JP4408804B2 - １−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体、前記誘導体を含む医薬組成物、並びに疼痛及び他の疾患の治療におけるカンナビノイドアゴニストとしての１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体の使用に関する。
１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は興味深い薬理特性を有する化合物として公知である。未置換インドール窒素を有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は消炎剤として国際特許出願公開第９８０６７１５号パンフレット（スミスクライン・ビーチャム）に開示されている。インドール窒素原子が置換されていてもよい関連１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は消炎活性及び向腎組織性活性を有する化合物として国際特許出願公開第０１４３７４６号パンフレット（日本新薬）に開示されている。
１−［（１−ベンジル−インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体はＨ１受容体アンタゴニストに関する研究（Ｓ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：９３−１０５（１９９９））及び消炎剤に関する研究（Ｍ．Ｄｕｆｌｏｓら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：５４５−５５３（２００１））中に開示されており、両研究で活性は比較的低いことが判明している。
最近、国際特許出願公開第１５８８６９号パンフレット（ブリストル・マイヤーズ スクイブ）には、１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体がカンナビノイド受容体の活性モジュレーターであり、そのまま呼吸器疾患の治療において有用であるとして包括的に開示されている。この特許文献には特定の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が開示されていない。
疼痛治療は現在利用可能な薬剤の副作用によりしばしば限定されている。中程度乃至重度の疼痛に対してはオピオイドが広く使用されている。オピオイドは安価で且つ有効であるが、重篤で生命を脅かす恐れがある副作用、最も顕著には呼吸抑制及び筋硬直を生ずる。加えて、投与可能なオピオイドの投与量は悪心、嘔吐、便秘、痒み及び尿停留により制限され、その結果患者はしばしば苦しい副作用を被るよりも最適以下の疼痛コントロールを選択している。更に、これらの副作用のために患者はしばしば長期間の入院を強いられている。オピオイドは非常に中毒性であり、多くのテリトリーで使用が規制されている薬物である。従って、等鎮痛用量で現在使用されている薬物と比較して改善された副作用プロフィールを有する新しい鎮痛剤が要望されている。
カンナビノイドアゴニストが鎮痛消炎剤として有力である証拠は多くある。２つのタイプのカンナビノイド受容体、すなわち主に中枢神経系に位置しているが末梢ニューロン、僅かではあるが他の末梢組織において発現するカンナビノイドＣＢ１受容体及び主に免疫細胞中に位置しているカンナビノイドＣＢ２受容体が関与している（Ａ．Ｃ．Ｈｏｗｌｅｔｔら，国際薬理学連合(International Union of Pharmacology)，ＸＸＶＩＩ，「カンナビノイド受容体の分類(Classification of Cannabinoid Receptors)」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５４：１６１−２０２（２００２））。ＣＢ２受容体はカンナビノイドの免疫及び消炎応答の調節に関わっているが、カンナビノイド受容体アゴニスト、特にＣＢ１受容体で作用するカンナビノイド受容体アゴニストは疼痛の治療において有用であると最近示唆されている（Ｌ．Ｉｖｅｒｓｅｎ及びＶ．Ｃｈａｐｍａｎ，Ｖ 「カンナビノイド：疼痛緩和に実際有望か？(Cannabinoids: a real prospect for pain relief?)」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２：５０−５５（２００２）及び関連参考文献）。ＣＰ ５５，９４０及びＷＩＮ ５５，２１２−２のようなカンナビノイド受容体アゴニストは急性疼痛、持続性炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいてモルヒネと同等の効力を有する有力な抗痛覚を生ずる。公知のカンナビノイドアゴニストは通常親高油性であり、水不溶性である。よって、治療薬として使用するために改良された特性を有するカンナビノイドアゴニストが要望されている。
上記目的に対して、本発明は、手術時痛、慢性痛、神経障害痛、癌痛や多発性硬化症に伴う痛み及び痙縮のような疼痛の治療において使用され得るカンナビノイド１受容体のアゴニストとして一般式Ｉ：
ＲはＨ、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＮＯ２から独立して選択される１〜４個の置換基を表し、
Ｒ１はＣ５−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２はＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’は独立して水素、または場合によりＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は水素、または場合によりＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒ６はＲ７と一緒になって場合によりＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含む４〜７員飽和ヘテロ環を形成し
Ｒ７はＲ６と一緒になって場合によりＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含む４〜７員飽和ヘテロ環を形成するか、または
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、前記アルキル部分は場合によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよい。
本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療用カンナビノイド受容体モジュレーターとして上掲の国際特許出願公開第１５８８６９号パンフレットに包括的に記載されている。これらの化合物はＣＢ２モジュレーターとして特に同定されている。国際特許出願公開第１５８８６９号パンフレットに開示されている化合物の大部分はインドールまたはインダゾールコア構造の１位に２−（４−モルホリニル）エチル側鎖が存在していることを特徴とする。本発明の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は対応位置にシクロペンチルメチル側鎖またはシクロヘキシルメチル側鎖を有している点で国際特許出願公開第１５８８６９号パンフレットに記載されているものと区別され、２−（４−モルホリニル）エチル側鎖またはベンジル側鎖とは違ってこの特徴によりＣＢ１アゴニスト活性を有する化合物が提供される。
式Ｉの定義中に使用されている用語「Ｃ１−４アルキル」はブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
用語「Ｃ１−４アルキルオキシ」において、Ｃ１−４アルキルは上記と同義である。
用語「Ｃ５−８シクロアルキル」は５〜８個の炭素原子を有する飽和環状アルキル基を意味し、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表し得る。好ましいＣ５−８シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「Ｃ５−８シクロアルケニル」はシクロペンタ−３−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルのような５〜８個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する環状アルケニル基を意味する。
用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
式Ｉの定義中、Ｒ６はＲ７と一緒になって４〜７員飽和ヘテロ環を形成し得る。これは、Ｒ６と該Ｒ６が結合している炭素原子、Ｒ７及び該Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたは１Ｈ−アゼピン環のような４〜７員飽和環を形成することを意味する。前記環はモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環のような環を形成するように追加のＯ−またはＳ−ヘテロ原子を含んでいてもよい。
式Ｉ（式中、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）を有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が好ましい。
式Ｉ（式中、更にＲがＣ１−４アルキルオキシまたはハロゲンである）を有する化合物がより好ましく、式Ｉ（式中、Ｒがインドール環の７位のメトキシ基を表す）を有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が更に好ましい。
式Ｉ（式中、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’がＨであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ６がＲ７と一緒になって５〜６員飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルである）を有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体が特に好ましい。
本発明の特に好ましいＣＢ１受容体アゴニストは、
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン、
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４，５−トリメチルピペラジン、
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、及び
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
またはその医薬的に許容され得る塩である。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン、
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４，５−トリメチルピペラジン、
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、及び
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
またはその医薬的に許容され得る塩である。
本発明の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は通常有機化学分野で公知の方法により製造され得る。より具体的には、前記化合物はＣ．Ｊ．Ｓｗａｉｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：１４０−１５１（１９９１）及びＰ．Ｅ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆ ＩＩＩ及びＣ．Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２３：３０３−３０４（１９５８）に概説されている方法を用いて、またはその方法を改変して製造され得る。
式Ｉを有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジンは、例えば式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは上記と同義であり、Ｃ（Ｏ）Ｘはカルボン酸またはその活性化誘導体、例えばカルボン酸ハライド、好ましくはクロリドまたはブロミドを表す）を有する化合物を式ＩＩＩ（式中、Ｒ３〜Ｒ７は上記と同義である）を有する化合物と縮合させて製造され得る。
Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸（すなわち、Ｘはヒドロキシである）を表す場合、縮合反応は溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中カップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて実施され得る。Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸ハライド（すなわち、Ｘはハライドである）を表す場合、アミン誘導体ＩＩＩとの縮合反応は溶媒（例えば、ジクロロメタン）中塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施され得る。
式ＩＩＩを有する化合物は市販されているか、または当業者に公知の文献記載の方法またはその改変方法により製造され得る。例えば、式ＩＩＩを有する化合物は、Ｍ．Ｅ．Ｊｕｎｇ及びＪ．Ｃ．Ｒｏｈｌｏｆｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０：４９０９−４９１３（１９８５）に記載されているようにジケトピペラジンを還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体）を用いて還元することにより製造され得る。ジケトピペラジンはＣ．Ｊ．Ｄｉｎｓｍｏｒｅ及びＤ．Ｃ．Ｂｅｒｓｈｏｒｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８：３２９７−３３１２（２００２）に記載されているように各種ルートにより製造され得る。
式ＩＩを有する化合物は、式ＩＶ（式中、Ｒは上記と同義である）を有する化合物及び式Ｖ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義であり、Ｙは離脱基、例えばハライドまたはアルキルスルホネートである）を有する化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で反応させることにより製造され得る。
所望により、前記カルボン酸を試薬（例えば、オキサリルクロリド）を用いてカルボン酸ハライド（例えば、カルボン酸クロリド）に変換させてもよい。
式Ｖを有する化合物は市販されているか、または当業者に公知の文献記載の方法またはその改変方法により製造され得る。例えば、式Ｖ（式中、Ｙはｐ−トルエンスルホネートである）を有する化合物は、式Ｖ（式中、Ｙはヒドロキシである）を有する化合物からＢ．Ｔｏｒｏｋら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．，１：８０１−８０４（１９９３）に記載されている方法を用いて製造され得る。式Ｖ（式中、Ｙはヒドロキシであり、Ｒ２は水素である）を有する化合物は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを還元剤（例えば、ボロン−テトラヒドロフラン複合体または水素化アルミニウムリチウム）を用いて還元することにより製造され得る。
式ＩＶを有する化合物は、式ＶＩを有する化合物からアシル化剤を用いて３位をアシル化することにより製造され得る。例えば、式ＩＶを有する化合物は、式ＶＩを有する化合物を溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中無水トリフルオロ酢酸で処理した後高温において水性水酸化ナトリウム中で加水分解することにより製造され得る。
式ＶＩを有する化合物は市販されているか、または当業者に公知の文献記載の方法またはその改変方法により製造され得る。
或いは、式ＩＩを有する化合物は、式ＶＩＩを有する化合物をアシル化剤を用いてアシル化することにより製造され得る。例えば、式ＩＩ（式中、Ｘはクロリドである）を有する化合物は、式ＶＩＩを有する化合物を溶媒（例えば、１，１，２，２−テトラクロロエタン）中オキサリルクロリドと反応させた後、高温で転位することにより製造され得る。
式ＶＩＩを有する化合物は、式ＶＩを有する化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で式Ｖを有する化合物と反応させることにより製造され得る。
