JP4393198B2 - ＩｇＥ阻害剤としての置換アミン類 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、医薬（例えば、ＩｇＥ合成阻害）活性を有する有機化合物（例えば、置換アミン類）に関する。
ある態様では、本発明は式
Figure 0004393198
 式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルまたは式
−ＣＯ−Ｒ５、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、
−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７、
−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ８、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１１、
−ＣＯ−（ＣＨＲ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１６、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１７、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ２０、または
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、
の基である［ここで、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アリール、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環により置換されている（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルまたはアミノ酸残基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールまたはＮ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環であり、
Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
Ｒ９およびＲ１０の一方は水素であり、他方は（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたは複素環であり、
Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、その（Ｃ１−４）アルキルエステルまたはそのジ（Ｃ１−４）アルキルエステルであり
（Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルである）、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、
Ｒ１７は、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１９は、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２０は、（Ｃ１−４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｍは０ないし４であり、
ｎは２ないし８であり、
ｏは０ないし４であり、
ｐは０ないし４であり、
ｑは１ないし８であり、
ｒは０ないし４であり、
ｓは１ないし４であり、
ｔは１ないし４であり、
ｕは１ないし６であり、そして、
ｗは１ないし６である］
の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式中、
−Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
−Ｒ２が、水素またはトリフルオロメチルであり、
−Ｒ３が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
−Ｒ４が、水素、（Ｃ１−４）アルキル（例えば、メチル）、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、または式
−ＣＯ−Ｒ５、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、
−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７、
−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ８、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１１、
−ＣＯ−（ＣＨＲ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１６、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１７、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ２０、または
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７
の基である［ここで、
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ジメチルアミノ、フェニルまたはヘテロ原子として１個のＯを有する６員の複素環式環系である複素環（例えば、テトラヒドロピラニル）であり、
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環（例えば、非置換ピロリジン、モルホリンおよびピペラジン、並びに例えば（Ｃ１−２）アルキルまたは（Ｃ１−２）ヒドロキシアルキルにより置換されているピペラジン）により置換されている（Ｃ１−２）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−２）アルキルまたはアミノ酸残基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ）であり、
Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して（Ｃ１−２）アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ９およびＲ１０が、相互に独立して水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ１１が、（Ｃ１−２）アルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、その（Ｃ１−２）アルキルエステル、またはそのジ（Ｃ１−２）アルキルエステル、好ましくはアラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンからなる群から選択されるアミノ酸（ここで、結合は、α−アミノ基を介して成されるか、または例えばリジンの場合、ε−アミノ基を介して成される）であり
（Ｒ１２が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１４が、相互に独立して、水素、（Ｃ１−２）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルである）、
