JP4412586B2 - エポネマイシンおよびエポキソマイシン類似物およびそれらの用途 - Google Patents
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Description
本願は、2002年1月8日に出願された米国特許出願第60/346,711号、および2002年4月16日に出願された米国特許出願第60/373,011号から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
エポキソマイシン(Epoxomicin)およびエポネマイシン(Eponemycin)は、以下で描写するが、未確認のactinomycete株No.Q996−17およびstreptomyces thiogroscopicus No.P247−271(それぞれ、Hanadaら、.J.Antibiotics 1992,45,1746−1752;Sugawaraら、J.Antibiotics 1990,43,8−18を参照)から単離された天然産物であり、これらは、抗癌活性を示し、また、エポキソマイシンの場合、抗炎症活性を示す。興味深いことに、これらの化合物の両方はまた、20Sプロテアソームに非可逆的に共有結合することが明らかとなっている(Sinら、Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283−2288;Mengら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96,10403−10408;Mengら、Cancer Res.1999,59,2798−2801を参照)。
上述のように、プロテアソームにより媒介される障害を治療するのに有用な新規治療薬を開発する必要がある。本発明は、本明細書中で一般におよびサブクラスで記述されているように、一般式(I)の新規化合物およびそれらの医薬組成物を提供し、
上述のように、天然産物であるエポキソマイシンおよびエポネマイシンの立証された抗腫瘍活性および抗炎症活性だけでなく、それらが20Sプロテアソームを阻害する性能により、これらの化合物およびエポキシケトン類一般の合成および生物学的研究に関心が高まっている。この種の化合物の治療可能性をさらに開発する必要を認識して、本発明は、新規エポキソマイシンおよびエポネマイシン類似物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌および炎症障害の治療に使用できる。さらに一般的には、ある他の実施形態では、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害剤として作用する。
本発明の化合物には、以下でさらに定義するように、一般的(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体が挙げられる:
AとJ、JとD、DとE、およびDとGは、それぞれ別個に、原子価が許容する単結合または二重結合で連結されている;
w、x、yおよびzは、それぞれ別個に、0、1、2、3、4、5または6であるが、x、yおよびzの合計は、0−6である;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、−CN、−ORC、−SR、−NRCRD、−(C=O)RCまたは脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、RCおよびRDの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、あるいは
RCおよびRD、一緒になって、ヘテロ脂環族またはヘテロアリール部分を形成する;あるいは任意の2つの隣接基R1、R2、R3およびR4は、一緒になって、脂環族またはヘテロ脂環族部分、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する;
R5およびR6は、それぞれ別個に、脂肪族、脂環族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環族、アリールまたはヘテロアリール部分である;そして
Qは、O−含有ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環族部分である。
i)Gは、CH2であり、そしてwは、0、1または2である;
ii)x、yおよびzは、それぞれ、1であり、そしてA、J、DおよびEは、それぞれ、−CH2−である;
iii)x、yおよびzは、それぞれ、1であり、そしてA−J−D−Eは、一緒になって、−CH2−CH2−CH2−CH2−を表わす;
iv)xは、0であり、そしてAは、存在せず、yおよびzは、それぞれ、1であり、そしてJ−D−Eは、一緒になって、−CH2−CH2−CH2−を表わす;
v)xは、0であり、Aは、存在せず、zは、0であり、Eは、存在せず、そしてJ−Dは、一緒になって、−CH2−CH2−を表わす;
vi)x、yおよびzは、それぞれ、1であり、そしてA−J−D−Eは、一緒になって、−N=CH−CH=N−を表わす;
vii)x、yおよびzは、それぞれ、1であり、A−J−D−Eは、一緒になって、−CH2−CH2−CH2−CH2−を表わし、Gは、CH2であり、そしてwは、0、1または2である;
viii)x、yおよびzは、それぞれ、0であり、そしてDは、存在しない;
ix)R1、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、保護ヒドロキシルまたは未保護ヒドロキシル、保護チオールまたは未保護チオール、保護アミノまたは未保護アミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、一置換アルキルアミノまたは二置換アルキルアミノであるか、または任意の2個の隣接基R1、R2、R3またはR4は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、
それにより、該アルキル部分の各々は、別個に、置換または非置換、直鎖または分枝、環式または非環式であり、そして該アリールおよびヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換である;
x)R1、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素または低級アルコキシである;
xi)R1、R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、水素またはメトキシである;
xii)R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、メトキシである;