当業者は認識しているように、式Ｉを有する各種１−［（インドル−３−イル）カルボニル］−ピペラジン誘導体はある置換基Ｒ及びＲ１〜Ｒ７に対応する官能基を適切に変換することにより得ることができる。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ７はＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−５アルキルオキシである）を有する化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ７は水素である）を有する化合物を塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でＣ１−４アルキルハライドまたは官能化Ｃ１−４アルキルハライドと反応させることにより製造され得る。
式Ｉ（式中、ＲはＣ１−４アルキルオキシまたは官能化Ｃ１−４アルキルオキシである）を有する化合物は、式Ｉ（式中、Ｒはヒドロキシである）を有する化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下でＣ１−４アルキルハライドまたは官能化Ｃ１−４アルキルハライドと反応させることにより製造され得る。
式Ｉ（式中、ＲはＮＨ２である）を有する化合物は、式Ｉ（式中、Ｒはニトロである）を有する化合物を還元剤（例えば、水素／活性化担持パラジウム）と反応させることにより製造され得る。
式Ｉを有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン及びその塩は少なくとも１個のキラル中心を含み得、よってエナンチオマーやジアステレオマーを含めた立体異性体として存在し得る。本発明の範囲には上記した立体異性体、並びに他のエナンチオマーを実質的に含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか含まない式Ｉを有する化合物及びその塩の各Ｒ及びＳエナンチオマー、及び２つのエナンチオマーを実質的に等量含むラセミ混合物を含めた任意の比率のエナンチオマー混合物も含まれる。
純粋な立体異性体を得る非対称合成方法は当業界で公知であり、例えばキラル誘導を含むかまたはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体またはエナンチオマーの分離である。これらの方法、例えばＡ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ及びＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編，“Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ（１９９２年）発行に記載されている。
医薬的に許容され得る塩は、式Ｉを有する化合物の遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等）で処理することにより得ることができる。
本発明の化合物は非溶媒和形態でも、水、エタノール等のような医薬的に許容され得る溶媒との溶媒和形態でも存在し得る。通常、溶媒和形態は本発明の目的において非溶媒和形態と同等と見做される。
本発明は更に、一般式Ｉを有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジンまたはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る助剤、場合により他の治療薬と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「許容され得る」は、組成物の他の成分と適合し、レシピエントにとって無害であることを意味する。組成物には、いずれも１回量投与剤形の経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、経皮、経肺、局所または直腸投与等に適した組成物が含まれる。
経口投与の場合、活性成分は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液等のようなばらばらの単位で処方され得る。非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は１回投与または複数回投与容器中に収容され、例えば所定量の注射液を密封バイアル及びアンプルのような容器中に含む。使用前に無菌液体担体（例えば、水）を添加するだけが必要な凍結乾燥状態で貯蔵され得る。
例えば一般教書のＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年）発行、特に５部の「医薬製造(Pharmaceutical Manufacturing)」に記載されているような医薬的に許容され得る助剤と混合して、活性成分は固体投与単位（例えば、ピル剤、錠剤）に圧縮されるかまたはカプセル剤、坐剤またはパッチ剤に加工され得る。医薬的許容され得る液体を用いると、活性成分は流体組成物として、例えば溶液、懸濁液、エマルションの形態の注射剤として、鼻スプレーのようなスプレー剤として適用され得る。
固体投与単位を製造する場合、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等のような慣用の添加剤の使用が考えられる。通常、活性化合物の機能に干渉しない医薬的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性物質と一緒に固体組成物として投与され得る適当な担体には、適量使用されるラクトース、スターチ、セルロース誘導体等、またはその混合物が含まれる。非経口投与する場合、医薬的に許容され得る分散剤及び／または湿潤剤（例えば、ポリプロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含む水性懸濁液、等張性食塩溶液及び滅菌注射液が使用され得る。
本発明は更に、上記した医薬組成物に適した包装材と組み合わせた医薬組成物を包含する。前記包装剤には上記した用途のための組成物の使用説明書が含まれている。
１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体は、ＣＨＯ細胞を用いるヒトＣＢ１受容体アッセイで測定してＣＢ１受容体のアゴニストであることが判明した。カンナビノイド受容体モジュレーターの受容体結合及びインビボ生物活性の測定方法は当業界で公知である。通常、発現受容体を試験しようとする化合物と接触させ、結合、または機能的応答の刺激もしくは抑制を測定する。
機能的応答を調べるために、ＣＢ１受容体遺伝子をコードする単離ＤＮＡ、好ましくヒト受容体をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞で発現させる。前記細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であるが、他の細胞も適当である。好ましい細胞は哺乳動物起源のものである。
組換えＣＢ１発現細胞系の構築方法は当業界で公知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，「分子クローニング：実験マニュアル(Molecular Cloning: a Laboratory Manual)」，コールドスプリングハーバーに所在のコールドスプリングハーバー出版、最新版）。所望タンパク質をコードするＤＮＡを発現させることにより受容体を発現させる。追加配列の連結及び適当な発現系の構築に関する技術は現在まで当業界で公知である。所望タンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部が、好ましくは連結を容易とすべく制限部位を含めるように一般的な固相技術を用いて合成的に構築され得る。含まれるコード配列の転写及び翻訳のための適当な調節領域はＤＮＡコード配列に与えられ得る。公知のように、原核宿主（例えば、細菌）及び真核宿主（例えば、酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、トリ細胞等）を含めた各種宿主と適合性である発現系が現在入手可能である。
その後、受容体を発現する細胞を試験細胞と接触させて、結合、または機能的応答の刺激もしくは抑制を観察する。
或いは、発現ＣＢ１（または、ＣＢ２）受容体を含む単離細胞膜を使用して化合物の結合を測定してもよい。
結合を測定するために放射能または蛍光で標識した化合物を使用してもよい。最も広く使用されている放射標識カンナビノイドプローブはＣＰ１及びＣＰ２結合部位に対してほぼ同等のアフィニティーを有する［３Ｈ］ＣＰ５５９４０である。
別のアッセイは、ｃＡＭＰまたはＭＡＰキナーゼ経路における受容体媒介変化を測定するように第２メッセンジャー応答を測定することによりカンナビノイドＣＢ１アゴニスト化合物のスクリーニングを含む。よって、前記方法は宿主細胞の細胞表面でのＣＢ１受容体の発現及び前記細胞の試験化合物に対する接触を含む。その後、第２メッセンジャー応答を測定する。第２メッセンジャーのレベルは受容体への結合に対する試験化合物の効果に依存して低下または上昇する。
発現細胞での例えばｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、受容体コード化ＤＮＡがトランスフェクトされている上にその発現が受容体活性化に相関しているレポーター遺伝子をコードする第２ＤＮＡもトランスフェクトされている細胞が使用され得る。通常、レポーター遺伝子発現は第２メッセンジャーの変化レベルに反応する応答ＤＮＡ配列により調節される。適当なレポーター遺伝子の例はＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。このトランス活性化アッセイの原理は当業界で公知であり、例えばＣｈ，Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ａ．Ｈｉｍｍｌｅｒ及びＡ．Ｐ．Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，６：５７４（１９９５））に記載されている。ＣＢ１受容体に対する活性なアゴニスト化合物を選択するために、ＥＣ５０値は＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならない。
本発明の化合物は、手術時痛、慢性痛、神経障害痛、癌痛や多発性硬化症に伴う痛み及び痙縮のような疼痛の治療において使用され得る。
本発明のカンナビノイドアゴニストは、多発性硬化症、痙縮、炎症、緑内障、悪心、嘔吐、食欲不振、睡眠障害、呼吸器疾患、アレルギー、てんかん、偏頭痛、心血管疾患、神経変性疾患、不安症、外傷性脳損傷及び卒中を含めた他の疾患の治療において有用であろう。
本発明の化合物は他の鎮痛剤、例えばオピオイド、ＣＯＸ−２選択阻害剤を含めた非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせても使用され得る。
本発明の化合物はヒトに対して症状を緩和するのに十分な量十分な期間投与され得る。例えば、ヒトに対する１日用量は０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明を下記実施例により説明する。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジンマレイン酸塩
０℃においてジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に７−メトキシインドール（３．５ｇ，２３．８ミリモル）を含む溶液に無水トリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ，３１．５ミリモル）を５分間かけて添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後水（２００ｍｌ）に注いだ。生じた７−メトキシ−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］インドール沈殿を濾別し、水で洗浄し、直接次ステップに使用した。
０℃においてジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中に７−メトキシインドール（３．５ｇ，２３．８ミリモル）を含む溶液に無水トリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ，３１．５ミリモル）を５分間かけて添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後水（２００ｍｌ）に注いだ。生じた７−メトキシ−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］インドール沈殿を濾別し、水で洗浄し、直接次ステップに使用した。
湿った固体を４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１４０ｍｌ）中に懸濁させ、撹拌しながら１時間還流加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水性相を５Ｍ 塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、生じた細かい沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、７−メトキシインドール−３−カルボン酸（３．６ｇ）を得た。
７−メトキシインドール−３−カルボン酸（３．０ｇ，１６．６ミリモル）をジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，１．５６ｇ，３９ミリモル）を含む撹拌懸濁液に少しずつ添加した。１時間後、ブロモメチルシクロヘキサン（５．７ｇ，３２．３ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しながら６０℃に１時間加熱した。混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄した。水性相を５Ｍ 塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾別した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボン酸（３．７５ｇ）を結晶性固体として得た。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボン酸（２．５ｇ，８．８ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら、ここにオキサリルクロリド（４．５ｇ，３５．３ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させて、１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボニルクロリド（２．７ｇ）を結晶性固体として得た。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボニルクロリド
（１．９ｇ，６．２ミリモル）にジクロロメタン（６０ｍｌ）中にＮ−エチルピペラジン（１．３５ｇ，１１．８ミリモル）を含む溶液を添加した。酸クロリドが溶解するまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン（３ｍｌ，２１．５ミリモル）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中０〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）をガムとして得た。
（１．９ｇ，６．２ミリモル）にジクロロメタン（６０ｍｌ）中にＮ−エチルピペラジン（１．３５ｇ，１１．８ミリモル）を含む溶液を添加した。酸クロリドが溶解するまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン（３ｍｌ，２１．５ミリモル）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中０〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）をガムとして得た。
この遊離塩基をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）中にマレイン酸（０．８３ｇ，７．１５ミリモル）を含む撹拌溶液に濾過した。生じた混合物を３０分間撹拌し、固体を濾別した。固体をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物（１：１ マレイン酸塩）を結晶性固体（２．７ｇ，５．４ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ）、１．１２−１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５）、１．６３−１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５）、３．３０−３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９０−４．０５（４Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、６．２５（２Ｈ，ｓ，マレイン酸塩）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
シクロペンタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを次のように製造した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にシクロペンタンメタノール（２．０ｇ，２０．０ミリモル）及びピリジン（２．９ｍｌ，３６．３ミリモル）を含む溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４６ｇ，１８．１ミリモル）を添加した。混合物を窒素下室温で２４時間撹拌した。生じた混合物を２Ｍ 塩酸で洗浄し、水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、シクロペンタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを無色油状物（４．３ｇ，１７．０ミリモル）として得た。
シクロペンタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを次のように製造した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にシクロペンタンメタノール（２．０ｇ，２０．０ミリモル）及びピリジン（２．９ｍｌ，３６．３ミリモル）を含む溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４６ｇ，１８．１ミリモル）を添加した。混合物を窒素下室温で２４時間撹拌した。生じた混合物を２Ｍ 塩酸で洗浄し、水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、シクロペンタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを無色油状物（４．３ｇ，１７．０ミリモル）として得た。
標記化合物を、ブロモメチルシクロヘキサンの代わりにシクロペンタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを用いて実施例１の方法に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２９−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５２−１．７１（６Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４９（１Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５）、３．０５−３．３５（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．３５−３．７０（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．４０−４．６５（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１及び２に記載されている手順を用いて下記化合物を製造した。
３Ａ：１−｛［１−（シクロヘプチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
シクロヘプタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘプタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３Ｂ：１−｛［１−（シクロオクチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
シクロオクタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロオクタンメタノールｐ−トルエンスルホネートを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３Ｃ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−エチルピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて実施例１の方法に従って得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−エチルピペラジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて実施例１の方法に従って得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３Ｄ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−（２−メトキシエチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩
１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３Ｅ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
７−メトキシインドールの代わりに７−メチルインドールを用いて実施例１の方法に従って得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシインドールの代わりに７−メチルインドールを用いて実施例１の方法に従って得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３Ｆ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
７−エチルインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−エチルインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に５−フルオロインドール（１．０ｇ，７．４ミリモル）を含む溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，３２７ｍｇ．８．１４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後ブロモメチルシクロヘキサン（１．３ｍｌ，９．３ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２３ミリモル）、ブロモメチルシクロヘキサン（０．６５ｍｌ，４．６５ミリモル）を順次添加し、反応物を更に１５時間撹拌した。
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に５−フルオロインドール（１．０ｇ，７．４ミリモル）を含む溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，３２７ｍｇ．８．１４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後ブロモメチルシクロヘキサン（１．３ｍｌ，９．３ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２３ミリモル）、ブロモメチルシクロヘキサン（０．６５ｍｌ，４．６５ミリモル）を順次添加し、反応物を更に１５時間撹拌した。
２−プロパノール（１０ｍｌ）で反応をクエンチした後、濃縮した。生じた褐色ガムを酢酸エチル（５０ｍｌ）及び５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その後、粗な中間物を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロインドール（１．２６ｇ，５．４５ミリモル）を得た。
０℃において１，１，２，２−テトラクロロエタン（１５ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロインドール（２０８ｍｇ，０．９ミリモル）を含む溶液に窒素流中撹拌しながらオキサリルクロリド（０．１２２ｍｌ，０．９４５ミリモル）を添加した。混合物を１時間かけて室温に加温した後１２０℃に更に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１３８ｍｌ，０．９９ミリモル）を添加した。更に１０分間撹拌し続けた後に、Ｎ−エチルピペラジン（０．１２５ｍｌ，０．９９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、０．４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた褐色油状物を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を遊離塩基として得た。
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中に上記遊離塩基を含む溶液にジエチルエーテル（３ｍｌ）中に塩酸を含む２Ｍ溶液を添加することにより塩酸塩を形成した。沈殿を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテル及びメタノールから結晶化して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を結晶性固体（０．１７２ｇ，０．４２ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．１７−１．２７（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０）、１．６４−１．７７（３Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ）、３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．２４−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０）、４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５）、７．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．５）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５）、７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４に記載されている手順を用いて下記化合物を製造した。
５Ａ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−フルオロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−フルオロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｂ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
７−フルオロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−フルオロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｃ：１−｛［６−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−ブロモインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ブロモインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｄ：１−｛［７−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−ブロモインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ブロモインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｅ：１−｛［５−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
５−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｆ：１−｛［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｇ：１−｛［７−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
７−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−クロロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｈ：１−｛［６−シアノ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−シアノインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−シアノインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｉ：１−｛［１−（シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
インドール及びラセミ体１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール及びラセミ体１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｉで得た生成物をＣｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）を用い、イソヘキサン／イソプロパノール（９５：５（ｖ／ｖ））の溶離液を２０ｍｌ／分の流速で流すキラルＨＰＬＣにより分離した。生成物は２４０ｎｍの波長でＵＶデテクタを用いて検出された。
（−）−５Ｉ：エナンチオマー１
保持時間 ８．１分；エナンチオマー過剰率 ＞９８％；［α］Ｄ ２２ −１２°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．５０ｍｇ／ｍｌ）。
保持時間 ８．１分；エナンチオマー過剰率 ＞９８％；［α］Ｄ ２２ −１２°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．５０ｍｇ／ｍｌ）。
（＋）−５Ｉ：エナンチオマー２
保持時間 １１．１分；エナンチオマー過剰率 ＞９８％；［α］Ｄ ２２ ＋７°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．５０ｍｇ／ｍｌ）。
保持時間 １１．１分；エナンチオマー過剰率 ＞９８％；［α］Ｄ ２２ ＋７°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．５０ｍｇ／ｍｌ）。
５Ｊ：１−｛［１−（シクロヘキシルエチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−メトキシインドール及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−メトキシインドール及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｋ：１−｛［１−（シクロヘキシルエチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
７−メトキシインドール及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシインドール及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｌ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
６−ニトロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ニトロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｍ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
７−ニトロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ニトロインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｎ：１−｛［７−ベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
