JP4144236B2 - （ｓ）−７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 - Google Patents
（ｓ）−７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 Download PDFInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法に関する。(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体、特に、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステルは、血中コレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チタン錯体の存在下、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アールとジケテンとを反応させて、光学純度78％ee、単離収率72％で(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エチルを製造する方法が開示されている（特開平8-92217号公報）。しかしながら、この方法で得られる目的物の光学純度及び単離収率は、決して満足するものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、高い光学純度及び高い単離収率で、目的とする(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体を得る、工業的に好適な(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化６】
【０００６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示される光学活性なシッフ塩基と一般式（２）
【０００７】
【化７】
【０００８】
（式中、Ｒ５は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体、及び一般式（３）
【０００９】
【化８】
【００１０】
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示されるアミンの存在下、式（４）
【００１１】
【化９】
【００１２】
で示される3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アールとジケテンとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（５）
【００１３】
【化１０】
【００１４】
（式中、Ｒ５は、前記と同義である。）
で示される(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法によって解決される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応で使用する光学活性なシッフ塩基は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられる。
【００１６】
又、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられる。
【００１７】
なお、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の最も好ましい態様としては、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３及びＲ４がt-ブチル基である。
【００１８】
前記光学活性なシッフ塩基の使用量は、チタン化合物1molに対して、好ましくは0.2〜2mol、更に好ましくは0.5〜1.5molである。
【００１９】
本発明の反応で使用するチタン化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ５は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられるが、好ましくはイソプロピル基である。
【００２０】
前記チタン化合物の使用量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは0.1〜5mol、更に好ましくは0.2〜3molである。
【００２１】
本発明の反応において使用するチタン錯体は、J.Org.Chem.,58,1515(1993)に記載の方法に準じて合成することが出来、例えば、前記の光学活性なシッフ塩基とチタン化合物を有機溶媒中で反応させることによって得ることが出来る。なお、生成したチタン錯体は、単離することなく反応に使用することが可能である。
【００２２】
本発明の反応で使用するアミンは、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられるが、好ましい態様としては、▲１▼Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全てエチル基、▲２▼Ｒ６及びＲ７がイソプロピル基、Ｒ８がエチル基である。なお、該Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が同時にシクロアルキル基、ベンジル基、アリール基であることはない。
【００２３】
前記アミンの使用量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは0.01〜3mol、更に好ましくは0.02〜2molである。
【００２４】
本発明の反応において使用する有機溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン等の尿素類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、更に好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、特に好ましくは芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２５】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性によって適宜調節するが、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは3〜20gである。
【００２６】
本発明の反応において使用するジケテンの量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは1〜3mol、更に好ましくは1〜2molである。
【００２７】
本発明の反応は、例えば、シッフ塩基とチタン化合物を混合して反応させてチタン錯体を生成させた後、次いで、アミン、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール、ジケテン及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-150〜50℃、更に好ましくは-100〜30℃、特に好ましくは-80〜20℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２８】
本発明の反応により、最終生成物として(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、再結晶、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等にの一般的な方法によって単離・精製される。
【００２９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における光学純度（エナンチオマー過剰率(％ee)）測定及び参考例の定量分析は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００３０】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（光学純度測定）
カラム ；CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；30℃
溶出溶媒 ；n-ヘキサン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン(=94.9/5.0 /0.1(容量比))
流速 ；0.5ml/min.
検出波長 ；254nm
【００３１】
（定量分析）
カラム ；Inertsil ODS-3V（GL Science社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；40℃
溶出溶媒 ；アセトニトリル／0.02mol/lクエン酸緩衝液（=2/1(容量比)）(pH 3.3)
流速 ；1.0ml/min.
