらなる成分をこの組成物に添加して最終的な膜又は外被の形成を補助することができる。
【０００６】
「アミロースのみ」の膜の調製と同様に、この混合膜形成組成物からの膜の調製は、その組成物を活性成分と６０℃を超える温度で接触させることを必要とする。前と同様に、これは、コーティング工程に先立って組成物中に存在するアミロースが完全に溶媒和しているか、又は溶融形態にあることを確実なものとするためである。膜を乾燥させたとき、アミロースは好ましくはガラス状態で存在する。ゴム状アミロースを含む外被又は膜が形成されることもあるが、活性物質の放出を促進するためには多孔性の存在を高める必要がある。
【０００７】
ＵＳ５，２９４，４４８に記載される方法に従う剤形の形成は活性成分が温度感受性ではない剤形の調製を完全に満足するものであることが見出されているが、６０℃未満の温度で熱不安定性である活性物質に用いることはできない。したがって、活性物質が６０℃未満で熱不安定性である剤形の調製に用いることができるコーティング方法が必要とされている。本発明は、少なくとも部分的には、この問題に取り組む。
【０００８】
本発明者らは、驚いたことに、６０℃未満の温度で剤形の調製に用いることができる膜形成組成物を調製可能であることを見出した。驚いたことに、形成される膜の構造的一体性はそれらがＧＩ管を通過する間も実質的に保持される。構造的一体性が保持されるため、外被又は膜は実質的に膨潤せず、それがＧＩ管を通過する際に活性物質によって保持されることを意味することが理解されるはずである。しかしながら、以下に記述するように、膜の一部はＧＩ管の特定の点で失われ、弱められ、又は分解する可能性がある。これらの膜は、予期せぬことに、胃及び小腸の両者における消化に対しても耐性であるが、大腸に存在するミクロフローラによって分解される。
【０００９】
本発明の第１の局面は、活性物質をコーティングし、それによって剤形を調製する方法であって、活性物質をアミロース−アルコール複合体、不溶性膜形成ポリマー及び可塑剤からなる水性分散液を含む膜形成組成物と６０℃未満の温度で接触させる工程を包含する方法を提供する。このコーティング工程は５ないし５０℃、好ましくは２０ないし４０℃、より好ましくは３０ないし４０℃、特には３５ないし３７℃の温度で適切に行うことができる。上に示されるように、この本発明の第１局面に従って被膜された剤形は、驚いたことに、それらがＧＩ管を通過する間、それらの構造的一体性を保持することが可能である。これらは胃及び小腸の両者における消化に対して実質的に耐性であるが、大腸に存在するミクロフローラによって分解される。
【００１０】
「膜形成」という用語によっては、その組成物が活性物質（又は活性物質を含む配合物）と接触した際に乾燥によって固化する外被又は膜を形成することが可能であることが理解される。この膜の構造的一体性はそれがＧＩ管を通過する間実質的に保持される。この膜又は外被は胃及び小腸における消化に対して実質的に耐性であり得るが、大腸のミクロフローラによって分解される。
【００１１】
また、本発明の方法を用いて形成された膜又は外被はアミロース及び不溶性セルロース系ポリマーもしくはアクリル系ポリマーの実質的に均一な混合物を含むものと信じられる。均一という用語には、不溶性セルロース系ポリマーマトリックス中にランダムに分散するアミロースの明確な領域を含む膜に加えて、その分散が、例えば、アミロースの領域を不溶性セルロース系ポリマーマトリックス材料と区別することができないようなものである膜が含まれる。
【００１２】
「活性物質」という用語は、低周囲温度を上回る温度、例えば２０ないし４０℃に感受性であり、又は感受性であり得るあらゆる物質を意味するが、この範囲外の温度では分解しない物質をも含むことが理解される。活性成分は、制限されることなく、例えば、食品、医薬又は電気的に導電性の成分であり得る。しかしながら、特には、治療又は診断においてヒト又は獣医学的医薬に有用であるあらゆる化合物又は組成物が含まれる。
【００１３】
好ましい活性成分には、大腸の疾患又はその治療管理が大腸経由で最良に達成される疾患の治療に用途が見出される治療上活性の成分が含まれる。そのような疾患には大腸癌、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及びクローン病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
活性化合物を特定用途に適する他の担体材料と混合できることは理解されるであろう。したがって、特に治療用途には、しばしば活性化合物を１種類以上の増量剤及び潤滑剤、例えば、それぞれ乳糖及びステアリン酸マグネシウムと混合する。治療用の活性化合物の投与量は文献、例えば、ＡＢＰＩデータシート概要に開示される通りであり、又は、時には、化合物のより効率的な送達のためにより少ないものであり得る。活性成分は１種類以上の追加活性成分と共に用いることができる。
【００１５】
「活性物質」という用語には、コートもしくは非コート活性化合物又は成分を収容することができるカプセルも含まれる。したがって、活性物質には、限定されることなく、ペレット、カプセル又は錠剤が含まれる。
【００１６】
活性物質は、単独で、又は担体と混合して、コーティング材料を用いてその物質の一体性を破壊することはないがその組成物の最小膜形成温度を上回る温度でコートする。
【００１７】
「剤形」という用語は、限定されることなく、ヒト又は動物の患者に投与することができ、又は農業又は工業用途に用いることができるあらゆる固形剤形が含まれるものと理解されるべきである。適切な剤形の例には錠剤、ペレット及びカプセルが含まれる。
【００１８】
治療薬の遅放の達成、特には上に論じられるようなそれらの大腸への送達におけるそれらの価値に加えて、本発明の組成物は診断において、例えば、Ｘ線及びＮＭＲ画像診断技術に関連する造影剤のような薬剤の大腸への送達において有用である。他の診断領域としては、アレルギーを診断するために潜在的にアレルゲン性の食品成分を大腸に送達することがある。
【００１９】
「不溶性ポリマー」という用語は、膜形成組成物中に存在するポリマーが水不溶性であることに加えて、水性酸性及びアルカリ性媒体に不溶性でなければならないことを意味するものと理解される。したがって、室温での水に対する膜形成ポリマーの溶解度は１０％ｗ／ｖ未満でなければならない。溶解度のレベルはｐＨ１での水性酸性媒体中では１％ｗ／ｖ未満でなければならず、ｐＨ７．２での水性アルカリ性媒体中では１％ｗ／ｖ未満でなければならない。あらゆる薬学的又は農学的に許容し得る不溶性ポリマーを本発明の膜形成組成物の調製において用いることができる。好ましい膜形成ポリマーには水不溶性セルロース系ポリマー又はアクリル系ポリマーが含まれる。セラックも用いることができる。異なるポリマーの混合物を用いることができる。エチルセルロースを膜形成ポリマーとして用いることが特に好ましい。
【００２０】
「アクリル系ポリマー」という用語にはアクリレート及びメタクリレートポリマーの両者、特にはそれらのコポリマーが含まれ、これらのポリマーにおけるエステル化基は様々な型のもの、例えば、Ｃ_１−１８アルキル基である。好ましい形態のアクリレートポリマーは、分解がｐＨには依存しないＥｕｄｒａｇｉｔ、特にはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ及びＲＳの商標で市販されているものである。
【００２１】
好ましい分子量範囲は、膜形成セルロース材料については４２，０００ないし２８０，０００ｇ／モル（すなわち、ダルトン）であり、膜形成アクリル系ポリマー材料については１５０，０００ないし２５０，０００ｇ／モル（すなわち、ダルトン）であるが、適切である場合には、これらの範囲外の分子量、例えばより大きい分子量を有する材料を用いることができる。
【００２２】
イン・ビボでのセルロース材料の分解は一般にはｐＨ依存性ではなく、アクリレート材料にもこれが当てはまることが好ましい。これは、主ポリマー鎖の側鎖の適切な形態、特には、陽電荷を有するものとは反対に低陰電荷を有し、好ましくは無電荷の側鎖を選択することによって達成される。アクリレート系ポリマーの好ましい形態は、タンブリッジウェルズのＤｕｍａｓ（ＵＫ） ＬｉｍｉｔｅｄによってＥｕｄｒａｇｉｔの商標で販売されているもの、特には分解がｐＨに無関係である材料Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌである。好ましいセルロースポリマー、エチルセルロースは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＳｈｉｎｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰｒｏｄｕｃｔｓによってＥｔｈｏｃｅｌの商標で販売されている。
【００２３】
セルロース系ポリマーの他の好ましい形態にはエチルセルロース・シュードラテックス（ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）溶液が含まれ、これはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）の商標で販売されている。
【００２４】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）は、エチルセルロース（２０ｃＰ、ＵＳＮＦ）、可塑剤セバシン酸ジブチル及びオレイン酸安定化剤の均一溶融物を形成し、その溶融物をアンモニア処理水中に分散させて２５％ｗ／ｗの固体を含む分散液を得ることによって調製する。セバシン酸ジブチルの代わりに、又はそれに加えて、水素化ヤシ油を可塑剤として用いることもできる。可塑剤（セバシン酸ジブチル及び／又は水素化ヤシ油）は、一般には、エチルセルロースポリマーの重量を基準にして２０ないし２４％、好ましくは２１ないし２２重量％を構成する総量で存在する。水中に分散させる前に可塑剤を膜形成ポリマーに添加するプロセスは予備可塑化（ｐｒｅ−ｐｌａｓｔｉｃｉｓａｔｉｏｎ）として知られており、したがって「予備可塑化ポリマー」という用語は理解されるはずである。可塑化は、可塑剤を不溶性ポリマーの水性分散液に添加することによっても達成することができる。
【００２５】