７−ベンジルオキシインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ベンジルオキシインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｏ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジンマレイン酸塩
６−メトキシインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−メトキシインドールから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｐ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−イソプロピルピペラジン塩酸塩
７−メトキシインドール及び１−イソプロピルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシインドール及び１−イソプロピルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｑ：１−｛［１−（シクロヘキサ−３−エニルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
７−メトキシインドール及びシクロヘキサ−３−エンメタノールｐ−トルエンスルホネートから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシインドール及びシクロヘキサ−３−エンメタノールｐ−トルエンスルホネートから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｒ：１−｛［６−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
出発物質として６−ブロモインドール、Ｎ−エチルピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質として６−ブロモインドール、Ｎ−エチルピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｓ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
５−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｔ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
６−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｕ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
７−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−フルオロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｖ：１−｛［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
６−クロロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−クロロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｗ：１−｛［７−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
７−クロロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−クロロインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｘ：１−｛［６−シアノ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
６−シアノインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−シアノインドール及びＮ−メチルピペラジンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｙ：１−｛［１−（シクロヘキシルエチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
６−メトキシインドール、Ｎ−メチルピペラジン及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−メトキシインドール、Ｎ−メチルピペラジン及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルエタンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５Ｚ：１−｛［１−（シクロヘキシルプロピル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−メチルピペラジン塩酸塩
インドール、Ｎ−メチルピペラジン及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルプロパンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール、Ｎ−メチルピペラジン及び１−シクロヘキシル−１−ｐ−トルエンスルホニルプロパンから得た。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［７−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ここにパラジウム（活性炭担持５重量％，５０ｍｇ，触媒）をメタノール（３ｍｌ）スラリーとして添加した。次いで、系を密封し、窒素を流した後水素源（バルーン）に固定した。混合物を水素下室温で１５時間撹拌した後、セライトを介して濾過し、濃縮した。生じた褐色油状物を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を遊離塩基として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．０８（２Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．１７−１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５）、１．６３−１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４４−２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０）、７．３９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ここにパラジウム（活性炭担持５重量％，５０ｍｇ，触媒）をメタノール（３ｍｌ）スラリーとして添加した。次いで、系を密封し、窒素を流した後水素源（バルーン）に固定した。混合物を水素下室温で１５時間撹拌した後、セライトを介して濾過し、濃縮した。生じた褐色油状物を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を遊離塩基として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．０８（２Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．１７−１．２６（３Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５）、１．６３−１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４４−２．５５（６Ｈ，ｍ）、３．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）、４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０）、７．３９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン塩酸塩
エタノール（５０ｍｌ）中に４−｛［７−ベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（１ｇ，２．２ミリモル）を含む溶液にパラジウム（活性炭担持５重量％，１００ｍｇ）を添加した。混合物を５．５バールの圧力下６０℃で１６時間水素化した。生じた混合物をジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（遊離塩基）をガム（８６５ｍｇ，２．３ミリモル）として得た。
エタノール（５０ｍｌ）中に４−｛［７−ベンジルオキシ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（１ｇ，２．２ミリモル）を含む溶液にパラジウム（活性炭担持５重量％，１００ｍｇ）を添加した。混合物を５．５バールの圧力下６０℃で１６時間水素化した。生じた混合物をジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（遊離塩基）をガム（８６５ｍｇ，２．３ミリモル）として得た。
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中に上記遊離塩基（１８０ｍｇ，０．５ミリモル）を含む溶液にジエチルエーテル中に塩酸を含む２Ｍ溶液（３ｍｌ）を添加することにより塩酸塩を形成した。沈殿を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテル及びエタノールから結晶化して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を結晶性固体（１３２ｍｇ，０．３ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０５（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｍ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、７．５２（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−（２−フルオロエトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
窒素流中ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら、ここに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，６５ｍｇ，１．６２ミリモル）を滴下した。３０分後、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４９μｌ，０．６５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しながら６０℃に４８時間加熱した。２−プロパノール（１０ｍｌ）で反応をクエンチした後濃縮した。生じたガムをジクロロメタン（５０ｍｌ）及び５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な中間体を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４ｍｇ，０．１ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０５（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０）、２．５３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素流中ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−１−エチルピペラジン（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら、ここに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，６５ｍｇ，１．６２ミリモル）を滴下した。３０分後、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４９μｌ，０．６５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しながら６０℃に４８時間加熱した。２−プロパノール（１０ｍｌ）で反応をクエンチした後濃縮した。生じたガムをジクロロメタン（５０ｍｌ）及び５％ 炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な中間体を９５％ ジクロロメタン／５％ メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４ｍｇ，０．１ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０５（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０）、２．５３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［（シクロヘキシルメチル）−７−エトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチルピペラジン
１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例８に記載の手順に従って製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例８に記載の手順に従って製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，３，５，６−テトラメチルピペラジン塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中にジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍｌ，４．９０ミリモル）及び２，３，５，６−テトラメチルピペラジン（０．３５ｇ，２．４５ミリモル）を含む溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボニルクロリド（０．３３ｇ，１．０８ミリモル；実施例１の方法に従って製造）を含む溶液を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物（０．４３ｇ）として得た。この遊離塩基（０．１ｇ，０．２４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．３ｍｌ）中２Ｍ 塩酸及びジエチルエーテル（３ｍｌ）を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を白色固体（０．０９ｇ，０．２０ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．３９（８Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．６４−１．８９（９Ｈ，ｍ）、３．４４−３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２１−４．３４（３Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．５８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中にジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍｌ，４．９０ミリモル）及び２，３，５，６−テトラメチルピペラジン（０．３５ｇ，２．４５ミリモル）を含む溶液にジクロロメタン（５ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシインドール−３−カルボニルクロリド（０．３３ｇ，１．０８ミリモル；実施例１の方法に従って製造）を含む溶液を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物（０．４３ｇ）として得た。この遊離塩基（０．１ｇ，０．２４ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．３ｍｌ）中２Ｍ 塩酸及びジエチルエーテル（３ｍｌ）を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を白色固体（０．０９ｇ，０．２０ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．３９（８Ｈ，ｍ）、１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．６４−１．８９（９Ｈ，ｍ）、３．４４−３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２１−４．３４（３Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．５８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩
４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２，３，５，６−テトラメチルピペラジンの代わりに３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ．Ｊ．Ｊａｃｏｂｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１１２３−１１４４（１９９９））を用いて実施例１０の方法に従って製造した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中に４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，１．０８ミリモル）を含む氷***液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下した。混合物を２時間かけて室温に加温した後、揮発性成分を減圧下で除去した。次いで、残渣を５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に懸濁し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物とした。これをジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．１３ｇ，０．３１ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０４（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．０）、１．１１−１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．５４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０）、１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３３−３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．７４−４．８６（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．４６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２，３，５，６−テトラメチルピペラジンの代わりに３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ．Ｊ．Ｊａｃｏｂｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：１１２３−１１４４（１９９９））を用いて実施例１０の方法に従って製造した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中に４−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ，１．０８ミリモル）を含む氷***液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下した。混合物を２時間かけて室温に加温した後、揮発性成分を減圧下で除去した。次いで、残渣を５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に懸濁し、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物とした。これをジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．１３ｇ，０．３１ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０４（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝９．０）、１．１１−１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．５４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０）、１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３３−３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．７４−４．８６（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．４６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン塩酸塩
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸（０．２５ｇ，０．８７ミリモル；実施例１の方法に従って製造）及び２，６−ジメチルピペラジン（０．１２ｇ，１．０５ミリモル）を含む溶液にジイソプロピルカルボジイミド（０．１６ｍｌ，１．０５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ，０．０９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を５Ｍ 水酸化ナトリウム（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色固体として得た。この遊離塩基（０．１５ｇ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．１５ｇ，０．３６ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２６（５Ｈ，ｍ）、１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５）、３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸（０．２５ｇ，０．８７ミリモル；実施例１の方法に従って製造）及び２，６−ジメチルピペラジン（０．１２ｇ，１．０５ミリモル）を含む溶液にジイソプロピルカルボジイミド（０．１６ｍｌ，１．０５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ，０．０９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を５Ｍ 水酸化ナトリウム（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色固体として得た。この遊離塩基（０．１５ｇ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．１５ｇ，０．３６ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２６（５Ｈ，ｍ）、１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５）、３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２に記載されている手順を用いて下記化合物を製造した。
１３Ａ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及びｒａｃ−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２４（６Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５）、１．６３−１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．１７−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．３９−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及びｒａｃ−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２４（６Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５）、１．６３−１．８８（４Ｈ，ｍ）、３．１７−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．３９−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｂ：１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び２，６−ジメチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．３６（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７２（６Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、３．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５）、３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び２，６−ジメチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．３６（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７２（６Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、３．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．５）、３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２６−１．３６（５Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７２（６Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．７）、３．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．９）、３．３８−３．５（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２６−１．３６（５Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７２（６Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．７）、３．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．９）、３．３８−３．５（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５９（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｄ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び２，６−ジメチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．１０−１．２２（５Ｈ，ｍ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．５４−１．８６（６Ｈ，ｍ）、３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．９）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９６−３．９９（２Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び２，６−ジメチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．１０−１．２２（５Ｈ，ｍ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．５４−１．８６（６Ｈ，ｍ）、３．３１−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．９）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．９６−３．９９（２Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｅ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０１−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５２−１．８７（６Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｓ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０１−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５２−１．８７（６Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｆ：（Ｒ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０１−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５２−１．８７（６Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及び（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．０１−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．５２−１．８７（６Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン（０．７ｇ，１．８３ミリモル）及び炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１９ミリモル）を含む溶液にヨードエタン（０．１７ｍｌ，２．１０ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に１８時間加熱し、水（２０ｍｌ）で希釈した。次いで、懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物として得た。この遊離塩基（０．４２ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を白色固体（０．３５ｇ，０．７８ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．５３−１．８８（６Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５７（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン（０．７ｇ，１．８３ミリモル）及び炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１９ミリモル）を含む溶液にヨードエタン（０．１７ｍｌ，２．１０ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に１８時間加熱し、水（２０ｍｌ）で希釈した。次いで、懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物として得た。この遊離塩基（０．４２ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を白色固体（０．３５ｇ，０．７８ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２３（５Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、１．５３−１．８８（６Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５７（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４に記載されている手順を用いて下記化合物を製造した。