Ｒ１５が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−２）アルキル、カルボキシルまたはカルボン酸エステルであり、
Ｒ１７が、アミノ（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ１８が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ１９が、ヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ２０が、（Ｃ１−２）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルであり、
ｍが、０または１であり、
ｎが、２ないし４であり、
ｏが、０または１であり、
ｐが、０ないし２であり、
ｑが、２ないし５であり、
ｒが、０ないし２であり、
ｓが、２であり、
ｔが、２であり、
ｕが、１ないし３であり、そして、
ｗが、１ないし３である］、
式Ｉの化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、
Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、および
Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（式中、アミン基はさらにＲ４により置換されており、Ｒ４は上記定義の通りである）
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式中、
−Ｒ１がクロロであり、
−Ｒ２が水素であり、
−Ｒ３がトリフルオロメチルであり、そして、
−Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式中、
−Ｒ１がクロロであり、
−Ｒ２が水素であり、
−Ｒ３がトリフルオロメチルであり、そして、
−Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ［（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）（ＣＨ３）］の基である、
式Ｉの化合物を提供する。
本明細書中で別に定義しないならば、アリールは、フェニルを含む。ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモを含む。ハロアルキルは、ハロ（Ｃ１−４）アルキルを含み、ここで、ハロは、１またはそれ以上のハロゲンであり、好ましくはトリフルオロメチルである。（Ｃ３−８）シクロアルキルは、例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキルを含む。アミノは、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４）アルキルアミノを含む。アミノアルキルは、アミノ（Ｃ１−６）アルキル（例えば、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル）、好ましくは２置換アミノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル（例えば、ジメチル−またはジエチルアミノ（Ｃ１−４）アルキル）を含む。ヒドロキシアルキルアミノは、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−２）アルキルを含む。アミノ酸は、全ての天然および合成アミノ酸、好ましくは、α−アミノ酸（例えば、アラニン、フェニルアラニン、グリシン、グルタミン酸およびリジン）を含む。アミノ酸は、１またはそれ以上のアミノ酸（例えば、ジ−またはトリペプチド）を含む。
複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系を含む。好ましくは、複素環は、ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員環系である。ピロリジン、モルホリンおよびピペラジンが好ましい。
いかなる基も、非置換であっても置換されていてもよく、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、５個または６個の環構成員を持ち、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する複素環；（Ｃ１−４）アルキル複素環、ここで、複素環は、５個または６個の環構成員を持ち、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル複素環、ここで、複素環は、５個または６個の環構成員を持ち、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する；カルボキシル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、アミノ（Ｃ１−４）−アルキルカルボニルオキシから選択される基を含む、有機化学において常套の基により置換されていてもよい。
本発明により提供される化合物は、以後、「本発明の化合物（類）」と称する。本発明の化合物には、いかなる形態の化合物も含まれる。例えば、遊離形態、塩形態、溶媒和物形態および塩溶媒和物の形態である。
本発明の化合物の塩には、医薬的に許容し得る塩が含まれ、例えば、金属塩または酸付加塩が含まれる。金属塩には、例えばアルカリまたはアルカリ土類塩が含まれる；酸付加塩には、酸（例えば、無機および有機酸が含まれ、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸などの医薬的に許容し得る酸が含まれる）と式Ｉの化合物の塩が含まれる。
遊離形態の本発明の化合物は、対応する塩形態の化合物に変換し得る；そして逆もまた同じである。遊離形態または塩形態かつ溶媒和物形態の本発明の化合物は、対応する非溶媒和物形態の遊離形態または塩形態に変換し得る；そして逆もまた同じである。
本発明の化合物は、異性体およびそれらの混合物（例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス−トランス配座異性体）の形態で存在し得る。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含有し得、従って鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物の不斉炭素原子に結合する置換基は、ＲまたはＳ配置であり得、それらの混合物が含まれる。本発明には、任意の異性体形態および任意の異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。
本明細書に記載するいかなる化合物（例えば、本発明の化合物）も、適切に（例えば常套の方法に従って、または、例えば本明細書に記載のように）製造し得る。
アミン基が、フェニル置換されているピリミジン；およびフェニル；および水素により置換されている本発明の化合物は、常套の方法に従うか、同様にして、好ましくは以下の反応スキーム１に従って、製造し得る：
スキーム１
Figure 0004393198