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は、エチルセルロース（１０ｃＰＳ、プレミアグレード）を水に非混和性の溶媒に溶解し；アニオン性界面活性剤及び安定化剤の存在下において水中で乳化し；その粗製エマルジョンを均質化して有機溶媒を除去し、３０％ｗ／ｗの固体を含む水性シュードラテックス分散液を得ることによって製造する。商業的に入手可能なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）分散液は可塑剤を含まない。
【００２６】
アミロース−アルコール複合体の水性分散液の形成は公知であり、ＵＳ５，２９４，４４８に、及びＭｉｌｏｊｅｒｉｃらによってＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３８（１９９６） ７５−８４にも記載されており、アミロースの溶液からアミロース−アルコール複合体の形成によって沈殿させることを必要とする。あらゆるＣ_３−６アルコールをアミロースの沈殿に用いることができる。ブタン−１−オールを溶液からのアミロースの沈殿に用いることが特に好ましい。
【００２７】
本発明の第１の局面に従って調製される剤形は、５ないし４０℃、好ましくは２０ないし４０℃、特には３３ないし３７℃の温度で、０ないし２時間、好ましくは１／２ないし１時間、特には１／２ないし３／４時間にわたって乾燥させる。剤形を乾燥させる温度は、部分的には、コーティングを実施する温度に依存し、好ましくはそのコーティング温度を上回ることがない。剤形を乾燥させる時間は、その膜形成組成物の初期濃度及び選択された乾燥温度のような因子に依存する。長時間の乾燥時間は、それらが最終的な膜の内に結晶領域を生じる可能性があるため、回避するべきである。短時間の乾燥時間は、アミロースが最終形態において非晶質形態、好ましくはガラス形態に保持されることを保証する。
【００２８】
膜形成組成物は、適切には、１ないし１２％ｗ／ｗのアミロース−アルコール複合体、７ないし３０％ｗ／ｗの不溶性ポリマー及び不溶性ポリマーの重量を基準にして２０ないし４０％の可塑剤を含む。膜形成組成物は、アミロース−アルコール複合体の水性分散液を不溶性ポリマー及び可塑剤の水性分散液と混合することによって都合よく調製される。典型的には、不溶性ポリマーの水性分散液を可塑剤の水性分散液と迅速剪断混合することによって予備可塑化する。不溶性ポリマーの予備可塑化を促進するため、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤を分散液の重量を基準にして約０．１％の量添加することができる。その代わりに、分散前に、可塑剤をエチルセルロースポリマーと直接混合することができる。
【００２９】
コーティング工程に用いられる膜形成ポリマーの実際の濃度は、一般には、用いられるコーティング法に依存する。一般には、流延法にはより高い濃度が必要であり、これに対して噴霧法にはより低い濃度が必要である。流延に用いられる組成物は最終組成物の重量を基準にして２２ないし８０％の固体を含むことができ、これに対して噴霧に用いられる組成物は重量基準で１５ないし２５％の固体、好ましくは１６ないし２２％ｗ／ｗを含むことができる。
【００３０】
アミロース−アルコール複合体の水性分散液は、好ましくは、アミロース−ブタノール複合体の分散液である。分散液中のアミロース−ブタノール複合体の濃度は最終分散液の重量を基準にして３ないし１２％の範囲、好ましくは４ないし８重量％、より好ましくは５ないし７重量％、特には６％ｗ／ｗであり得る。
【００３１】
不溶性ポリマーの水性分散液の濃度は最終分散液の重量を基準にして１５ないし３０％の範囲、好ましくは１７ないし２８％、より好ましくは２０ないし２５％ｗ／ｗ、特には２５％ｗ／ｗであり得る。これらの範囲外の濃度を有する分散液を用いることができる。本発明の方法においては商業的に入手可能なエチルセルロース分散液Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を用いることが好ましい。
【００３２】
膜形成組成物の成分を混合する相対比は最終的な膜における不溶性ポリマー対アミロースの望ましい比に依存する。一般には、膜形成組成物における不溶性ポリマー対アミロースの比は形成される最終的な膜又は外被におけるものと同じにするものと理解される。不溶性ポリマー対アミロースの比は１：１ないし７：１の範囲、好ましくは１：１ないし５：１の範囲、特には３：２ないし２：１の範囲であることが好ましい。特定の環境においては、この範囲外の不溶性ポリマー対アミロース比、例えば１０：１を有する膜形成組成物の使用を予想することができる。特に良好な結果が、５：２及び３：２の不溶性ポリマー対アミロース比を有する膜形成組成物を用いてそれぞれ達成されている。
【００３３】
本発明において用いられる膜形成組成物中のアミロースの濃度は、そのアミロースが形成される膜においてガラス形態であるのに十分なものであることが好ましい。
【００３４】
そのガラス状態において、ポリマーの構造は一般には剛性である；ゴム状態においてはポリマー鎖の移動及びポリマーの弾性が高められた領域が見出される。アミロースはガラス転移温度（Ｔｇ）未満でガラス状態として存在する。この温度を通過して昇温すると、アミロースの熱容量が０．５±０．１５Ｊｇ^−１Ｋ^{− １}（ジュール毎グラム毎ケルビン度）急激に増加する。この熱容量の増分はＴｇの同定を可能にするもので、示差走査熱量測定によって測定することができる。Ｔｇ値を得るための手順及びそのようなより初期の手順の参考文献の例はＯｒｆｏｒｄらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．１９８９，１１，９１に示されている。
【００３５】
本発明の膜形成組成物から形成される所定の膜又は外被におけるアミロースの特定のＴｇはその純度及び他の特性に依存する。したがって、例えば、純粋な乾燥アミロースの理論的Ｔｇは２１０℃と予想されるが、水の存在がこの数字を低下させる：１０％ｗ／ｗの水でＴｇは８０℃であり、２０％ｗ／ｗの水で７℃である。α−デンプン分解酵素がガラス状アミロースを容易に分解することはないことが見出されており、この効果はＴｇを２０℃まで上回っても依然として明らかである。このような材料は水性媒体中で１−９のｐＨ範囲にわたって３７℃で、胃又は腸における分解に耐性であるのに十分なだけ不溶性であることが見出されている。しかしながら、これらは大腸に存在する糞便微生物によって産生される酵素で分解される。示されるように、必要とされる遅放性をもたらすガラス状アミロースの能力はそのガラス状アミロースがＴｇを通過して直ちに失われることはなく、したがって、Ｔｇ未満の温度でガラス状態で生成されたアミロースはＴｇ未満の温度に加えてＴｇ又はＴｇを僅かに上回る温度で、そのガラス性を保持しながら、利用することができる。しかしながら、本発明において好ましく用いられるガラス状アミロースは、その組成物の使用が想定される温度、すなわち３７℃の体温を２０℃を超えて下回ることのないＴｇを有する。したがって、アミロースのＴｇは、形成される膜又は外被において、１７℃以上であることが好都合であり、好ましくは少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも約４０℃である。Ｔｇはそれに含まれる水の量を制御することによって予め決定することができる。これは、冷却又は噴霧するアミロース溶液の濃度を変化させることにより、及び生じたゲルを乾燥させることにより達成することができる。
【００３６】
あらゆる所定の条件下における特定のアミロース試料の適合性の最終試験は、水性条件下、特には１−９のｐＨ及び３７℃の温度での加水分解性の分解に耐え、都合よくは、胃及び小腸において通常生じるもののような消化性酵素の存在下での酵素性分解に耐え、しかしながら大腸に通常存在する微生物叢によってもたらされるもののようなアミロース開裂性酵素の存在下において酵素性分解を受けるその能力である。
【００３７】
したがって、形成される膜又は外被中のアミロースは実質的に遊離であり、すなわち、２０重量％以下、好ましくは１０重量％又は５重量％以下しか、胃又は小腸における分解に感受性である物質を含まないことが好ましい。特には、ガラス状アミロースは、好ましくは１０重量％又は５重量％以下、例えば１又は２％以下しかアミロペクチンを含まず、更に都合よくはアミロペクチンにおいて見出される型のグルコシド結合を含むあらゆる物質をも、好ましくは１０重量％又は５重量％以下しか含まない。アミロースと混合された他の物質の存在が胃及び小腸と大腸との間でのこの物質の分解の選択性を低下させることは理解されるであろう。
【００３８】
形成される膜又は外被におけるアミロースの純度についての都合のよい試験は、Ｂａｎｋｓら，Ｓｔａｒｋｅ，１９７１，２３，１１８に記載されるもののような標準検定手順におけるそのヨウ素結合能力によって提供される。例えば、純粋な非誘導体化アミロースはヨウ素と約１９．５ｗ／ｗのレベル（すなわち、１９．５±０．５％ｗ／ｗ）で結合し、これに対して他の主要デンプン多糖、アミロペクチンは２．０ｗ／ｗ未満が結合し、アミロースの誘導体化もこの結合能力を低下させる。したがって、都合よくは、本発明において用いられるアミロースはヨウ素と１５．０％±０．５％ｗ／ｗ以上のレベルまで、好ましくは１８．０％±０．５％ｗ／ｗ以上のレベルまで、特には１９．５±０．５％ｗ／ｗのレベルまで結合する。
【００３９】
本発明において用いられるアミロースの分子量は少なくとも２００００ｇ／モル（ダルトン）であることが好ましく、１０００００ないし５０００００ｇ／モルの範囲の重量が特に好ましい。コーティング組成物において用いられるアミロースの重量が特定の要件及び環境に依存し、上述の重量範囲より下又は上のいずれかの分子量を有するアミロースも有利に用いられることがあることに言及できることは理解されるであろう。
【００４０】
本発明の方法から形成される剤形の放出特性は膜形成組成物及びコーティング条件の性質を変化させることによって制御することができる。剤形からの活性物質の放出は、限定されることなく、外被における不溶性ポリマー対アミロースの比、用いられる可塑剤の量、用いられる外被の厚み及びコートされる活性物質の溶解度特性に依存することが見出されている。
【００４１】
１０：１ないし７：１のような高い不溶性ポリマー対アミロース比を有する組成物は活性物質の放出を有意に遅らせる膜を生じることが見出されている。１：１の低い不溶性ポリマー対アミロース比を有する組成物は薬物（活性物質）の放出を有意の程度まで遅らせる能力に劣る膜を形成することが見出されている。５：２ないし３：２の不溶性ポリマー対アミロース比を有する組成物は、その剤形が胃及び小腸に存在する期間は実質的に薬物の放出を阻害することが可能であるが、続いて薬物の溶解又は放出を許容する膜を形成することが見出されている。