１５Ａ：１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４０（５Ｈ，ｍ）、１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．７３−１．４３（６Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．０）、３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４０（５Ｈ，ｍ）、１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）、１．７３−１．４３（６Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．０）、３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｂ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，３，５，６−テトラメチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，３，５，６−テトラメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５）、１．４４−１．８８（１５Ｈ，ｍ）、３．３２−３．８３（５Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．４１（３Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）、７．５５（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，３，５，６−テトラメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５）、１．４４−１．８８（１５Ｈ，ｍ）、３．３２−３．８３（５Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．４１（３Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）、７．５５（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｃ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−エチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．２２（５Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、１．５１−１．８８（６Ｈ，ｍ）、３．２３−３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２，６−ジメチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．２２（５Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、１．５１−１．８８（６Ｈ，ｍ）、３．２３−３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｄ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチル−３−メチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．４３（１１Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、１．６４−１．８９（４Ｈ，ｍ）、３．１２−３．６８（７Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．４３（１１Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、１．６４−１．８９（４Ｈ，ｍ）、３．１２−３．６８（７Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｅ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−エチルピペラジン塩酸塩
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及びｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジンを用いて実施例１２の方法に従って１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジンを製造した。実施例１４に記載の手順を用いて標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．３２（９Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．４４−１．８９（８Ｈ，ｍ）、３．１２−３．７８（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸及びｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジンを用いて実施例１２の方法に従って１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチルピペラジンを製造した。実施例１４に記載の手順を用いて標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．３２（９Ｈ，ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）、１．４４−１．８９（８Ｈ，ｍ）、３．１２−３．７８（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．４８（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｆ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４，５−トリメチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１７Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２３−３．４８（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１７Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２３−３．４８（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｇ：１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４，５−トリメチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２３−１．７０（１４Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、２．９６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１−３．４８（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２３−１．７０（１４Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、２．９６（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１−３．４８（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．５０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｈ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１４Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１９−３．６１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１４Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１９−３．６１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｉ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチル−３−メチルピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．４２（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．６）、３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．７１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．４２（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．６）、３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．７１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｊ：（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−４−エチル−３−メチルピペラジン塩酸塩
（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン（実施例１２に詳記したように製造）及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．４２（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．６）、３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．７１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン（実施例１２に詳記したように製造）及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２４−１．４２（８Ｈ，ｍ）、１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．６）、３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．７１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｋ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．４）、２．８６−２．９９（３Ｈ，ｍ）、３．１７−３．６０（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．４）、２．８６−２．９９（３Ｈ，ｍ）、３．１７−３．６０（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｌ：（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン塩酸塩
（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．４）、２．８６−２．９９（３Ｈ，ｍ）、３．１７−３．６０（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−１−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．４）、２．８６−２．９９（３Ｈ，ｍ）、３．１７−３．６０（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、４．５２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６０（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｍ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．３２（２０Ｈ，ｍ）、２．８２−３．６９（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２２−４．６１（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．３２（２０Ｈ，ｍ）、２．８２−３．６９（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２２−４．６１（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５３（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｎ：１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３，４−トリメチルピペラジン塩酸塩
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．９０（１７Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．２９−３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２２−４．６０（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．９０（１７Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．２９−３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２２−４．６０（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｏ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１４Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１９−３．６１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９７−１．８９（１４Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１９−３．６１（５Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５Ｐ：（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−４−（２−フルオロエチル）ピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及び１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９６−１．９０（１４Ｈ，ｍ）、３．３１−３．９０（７Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４０−４．５９（２Ｈ，ｍ）、４．６８−５．０４（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルピペラジン及び１−ブロモ−２−フルオロエタンを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９６−１．９０（１４Ｈ，ｍ）、３．３１−３．９０（７Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４０−４．５９（２Ｈ，ｍ）、４．６８−５．０４（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（２．００ｇ，８．７２ミリモル）を含む溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０９ｇ，８．７２ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ，１０．４６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ，９．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（２．４３ｍｌ，１７．４ミリモル）を添加した。混合物を窒素流中で１８時間撹拌した。生じた混合物を０．５Ｍ 塩酸（２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシグリシンメチルエステルを無色油状物（２．４７ｇ，８．２３ミリモル）として得た。