例えば、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りであり、Ｒ４はＨである；そして、得られた化合物を適切な試薬と場合によりさらに反応させ、本発明の化合物（例えば、Ｒ４は上記定義の通りであるが、水素以外である）を得る；例えば、Ｒ４がＨであり、他の置換基が上記定義の通りである式Ｉの化合物を、
−ＮａＨの存在下でヨウ化アルキルと反応させ、Ｒ４がアルキルである式Ｉの化合物を得る、
−ブロモ−ヒドロキシアルカンと反応させ、Ｒ４がヒドロキシアルキルである式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ５ＣＯＯＨ（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）のカルボン酸のハロゲン化物または無水物と反応させ、Ｒ４が−ＣＯ−Ｒ５の基（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を得る、
−ホスゲンと反応させ、Ｒ４が−ＣＯＣｌである式Ｉの化合物を得、得られた化合物を、さらに、
ａ）式Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、Ｒ６は上記定義の通りであり、ｍは０である）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６（式中、Ｒ６は上記定義の通りであり、ｍは０である）である式Ｉの化合物を得る、
ｂ）式Ｒ１７−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨ（式中、Ｒ１７およびｓは上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１７（式中、Ｒ１７およびｓは上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を得る、
ｃ）式Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ（式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびｔは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）（式中、Ｒ１８、Ｒ１９およびｔは、上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を得る、
ｄ）式Ｒ２０−（ＮＨ２）ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨ（式中、Ｒ２０およびｕは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０およびｕは、上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を得る、
ｅ）式Ｒ１７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ（式中、Ｒ１７およびｗは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７（式中、Ｒ１７およびｗは、上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ５−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｒ５（式中、Ｒ５は上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ６は上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６（式中、Ｒ６は上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ７−ＣＯ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ７は上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７は上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ８−Ｏ−ＣＯ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ８は上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ８（式中、Ｒ８は上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式（Ｒ９Ｒ１０）Ｎ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）（式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ１１−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ１１およびｎは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１およびｎは、上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ１１−ＣＯ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨＲ１６）−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ１１、Ｒ１６およびｏは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨＲ１６）−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１、Ｒ１６およびｏは、上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｒ１６−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ１６、ｒ、ｑおよびｐは、上記定義の通りである）の化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１６（式中、Ｒ１６、ｒ、ｑおよびｐは、上記定義の通りである）の基である式Ｉの化合物を得る、
−式Ｃｌ−ＯＣ−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−Ｃｌの化合物と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−Ｃｌの基である式Ｉの化合物を得、得られた化合物をさらに、アミノ酸、アミノ酸モノ（Ｃ１−６）アルキルエステル、アミノ酸ジ（Ｃ１−６）アルキルエステルと、または１級または２級アミン（さらなるアミン基を有してもよい）と反応させ、Ｒ４が式−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−アミノ酸、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−アミノ酸モノ（Ｃ１−６）アルキルエステルまたは−ＣＯ−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−アミノ酸ジ（Ｃ１−６）アルキルエステルの基であり、ｖが１ないし６、好ましくは１ないし５である、式Ｉの化合物を得る。