【００４２】
剤形からの活性物質の放出速度は形成される外被又は膜の厚みに依存し、より厚い膜では活性物質の溶解がより高程度に遅れることが見出されている。膜の厚みは、その剤形が胃及び小腸を通過する間は活性成分の放出を妨げるが、大腸においてはそれらの放出を可能にするように適切に選択される。実際には、選択される外被の厚みは、膜形成組成物の性質に加えてコートすることが望まれる活性物質の溶解度にも依存する。不溶性ポリマー対アミロースの比が低い場合又は活性物質の溶解度が高い場合にはより厚い外被を用いることが好ましい。不溶性ポリマー対アミロースの比が高い場合及び活性物質の溶解度が低い場合にはより薄い外被が好ましい。
【００４３】
膜形成組成物において用いられる可塑剤は、その組成物の膜形成特性を抑制しない場合には親水性可塑剤を用いることもできるが、好ましくは本質的に疎水性である。不溶性ポリマーの分散液に添加される可塑剤の量は、その不溶性ポリマーが予備可塑化されているかどうか、すなわち、分散液を形成する前に可塑剤がその不溶性ポリマーに添加されているかどうかによる。不溶性ポリマーが予備可塑化されていない場合、不溶性ポリマーの重量を基準にして２０ないし４０％、好ましくは２４ないし３６重量％の可塑剤を不溶性ポリマーの分散液に、それを膜形成組成物に組み込む前に添加することができる。不溶性ポリマーが予備可塑化されている場合、予備可塑化された不溶性ポリマーの重量を基準にして５ないし１５％の可塑剤を不溶性ポリマーの分散液に、それを膜形成組成物に組み込む前に添加することができる。予備可塑化された不溶性ポリマーに添加される追加可塑剤の実際の量はその不溶性ポリマーが予備可塑化されている程度に依存し、分散液中に存在する可塑剤の総量（予備可塑化ポリマー中に存在する可塑剤の量＋あらゆる追加可塑剤）は不溶性ポリマーの重量を基準にして４０％を超えないことが好ましい。存在する可塑剤が不十分である場合（２０％未満）、その膜は断片の存在を特徴とし、脆く、かつ強度が不十分である。多すぎる可塑剤が存在する場合（４０％超）、その膜はしわの寄った外見を呈し、そのポリマーは半固体状態である。前と同様に、このような膜は剤形がＧＩ管を通過する間に受ける機械的な力に耐えるのには不十分な強度のものである。不溶性ポリマーの重量を基準にして２４ないし３６％の可塑剤を含む膜形成組成物は滑らかで、透明で連続的な膜をもたらし、この膜は良好な機械強度を有するもので、かつそれらを活性物質の大腸送達における使用に適するものとする溶解プロフィールを伴う。
【００４４】
膜中に存在する可塑剤の量は活性物質の溶解プロフィールをもたらすことも見出されている。高濃度の可塑剤は剤形からの活性物質のより遅い放出速度に結びつく。したがって、膜形成組成物中に含まれる可塑剤の量は、部分的には、形成される外被の厚みの他に膜中に存在する不溶性ポリマー及びアミロースの相対量に依存することが理解されるであろう。不溶性ポリマー対アミロースの比が大きい場合には必要とされる可塑剤はより少ない。外被の厚みが大きい場合にも必要とされる可塑剤は少ない。
【００４５】
本発明において用いられる膜形成組成物で用いることができる可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、水素化ヤシ油及びクエン酸トリブチルが含まれる。選択される不溶性ポリマーがＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）である場合、好ましい可塑剤はセバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、水素化ヤシ油及びクエン酸トリブチルであり、特にはセバシン酸ジブチルである。Ａｑｕａｃｏａｔが不溶性ポリマー分散液として用いられる場合、好ましい可塑剤はセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル及びクエン酸トリブチルである。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）が用いられる場合にはセバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチルが特に好ましい。
【００４６】
本発明の第１の局面による方法が熱不安定性活性成分を含む剤形の調製に特に適することは理解されるであろう。したがって、本発明の第２の局面は熱不安定性活性成分を含む剤形を提供し、この剤形は本発明の第１の局面による方法に従ってコートされる。その活性成分はあらゆる適切な担体もしくは賦形剤又はあらゆる他の活性成分との混合された状態で存在していてもよい。「熱不安定性」という用語によっては、その活性物質が不安定であり、６０℃、好ましくは５０℃、特には４０℃を上回る温度で分解する傾向を有することが理解される。
【００４７】
本発明の第１の局面による方法において用いられる疎水性可塑剤を含む膜形成組成物はそれ自体が新規であるものと信じられる。本発明の第３の局面は、アミロース−アルコール分散液、不溶性膜形成ポリマー及び疎水性可塑剤からなる水性分散液を含む組成物を提供する。この組成物の成分の性質及び相対量は上で論じられている。
【００４８】
前に示されるように、本発明の第１の局面に従って調製される剤形には大腸の疾患及び状態における使用、特にその治療管理が大腸経由で最良に行われる治療での使用において、特定の用途が見出される。したがって、本発明は、治療において使用するための本発明の第２の局面による剤形の使用を提供する。
【００４９】
また、本発明は治療方法をも提供し、この方法は本発明の第１の局面に従って調製した剤形を患者に投与することを包含する。
【００５０】
ここで以下の非限定的な例を参照して本発明を説明する。本発明の範囲内にあるこれらの例の変形は当業者には理解されるであろう。
【００５１】
実施例１
３７℃未満で形成したエチルセルロース膜の研究
（ａ） エチルセルロース分散液Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ＥＡ７１００及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０の最小膜形成温度（ＭＦＦＴ）に対する可塑剤の量、組み込み技術及び型の影響を評価するのに用いられる方法
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ＥＡ７１００及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０のＭＦＦＴに対する可塑剤の型、量及び組み込み技術の影響を評価するのに２つの異なる方法を用いた。最小膜形成温度（ＭＦＦＴ）は膜形成組成物が固化して膜を形成する最低温度である。
【００５２】
（ｉ）視認評価
第１のものは分散液をガラスペトリ皿に注ぐことによるものである。これらの分散液をクラス２のクリーンルーム環境において周囲温度（１５−２５℃）で乾燥させ、視認検査した。全ての視覚的な観察を、表１に示される数値格付けシステムを用いて格付けした。これらは２０±５℃で膜を形成するのに必要な可塑剤の水準を示す。同じ数値格付けシステムを用いて実施例２ないし４の混合膜を評価した。
【００５３】
【表１】

【００５４】
（ｉｉ）ＭＦＦＴバーを用いる評価
第２の方法では各々の配合物に特有のＭＦＦＴを決定した。ＭＦＦＴバーを用いた。ＭＦＦＴバーの一端の熱水浴を４６±１℃に設定し、他端の冷水浴を３±１℃に設定した。これにより展開表面に３２．５±１．０℃から１２±１．０℃の温度勾配が形成された。このＭＦＦＴバーを横切る温度勾配を使用前に少なくとも２時間平衡化させた。各々の実験の開始時及び終了時にＪｅｎｗａｙ３０７０デジタル表示温度計を用いて温度を測定した。装置は調節可能な支持体及びアルコール水準器を用いて水平にした。可塑化した分散液配合物をその表面全体に展開した。一旦展開すると、膜は室湿で形成された。膜が乾燥した後、その膜が依然として連続しているバー上の最低温度をＭＦＦＴとして採用した。２つの温度サンプリング点の間で膜が不連続になった場合には、その２つのサンプル抽出した温度のうちの高いほうをＭＦＦＴとして採用した。全ての実験を２回行った。報告されたＭＦＦＴは２回の実験の各々の開始時及び終了時に採用された４つの温度の平均であった。
【００５５】
（ｂ） Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ＥＡ７１００及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０のＭＦＦＴに対する可塑剤の量、組み込み技術及び型の影響の研究
添加した可塑剤の量をそのエチルセルロース分散液の固体含量の％ｗ／ｗで表した。この研究において、このパーセンテージは以下の通りに定義した：
可塑剤の％ｗ／ｗ＝（添加した可塑剤の含量）／（エチルセルロース分散液
の固体含量）×１００
【００５６】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ＥＡ７１００は２５％ｗ／ｗの固体分散液と理解された；Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０は３０％ｗ／ｗの固体分散液と理解された。この定義に基づくと、全てのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）配合物における可塑剤の％ｗ／ｗは単に添加された可塑剤を反映するものであり、存在する本当の量を反映するものではなかった。追加の可塑剤がなくとも、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）は既に２４％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチル可塑剤を含んでいた。したがって、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液に添加される可塑剤の量は、しばしば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）分散液に添加される量よりもかなり少ないものであった。