検出波長 ；254nm
【００３２】
参考例１（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液の合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びDean-Stark装置を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、3,5-ジ-t-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド7.37g(31.5mmol)、(S)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール3.26g(31.6mmol)及びトルエン40mlを加え、生成する水を除去しながら、還流下（90〜110℃）で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液40ml（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノール10.0g(31.5mmol)を含有）を得た。
【００３３】
実施例１（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
攪拌装置、温度計及び側管付滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、チタンテトライソプロポキシド9.87g(33.0mmol)を加え、次いで、参考例１で合成した(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液40ml（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノール10.0g(31.5mmol)を含有）を反応液の温度が30℃を越えないようにゆるやかに滴下し、室温で1時間反応させチタン錯体を合成させた。その後、反応液を-20℃まで冷却し、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]プロプ-2-エナール9.54g(30.0mmol)をトルエン50mlに溶解したものをゆるやかに加えて30分間攪拌させた。更に、トリエチルアミン0.42ml(3.00mmol)、ジケテン3.28g(39.0mmol)の順で加えて、-20℃で8時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、5.0質量％シュウ酸水溶液100ml、イソプロピルアルコール50ml及び酢酸エチル50mlの混合液に加え、室温で1時間激しく攪拌した。その後、有機層を取り出し、5.0質量％シュウ酸水溶液50ml、水50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物にn-ヘプタン50mlを加えて、1時間激しく攪拌させたところ固体が析出した。この固体を濾過して乾燥させ、淡黄色粉末として(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル11.5g(24.9mmol)を得た(光学純度：85.0％ee、単離収率：83.2％)。
【００３４】
比較例１（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
実施例１において、トリエチルアミンを加えなかったこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル7.07g(15.3mmol)が得られた(光学純度：75.0％ee、単離収率：51.1％)。
【００３５】
実施例２（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
実施例１において、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミン0.52ml(3.00mmol)に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル11.6g(25.1mmol)が得られた(光学純度：81.7％ee、単離収率：84.0％)。
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、高い光学純度及び高い単離収率で、目的とする(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体を得る、工業的に好適な(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法に関する。(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体、特に、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステルは、血中コレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、チタン錯体の存在下、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アールとジケテンとを反応させて、光学純度78％ee、単離収率72％で(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エチルを製造する方法が開示されている（特開平8-92217号公報）。しかしながら、この方法で得られる目的物の光学純度及び単離収率は、決して満足するものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、高い光学純度及び高い単離収率で、目的とする(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体を得る、工業的に好適な(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示される光学活性なシッフ塩基と一般式（２）
【０００７】
【化７】
（式中、Ｒ５は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体、及び一般式（３）
【０００９】
【化８】
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）で示されるアミンの存在下、式（４）
【００１１】
【化９】
で示される3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アールとジケテンとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（５）
【００１３】
【化１０】
（式中、Ｒ５は、前記と同義である。）
で示される(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法によって解決される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応で使用する光学活性なシッフ塩基は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられる。
【００１６】
又、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられる。
【００１７】
なお、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の最も好ましい態様としては、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３及びＲ４がt-ブチル基である。
【００１８】
前記光学活性なシッフ塩基の使用量は、チタン化合物1molに対して、好ましくは0.2〜2mol、更に好ましくは0.5〜1.5molである。
【００１９】
本発明の反応で使用するチタン化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ５は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられるが、好ましくはイソプロピル基である。
【００２０】
前記チタン化合物の使用量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは0.1〜5mol、更に好ましくは0.2〜3molである。
【００２１】
本発明の反応において使用するチタン錯体は、J.Org.Chem.,58,1515(1993)に記載の方法に準じて合成することが出来、例えば、前記の光学活性なシッフ塩基とチタン化合物を有機溶媒中で反応させることによって得ることが出来る。なお、生成したチタン錯体は、単離することなく反応に使用することが可能である。
【００２２】
本発明の反応で使用するアミンは、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられるが、好ましい態様としては、▲１▼Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が全てエチル基、▲２▼Ｒ６及びＲ７がイソプロピル基、Ｒ８がエチル基である。なお、該Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が同時にシクロアルキル基、ベンジル基、アリール基であることはない。
【００２３】
前記アミンの使用量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは0.01〜3mol、更に好ましくは0.02〜2molである。
【００２４】
本発明の反応において使用する有機溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン等の尿素類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、更に好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、特に好ましくは芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２５】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性によって適宜調節するが、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは3〜20gである。
【００２６】
本発明の反応において使用するジケテンの量は、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール1molに対して、好ましくは1〜3mol、更に好ましくは1〜2molである。
【００２７】
本発明の反応は、例えば、シッフ塩基とチタン化合物を混合して反応させてチタン錯体を生成させた後、次いで、アミン、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-プロプ-2-エン-1-アール、ジケテン及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-150〜50℃、更に好ましくは-100〜30℃、特に好ましくは-80〜20℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２８】
本発明の反応により、最終生成物として(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、再結晶、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等にの一般的な方法によって単離・精製される。
【００２９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における光学純度（エナンチオマー過剰率(％ee)）測定及び参考例の定量分析は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００３０】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
（光学純度測定）
カラム ；CHIRALPAK AD-H（ダイセル化学工業社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；30℃
溶出溶媒 ；n-ヘキサン/イソプロピルアルコール/ジエチルアミン(=94.9/5.0 /0.1(容量比))
流速 ；0.5ml/min.