xiii)R1は、水素であり、そしてR2、R3およびR4は、別個に、低級アルコキシである;
xiv)R1は、水素であり、そしてR2、R3およびR4の各々は、メトキシである;
xv)R5は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、C1〜6OR5a、C1〜6NR5aR5b、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R5aおよびR5bは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(NH2)=N(NO2)、−C(=O)OR5c、−C(=O)R5cまたは保護基であり、ここで、R5cが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである;
xvi)R5は、アルキル、シクロアルキル、−CH2OR5a、−CH2NR5aR5b、−CH2アリールまたは−CH2ヘテロアリールであり、ここで、R5aおよびR5bは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(NH2)=N(NO2)、−C(=O)OR5c、−C(=O)R5cまたは保護基であり、ここで、R5cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである;
xvii) R5は、アルキル、シクロアルキル、−CH2OR5a、−CH2NR5aR5b、または置換または非置換−CH2Phであり、ここで、R5aおよびR5bは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(NH2)=N(NO2)、−C(=O)OR5c、−C(=O)R5cまたは保護基であり、ここで、R5cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである;
xviii)R5は、−CH2OHまたはベンジルである;
xix)R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールである;
xx)R6は、低級アルキルまたはアリールである;
xxi)R6は、−CH2CH(CH3)2である;
xxii) Qは、エポキシカルボニル部分である;
xxiii) Qは、以下の構造を有するエポキシカルボニル部分である:
(I)次式の化合物(およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体)):
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、癌および/または炎症障害、および/またはプロテアソームの特定の調節サブユニットの活性化により引き起こされる障害の治療に関連した生体活性を有する。
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高スループットまたは低スループットのフォーマットなどであり得る。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、プロテアソーム阻害活性、抗増殖/抗癌活性および/または抗炎症効果を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
一般に、プロテアソーム阻害剤としての活性を示す;
インビトロまたは科学的に受容可能なモデルを使用する動物研究で維持された適当な細胞株に対して、抗増殖および/または抗癌効果を示す;
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞株に対する抗炎症効果を示す;
ヒトの癌異種移植に対してインビトロ有効性を示す;そして
好ましい治療プロフィール(例えば、安全性、有効性および安定性)を示す。
上述のように、本発明は、癌および/または炎症障害の治療に有用な生体特性を有する新規化合物、ある実施形態では、さらに一般的には、プロテアソーム阻害剤として有用な新規化合物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は、癌(これには、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、リンパ腫、膀胱癌、子宮頚癌、子宮癌、黒色腫および/または皮膚癌、腎臓癌、精巣癌、卵巣癌、胃癌、白血病、脳癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、膵癌または食道性癌が挙げられるが、これらに限定されない)の治療に有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、炎症障害、および/またはプロテアソームの調節サブユニットの活性化により引き起こされる障害の治療に有用である。これらの障害には、炎症、自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、エリテマトーデス、多発性硬化症)、呼吸困難症候群、神経病(例えば、アルツハイマー病)、虚血、悪液質、嚢胞性線維症、新生物およびHIV感染が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、癌および炎症障害の治療に有用な化合物を提供する。いずれの特定の理論ににも束縛されることを望まないが、さらに一般的には、本発明の化合物はまた、プロテアソーム阻害剤として作用することが明らかであり、それゆえ、さらに一般的には、そのプロテアソームで制御される過程(例えば、少数挙げると、細胞周期、NFκBの活性化)により影響される種々の障害に有用であり得る。
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、1個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の1種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形(例えば、錠剤またはカプセル)の送達に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施形態は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、最新技術を示すのに役立つように、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
実施者は、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、および他の物質および方法に関する指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて参考にするための定評のあるペプチド化学文献を持っている。