【００５７】
４種類の異なる可塑剤組み込み技術を評価した。
【００５８】
第１のものは、マグネチック・スターラーを用いて可塑剤を水性エチルセルロース分散液と直接混合するものであった。可塑剤を１／２時間、２４時間及び７２時間混合した。３０パーセントｗ／ｗのセバシン酸ジブチルをＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に添加し、６％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチルをＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に添加した。これらの可塑化した分散液をガラスペトリ皿に２回流延した。
【００５９】
第２の技術はＴｗｅｅｎ８０、界面活性剤の添加を含んでいた。可塑剤及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）をマグネチック・スターラーで５分間混合した。次に、エチルセルロース分散液を添加し、マグネチック・スターラーでさらに３０分間撹拌した。３０分後、水を添加した。次いで、その最終配合物を手動ホモジナイザーに通した。最終配合物をガラスペトリ皿に２回流延し、上述の条件下で乾燥させた。１％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び１０ないし５０％の追加可塑剤を含む組成物を調べた。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０はセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル及びトリアセチンで可塑化した。
【００６０】
第３の技術においては、必要とされる量の可塑剤、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）及びシュードラテックスを高速Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザー混合機で３分間混合した。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含む組成物の追加可塑剤含有率はエチルセルロース固体の重量を基準にして０ないし１２％である。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を含む組成物については、エチルセルロース固体の重量を基準にして１８ないし３０％の可塑剤含有率を調べた。全ての場合において、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）は分散液の重量を基準にして０．０１％存在していた。これらの配合物を密封容器内に一晩放置した。一晩の保存の後にも泡立ったままである配合物はそれ以上調べなかった。そうでなければ、配合物をＭＦＦＴ装置で評価した。用いた可塑剤はセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、ポリプロピレングリコール、グリセロール及びポリエチレングリコール４００であった。
【００６１】
最後の技術においては、Ｔｗｅｅｎ８０、可塑剤及び水を予備混合して粗製エマルジョンとした後、エチルセルロース・コーティング分散液を添加した。可塑剤エマルジョンは、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザー混合機を用いて可塑剤及び水の一部を０．１％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）と混合することにより形成した。次に、この新たに混合した可塑剤エマルジョンを、マグネチック・スターラーで撹拌しているエチルセルロース・コーティング分散液に３０分間かけて添加した。予備研究により３０分の混合時間で十分であることが示唆されていた。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０配合物のみを調べた。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０をセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、ポリプロピレングリコール、グリセロール及びポリエチレングリコール４００で可塑化した。基本配合物は分散液中の固体の重量を基準にして１８ないし３６％の可塑剤及び０．１％ｗ／ｗのＴｗｅｅｎ８０を含む。
【００６２】
結果
マグネチック・スターラーを用いてエチルセルロース分散液を可塑剤と混合することによって形成された配合物からは矛盾する結果が得られた。これらの配合物の特性は速度を増加させて成分を混合することによって改善された。これは、マグネチック・スターラーを高剪断混合機に置き換えることによって達成された。この混合機の高剪断作用は可塑剤とポリマーとのより緊密な混合を可能にした。エネルギーを多く投入することもこの研究における可塑剤の溶媒和速度を高める。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ混合機を代わりに用いた。その混合作用は多量の空気を分散液中に引き込んだ。最終混合物は一晩放置して気泡を分散させた。
【００６３】
高剪断混合手順を用いて得られる可塑化エチルセルロース膜は再現可能であった。油状パッチ又は小気泡構造は見られず、良好な可塑剤の性能が達成されていることが示唆された。ＭＦＦＴは疎水性可塑剤、例えば、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル及びクエン酸トリブチルのみで低下した；親水性可塑剤はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のＴＦＦＴに対してはほとんど、ないし全く効果がなかった。この技術はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）への可塑剤の組み込みにおいては成功した。試験した全ての疎水性可塑剤、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル及びクエン酸アセチルトリブチルは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のＭＦＦＴの低下において有効であることが示されている可塑剤であった。
【００６４】
第４の可塑剤組み込み技術はＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）配合物のために開発された。これは、分散液に添加する前に、５０％の水を含む可塑剤エマルジョンを形成することを包含する。追加の水があることによってその分散液は希釈され、かつ噴霧コーティング時間が増加するため、この技術は前の技術が適切ではない場合にのみ用いた。
【００６５】
この技術を用いて、形成されるＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）膜は再現可能であることが見出され、良好な可塑剤の性能が達成された。前の知見とは反対に、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のＭＦＦＴは選択される疎水性及び親水性可塑剤によって影響を受けた。ＭＦＦＴの低下における親水性可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの成功は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）中に存在する安定化剤及び消泡剤のような他の賦形剤の影響によるものである可能性がある。
【００６６】
可塑化Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）配合物のＭＦＦＴを可塑化Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）配合物のＭＦＦＴと比較した場合、幾つかの共通する特徴が見られた。いずれの場合においても、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル及びクエン酸トリブチルはＭＦＦＴの低下に成功した。他方、グリセロール、ポリエチレングリコール４００及びポリプロピレングリコールは失敗した。セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル及びクエン酸トリブチルによるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のＭＦＦＴの低下並びにセバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びトリアセチンによるＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）のＭＦＦＴの低下は、全て添加した可塑剤の濃度に直接比例するものと考えられる。
【００６７】
実施例２
３７℃未満の温度で形成されるアミロース／エチレン組み合わせ膜の研究
本発明の膜形成組成物の調製において用いられるアミロース−ブタノール分散液をエンドウ豆デンプン粉末から調製した。アミロース画分を、窒素雰囲気下でのエンドウ豆デンプン粉末の連続浸出によって単離した。膨潤ゼラチン化デンプン顆粒（主としてアミロペクチン）を穏やかな遠心（２０００Ｇ）及びガラス焼結フィルター（空隙率２）を通す濾過によって除去した。その濾液にブタン−１−オールを添加することによりアミロースをそのアミロース−ブタノール複合体として沈殿させた。＋１℃で２４時間貯蔵した後、ブタン−１−オール複合体を遠心によって集めた。この複合体を、膜形成組成物に組み込む前に、水中に分散させた。
【００６８】
（ａ） ポリマー配合物のＭＦＦＴの研究
まず、エチルセルロース分散液を必要量の可塑剤で可塑化した。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を実施例１に示される異なる可塑化技術を用いて可塑化した。次に、可塑化したエチルセルロース分散液を水性アミロースアルコール分散液と、マグネチック・スターラーで５分間撹拌することによって混合した。以下の配合物の全てにおいて、エチルセルロース対アミロースの比は分散液中に存在するエチルセルロース及びアミロースの固体の重量を基準とするものである。次いで、最終分散混合物をＭＦＦＴバーの表面に展開した。