Ｒ４が上記定義の通りであるが、水素以外である式Ｉの化合物を得るための、Ｒ４がＨであり、他の置換基が上記定義の通りである式Ｉの化合物と適切な試薬の反応は、アルキル化またはアシル化反応であり、常套の方法に従って、同様にして、または上記のように、適切に実行できる。かかる反応では、置換基（例えば、ヒドロキシまたはアミン基）は、反応前に保護し、反応中または後に脱保護し得る。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。その方法は、Ｒ１が上記定義の通りであり、ＡＬＫがアルキルまたはシクロアルキルを示す式ＩＩの化合物を、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式ＩＩＩの化合物と反応させ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りであり、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を得、場合により得られた化合物をアルキル化またはアシル化し、例えば所望により基を脱保護し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りであり、Ｒ４が上記定義の通りであるが水素以外である式Ｉの化合物を得、得られた式Ｉの化合物を反応混合物から単離することを含む。
本明細書に記載のいかなる化合物（例えば、本発明の化合物）も、例えば常套の方法に従うか、または例えば本明細書に記載のように、適切に製造し得る。式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は公知であり、例えば常套の方法に従うか、または本明細書に記載のように入手し得る。
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの薬理活性を示し、従って医薬として有用である：
例えば気道におけるアレルギー反応の過程では、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４の存在下で樹状細胞（ＤＣ）により提示されたアレルゲンによる刺激の後、ナイーブＴ細胞前駆細胞から２型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ２細胞）が産生される。これらのＴｈ２細胞は、肺で複雑な炎症反応を引き起こし、アレルギー性喘息の発症と進行を導く。例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を含む、これらのＴｈ２細胞により生産されるサイトカインは、肺に蓄積する好酸球、好塩基球およびマスト細胞などの炎症誘発性エフェクター細胞の増加を媒介する。
さらに、ＩＬ−４およびＩＬ−１３は、Ｂ細胞によるＩｇＥ生産を誘導する。ＩｇＥのマスト細胞および好塩基球上の高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）への結合は、アレルゲンによるクロスリンクに続き、炎症誘発性細胞の活性化およびアレルギー性炎症の媒介物質の放出をもたらす。
これらの観察に基づいて、Ｔｈ２細胞に媒介されるアレルギー性炎症反応とＩｇＥ生産に対する効果の両方を阻害することは、アレルギー性喘息および他のアレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎）に効果的に介入する、新しい方法を提供すると期待される。
我々は、本発明の化合物がヒトＤＣ機能の調節因子として作用し得ることを見いだした。ＣＤ８６、ＣＤ８３、ＣＤ２５およびＨＬＡクラスＩＩ抗原などの、ナイーブＴ細胞前駆細胞との相互作用に重要であると知られているＤＣ細胞表面分子は、本発明の化合物で処置すると、ヒト単球由来樹状細胞の表面で減少し得る。同様に、成熟ＤＣによるＩＬ−６の分泌は、本発明の化合物により阻害され得る。化合物で処理された樹状細胞は、ナイーブＣＤ４陽性自己Ｔ細胞の増殖とサイトカイン生産を刺激する能力の低下を示す。
さらに、我々は、本発明の化合物が、ＩｇＥ合成の特異的阻害剤として作用し得ることを見いだした。全身または経口投与すると、本発明の化合物は、免疫グロブリン合成、特にＢリンパ球における免疫グロブリンＥの合成を抑制し得る。即ち、本発明の化合物は、アイソタイプ特異性を示し得る。さらに、我々は、本発明の化合物は、ＩｇＥ合成を阻止するのに必要とされる濃度より低い濃度では、Ｂ細胞の増殖を阻害し得ないことを見いだした。
これらの活性は、以下のアッセイで示すことができる。温度は摂氏表示であり、補正していない。以下の略号を使用する：
Figure 0004393198
１．アイソタイプ特異性：
サイトカインおよび抗ＣＤ４０抗体で刺激された原始ヒトＢリンパ球において誘導される免疫グロブリン合成の阻害
単球細胞を正常ヒト脾臓から精製する。生じる細胞懸濁物は、ＦＡＣＳ分析でＣＤ１９の発現により判定すれば、５０−７０％のＢ−リンパ球を含有する。９６ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar）を使用し、５ｘ１０４個の脾細胞を、ＩＭＤＭ中、最終容積２００μｌ／ウェルに準備する。試験化合物と１時間予めインキュベートした後、細胞を、９日間、３７°、５％ＣＯ２を供給した空気中、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４および５００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０抗体の存在下で培養して、ＩｇＥ生産を誘導する。培養細胞の上清を採集し、標準的アイソタイプ特異的サンドイッチＥＬＩＳＡにより、ＩｇＥを定量する。ＩｇＧ合成誘導のために、１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１０および５００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０抗体と共に、同じ期間、細胞を培養し、その後、アイソタイプ特異的ＥＬＩＳＡにより細胞上清中のＩｇＧレベルを定量する。
これらの試験では、本発明の化合物は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１）よりも優先的にＩｇＥ生産を阻害する。
２．Ｂ細胞増殖
扁桃から正常ヒトＢリンパ球を、M.S. Weiner et al., Blood 42 (1973) 939 によるＳＲＢＣロゼッタ形成で混入しているＴ細胞を除去することにより精製する。生じるＢ細胞は、ＦＡＣＳ分析でＣＤ１９の発現により判定すれば、９５％以上の純度である。９６ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar）を使用し、１ｘ１０５個の脾細胞を、ＩＭＤＭ中、最終容積２００μｌ／ウェルに準備する。試験化合物と１時間予めインキュベートした後、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４および５００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０抗体で細胞増殖を誘導する。３７°、５％ＣＯ２を供給した空気中、４日間のインキュベーション期の後、１μＣｉのトリチウム標識チミジンを添加し、細胞を約１６時間培養する。細胞をニトロセルロースフィルター上に採集し、ＤＮＡ結合放射能を液体シンチレーション計数により定量する。
