JP4441829B2 - キチン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、極性有機溶媒に可溶で、一級水酸基と二級水酸基の選択的な修飾も可能なため、各種誘導体合成の前駆体として有用なN−フタロイル化N−脱アセチル化キチン等のキチン誘導体及びその前駆体を、穏和な条件で効率よく製造できる方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
キチンはN−アセチル−D−グルコサミンがβ(1→4)グリコシド結合した直鎖状ムコ多糖である。このキチンと化学構造が類似している天然多糖にグルコースを構成単位とする直鎖状ホモポリマーであるセルロースがある。キチンは化学構造上はセルロースのグルコース残基のC−2位の水酸基がアセタミド基で置換されているだけで、結晶構造上もセルロースとの類似性が挙げられている。
【0003】
しかし、キチンはC−2位のアセタミド基がC−3位の第2級水酸基と水素結合を形成し、さらにこの水素結合が他の残基のC−6位の第1級水酸基と水分子を介して水素結合しているため、結晶構造が非常に強固なものとなり、セルロースに比べて溶解性、反応性に乏しい。
【0004】
キチンを濃アルカリ水溶液中加熱をすることで得られるN−脱アセチル化キチンはキトサンとも呼ばれ、酢酸水溶液などの希酸に溶解するが、一般的な有機溶媒には不溶である。N−脱アセチル化キチンをN−フタロイル化して得られるN−フタロイル化N−脱アセチル化キチンは、ジメチルホルムアミド、ジメチルサルホキシドの様な双極子モーメントが大きな溶剤に可溶となり、その後の化学修飾に有用な前駆体となることが、栗田らの報告(Kurita, K., et al., Macromol. Chem., 183, 1161 (1982))等により知られている。
【0005】
西村らはキトサンと無水フタル酸をジメチルホルムアミド中、130℃で反応させることによりN−フタロイル化キトサンを合成した(Nishimura, S.-I., et al., Macromol., 24, 4745(1991))。しかしこの方法では反応の初期状態が不均一系であるため、糖水酸基のO−アシル化反応も進行する可能性がRoulらにより指摘されている(Roul, D.K., et al., Macromol., 26, 5999 (1993))。
【0006】
一方、均一系で反応させるためにキトサンを酢酸−水−メタノール中室温で攪拌することで、アミノ基への選択的なアシル化反応が進行することが、平野らの報告(Hirano, S., et al., Carbohydr. Res., 92, 323 (1981))により明らかにされている。しかし、この系内でのフタル酸残基の置換度はグルコサミン残基あたり0.5〜0.6に留まることが同論文で報告されている。
これらの報告のように、従来はN−脱アセチル化キチンを、副反応をおこさず、完全にN−フタロイル化することは困難であった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、N−脱アセチル化キチンのN−フタロイル化反応等を選択的に効率よく行える製造法を提供するものである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
即ち本発明は、N−脱アセチル化キチンに、一般式(I)
【化4】
(式中、Xは、複数ある場合は各々独立に、水素原子を除く一価の基を示し、nは1〜10の整数である)
で示される酸無水物を反応させて、前記N−脱アセチル化キチン中のアミノ基を一般式(II)
【化5】
(式中、Xは、複数ある場合は各々独立に、水素原子を除く一価の基を示し、nは1〜10の整数である)
で示される基とするキチン誘導体の製造法において、前記反応を酸性条件で開始し、途中で塩基性条件に変えて反応を継続することを特徴とするキチン誘導体の製造法に関する。
【0009】
また本発明は、前記酸性条件がpH5.5以下であり、前記塩基性条件がpH8.5以上であるキチン誘導体の製造法に関する。
また本発明は、反応溶媒として水及びアルコールの混合物を用いる前記キチン誘導体の製造法に関する。
【0010】
また本発明は、前記の製造法により得られるキチン誘導体を加熱して閉環させ、一般式(II)で示される基を一般式(III)
【化6】
(式中、Xは、複数ある場合は各々独立に、水素原子を除く一価の基を示し、nは1〜10の整数である)
で示される基とするキチン誘導体の製造法に関する。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明において、N−脱アセチル化キチンとは、キチンのN−アセチルグルコサミン残基中のN−アセチル基を脱アセチル化させたもので、その脱アセチル化度はN−アセチルグルコサミン残基あたり0.5〜1.0のものであることが好ましい。なお、その中で、キチンの脱アセチル化度が高く、希酸溶液に可溶なN−脱アセチル化キチンは一般にキトサンといわれる。本発明のN−脱アセチル化キチンとはこのキトサンを含む。
【0012】