【００６９】
様々な温度勾配をＭＦＦＴバーの表面全体に設定した。このような変化はＭＦＦＴがＭＦＦＴバーのいずれかの末端に近すぎることを回避するのに必要であるものと判断された。セバシン酸ジブチル可塑剤を含む配合物のみを調べた。全ての実験は２回行った。１：０、７：１、５：１及び３：１のエチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）又はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）のいずれか）対アミロース重量比を有する配合物を調べた。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）をエチルセルロース分散液として用いた場合には、エチルセルロースの固体の重量あたり２４、３０及び３６％の可塑剤を添加する効果を調べた。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）をエチルセルロース分散液として用いた場合には、エチルセルロースの固体の重量あたり０、４、８及び１２％の可塑剤を添加する効果を調べた。実施例１に示されるように、商業的に入手可能なＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）はエチルセルロースの固体の重量を基準にして２４％のセバシン酸ジブチルを既に含んでいる。
【００７０】
（ｂ） 混合ポリマー・フリー膜の流延
混合ポリマー配合物を上記（ａ）に記述される通りに調製した。それらをＰＴＦＥペトリ皿に注ぎ、ファン支援オーブン（Ｐｉｃｋｓｔｏｎｅオーブン、連続番号１６２５４）において３５℃で乾燥させた。その後、乾燥させた膜を、さらに試験する前に、少なくとも２４時間温度及び湿度制御環境に保存した。飽和炭酸カリウム塩溶液を用いて、２０℃で保存されたデシケータ内を４４％ＲＨに維持した。
【００７１】
これらの混合ポリマー配合物は３５℃の乾燥温度で膜を形成した。しかしながら、形成された膜の幾つかはフリー膜として扱うには脆すぎたり、軟らかすぎたりすることがある。様々なポリマー比の、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース＋４％ｗ／ｗセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース＋３６％ＤＢＳを含む膜が、フリー膜として扱うのが最も容易であるものと考えられた。これらの配合物をさらなる膜の研究に用いた。
【００７２】
結果
（ａ）ポリマー配合物の最小膜形成温度（ＭＦＦＴ）の研究
ポリマー配合物のＭＦＦＴを表２に示す。
【００７３】
【表２】

【００７４】
これらの結果から、アミロース−ブタノール複合体の水性分散液をエチルセルロース分散液に添加することで、最終混合ポリマー分散液のＭＦＦＴがそのエチルセルロース分散液それ自体のものに対して低下することがわかる。全ての混合配合物が３７℃より少なくとも１０℃低いＭＦＦＴを有することが示され、これは、試験した全ての組成物が３７℃での固形剤形への噴霧コーティングに潜在的に適していたことを意味する。ＭＦＦＴが低下する程度は試料中に存在するアミロースの量に依存することが見出された。より多量のアミロースを含む組成物は多量の不溶性ポリマーを含む組成物よりも低いＭＦＦＴを有することが見出された。加えて、組成物中に存在する可塑剤の量を高めることによってもＭＦＦＴが低下することも明らかである。
【００７５】
実施例３
模擬大腸媒体における混合ポリマー膜の消化の研究
エチルセルロース、アミロース及び可塑剤を含む流延及び噴霧混合ポリマー・フリー膜をイン・ビトロ発酵モデルにおける消化について試験した。流延膜は上記実施例２（ｂ）に記載される方法によって形成した。膜の厚みは、各々の場合において予め決定された乾燥固体重量に等しい混合ポリマー分散液を流延することによってできるだけ均一に維持した。
【００７６】
噴霧膜は、３５℃に設定した温度制御チャンバ内で、分散液配合物を大きなスズ箔片上に繰り返し噴霧することによって形成した。卓上扇風機をこのチャンバ内に収容して分散液の乾燥速度を高めた。分散液は、加圧エアロゾル缶に取り付けたスプレーガンを用いて噴霧した。噴霧での損失のため、非常に薄い膜を形成するのにも比較的多量のコーティング分散液が必要であった。このため、噴霧膜を用いる研究は限定された。
【００７７】
全ての膜を２０℃及び４４％ＲＨで７日間保存した後、約（３×１）ｃｍ^２の細片に切断した。これらの膜の細片をＳａｒｔｏｒｉｏｕｓ ２００１ ＭＰ２天秤を用いて正確に秤量した後、紐をかけたナイロンメッシュのバッグに入れた。このバッグのサイズは（２×８）ｃｍ^２であり、メッシュサイズ＝（１×０．４）ｃｍ^２であった。対照はリン酸バッファ中でインキュベートし、試験は糞便スラリー中でインキュベートした。
【００７８】
この研究において用いた模擬大腸媒体は（１０−１５）％ｗ／ｗの新たに***された人間の糞便を含み、以下のバッファ溶液を用いて作製した。
【００７９】

【００８０】
このバッファを少なくとも１５分間煮沸し、塩の溶解を助けることに加えて酸素を除去した。次に、このバッファ溶液を水浴において３７℃に冷却した。この冷却プロセスを通して、このバッファ溶液中で窒素を絶えず泡立てた。このバッファ溶液の半分を対照溶液として用いた。他方の半分には糞便を接種した。必要量の糞便を秤量し、バッファ溶液に添加した。バッファ中の糞便の均一化はｓｔｏｍａｃｈｅｒ器機（ｓｔｏｍａｃｈｅｒ ３５００、Ｃｏｌｗｏｒｔｈ）を用いて行った。この糞便スラリーを５００μｍのふるいを通して濾過し、均質化されなかった繊維状物質を除去した。その後、このスラリー１００ｍｌを各々の試験瓶に充填した。ナイロンメッシュ・バッグ内の膜を加え、それらの瓶を窒素陽圧の下でゴムストッパー及び金属クリンプを用いて密封した。その後、それらの瓶を３７℃のインキュベーター内で撹拌せずに放置した。
【００８１】
インキュベーションの６時間又は２４時間後、ナイロンメッシュ・バッグ内の膜を回収した。膜の細片を注意深く集め、蒸留水で洗浄して濾紙の間で乾燥させた後、２０℃、４４％ＲＨで７日間保存した。７日後、それらの膜をＳａｒｔｏｒｉｏｕｓ ２００１ ＭＰ２天秤で再秤量した。全ての膜断片を注意深く洗浄して集めた。（０．２×０．２）ｃｍ^２ほどの小さい断片はナイロンメッシュに付着していたためそのままにした。消化について試験した混合ポリマー膜の配合が消化後に残留する膜の重量％と共に表３に示されている。
【００８２】
結果
混合ポリマー膜の消化性の研究
この発酵実験における３種類の膜の全ては実験の開始時に異なる重量を有していた。比較を行うため、膜の消化性を消化後に残留する膜のパーセンテージとして表した。表３に示される、残留する膜の重量パーセンテージは以下の通りに算出した：
残留膜の％＝（最終的な膜の重量／初期の膜の重量）×１００
【００８３】
噴霧又は流延によって形成されたアミロース膜は匹敵する消化性プロフィールを有していた。したがって、流延膜が最終的に噴霧コートされた膜の消化性を試験するのに妥当なモデルと考えられた。
【００８４】
消化された膜のパーセンテージと混合Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース膜中に存在するアミロースの量とは関連するように思われた。膜のアミロース含量が増加するに従って重量損失の程度も増加した。これは、膜中の消化性画分がおそらくはアミロースであることを示唆していた。これはヨウ素試験によってさらに確認された。発酵試験において２４時間のインキュベーションから回収した膜をヨウ素で染色して光学顕微鏡の下で見た場合、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース（１：１）＋４％ＤＢＳの膜中に濃い青に変色した領域はなく、膜中のアミロース画分が消化されて除かれたことが示された。これは、この膜中の増加した疎水性可塑剤の存在がアミロースの消化を阻止しなかったことを示していた。
【００８５】
【表３】

連続的なＡｖｅｂｅ膜は生成せず、透明な膜断片のみであった。連続的なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）混合膜が生成したものの、それらはＰＴＦＥプレートから取り除くには脆すぎた。これらの連続膜は容易に亀裂が生じ、試験するのに十分に大きい膜の断片を得ることができなかった。
【００８６】
しかしながら、２４時間の消化を受けたＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース（３：１）及び（５：１）膜を染色するのにヨウ素を用いた場合、この膜の幾つかの領域は、そのような領域が消化を受けなかったものと比較して少ないと思われるものの、依然としてヨウ素で濃い青色に変色した。これは、アミロースが可塑化したエチルセルロースと混合したときも依然として消化性ではあるものの、その消化速度が異なることを示していた。この消化速度の変化は以下の理由の１つ以上によるものである可能性があった。
【００８７】
エチルセルロースの存在の増加により、アミロースドメインがもはやその膜の断面を通して連続ではなくなり、アミロースが酵素の攻撃を受けにくくなっていることがあり得る。この攻撃の受けにくさは、膜中のエチルセルロース対アミロースの比が最も高いときに最高である。
【００８８】
可塑剤の存在もアミロースの消化速度に影響を与えることがあり得る。大部分の細菌酵素は脂肪及び油を消化することができず、非基質表面に自然に引き寄せられることはない。セバシン酸ジブチルの存在がエチルセルロースの存在に直接比例するため、アミロースの消化速度はエチルセルロース対アミロース比が増加するに従って減少する。
【００８９】
第３に、アミロースの消化速度はエチルセルロースによるアミロースの膨潤を抑制することによって影響を受ける可能性がある。他のポリマーの消化が、それらの最大膨潤能力が低下したときに影響を受けることが示されていた（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ及びＧｌｉｋｏ−Ｋａｂｉｒ、１９９５）。
【００９０】