これらの試験で、本発明の化合物は、ＩＬ−４および抗ＣＤ４０抗体に媒介されるＢ細胞増殖を、ＩｇＥ合成の阻止に必要とされるよりも高い濃度で阻害する。
３．ＤＣ細胞表面マーカーの調節
ヒト末梢血単球を、抽出（elutriation）または市販のキット（Miltenyi）を使用するＰＢＭＣの逆選択により調製する。生じる単球集団は、ＣＤ１４を染色するＦＡＣＳにより精製度を検査すると、常套手法で＞９７％ＣＤ１４陽性である。単球を、１％ＦＣＳ、ストレプトマイシンおよびグルタミンを添加した５ｍｌのＩＭＤＭ培地中、３ｘ１０６細胞／ウェルで６ウェルプレートに播く。試験化合物の非存在下または存在下で４０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４および１５ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦを添加することにより、未熟Ｍｏ−ＤＣの生成を６日間誘導する。最初の２日の後、容積の半分を新鮮な培地、サイトカインおよび該当する場合は化合物で置き換える。培養６日目に、ＣＤ８６およびＨＬＡ−ＤＲの細胞表面発現レベルをＦＡＣＳ染色により測定する。
ＤＣの成熟化を、１００ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ（Sigma）または２０ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ、１００Ｕ／ｍｌのＩＦＮ−γ、２０Ｕ／ｍｌのＴＮＦ−αおよび４μｇ／ｍｌのクロスリンク抗ＣＤ４０モノクローナル抗体を含有するカクテルにより、２４時間未熟ＤＣを活性化することにより誘導する。次いで、ＣＤ８３およびＣＤ２５の細胞表面発現レベルをＦＡＣＳにより定量した。
これらの試験では、本発明の化合物は、ＣＤ８６、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ８３およびＣＤ２５の細胞表面発現レベルを阻害する。
４．ＤＣ媒介抗原特異的自己Ｔ細胞刺激アッセイ
未熟Ｍｏ−ＤＣを試験化合物の非存在下または存在下で産生させる。次いで、細胞を１００μｇ／ｍｌ ＫＬＨで終夜パルスし、次いで自己ＣＤ４陽性Ｔ細胞と９日間共培養し、一次Ｔ細胞反応を試験化合物の非存在下または存在下で誘発する。細胞を洗浄した後、準備刺激されたＴ細胞を、新鮮なＫＬＨパルスしたＤＣにより、異なるＴ／ＤＣ比で、３日間、化合物を添加せずに再刺激する。最後の１６時間、１μＣｉのトリチウム標識チミジンを添加する。細胞をニトロセルロースフィルター上に採集し、ＤＮＡ結合放射能を液体シンチレーション計数により定量する。
これらの試験では、本発明の化合物は、ＤＣに媒介されるＴ細胞増殖を阻害する。
５．Ｔ細胞サイトカイン生産
ＤＣ／Ｔ細胞再刺激培養（上記参照）の上清を４８時間後に取り、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡにより、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−２について定量した。これらの試験では、本発明の化合物は、ＤＣに媒介されるＴ細胞のサイトカイン生産を阻害する。
６．本発明の化合物の血漿中での安定性の測定
ヘパリン化血液をヒトの志願者およびＢａｌｂ／ｃマウスから得る。得られた血液を、４分間、１３,０００ｒｐｍ、室温（ＲＴ）で遠心分離し、血漿を得る。血漿のアリコート（１ｍｌ）に、試験化合物（即ち、本発明の化合物）を添加する（１μｌの１０ｍＭ原液、ＤＭＳＯまたは水中）。サンプルを３７°でインキュベートする。様々な時点で、１００μｌのアリコートを該サンプルから取る。内部標準（５μｌの１００μｇ／ｍｌ内部標準化合物メタノール溶液）を添加し、続いて３００μｌのメタノール（または必要に応じてアセトニトリルもしくはアセトニトリル／１Ｍ ＨＣｌ）を添加する。サンプルを５分間１３,０００ｒｐｍで遠心分離する。
分析用に、Hypersil ＢＤＳＣ−８カラム（５μｍ、２５０ｘ４.６ｍｍ）とプレカラム（１０ｘ４.６ｍｍ）を備えたＨＰＬＣシステム（ＨＰ１０９０）に、５０μｌの得られた上清を注入する。カラムを、５５℃、流速１.５ｍｌ／分、アセトニトリルおよび１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４の混合物（ｐＨ２.７）でイソクラティックに溶出する；使用した混合物のアセトニトリル含量は、様々な物質用に、５５−６５％の範囲にある。
特定の化合物の分析は、異なるＨＰＬＣシステムを必要とし得る。例えば、カラム：Zorbax Extend C18（３.５μｍ、１５０ｘ４.６ｍｍ）；プレカラム：Hypersil BDS, C-8（５μｍ、１０ｘ４.６ｍｍ）；ＲＴ；溶媒のアセトニトリル含量：６５％。
ＵＶ検出は、２７７ｎｍで実行する。較正のために、血漿サンプルに、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物、またはＲ４が上記定義の通りであるが、水素以外である式Ｉの化合物；両方とも０.５ないし２０μＭの範囲、および内部標準を加える。絶対的濃度は、これらの較正セットを使用して算出する。
これらの測定試験で、我々は、Ｒ４が上記定義の通りであるが、水素以外である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物よりも血漿中で安定性が低いことを見いだした。このことから、Ｒ４が上記定義の通りであるが、水素以外である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物のプロドラッグと見なし得ると考えられる。一方、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は、非常に活性な本態を確立し得る。例えば、インビトロおよびインビボで見いだされた本発明の化合物の驚くべき活性の基本構造を確立し得る。Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は、従って、標準の薬物構造を有する化合物と見なし得る。
本発明の化合物は、例えば経口投与後に、良好な溶解性と良好な血漿レベルを示す。
本発明の化合物は、従って、ＤＣ機能の調節因子および免疫グロブリン合成の阻害剤として、特にＩｇＥ合成の阻害剤としての用途に適応し、ＩｇＥ介在性疾患、特にＩｇＥ介在性アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、特に子供のもの、じんま疹、特に急性じんま疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、枯草熱、類天疱瘡および産業的感作（industrial sensitization）などの、ＩｇＥ発現により媒介される疾患）の処置に有用である。加えて、これらの化合物は、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、乾癬およびリウマチ性関節炎）および胃腸疾患（例えば、クローン病）および慢性移植片拒絶などの、炎症症状が主要な病理的役割を果たす他の疾患の適応とされる。
別の態様では、本発明は、
−フェニル置換ピリミジン；および
−フェニル；および
−第３の置換基