上記のように、本発明は、上記式(I)を有する新規エポキソマイシンおよびエポネマイシン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。特定の代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
(図式6:ある種の代表的な化合物の合成(ここで、P1およびP2は、それぞれ、描写したように、一定である))
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の10%硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、(所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて)、前記洗浄手順の前に、この抽出物を10%クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度(一般に、45℃未満)で、一定質量まで濃縮した。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、濾過し、そしてバイアルに移し、次いで、高真空下にて、凍結乾燥した後、生体試験用に提供した。
全ての市販の溶媒は、全く精製することなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ヘキサン−酢酸エチル溶媒を使用して、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で実行した。
25gの(1)(0.0566mol)、N−ヒドロキシスクシンイミド12.66g(0.11mol)およびDCC(22.8g、0.11mol)を、−78℃で、ジクロロメタン300mL中に溶解させた。1時間攪拌した後、ジクロロメタン20ml中の16.43gの(2)(0.0541mol)を加え、そして−20℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色発泡体として、24.8g(収率63%)の(3)を得た。
24.8g(0.034mol)の(3)を、0℃で、無水DMF(136mL)に溶解した。この溶液に、ピペラジン29g(0.344mol)を加え、そして0℃で、2時間攪拌し、次いで、その反応混合物を酢酸エチルに注いだ。その有機層を引き続いて水およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、16.72g(97%)の(4)を得た。
(化合物1)
4−ヒドロキシ安息香酸メチル20g(131mmol)を無水DMF(200mL)に溶解した。固形炭酸カリウム(36.3g、263mmol)に次いで3−クロロ−2−メチルプロペン(23.8g、263mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、2時間攪拌した。この反応混合物を水に希釈し、そしてMTBEで数回抽出した。合わせた有機層をNaOH 1Nで洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。その粗製物質(26g)を、次の工程で、直接使用した。
(化合物2)
化合物1(15g、73mmol)をアニリン120mLに溶解した。その混合物を、196℃で、4時間攪拌した。このアニリンを、真空下にて、蒸留により除去した。その残留物を1N HClに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。次いで、それらの有機物を濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル90/10を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
(化合物3)
化合物2(22g、106mmol)を無水CH2Cl2(125mL)に溶解したのに続いて、無水ピリジン(11.23mL、139mmol)を加えた。その混合物を、0℃で冷却し、そしてトリフリックアンヒドリド(triflic anhydride)(21.6mL、28.16mmol)を加えた。5分後、その反応混合物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。この反応混合物を真空下にて濃縮し、そしてエチルエーテルに懸濁した。この懸濁液を濾過し、そして塩をエチルエーテルで洗浄した。この溶液を真空下にて濃縮して、34.91gの化合物3を得た。
(化合物4)
化合物3(34.37g、102mmol)、Pd(OAc)2(6.9g、30.06mmol)および木炭上5%パラジウム(6.9g)を、MeOH(680mL)に懸濁させた。その反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNH4CO2H(20.5g、325mmol)を加えた。15分後、この反応混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、その有機物を濃縮して、オイルを得た。その粗製物質をエチルエーテルで希釈し、それらの塩を濾過により除去した。シリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル:98/2)で精製すると、19.6gの化合物4が得られた。
(化合物5)
化合物4(3g、15.6mmol)をエタノール(32mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.4g、78.1mmol)の水(16mL)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を1N HClに注ぎ、そしてMTBEで抽出した。合わせた有機層を、1N水酸化ナトリウムおよびブラインで1回洗浄した。その粗製物質(化合物4、28g)を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
(化合物6)
L−セリンベンジルエステルHCl(14.14g、61mmol)をCH2Cl2(170mL)に溶解し、続いて、HBTU(22.36g、72.14mmol)、Et3N(29mL、166.47mmol)および化合物4(2.8g、11.93mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、そして1N HClに注ぐことにより、クエンチした。その混合物を、CH2Cl2で4回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、次いで、濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/酢酸エチル:70/30を使用する)で精製すると、18.9gの化合物6が得られた。