この研究の間の他の重要な観察は、Ａｖｅｂｅによって供給されるアミロース−ブタノール複合体分散液が連続する膜を形成することができないことであった。Ａｖｅｂｅアミロースはジャガイモデンプンから誘導されるアミロペクチンの加水分解によって調製された。この連続膜構造の欠如はその低分子量画分に原因があった。Ａｖｅｂｅからのアミロースにはこの研究において用いた他のアミロースよりも低い分子量画分が存在していた。これは、ポリマーの分子量とその膜形成特性とが直接相関することを示す。より良好な膜形成特性はより大きい分子量のポリマーにおいて見出すことができた。
【００９１】
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース混合膜中のアミロースの消化は噴霧膜を用いてのみ評価することが可能であった。噴霧膜は、流延膜とは異なり、大きな実験誤差を示した。これらは、対照実験においてさえ、それらのスズ箔裏層から剥離する傾向にあり、これは損失を示す。加えて、スズ箔裏層のために、膜の一方の側のみからしか消化が行なわれないことによって消化速度を低下させもする。それにも関わらず、膜の損失はリン酸バッファ中でインキュベートしたものと比較して糞便スラリー中でインキュベートしたＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース膜の方がより大きいものであった。これは、高度に可塑化したＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）膜中のアミロースが消化性であることを示唆していた。その消化速度はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース（５：１）＋４％ＤＢＳ噴霧膜に匹敵するものでもあった。
【００９２】
結論として、３７℃未満の温度で形成された混合膜中のアミロース画分は消化性である。しかしながら、このアミロース画分の消化速度はエチルセルロース対アミロースの比が増加したときには低下する。これは、これらの混合組成物から形成される外被又は膜が大腸への活性成分の送達に適することを示唆する。
【００９３】
実施例４
溶解試験
これらは５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）（３０％）、グルコース（３０％）及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）（４０％）からなるペレット形態を用いて実施した。これらのペレットはＡＧＩペレットと呼ばれた。
【００９４】
５−ＡＳＡは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような状態の治療に用途が見出されることから用いた。リン酸バッファ、模擬胃液及び模擬大腸液のそれぞれにおける一連のコート及び非コートペレットの溶解プロフィールを決定した。
【００９５】
ペレットは、様々な配合変数の影響を研究するように指定されたものに類似する一連のコーティング配合物で噴霧コートした。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系は二元分散解析を用いて研究した。その２つの変数は外被の厚み及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）対アミロース比であった。追加の可塑剤は含めなかった。
【００９６】
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系は三元分散解析を用いて研究した。その３つの変数は外被の厚み、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）対アミロース比及び可塑剤の量であった。
【００９７】
以下の成分をコーティング配合物の調製に用いた：
（ａ）作製して６％ｗ／ｗに濃縮したアミロース−ブタノール複合体の水性分散液：
（ｂ）Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＵＳＡからのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ＥＡ７１００、バッチＮｏ．６０００４１−１。
（ｃ）ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡからのＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０、バッチＮｏ．Ｊ３２０２。
（ｄ）Ｍｅｒｃｋ、ＵＫからの工業級のＴｗｅｅｎ８０、バッチＮｏ．３１３９２２０。
【００９８】
コートしたペレットを以下のもので作製された媒体を用いた模擬胃及び小腸条件において試験した：
（ａ）５Ｎ塩酸、ＡｎａｌａＲ級、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫ、バッチＮｏ．５００６５８２１
（ｂ）オルトリン酸二水素カリウム、ＡｎａｌａＲ級、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫ、バッチＮｏ．Ａ８９０２２５
（ｃ）水酸化ナトリウムペレット、ＡｎａｌａＲ級、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫ、バッチＮｏ．０５０５９４Ｈ２２５Ｓ
（ｄ）Ｓｉｇｍａ、ＵＫからのペプシン、力価１：２５００、バッチＮｏ．４５Ｈ０８６７
（ｅ）Ｓｉｇｍａ、ＵＫからのパンクレアチン、ＵＳＰ仕様に等しい力価、バッチＮｏ．１００Ｈ０１２４
（ｆ）クエン酸、一般目的等級、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫ、バッチＮｏ．３８６３５８０Ｍ
（ｇ）リン酸二ナトリウム、一般目的等級、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫ、バッチＮｏ．５０２９２００Ｍ。
【００９９】
コートしたペレットを、実施例３において述べられる製法に従ってＭｅｒｃｋ、ＵＫからの以下の化学薬品を用いて作製した媒体を用いた模擬大腸条件において、試験した：
（ａ）リン酸水素二カリウム、ＡｎａｌａＲ級、バッチＮｏ．３０２Ａ６０４４７６
（ｂ）リン酸二水素カリウム、ＡｎａｌａＲ級、バッチＮｏ．Ａ８９０２２５５５１
（ｃ）塩化ナトリウム、ＧＰＲ級、バッチＮｏ．Ｌ２０６０３４３２
（ｄ）塩化マグネシウム、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ、ＧＰＲ級、バッチＮｏ．ＴＡ５７６０３２
（ｅ）硫酸第１鉄、ＦｅＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、ＧＰＲ級、バッチＮｏ．Ａ８４３７４０５２２
（ｆ）塩化カルシウム、ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、ＧＰＲ級、バッチＮｏ．ＴＡ６９５３２ ４４５。
【０１００】
（ａ） 水性コーティング配合物の調製
エチルセルロースコーティング分散液をアミロースと混合する前に可塑化した。
【０１０１】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を追加の可塑剤と共に、又はそれなしで用いた。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を追加の可塑剤と混合する場合には、必要量のセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）をＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）に添加し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ混合機を用いて３分間、高剪断混合で混合した。その混合物に覆いをかけ、一晩放置して混合の間に形成された泡を除去した。次に、必要量の可塑化Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液を室温でアミロース−ブタノール複合体分散液と、低速マグネチック・スターラーを用いて混合した。コーティングを行なっている間中、撹拌を維持した。
【０１０２】
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は必要量の可塑剤で直接可塑化することができず、代わりに可塑化剤分散液で可塑化した。ＤＢＳ可塑化剤を５０％のＤＢＳ、０．１％のＴｗｅｅｎ８０（登録商標）及び４９．９％の水で作製した（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ、１９９３）。得られた混合物をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ混合物と混合して粗製エマルジョンを得た。これは新たに調製しなければならなかった。
【０１０３】
したがって、アミロース−ブタノール複合体分散液を添加する前に、マグネチック・スターラーによって３０分間、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）を可塑剤分散液と混合した。撹拌はコーティングを行なっている間中、維持した。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）の可塑化処理は室温で行った。
【０１０４】
調製したコーティング配合物中に存在する各成分の割合に関する全ての計算は乾燥固体の重量を基準とするものであった。これらの実験におけるＤＢＳの全てのパーセンテージは、系の総ポリマー重量ではなく、エチルセルロース乾燥ポリマーの重量のパーセンテージとして表した。ＤＢＳがエチルセルロース可塑剤であり、それがアミロースの添加に先立って組み込まれたことからこのアプローチを採用した。各々の配合物系からの算出の例は以下の通りである：

７：１及び３：１エチルセルロース−アミロース配合物を、同様の方法で調製した。
【０１０５】
（ｂ） 流動床コーティング
ペレットを底部噴霧流動化床において以下の条件下でコートした：
バッチサイズ ４０ｇ
外被重量 ４ｇ
導入口温度 ３６℃
排出口温度 ３２℃
噴霧空気圧 ０．１バール
噴霧速度 ０．６−０．７ｍｌ／分
流動化空気 １３単位
乾燥時間 ３０分
【０１０６】