本発明の製造法は、下記反応式において、(A)で示される構造単位を有するN−脱アセチル化キチンのアミノ基と、前記一般式(I)で示される酸無水物 (B)を反応させ、(C)で示されるキチン誘導体(以下、これらの化合物をN−(2−カルボキシ)ベンゾイル化N−脱アセチルキチン類と総称する)を製造する方法に関するものである。
【0013】
【化7】
【0014】
ここで、前記一般式(I)で示される酸無水物(B)とは、無水フタル酸又はその誘導体であり、無水フタル酸、テトラヒドロ無水フタル酸、ヘキサヒドロ無水フタル酸、または、それらの6員環を構成する炭素原子に結合する水素原子の1〜10が、一価の基Xで置換されたものである。Xが複数存在する場合は、各々独立である。
【0015】
Xで示される一価の基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、フェニル基等のアリール基、ベンジル基等のアラルキル基、ビニル基、アリル基等の重合性不飽和二重結合を有する炭化水素基などの炭素原子数1〜20の炭化水素基、カルボキシル基、スルホ基(−SO3H)、ホスホン基(−PO3H2)、ホスフィン基(−PO2H2)等の酸性を示す基、前記炭化水素基の一部の水素原子が前記酸性を示す基や前記ハロゲン原子で置換された基、アクリロキシアルキルオキシ基、メタクリロキシアルキルオキシ基等(アルキル基の炭素数1〜10のものなど)の重合性不飽和二重結合を有する基などの有機基をあげることができる。
【0016】
さらに、本発明の製造法は、前記製造法により得られるN−(2−カルボキシ)ベンゾイル化N−脱アセチルキチン類を加熱し、前記一般式(II)で示される基を閉環させて、前記一般式(III)で示される基とする下記(D)で示される構造単位を有するキチン誘導体(以下、これらの化合物をN−フタロイル化N−脱アセチルキチン類と総称する)を製造するものである。
【0017】
【化8】
【0018】
本発明の製造法において、反応は、反応系のpHが酸性条件下で開始する。
ここでいう反応系のpHとは、前記一般式(I)で示される酸無水物を添加する直前の、N−脱アセチル化キチンを溶解した溶液のpHをいう。酸性条件下としては、pHが5.5以下であることが好ましく、pHが1.0〜5.0であることがより好ましく、pHが2.0〜4.5であることがさらに好ましい。ここで反応開始時のpHが5.5を超えるとN−脱アセチル化キチンが溶液に溶解せず、系が不均一となりN−アシル化反応の進行が損なわれる傾向にある。
【0019】
酸性条件にする方法に特に制限はないが、有機酸を添加することが好ましく、反応性及び安価で容易に入手できる材料として、酢酸、クエン酸、リンゴ酸等が好ましい。
【0020】
本発明の製造法において、反応に用いる溶媒は、水及びアルコールの混合物であることが、脱アセチル化キチン及び加える酸無水物が溶解し、系が均一になるため好ましい。
ここでアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ等が挙げられ、反応効率、安価であることなどからメタノールが特に好ましい。
【0021】
水とアルコールの混合比は、その合計量に対して水を20〜80重量%とすることが好ましく、40〜60重量%とすることがより好ましい。水が20重量%未満であると、脱アセチル化キチンが溶解しにくくなる傾向にあり、80重量%を超えると、添加する酸無水物が溶解しにくくなる傾向にある。
【0022】
本発明においては酸性条件で反応を開始した後、途中で塩基性条件に変更し、反応を継続する。前記塩基性条件としてはpHが8.5以上であることが好ましく、pHが9.0〜12.0であることがより好ましく、pHが9.0〜10.0であることがさらに好ましい。ここで、pHが8.5未満であるとN−脱アセチル化キチンのN−アシル化反応がほとんど進行せず、グルコサミン残基あたりのN−アシル化度が低下する(例えば0.7以下となる)傾向にある。
【0023】
塩基性条件にする方法は特に制限されないが、塩基性成分として無機塩を添加することが好ましく、反応性及び安価で容易に入手できる点で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましく、pHの特に好ましい範囲である9.0〜10.0に制御するためには、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムがさらに好ましい。
【0024】
N−脱アセチル化キチンと一般式(I)で示される酸無水物との混合方法に特に制限はなく、N−脱アセチル化キチンを含む溶液に、酸無水物をそのまま添加するか、酸無水物をアルコール等に溶解した溶液を添加する方法があげられる。反応温度は20〜80℃が好ましく、20〜60℃がより好ましい。80℃を超えると反応物に着色が生じたり、分子量が低下する傾向にある。20℃未満では、反応が進行しにくくなる。また、反応時間は特に制限はないが、12時間〜120時間が好ましい。
【0025】
酸性条件を塩基性条件に変える好ましい時期は、脱アセチル化キチンの分子量と反応させる酸無水物の種類により異なり、酸性条件での反応が飽和した後に変えることが好ましい。反応の飽和は、反応液を一部取り、多量エタノール5%酢酸溶液中に滴下沈殿させた反応物をエタノールで洗浄、乾燥後、その酸価が変化しなくなることにより確認できる。