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に（Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（２．００ｇ，８．７２ミリモル）を含む溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０９ｇ，８．７２ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ，１０．４６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ，９．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（２．４３ｍｌ，１７．４ミリモル）を添加した。混合物を窒素流中で１８時間撹拌した。生じた混合物を０．５Ｍ 塩酸（２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシグリシンメチルエステルを無色油状物（２．４７ｇ，８．２３ミリモル）として得た。
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシグリシンメチルエステル（２．４６ｇ，８．２０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、生じた溶液を１時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸を除去すると無色油状物が生じた。これをメタノール（８５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（９．０ｍｌ，６４．６ミリモル）を添加した。生じた混合物を４時間還流加熱した。次いで、溶液を濃縮して、淡橙色油状物を得た。この油状物を４８％ ヘプタン、４８％ エーテル、４％ ２−プロパノールから再結晶して、（Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを白色結晶（０．６６ｇ．３．９０ミリモル）として得た。
テトラヒドロフラン中に水素化アルミニウムリチウムを含む１Ｍ溶液（１１．９ｍｌ，１１．９ミリモル）を撹拌し、ここに（Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．５ｇ，２．９８ミリモル）を添加した。生じた混合物を０．５時間還流加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、水（１．３５ｍｌ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（０．４５ｍｌ）及び水（１．３５ｍｌ）を順次滴下して処理した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、溶液を０．５時間撹拌した後濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２×５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを黄色油状物（０．２９ｇ，２．０７ミリモル）として得た。
窒素流中撹拌しながら１，１，２，２−テトラクロロエタン（２．５ｍｌ）中に１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．４９ｇ，２．０３ミリモル）を含む溶液にオキサリルクロリド（０．１９ｍｌ，２．１３ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ，２．１３ミリモル）、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２ｍｌ）中に（Ｒ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（０．２８ｇ，２．０３ミリモル）を含む溶液を順次添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を添加し、生じた混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を抽出し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた紫色油状物を９８％ ジクロロメタン及び２％ メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色油状物（２４５ｍｇ，０．６０ミリモル）として得た。［α］Ｄ ２２＝＋１３°（ｃ＝ＣＨＣｌ３中１．８７ｍｇ／ｍｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９２−１．０５（２Ｈ，ｍ）、１．１２−１．３６（６Ｈ，ｍ）、１．４８−１．８８（９Ｈ，ｍ）、１．９３−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．０）、２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．０）、２．７０−２．８１（３Ｈ，ｍ）、２．８４−２．８６（１Ｈ，ｍ）、３．１９−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６に記載されている手順を用いて下記化合物を製造した。
１７Ａ：（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸を用いて製造した。［α］Ｄ ２２＝−１８°（遊離塩基：ｃ＝ＣＨＣｌ３中４．０５ｍｇ／ｍｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．５０−２．０３（１２Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．４３−３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９−４．５９（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸を用いて製造した。［α］Ｄ ２２＝−１８°（遊離塩基：ｃ＝ＣＨＣｌ３中４．０５ｍｇ／ｍｌ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９９−１．０８（２Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．５０−２．０３（１２Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．４３−３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４９−４．５９（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５４（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｂ：（Ｒ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９２−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．４０−１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．８９（９Ｈ，ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．２３（３Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．３２−４．５６（２Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９２−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．４０−１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．５７−１．８９（９Ｈ，ｍ）、２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．２３（３Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．３２−４．５６（２Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｃ：（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９３−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５６−１．８９（９Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５）、３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．２６−４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．４３−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ０．９３−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５６−１．８９（９Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５）、３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．２６−４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．４３−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｄ：（Ｓ）−２−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸及び１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−２．０３（１４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．０）、３．０１−３．５２（７Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸及び１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ １．２７−２．０３（１４Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．０）、３．０１−３．５２（７Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、４．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｅ：（Ｓ）−２−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸及び１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １．２１−２．２３（１５Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０）、３．０１−３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸及び１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １．２１−２．２３（１５Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，七重項，Ｊ＝７．５）、２．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０）、３．０１−３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｆ：（３Ｒ，９Ｒ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−イソブチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの代わりに市販されている（３Ｒ，９Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの代わりに市販されている（３Ｒ，９Ｒ）−オクタヒドロ−１，４−ジオキソ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｇ：（３Ｓ，９Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン及びＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン及びＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｈ：（２Ｒ，αＳ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２−（α−ヒドロキシ）エチル−４−メチルピペラジン
１−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン及びＤ−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン及びＤ−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｉ：（２Ｓ，αＲ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−２−（α−ヒドロキシ）エチル−４−メチルピペラジン
１−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン及びＬ−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン及びＬ−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｊ：（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン及びアミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン及びアミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩を用いて製造した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−（フルオロメチル）ピペラジン塩酸塩
４０℃においてトルエン（１７５ｍｌ）中に２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（２１．９１ｍｌ，１５０．７ミリモル）を含む溶液にトルエン（７５ｍｌ）中にＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（３５．８７ｇ，１４９．２ミリモル）及びトリエチルアミン（３７ｍｌ，２６９ミリモル）を含む混合物を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱し、濾過し、沈殿をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色油状物（４５．５７ｇ）として得た。
４０℃においてトルエン（１７５ｍｌ）中に２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（２１．９１ｍｌ，１５０．７ミリモル）を含む溶液にトルエン（７５ｍｌ）中にＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（３５．８７ｇ，１４９．２ミリモル）及びトリエチルアミン（３７ｍｌ，２６９ミリモル）を含む混合物を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱し、濾過し、沈殿をトルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色油状物（４５．５７ｇ）として得た。