(化合物7)
化合物6(18.33g、51.57mmol)をDMF(50mL)およびTBSCl(8.16g、54.14mmol)に溶解し、イミダゾール(8.78mg、128.93mmol)を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてMTBEで3回抽出した。合わせた有機層を、1N HCl、水で洗浄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/酢酸エチル:80/20を使う)で精製して、23.8gの化合物7を得た。
(化合物8)
化合物7(2.0g、4.3mmol)をMeOH(20mL)に溶解したのに続いて、Pd/C(10重量%、20mg)を加えた。次いで、その溶液を水素でフラッシュし、そして水素下にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、その有機物を濃縮して、1.60gの化合物8を得た。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
(化合物9)
N−ベンジルオキシカルボニルロイシンメチルエステル(79g、285mmol)を無水トルエン3000mLに溶解した。その溶液を−78℃で冷却し、そしてDIBAI−Hの1M溶液(598mL、598mmol)を滴下した。−78℃で1時間後、−78℃で、NH4Clの飽和水溶液108mlを加えた。その反応混合物を0℃まで温め、そしてエチルエーテル3000mLに注いだ。得られたスラリーを1時間にわたって激しく攪拌し、次いで、そのアルミニウム塩を濾過により除き、そしてエチルエーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、75gの粗化合物9を得た。この粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用する。
(化合物10)
次いで、化合物9(285mmol)および3−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−2−ブロモプロペン(71.3g、64mmol)を、窒素下にて、無水DMF(1600mL)に溶解した。その混合物を、0℃で冷却し、そしてCrCl2(64g)およびNiCl2(0.64g)を加えた。その反応物を一晩攪拌した。この反応混合物を水4000mLに注ぎ、そしてMTBEで5回抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で1回洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。次いで、その粗緑色オイルをカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/MTBE/i−PrOH(90/10/1)を使用する)で精製して、16.5gの化合物10を得た。
(化合物11)
化合物10(16.5gmmol)をトルエン156mLに溶解した。VO(acac)2(0.42g、0.1.9mmol)を加えたのに続いて、tBuOOH(5〜6M溶液15.6mL)を加えた。得られた深赤色溶液を、室温で、3時間攪拌した。その反応を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、そしてMTBEで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:EtOAc(80/20)を使用する)で精製して、14gの化合物11を得た。
(化合物12)
化合物11(1g、2.3mmol)を酢酸エチル25mLに溶解したのに続いて、Pd/C(5重量%、160mg)を加えた。次いで、その溶液を水素でフラッシュし、そして水素下にて、室温で、2時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、それらの有機物を濃縮して、0.82gの化合物12を得た。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
(化合物13)
化合物8(1.02g、2.7mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、室温で、DEDBT(1.02g、3.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、3.4mmol)を加えた。その反応混合物を15分間攪拌し、そして化合物12(0.82g、2.2mmol)の無水THF(10mL)溶液を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応物を、真空下にて濃縮し、その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/MTBE/EtOH(80/19/1)を使用する)で精製して、0.69gの化合物13を得た。
(化合物14)
DMSO(0.084mL、1.1mmol)を無水CH2Cl2(5mL)に溶解し、その溶液を−78℃まで冷却した。次いで、(COCl)2の2M塩化メチレン(0.4mL、0.68mmol)溶液を滴下したのに続いて、CH2Cl2(5mL)中の化合物13(0.34g、0.52mmol)を加えた。その反応混合物を、−78℃で、45分間攪拌し、そしてトリエチルアミン(0.36mL、2.3mmol)を滴下し、次いで、反応物を0℃まで温めた。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてMTBEで抽出した。合わせた有機層を1N HCl、水で洗浄し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:EtOAc、(80/20)を使用する)で精製して、0.2gの化合物14を得た。
(化合物15)
化合物14(0.25g、0.38mmol)をTHFに溶解し、次いで、室温で、HF:ピリジン錯体(3mL)を加えた。105分後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。得られた溶液をMTBEで数回抽出した。合わせた有機層を1N HClで1回洗浄し、水で2回洗浄し、そして炭酸水素ナトリウム飽和溶液で1回洗浄した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2/EtOH(95/5)を使用する)で精製して、0.156gの化合物15(ER−804191)を得た。
A)培養された癌細胞株の増殖阻害