検出波長 ；254nm
【００３１】
（定量分析）
カラム ；Inertsil ODS-3V（GL Science社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；40℃
溶出溶媒 ；アセトニトリル／0.02mol/lクエン酸緩衝液（=2/1(容量比)）(pH 3.3)
流速 ；1.0ml/min.
検出波長 ；254nm
【００３２】
参考例１（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液の合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びDean-Stark装置を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、3,5-ジ-t-ブチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド7.37g(31.5mmol)、(S)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール3.26g(31.6mmol)及びトルエン40mlを加え、生成する水を除去しながら、還流下（90〜110℃）で1時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液40ml（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノール10.0g(31.5mmol)を含有）を得た。
【００３３】
実施例１（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
攪拌装置、温度計及び側管付滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、チタンテトライソプロポキシド9.87g(33.0mmol)を加え、次いで、参考例１で合成した(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノールのトルエン溶液40ml（(S)-2-[N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)アミノ]-3-メチル-1-ブタノール10.0g(31.5mmol)を含有）を反応液の温度が30℃を越えないようにゆるやかに滴下し、室温で1時間反応させチタン錯体を合成させた。その後、反応液を-20℃まで冷却し、3-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]プロプ-2-エナール9.54g(30.0mmol)をトルエン50mlに溶解したものをゆるやかに加えて30分間攪拌させた。更に、トリエチルアミン0.42ml(3.00mmol)、ジケテン3.28g(39.0mmol)の順で加えて、-20℃で8時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、5.0質量％シュウ酸水溶液100ml、イソプロピルアルコール50ml及び酢酸エチル50mlの混合液に加え、室温で1時間激しく攪拌した。その後、有機層を取り出し、5.0質量％シュウ酸水溶液50ml、水50ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物にn-ヘプタン50mlを加えて、1時間激しく攪拌させたところ固体が析出した。この固体を濾過して乾燥させ、淡黄色粉末として(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル11.5g(24.9mmol)を得た(光学純度：85.0％ee、単離収率：83.2％)。
【００３４】
比較例１（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
実施例１において、トリエチルアミンを加えなかったこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル7.07g(15.3mmol)が得られた(光学純度：75.0％ee、単離収率：51.1％)。
【００３５】
実施例２（(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピルの合成）
実施例１において、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミン0.52ml(3.00mmol)に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、(S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸イソプロピル11.6g(25.1mmol)が得られた(光学純度：81.7％ee、単離収率：84.0％)。
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、高い光学純度及び高い単離収率で、目的とする(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体を得る、工業的に好適な(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法を提供することが出来る。
Claims (2)
- 一般式（１）
一般式（２）
式（４）
- 有機溶媒が芳香族炭化水素類である請求項１記載の(S)-7-置換キノリル-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプト-6-エン酸エステル誘導体の製法。
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