０℃においてテトラヒドロフラン中に水素化アルミニウムリチウムを含む１Ｍ溶液（３２ｍｌ，３２ミリモル）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，３２．１ミリモル）を含む溶液を滴下して処理し、１６時間撹拌した。４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ）を順次ゆっくり添加して混合物をクエンチした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１，４−ジベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジンを橙色油状物（８．３６ｇ）として得た。
−７２℃においてジクロロメタン（１０ｍｌ）中にジエチルアミノ硫黄トリフロリド（１．５ｍｌ，１２．１６ミリモル）を含む溶液にジクロロメタン（２０ｍｌ）中１，４−ジベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン（３ｇ，１０．１ミリモル）を１０分間かけて添加した。室温に加温しながら混合物を１６時間撹拌し、水（２０ｍｌ）で処理した。水性相を４Ｍ 水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に塩基性とし、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１，４−ジベンジル−２−（フルオロメチル）ピペラジンを無色油状物（０．９４ｇ）として得た。
エタノール（２０ｍｌ）中に活性炭担持パラジウム（１０％（ｗ／ｗ），１ｇ）を含むスラリーにエタノール（２０ｍｌ）中１，４−ジベンジル−２−（フルオロメチル）ピペラジン（２．９８ｇ，１０ミリモル）を添加した。混合物を水素雰囲気（５気圧）下６５℃に７２時間加熱し、ジカライトを介して濾過し、ジカライトをエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、２−（フルオロメチル）ピペラジンを無色固体（０．９７ｇ）として得た。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−インドール−３−カルボン酸（０．５９ｇ，２．０４ミリモル；実施例１の方法に従って製造）及び２−（フルオロメチル）ピペラジン（０．３７ｇ，３．１５ミリモル）を含む溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ，２．４５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７ｇ，０．５１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０〜１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を無色油状物（０．４７ｇ）として得た。この遊離塩基（０．０５ｇ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．０５ｇ，０．１２ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９８−１．２７（５Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９）、１．６３−１．９０（４Ｈ，ｍ）、３．２１−３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、４．４３−４．８２（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）、７．５７（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［断片＋Ｈ］＋。
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−（フルオロメチル）−４−シクロプロピルピペラジン塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中に１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−（フルオロメチル）ピペラジン（０．２ｇ，０．５２ミリモル；実施例１８の方法に従って製造）を含む溶液に酢酸（０．１８ｍｌ，３．１ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．６２ｍｌ，３．１ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．１５ｇ，２．３３ミリモル）を添加した。混合物を７０℃に１８時間加熱し、濾過し、沈殿をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン中２％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を黄色油状物（０．２ｇ）として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．２ｇ，０．４３ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９１−１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６）、１．６２−１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８−２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３３−３．８２（５Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３−４．８６（３Ｈ，ｍ）、５．１０−５．３１（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メタノール（１０ｍｌ）中に１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３−（フルオロメチル）ピペラジン（０．２ｇ，０．５２ミリモル；実施例１８の方法に従って製造）を含む溶液に酢酸（０．１８ｍｌ，３．１ミリモル）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（０．６２ｍｌ，３．１ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．１５ｇ，２．３３ミリモル）を添加した。混合物を７０℃に１８時間加熱し、濾過し、沈殿をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、４Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１５ｍ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン中２％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（遊離塩基）を黄色油状物（０．２ｇ）として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中２Ｍ 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（１：１ 塩酸塩）を無色固体（０．２ｇ，０．４３ミリモル）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ０．９１−１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６）、１．６２−１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．８−２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３３−３．８２（５Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、４．４３−４．８６（３Ｈ，ｍ）、５．１０−５．３１（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨＯ細胞で発現させたヒトＣＢ１受容体での効果及び力価のインビトロ測定
ヒトＣＢ１受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）及びフンジゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッド／無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２ Ｎｕｔ Ｍｉｘ中に懸濁させ、９６ウェルプレートに３×１０４細胞／ウェルの密度で接種した（最終容量１００μｌ）。細胞を一晩インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２／９５％ 空気で約１８時間）した後アッセイにかけた。
ヒトＣＢ１受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）及びフンジゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッド／無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２ Ｎｕｔ Ｍｉｘ中に懸濁させ、９６ウェルプレートに３×１０４細胞／ウェルの密度で接種した（最終容量１００μｌ）。細胞を一晩インキュベート（３７℃、５％ ＣＯ２／９５％ 空気で約１８時間）した後アッセイにかけた。
試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液）をＦ１２ Ｎｕｔ Ｍｉｘで希釈して、０．１１ｍＭ〜０．１１ｎＭのストック溶液を作成した。このストック溶液（１０μｌ）を関連ウェルに直接添加した。ルシフェラーゼ酵素をアゴニスト誘導発現させるためにプレートを３７℃で５時間インキュベートした。柔らかい光の下でＬｕｃＬｉｔｅ基質（Ｐａｃｋａｒｄ；製造業者の指示に従って再構築；１００μｌ）を各ウェルに添加した。プレートをＴｏｐ Ｓｅａｌでカバーし、室温で５分間インキュベートした後Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（１光子カウント、カウント時間０．０１分，カウント遅れ５分）でカウントした。
“最良近似(best-fit)”曲線を最小二乗和方法により試験化合物（Ｍ）に対するカウント／秒（ＣＰＳ）のプロットに当てはめて、ＥＣ５０値を得た。表１に、本発明の幾つかの代表的化合物について得たｐＥＣ５０値を示す。
マウスにおけるテールフリック潜伏
テールフリック潜伏（ｔａｉｌ ｆｌｉｃｋ ｌａｔｅｎｃｙ）を調べている間マウスはテールフリック装置（イタリアのＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ）に座りつづけるように訓練した。先端から約２．５ｃｍの位置で尾に放射熱の集束ビームを当てた。テールフリック潜伏は熱刺激を適用してから尾を引っ込めるまでの時間として定義した。組織ダメージを防ぐために１２秒のカットオフを用いた。４群のマウス（８匹／群）にはベヒクル（食塩液９ｇ／Ｌ，注射容量１０ｍｌ／ｋｇ）または試験化合物の３用量の１つを静脈投与した。試験化合物の投与前及び化合物の投与後定期間隔（通常２０分、４０分及び６０分）でテールフリック潜伏を調べた。ＥＤ５０はＴｍａｘで計算した。
テールフリック潜伏（ｔａｉｌ ｆｌｉｃｋ ｌａｔｅｎｃｙ）を調べている間マウスはテールフリック装置（イタリアのＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ）に座りつづけるように訓練した。先端から約２．５ｃｍの位置で尾に放射熱の集束ビームを当てた。テールフリック潜伏は熱刺激を適用してから尾を引っ込めるまでの時間として定義した。組織ダメージを防ぐために１２秒のカットオフを用いた。４群のマウス（８匹／群）にはベヒクル（食塩液９ｇ／Ｌ，注射容量１０ｍｌ／ｋｇ）または試験化合物の３用量の１つを静脈投与した。試験化合物の投与前及び化合物の投与後定期間隔（通常２０分、４０分及び６０分）でテールフリック潜伏を調べた。ＥＤ５０はＴｍａｘで計算した。
実施例１４、１５Ｆ、１５Ｏ、１７Ａ、１７Ｃ及び１７Ｄの化合物はＥＤ５０ ＜５マイクロモル／ｋｇでテールフリックて潜伏を有意に増加させた。
Claims (9)
- 一般式Ｉ：
ＲはＨ、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＮＯ２から独立して選択される１〜４個の置換基を表し、
Ｒ１はＣ５−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２はＨ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’は独立して水素、または場合によりＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は水素、または場合によりＣ１−４アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒ６はＲ７と一緒になって場合によりＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含む４〜７員飽和ヘテロ環を形成し
Ｒ７はＲ６と一緒になって場合によりＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含む４〜７員飽和ヘテロ環を形成するか、または
Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、前記アルキル部分は場合によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよい）
を有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。 - Ｒ２がＨであり、Ｒ１はＣ５−６シクロアルキルである請求項１に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
- ＲがＣ１−４アルキルオキシまたはハロゲンである請求項２に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
- Ｒがインドール環の７位のメトキシ基を表す請求項３に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
- Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６’がＨであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ６がＲ７と一緒になって５〜６員飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルである請求項４に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
- １−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン、
１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４，５−トリメチルピペラジン、
（Ｓ）−１−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメチルピペラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、及び
（Ｓ）−２−｛［１−（シクロペンチルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル］カルボニル｝−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
から選択される請求項１に記載の式Ｉを有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。 - 治療に使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体及び前記誘導体に対する医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 疼痛治療用薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有する１−［（インドル−３−イル）カルボニル］ピペラジン誘導体の使用。
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| PCT/EP2003/050226 WO2004000832A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-06-13 | 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives |
Publications (3)
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