で置換されているアミン（例えば、本発明の化合物）の、ＩｇＥ合成介在性疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶の処置用の薬剤製造における使用を提供する。第３の置換基は、例えば、上記定義の基Ｒ４を含む。
好ましい態様では、本発明は、置換基Ｒ１ないしＲ４が上記定義の通りである式Ｉの化合物の、ＩｇＥ合成介在性疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶の処置用の薬剤製造における使用を提供する。
上記使用のために、例えば、採用する特定の化合物、投与の様式および所望の処置に応じて、使用すべき用量は当然変動する。しかしながら、一般に、満足な結果は、化合物が約１ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で、適当に日に２回ないし４回の分割投与で投与された場合に達成され得る。殆どの大型哺乳動物には、総１日用量は、約７０ｍｇないし約２０００ｍｇであり、例えば、１日４回まで分割して、または遅延形態で、都合よく投与される。単位投与形は、例えば、少なくとも１の固体または液体の医薬的に許容し得る賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と混合された、約１７.５ｍｇないし約１０００ｍｇの化合物を含む。
本発明の化合物は、そのような適応症で使用するための、糖質コルチコイドや抗ヒスタミン剤などの既知の標準薬と類似する様式で投与し得る。それは、常套の治療的に許容し得る担体および希釈剤と、そして、場合によりさらなる賦形剤と混合し得、例えば錠剤やカプセル剤などの形態で経口的に投与し得；あるいは、エアゾル剤、軟膏、クリームなどの常套の形態で局所的に；非経腸的に、または静脈に、投与し得る。物質の濃度は、例えば、投与する化合物、所望の処置および製剤の性質に応じて、当然変動する。しかしながら、一般に、満足な結果は、重量で約０.０５％ないし約５％、特に約０.１％ないし約１％の濃度の局所投与形態で達成し得る。
別の態様では、本発明は、ＩｇＥ介在性疾患（例えば、ＩｇＥ発現に媒介される疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶）の治療用の薬剤製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
ＩｇＥ介在性疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶の治療に使用するための医薬組成物は、本発明の化合物を少なくとも１の医薬的に許容し得る賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と共に混合することにより製造し得る。
別の態様では、本発明は、ＩｇＥ介在性疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶の処置方法を提供する。その方法は、本発明の化合物の治療的有効量を、例えば医薬組成物の形態で、かかる処置を必要としている対象に投与することを含む。
本発明の化合物は、常套の方法に従って決定され得るように、十分に耐容され得る。本発明の化合物は、様々な溶媒への良好な溶解度などの有益なガレニック製剤特性を有し得る。
別の態様では、本発明は、好ましくはＩｇＥ介在性疾患、自己免疫疾患、胃腸疾患および慢性移植片拒絶を適応症とする医薬として使用するための、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩（例えば、酸付加塩または金属塩）の形態で；または遊離形態で；場合により溶媒和物の形態で、投与され得る。塩形態の本発明の化合物は、遊離形態の；場合により溶媒和物の形態の本発明の化合物と、同程度の活性を示す。
別の態様では、本発明は、少なくとも１の医薬的賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と共に本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套方法に従って製造し得る。
本発明の１つの化合物、または１つ以上の化合物は、単独で、または１またはそれ以上の他の医薬的に活性な物質（例えば、ＩｇＥ介在性疾患、特にＩｇＥ介在性アレルギー疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、特に子供のもの、じんま疹、特に急性じんま疹、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、枯草熱、類天疱瘡および産業的感作などの、ＩｇＥ発現に媒介される疾患）の処置に有用なもの）と組み合わせて、本発明による医薬的処置に使用し得る。加えて、これらの化合物は、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、乾癬およびリウマチ性関節炎）および胃腸疾患（例えば、クローン病）および慢性移植片拒絶などの、炎症症状が主要な病理的役割を果たす他の疾患で指示される。かかる他の医薬的に活性な物質には、例えば、ステロイド、抗ヒスタミン剤、アスコマイシン（ascomycin）、ＡＳＭ９８１、ラパマイシンが含まれる。
組合せには、２またはそれ以上の医薬的に活性な物質が同じ製剤中にある、固定された組合せ；２またはそれ以上の医薬的に活性な物質が分離した製剤中にあり、同じパッケージ中で（例えば、共投与のための指示書と共に）販売される、キット；および医薬的に活性な物質が別々に包装されるが、しかし同時または連続投与のための指示が与えられている、自由な組合せ、が含まれる。
別の態様では、本発明は、有効成分としての本発明の化合物を、１またはそれ以上の他の医薬的に活性な物質（例えば、他の医薬的に活性な物質は、例えば、ステロイド、抗ヒスタミン剤、アスコマイシン、ＡＳＭ９８１、ラパマイシンからなる群から選択される）との組合せ（例えば、固定された組合せ、キットおよび自由な組合せが含まれる）中に含む、医薬組成物を提供する。
本発明を例示説明する以下の実施例では、温度への言及は摂氏表示であり、補正されていない。１Ｈ−ＮＭＲでは、化学シフトはデルタ単位で、Ｊ値はＨｚで与えられる。以下の略号を使用する：
ｍ.ｐ. 融点
ＲＴ 室温
ｂｒ. 幅広い
実施例１
Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Ａ）１−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン
５０ｇの３−クロロアセトフェノンおよび６５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、約１００°で、約２４時間加熱し、ＲＴに冷却する。形成される沈殿を濾取し、洗浄し、乾燥させる。結晶形態の４０ｇの１−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを得る。ｍ.ｐ.７２.８°。
Ｂ）Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−グアニジン炭酸塩