【0026】
前記一般式(II)で示される基を前記一般式(III)で示される基にするための、加熱による脱水閉環の温度及び時間は、目的とするキチン誘導体の種類や分子量により異なるが、一般に、150〜300℃が好ましく、150〜280℃がより好ましい。300℃を超えると着色が強くなり場合により分解する傾向にある。150℃未満では、閉環反応が鈍化する傾向にある。
なお、反応の終了は、反応物の酸価が1以下になった時間などとして確認することができる。
【0027】
【実施例】
次に、本発明を実施例および比較例により詳細に説明する。なお、以下において、「部」および「%」は、特に断りのない限り、全て重量基準である。
【0028】
実施例
蒸留水1802.8部及び酢酸90.0部を5リットルのセパラブルフラスコ中に仕込み、よく混合した(5%酢酸水溶液)。ついで、N−脱アセチル化キチン(甲陽ケミカル(株)製、商品名 コーヨーキトサンK−50、数平均分子量約50,000)54.1部を添加し、室温で攪拌溶解した。
粘稠溶液が透明で濁りがないことを確認した後、温度を40±3℃に昇温し、2時間攪拌した後、メタノール1802.8部を仕込みさらに1時間攪拌した (pH4.3)。
溶液中に無水フタル酸150.1部を加え反応を開始し、さらに12時間攪拌した。その際沈殿が生じることがあったが、そのまま攪拌を継続して行った。
【0029】
炭酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を別途調整した。
反応液中に上記飽和炭酸ナトリウム水溶液をpH9.0になるよう加えた後、直ちに無水フタル酸を100部加え、さらに40℃で24時間攪拌反応させた。溶液は均一な淡黄色透明粘稠液体であった。
【0030】
この溶液を分子量10,000以下カットの透析チューブ中に入れ、蒸留水に対して外液をかえながら48時間透析を行った。透析後内容物から沈殿物を濾別後、濾液を減圧濃縮した。
無水クエン酸10部、蒸留水50部、メタノール50部を用い、10%クエン酸−水−メタノール溶液を別途調整し、4℃で保存した。この冷却された10%クエン酸−水−メタノール溶液を20リットルのステンレス容器にとり、メカニカルスターラーにて攪拌している中に、濃縮したN−(2−カルボキシ)ベンゾイルN−脱アセチル化キチンナトリウム塩濃縮液を少しずつ滴下し、白色沈殿を得た。
【0031】
白色沈殿を濾取しさらにメタノールで洗浄した後、真空オーブン中80℃で12時間乾燥させ、121.2部の白色粉末であるN−(2−カルボキシ)ベンゾイルN−脱アセチル化キチンを得ることができた(収率83.3%)。
【0032】
このN−(2−カルボキシ)ベンゾイルN−脱アセチル化キチンを10部、1リットルのナス型フラスコにとり、真空下165℃で7時間加熱を行った。この加熱により白色粉末であるN−フタロイルN−脱アセチル化キチン9.5部を得ることができた(収率99.1%)。
【0033】
なお、同定は13C−NMRで行った。資料として、上記N−(2−カルボキシ)ベンゾイルN−脱アセチル化キチン及びN−フタロイルN−脱アセチル化キチンのNMRチャートを図1に示した。13C−NMRの結果よりグルコサミン残基あたり置換度1.0の誘導体が得られたことが確認できた。
【0034】
比較例
前記実施例において、途中で、pHを変えるための飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加しなかったことを除いて、同様に行ったところ、得られた反応生成物は5%酢酸水溶液等の酸性水溶液、5%炭酸ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒にも溶解しなかった。
【0035】
N−アシル化反応を引き続き継続し、72時間後に無水酢酸を68.9部2時間かけて滴下し、N−アセチル化反応を行うことで、5%炭酸ナトリウム水溶液に可溶の生成物を合成した。
この反応生成物は図2にしめす1H−NMRの結果より、N−(2−カルボキシ)ベンゾイル化度が約0.5、N−アセチル化度が約0.5の生成物であることが確認された。
【0036】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、N−脱アセチル化キチンのN−フタロイル化反応等を選択的に効率よく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の製造法により得られたN−(2−カルボキシ)ベンゾイルN−脱アセチル化キチン(a)及びN−フタロイルN−脱アセチル化キチン(b)の13C−NMRチャートである。
【図2】比較例2で得られた生成物の1H−NMRチャートである。
Claims (4)
- 酸性条件がpH5.5以下であり、塩基性条件がpH8.5以上である請求項1記載のキチン誘導体の製造法。
- 反応溶媒として、水及びアルコールの混合物を用いる請求項1又は2記載のキチン誘導体の製造法。
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