外被の厚みは、以下の通りに定義される理論的な重量増加、ＴＷＧの観点から表した：
ＴＷＧ＝（外被重量）／（ペレットの重量＋外被重量）×１００
ＴＷＧは試験したペレットについてこれらの条件下で９．１％であった。それらを、溶解試験に先立って、相対湿度４５％で少なくとも４８時間保存した。
【０１０７】
（ｃ） イン・ビトロ溶解研究
コートしたペレットをパドル撹拌溶解試験装置、ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ Ｍｏｄｅ ＰＴＷＳ（Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、ドイツ）を用いて試験した。５００ｍｇの非コートペレットに相当する量のペレットを３７℃に維持した溶解媒体９００ｍｌに入れた。この媒体を１００ｒｐｍで絶え間なく撹拌した。最初の３時間は、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．５）を溶解媒体として用いた。これに続く９時間は、ｐＨ７．２のリン酸バッファを用いた。指定された間隔で３ｍｌの試料を自動サンプラー（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ、Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｔｙｐｅ ＰＴＦＣ１、ドイツ）によって採取した。次に、これらの試料をＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ５５４）を用いて、０．１Ｎ ＨＣｌについては３０２ｎｍで、リン酸バッファについては３３２ｎｍで吸光度を測定した。
【０１０８】
最も許容し得るコーティング配合物からの５−ＡＳＡのイン・ビトロ放出を模擬胃腸条件下でさらに評価した。最初の３時間は新たに調製した模擬胃液（０．３２％ｗ／ｖのペプシンを含む０．１Ｎ ＨＣｌ）９００ｍｌを溶解媒体として用い、次に、さらに９時間を新たに調製した模擬腸液（１％ｗ／ｖのパンクレアチンを含む０．２Ｍリン酸バッファ）９００ｍｌに置き換えた。吸光度を測定する前に、これらの試料を遠心して０．２μｍフィルターを通して濾過した。
【０１０９】
５−ＡＳＡは酸中及びリン酸バッファ中の両者において線形に吸光することが従来示されている。コートしたペレットから放出される５−ＡＳＡの濃度をこれらの較正調査から算出した。
【０１１０】
グルコースの放出
グルコースのイン・ビトロ放出を酸／リン酸バッファ混合溶液及び５−ＡＳＡについて上に記載される手順を用いて評価した。グルコースの濃度はＧｌｕｃｏｓｅ−ＧＯＤ ＰＥＲＩＤ（登録商標）診断キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ）を用いて測定した。
【０１１１】
（ｄ） 模擬大腸媒体を用いるイン・ビトロ発酵研究
この発酵試験システムは、フリー膜の消化性を試験するのに前に用いられたバッチ培養試験システムであった。このシステムを試験して振盪及び非振盪試験条件における非コートペレットの放出性能を比較した。発酵媒体の容積及びペレットの量も変化させてこの媒体内での５−ＡＳＡについての最適試験条件を調べた。全ての実験は２回行った。
【０１１２】
大腸におけるコートしたペレットからの５−ＡＳＡの放出を研究する前に、糞便スラリーにおける５−ＡＳＡの安定性を調べる研究を行った。この研究においては、既知量の５−ＡＳＡ粉末を嫌気的に密封した瓶内の糞便スラリー及びリン酸バッファの各々１００ｍｌに添加し、その瓶を以下に述べられる試験手順と同じ条件下で振盪した。試料を周期的に採り、試験試料と同じ方法で処理した。これらの試料中の５−ＡＳＡの含量を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
【０１１３】
試験に先立って既知量のペレットを１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌに最大で３０分浸漬した後、嫌気的に密封した瓶内の模擬大腸媒体に移した。これらの瓶を窒素の陽圧下で密封し、この実験を通してのローター・アームの速度が１００ｒｐｍである、３７℃のインキュベーター振盪器内に水平に寝かせた。指定された時間に、２．０ｍｌの試料をこれらの瓶から採取した。これらの試料を１３００ｒｐｍで５分間遠心した。透明な上清を除去し、２回目の遠心を１３０００ｒｐｍで５分間行った。最後に、上清を０．２μｍのフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【０１１４】
この「酸」予備処置は、形成される外被を、それらが模擬大腸媒体に露出される前に強化する効果を有するように思われた。
【０１１５】
溶解試験の結果
（１）酸／リン酸バッファ混合溶液中の５−ＡＳＡの溶解プロフィールに対する外被の厚みの効果
（ａ）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系
外被の厚みの違いによる効果を２．５：１；５：１；７：１及び１０：１のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）対アミロース比について調べた。溶解プロフィールに対する厚みの効果が５：１より上のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比では小さかったため、結果を２．５：１及び５：１の比についてのみ図１及び２に示す。外被の厚みが５％ＴＷＧから１５％ＴＷＧに増加するに従い、溶解試験において放出される５−ＡＳＡの量は減少した。厚みの効果はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）対アミロース比が最低（２．５：１）であるときに最も顕著であった。
【０１１６】
（ｂ）Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系
これらの結果はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系について得られたものに類似していた。外被の厚みが５％ＴＷＧから１５％ＴＷＧに増加するに従い、溶解研究において放出される５−ＡＳＡの量は減少した。
【０１１７】
（２）酸／リン酸バッファ混合溶液中の５−ＡＳＡの溶解プロフィールに対する不溶性ポリマー対アミロースの比の効果
（ａ）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）対アミロースの比を２．５：１から１０：１に変化させる効果を５％ＴＷＧの一定の外被厚について調べた。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）対アミロースの比が増加するに従い、溶解は遅延し、放出される５−ＡＳＡの量は減少した。これらの結果を５％ＴＷＧの外被厚について図３に示す。溶解は５：１を上回るＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比で大きく遅延した。同様の結果が、ＴＷＧ１０％及び１５％のコーティング厚を用いる実験を繰り返すことによって得られた。得られた結果により、外被厚を増加させることによって５−ＡＳＡの放出も遅延するという上記の知見が確認された。
【０１１８】
（ｂ）Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系
これらの結果はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系について得られたものに類似する。不溶性ポリマー（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））の割合が増加するに従い、溶解試験において放出される５−ＡＳＡの量は減少した。
【０１１９】
（３）酸／リン酸バッファ混合溶液中の５−ＡＳＡの溶解プロフィールに対する可塑剤の割合の効果
（ａ）Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系
商業的に入手可能なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）は追加の可塑剤を含んでいない。したがって、５％、１０％及び１５％ＴＷＧの外被厚及び５：１、７：１及び１０：１の不溶性ポリマー対アミロース比を有するコーティングへの２４％ないし３６％ｗ／ｗのセバシン酸ジブチル可塑剤の添加を調べた。それらの結果を、ＴＷＧ１０％及び５：１のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）：アミロース比について図４に示す。同様の結果が調べた他のコーティング配合物について得られた。これらの結果から、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）可塑剤の量が２４％ｗ／ｗから３６％ｗ／ｗ（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）固体を基準に算出）に増加するに従って放出される薬物の量が減少したことが明らかである。
【０１２０】
（ｂ）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系について記載されるものに類似する結果が得られた。この場合、商業的に入手可能なＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）は既に２４％の可塑剤を含んでいるため、エチルセルロースポリマーの重量を基準にして０ないし１２％の可塑剤を添加した。
【０１２１】
（４）イン・ビトロ発酵システムにおけるコートしたペレットからの５−ＡＳＡの比放出に対する不溶性ポリマー対アミロースの比の効果
（ａ）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系