１３.７５ｍｌの水性３７％ＨＣｌを、１７.５ｍｌの４−トリフルオロメチルアニリンおよび２８ｍｌの水の混合物に滴下して添加し、得られる混合物を約７５°に約２０分間予熱する。得られる混合物に、１３ｍｌの水中の１２.９ｇのシアナミド溶液を７５°で滴下して添加し、撹拌を約４時間その温度で継続する。得られる混合物をＲＴに冷却し、４３ｍｌの水中の９.２６ｇのＮａ２ＣＯ３の溶液を滴下して添加する。得られる混合物に、１４０ｍｌの水を添加し、得られる混合物を終夜撹拌する。固体が沈殿し、それを濾取し、洗浄し、乾燥させる。結晶形態の１４ｇのＮ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−グアニジン炭酸塩を得る。ｍ.ｐ.１２５.３°。
Ｃ）Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１.５ｇの１−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン、１.７ｇのＮ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−グアニジン炭酸塩および１５ｍｌのｎ−ブタノールの混合物を、１２０°で約２４時間加熱し、得られる混合物をＲＴに冷却すると、固体が沈殿する。沈殿を濾取し、ｎ−ブタノールから再結晶化する。結晶形態の１.０ｇのＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを得る。ｍ.ｐ.２０１.５°。
実施例１の記載と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、式
Figure 0004393198
 式中、
Ｒ１ＥＸ、Ｒ２ＥＸおよびＲ３ＥＸは下記表１で定義する通りであり、Ｒ４ＥＸはＨである化合物を得る。これらは下記表１で定義する通りの融点ｍ.ｐ.を有する：
Figure 0004393198
化合物Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリ−フルオロメチル−フェニル）−アミンである、式
Figure 0004393198
 式中、Ｒ４は水素である、
の化合物から開始して、Ｒ４が該実施例で定義する通りである、以下の実施例６ないし６８の化合物を入手し得る。
実施例６
Ｒ４ＥＸが式−ＣＯ−ＣＨ３の基である式ＩＩＥＸの化合物、Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３０ｍｌの乾燥ピリジン中の１.６ｇのＲ４が水素である式ＩＩＥＸの化合物および３００ｍｇの４−ジメチルアミノピリミジンの溶液を、無水酢酸で処理し、７０°で撹拌する。得られる混合物から溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、得られる沈殿を濾過により除去する。得られる濾液を濃縮し、得られる濃縮物をシリカゲル中圧クロマトグラフィーに付す。トルエンとペンタンの混合物から、Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを固体（結晶）形態で、粉末形態で得る。ｍ.ｐ.１２８.６−１２９.６°。
実施例６に記載の方法と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸが下記表２に記載する通りである式ＩＩＥＸの化合物を得る。これらは、下記表２で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲまたはｍ.ｐ.のデータを有する：
Figure 0004393198
実施例２１
Ｒ４ＥＸが式
Figure 0004393198
 である式ＩＩＥＸの化合物
遊離塩基形態および塩酸塩形態の４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピルエステル
３０ｍｌの乾燥クロロベンゼン中の０.５ｇのＲ４が水素である式ＩＩＥＸの化合物を、０.７６ｍｌのトルエン中の２０％ホスゲン溶液で処理する。得られる混合物を１３０°で撹拌し、得られる透明の溶液を１００°に冷却し、さらなる０.７６ｍｌのトルエン中の２０％ホスゲン溶液を添加する。得られる混合物を１３０°で撹拌し、１００°に冷却し、過剰のホスゲンを除去するためにアルゴンで処理する。得られる混合物に、５ｍｌのクロロベンゼン中の１４４μｌの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１３０μｌのピリジンの溶液を添加し、得られた混合物を１３０°で撹拌し、ＲＴに冷却する。得られる混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、濃縮する。得られる濃縮物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピルエステルを、油状物形態で得る。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, RT) δ: 8.77(d;1H), 7.94(s;1H), 7.83(d;1H), 7.69(d;1H), 7.51(d; 1H), 7.50-7.38(m;4H), 4.35(t;2H), 3.16(m;2H), 1.84(m;2H), 1.43(s;9H).
トリフルオロ酢酸中の２７６ｍｇの［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピルエステルの溶液を約２時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をジエチルエーテルに溶解する。得られた混合物をジエチルエーテル中のＨＣｌで処理する。塩酸塩形態の［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピルエステルが沈殿し、それを濾取し、洗浄し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：５４.６−５４.８°
実施例２１に記載の方法と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸが下記表３で定義する通りである式ＩＩＥＸの化合物を得る。これらは、下記表３で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲまたはｍ.ｐ.のデータを有する：
Figure 0004393198
Figure 0004393198
表３中、ｍ.ｐ.または１Ｈ−ＮＭＲのデータは、塩酸塩形態の実施例２２ないし２８、２９ａおよび３０の化合物、ベシレート形態の実施例２９ｂ、トリフルオロ酢酸形態の実施例３１のデータである。
実施例３２ａ
Ｒ４ＥＸが式
Figure 0004393198
 である式ＩＩＥＸの化合物
塩酸塩形態の［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチルエステル
３０ｍｌの乾燥クロロベンゼン中のＲ４が水素であるＩＩＥＸの化合物０.５ｇの溶液を、トルエン中の２０％ホスゲン溶液０.７６ｍｌで処理する。得られる混合物を１３０°で撹拌し、得られる透明の溶液を１００°に冷却し、さらなるトルエン中の２０％ホスゲン溶液０.７６ｍｌを添加する。得られる混合物を１３０°で撹拌し、１００°に冷却し、過剰のホスゲンを除去するためにアルゴンで処理する。得られる混合物を、ＲＴで、５ｍｌのクロロベンゼン中の０.６７５ｍｌの２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノールの溶液で処理し、１３０°で撹拌し、ＲＴに冷却し、真空で濃縮する。得られる濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。得られる有機層を酢酸で処理し、得られる混合物を真空中で濃縮し、得られる濃縮物をクロマトグラフィーに付す。得られる酢酸塩形態の［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチルエステルを、ジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌで処理する。塩酸塩形態の［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチルエステルが沈殿（結晶化）し、それを濾取し、洗浄し、乾燥させる。ｍ.ｐ.：１４５.９−１４７.７°。