HT−29ヒト結腸腺癌細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および抗生物質を補充されたMcCoyの5A改変培地(GIBCO)中で培養した。細胞を、100μl培地中、96ウェルプレート中に、7.5×103細胞/ウェルで播種した。37℃で3〜4時間後、2×濃縮された化合物を添加し、細胞を、37℃でインキュベートした。一方のプレートを、3日のインキュベーション後に回収し、他方を、4日のインキュベーション後に回収した。回収の際に、培地を吸引し、100μlのメチレンブルー(50%エタノール中、5mg/ml)を、各ウェルに対して添加した。メチレンブルーを除去した後、室温で30分間インキュベーションを進行させ、ウェルを、水中で4回浸漬によって洗浄した。プレートを空気乾燥した後、100μlのサルコシン(PBS中10mg/ml)を各ウェルに添加し、プレートを、室温で1〜2時間攪拌した。次いで、吸光度を、Titertek Multiscanプレートリーダーで、600nmおよび405nmで測定した。補正されたデータをグラフ化し、化合物のIC50値を計算した。
非癌性細胞に対する所望されない細胞傷害性の指示物質として、化合物を、休止性IMR−90正常ヒト繊維芽細胞に対して試験した。これらの細胞は、血清を枯渇され、複製を休止し、次いで、24時間試験化合物で処理された。次いで、ATP(細胞生存性のマーカー)を、ルシフェラーゼベースのルミネセンスアッセイにおいて測定した。
IMR−90細胞を、非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、グルタミン、および10% FBS、および抗生物質を補充されたMEM培地中に維持した。アッセイの開始時に、96ウェルプレートを、200μl培地中、8×103細胞/ウェルで播種し、37℃でインキュベートした。4日後、細胞を洗浄し、培地を、同じ培地の低血清(0.1% FBS)バージョンで置換した。3日後、試験化合物を添加し、インキュベーションを、さらに24時間継続した。最終的に、ATP濃度を、細胞の溶解および発光基質(ATPLitekit、Packard)の添加後に測定した。
アッセイを、哺乳動物プロテアソームのペプチド加水分解酵素活性を測定するために確立した。これらのアッセイは、元々、公開された研究から適合された(Dubielら、J.Biol.Chem.1992;267:22369;Gardnerら、Biochem.J.2000;346:447;Houghら、J.Biol.Chem.1987;262:8303;Maら、J.Biol.Chem.1992;267:10515;Reidlingerら、J.Biol.Chem.1997;227:24899;Rivettら、Met.Enzymol.1994;244:331;Steinら、Biochemistry.1996;35:3899)。
キモトリプシン様プロテアソーム活性は、ウサギ骨格筋から精製された市販される20Sプロテアソーム(Calbiochem)を使用する。このアッセイは、結合体化された蛍光発生性ペプチド基質(Suc−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC;Calbiochem)を切断し、蛍光生成物AMC(アミドメチルクマリン)を放出するプロテアソームの固有の活性を頼みにする。インヒビター希釈液を、まず、前もって温められた緩衝液(50mM Hepes/KOH、0.5mM EDTA(pH7.5);使用の直前に、SDSを、0.035%の最終濃度まで添加し、DTTを5mMまで添加した)中に4×濃度で調製し、次いでまた、4×最終濃度で、1ウェル当たり50μlの総量で、20Sプロテアソームを添加した。インヒビター、緩衝液、および20Sプロテアソームを、一緒に37℃で15分間、プレインキュベートした。基質の4×溶液をまた、前もって暖められた緩衝液で作製し、25μl/ウェルのこの基質を、15分のインキュベーションの後、添加した。最終反応容量は、100μlであった。プロテアソームの最終反応濃度は、0.5nMであり;基質は、50μMであった。次いで、プレートを、37℃に前平衡化された蛍光光度計中に配置した。5分後、読み取りを、1時間の間、5分ごとに収集し、355nmの励起波長および460nmの放出波長を使用し、動力学的曲線を描いた。
プロテアソームのペプチジル−グルタミルペプチド加水分解(PGPH)活性をまた、測定した。Adamsら(Cancer Res.1999;59:2615)によって報告された方法を、使用した。この方法は、全血から精製されたヒト軟膜白血球由来の単純な細胞溶解物を頼みにする。簡潔には、洗浄された細胞ペレットを、アリコート化し、次いで、5mM EDTA(pH8.0)で溶解し、氷上で凍結し、解凍し、そして10,000×gで遠心分離した。得られた上清を、−80℃で保存した。滴定実験は、7×104白血球から調製された溶解物が、良好な活性を付与することを示唆した。基質はまた、結合体された蛍光発生性ペプチド基質(Z−Leu−Leu−Glu−AMC;Calbiochem)であり、これはまた、加水分解の際に蛍光生成物AMC(アミドメチルクマリン)を放出する。
このアッセイは、全HT−29細胞中のプロテアソーム酵素活性の阻害について試験し、そして発蛍光団に結合された細胞浸透性ペプチド基質を使用する。具体的には、HT−29細胞をプレートし、透明な底を有する黒の96ウェルプレート中で一晩、コンフルエントまで増殖した。次の朝、培地を、プロテアソームインヒビターを含むかまたは含まない50mM TRIS−HCl(pH7.9)と交換した。細胞を、37℃で15分間、インヒビターで処理した。親油性蛍光発生性基質(MeOSuc−Phe−Leu−Phe−AFC)(Enzyme Systems Products,Livermore California)を、100μMの最終濃度まで添加した。基質加水分解を、蛍光光度計で1時間追跡し、400nmでの励起後、505nmのその放出によって、生成物7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリンを検出した。
インビボでの化合物の効力を評価するために、MDA−MB−435(ヒト乳癌腫)を、ヌードマウスにおいて皮下的に増殖させた。このモデルにおいて、月−水−金(Mon−Weds−Fri)のスケジュールにおいて、1×106細胞の移植の10〜13日後に開始し、4週間、化合物を、代表的に静脈内(i.p.)投与した。マウスを、一週間に1回計量し、これらの腫瘍を、電気カリパー(BioMedic)によって測定し、容積を、式(V=0.5×1.33πr3)に従って計算し、この式は、異種移植片が、半球として増殖するということを仮定する。このモデルにおける、ER−805751およびER−805616に対する例示的データを、図1に示す。
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