１：１、１．５：１、２：１、３：１及び４：１のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比及び５％、１０％及び１５％ＴＷＧの外被厚を有するコーティング配合物を調べた。図５には、１．５：１のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比及び１０％ＴＷＧを有するコーティングの比放出（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ）が示されている。同様の結果が他のコーティング配合物から得られた。一般には、５−ＡＳＡの放出速度は配合物中のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の割合が増加するに従って抑制された。
【０１２２】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース（１．５：１）＋４％ＤＢＳ、ＴＷＧ＝１０％でコートしたペレットは、リン酸対照と比較して、糞便試験化合物中で非常に早い放出を示した。２：１未満のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比を有する組成物は試験の最初の５時間以内に幾らかの放出を示すことが観察された。
【０１２３】
（ｂ）Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系
この系の結果はＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／アミロース系のものに広く類似する。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）：アミロース（２：１）＋３６％ＤＢＳ、ＴＷＧ＝１０％でコートしたペレットは上部胃腸管における最小早期薬物放出と大腸における十分に大きい薬物放出との最適バランスを示した。
【０１２４】
両者の系で、早期の放出に関して大きく妥協することなく容易な消化を可能にするのに十分な比のアミロースを有するコーティングについて最適条件が見出された。これらの条件は、１．５：１及び２：１のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース比のそれぞれで、及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）：アミロース（２：１）＋３６％ＤＢＳ、ＴＷＧ＝１０％で満たされるものと考えられる。
【０１２５】
（５）グルコースの放出
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）：アミロース（１．５：１）＋４％ＤＢＳ、ＴＷＧ＝１０％でコートしたペレットからのグルコースの放出は同じ条件下での５−ＡＳＡの放出よりもかなり大きいことが観察された（図６）。同様の結果がＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）：アミロース（２：１）＋３６％ＤＢＳ、ＴＷＧ＝１０％でコートしたペレットについて得られた。グルコースは５−ＡＳＡよりも可溶性である。これは、このコーティング組成物が可溶性に劣る物質の放出を制御するのにより適することを示唆する。中程度から高度に水溶性の活性成分を含む経口投与可能な配合物の大腸送達は、厚い外被の形成、もしくはより高い不溶性ポリマー対アミロース比を有する膜形成組成物の使用のいずれか、又は両者の組み合わせを必要とする。
【０１２６】
実施例５
安定性の研究
安定性の研究を、制御された相対湿度の条件において、Ｍｅｒｃｋ、ＵＫからの化学薬品を用いて行った。
【０１２７】
（ａ）シリカゲル、工業級、Ｍｅｒｃｋ、Ｕ．Ｋ．、バッチＮｏ．７０１９９８０Ｎ
（ｂ）炭酸カリウム、一般目的試薬級、Ｍｅｒｃｋ、Ｕ．Ｋ．、バッチＮｏ．Ｋ２１９２８４３５５３０
（ｃ）硝酸ナトリウム、ＡｎａｌａＲ級、Ｍｅｒｃｋ、Ｕ．Ｋ．、バッチＮｏ．Ｃ２１６４６６５０２
５：１、７：１及び１０：１のＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）対アミロース比；５、１０及び１５％ＴＷＧの外被厚並びにその水性分散液中に用いられるエチルセルロース固体の重量を基準にして２４、３０及び３６％の可塑剤を有するコーティングを含む配合物を、２０℃で、０％相対湿度（ＲＨ）、４４％ＲＨ及び７８％ＲＨでの保存に対するそれらの安定性について調べた。
【０１２８】
結果
所定の配合物の外被厚を変化させることにより、最も薄い外被、５％が２０℃、０％及び４４％ＲＨでの１ヶ月保存に関しては不安定であるが、２０℃、７８％ＲＨでは安定であることが示された。他方、１０％及び１５％の外被厚は調べた保存条件の全てで安定であることが示された。外被厚は外被の安定性に影響を及ぼしていた。より厚い外被を有する配合物は保存に関してより安定であることが見出された。
【０１２９】
所定の配合物中の可塑剤の量を変化させることにより、この変数も外被の安定性に影響を及ぼすことが示された。可塑剤の影響は低湿度で最も顕著であり、配合物は高相対湿度の条件下で保存したときにより安定であった。
【０１３０】
エチルセルロース対アミロースの比を５：１から１０：１に変化させた場合、外被は４４％以上の相対湿度で保存したときにのみ安定であった。
【０１３１】
５−ＡＳＡを活性成分として含む剤形を、様々な量の追加ＤＢＳ、０％、４％、８％及び１２％を含有する、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含む膜形成組成物で５−ＡＳＡペレット核をコーティングすることによって形成した。コーティング直後の溶解の結果は、薬物放出の観点からは、この４種類の配合物から形成された外被の間にほとんど相違がないことを示した。しかしながら、周囲温度及び湿度で１ヶ月保存したときには、追加の可塑剤を含む配合物のみが安定であることが見出された。僅かに４％の追加可塑剤で十分であることが示された。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）／アミロース系を用いた場合と同様に、配合物を４４％ＲＨ以上の条件下で保存したときにより高い安定性が観察された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ ＥＡ７１００：アミロース（２．５：１）を用いて３５℃でコートしたＡＧ１ペレットの溶解の結果に対する外被厚の効果を表す図である。
【図２】 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ ＥＡ７１００：アミロース（５：１）を用いて３５℃でコートしたＡＧ１ペレットの溶解の結果に対する外被厚の効果を表す図である。
【図３】 ３５℃で５％ＴＷＧまでコートしたＡＧ１ペレットの溶解の結果に対するＳｕｒｅｌｅａｓｅ ＥＡ７１００：アミロース比の変化の効果を表す図である。
【図４】 １０％ＴＷＧ厚までコートしたＡＧ１ペレットの溶解に対する、Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ３０：アミロース比（５：１）における可塑化剤含量の変化の効果を表す図である。
【図５】 ＡＧ１ペレットからの薬物放出のイン・ビトロ消化性研究の結果を表す図である。
【図６】 Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ ＥＡ７１００：アミロース（１．５：１）を用いて３５℃でＴＷＧ＝１０％までコートしたＡＧ１ペレットからのグルコースの溶解の結果を表す図である。

Claims (16)

1. 活性物質をコーティングし、それによって剤形を調製する方法であって、活性物質を、アミロース−アルコール複合体、不溶性膜形成ポリマー及び可塑剤からなる水性分散液を含む膜形成組成物と６０℃未満の温度で接触させることを包含し、前記膜形成ポリマーの水溶解度が室温で１０％ｗ／ｖ未満で、ｐＨ１の水性酸性媒体中では１％ｗ／ｖ未満、およびｐＨ７．２の水性アルカリ性媒体中では１％ｗ／ｖ未満である方法。
2. コーティング工程を５ないし５０℃で行う請求項１に記載の方法。
3. コーティング工程を３０ないし４０℃で行う請求項２に記載の方法。
4. 膜形成組成物が７ないし３０重量％の不溶性膜形成ポリマーを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 不溶性膜形成ポリマーがセルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー又はセラックである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 膜形成組成物が１ないし１２重量％のアミロース−アルコール複合体を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. アミロース−アルコール複合体がアミロースとＣ _３−６ アルコールの複合体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. アミロース−アルコール複合体がアミロース−ブタン−１−オール複合体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. アミロースが少なくとも２０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 膜形成組成物が不溶性膜形成ポリマーの重量を基準にして２０ないし４０％の可塑剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 可塑剤がセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル及び水素化ヤシ油からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 膜形成組成物中の不溶性膜形成ポリマー対アミロース−アルコール複合体の比が７：１ないし１：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記比が１：１から５：１である、請求項１２に記載の方法。
14. 活性物質が薬学的に活性な薬剤である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 請求項１４に記載の方法によって調製される、治療において用いるための剤形。
16. 大腸の障害又はその治療が大腸経由で最良になされる障害を有する患者の治療に使用される、請求項１５に記載の剤形。

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