実施例３２ａに記載の方法と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸが下記表４に記載の通りである式ＩＩＥＸの化合物を得る。これらは、下記表４で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲまたはｍ.ｐ.のデータを有する：
Figure 0004393198
表４中、実施例３３、３７および４０のｍ.ｐ.または１Ｈ−ＮＭＲのデータは、遊離塩基形態の化合物のデータであり、実施例３４、３５、３６、３８および３９のｍ.ｐ.または１Ｈ−ＮＭＲのデータは、塩酸塩形態の化合物のデータであり、実施例３２ｂないし３２ｆのｍ.ｐ.は、以下の塩のデータである：３２ｂ）メシレート、３２ｃ）硫酸塩、３２ｄ）酒石酸塩、３２ｅ）ｐ−トルエンスルホン酸塩、および３２ｆ）ベシレート。
実施例４１
Ｒ４ＥＸが−ＣＨ３である、式ＩＩＥＸの化合物
［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
４ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１６０ｍｇのＲ４ＥＸが水素である式ＩＩＥＸの化合物の溶液を、ＮａＨで処理し、得られる混合物を１００°で撹拌し、ＲＴに冷却し、５７μｌのヨウ化メチルで処理する。得られる混合物を終夜ＲＴで撹拌する。得られる混合物から沈殿を濾取し、得られる濾液を真空で濃縮する。得られる濃縮残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。得られる［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンがｎ−ペンタンから固体形態で沈殿し、それを濾取し、乾燥させる。１Ｈ−ＮＭＲデータにより確認された構造。
実施例４１に記載の方法と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸがＣＨ３である式ＩＩＥＸの化合物を製造する。
実施例４２ 1H-NMR: 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.49 (d, 1H); 3.59 (s, 3H)
実施例４３
Ｒ４ＥＸは−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２である。
５ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０.５ｇのＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、８６ｍｇのＮａＨ、０.４ｍｌの塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルの混合物を、４時間８０°で加熱する。溶媒を蒸発させ、得られる残渣に酢酸エチルを添加する。洗浄および乾燥の後、得られる濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、生成物が得られる。ｍ.ｐ.１４３°。
実施例４４
Ｒ４ＥＸは
Figure 0004393198
 である。
２５ｍｌのトルエン中の１ｇのＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、１.９８ｍｌのグルタル酸モノメチルエステル塩化物、１.１ｍｌのピリジンおよび１０ｍｇのジメチルアミノピリジンの混合物を加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、冷０.０１Ｎ ａｑ ＨＣｌ、ａｑ.重炭酸塩および塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させると、生成物が得られる。
(d6-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.2, 1H); 8.12 - 8.10 (m, 1H); 8.10 - 8.07 (m, 1H); 8.02 (d, J = 5.2, 1H); 7.79 (d, J = 8.5, 2H) 7.65 - 7.62 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.8, 1H); 7.47 (d, J = 8.2, 2H); 3.53 (s, 3H); 2.84 (t, J = 7.3, 2H); 2.38 (t, J = 7.5, 2H); 1.89 (quintett, J = 7.3, 2H)
実施例４４の記載と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸが下記表５に記載の通りである式Ｉの化合物を得る。これらは、下記表５で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲ（別に指定しない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ、ＲＴ）またはｍ.ｐ.を有する：
Figure 0004393198
実施例４９ａ
Ｒ４ＥＸが式
Figure 0004393198
 である。
０.０１Ｎ水性ＮａＯＨを、テトラヒドロフランおよび水の混合物中の４.５ｇＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの溶液に滴下して添加する。形成される沈殿を濾取し、溶媒を蒸発させる。得られる蒸発残渣を濾過し、得られる濾液を０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、固体を得る。ジクロロメタンおよびペンタンの混合物から結晶化し、生成物をもたらす。ｍ.ｐ.：１３８.６℃。1H-NMR: (d6-DMSO, 500 MHz, RT): 12.01 (br, 1H); 8.83 (d, J = 5.2, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.09 - 8.07 (m, 1H); 8.01 (d, J = 5.4, 1H); 7.78 (d, J = 8.7, 2H); 7.63 - 7.61 (m, 1H); 7.56 (t, J = 7.8, 1H); 7.47 (d, J = 8.7, 2H); 2.84 (t, J = 7.5, 2H); 2.29 (t, J = 7.4, 2H); 1.87 (quintett, J = 7.3, 2H)
実施例４９ｂ
４０ｍｇの水酸化カルシウムを、０.５ｇの実施例４９ａの化合物、１１ｍｌのテトラヒドロフランおよび５ｍｌの水の混合物に添加する。得られる混合物を数分間震盪し、ＲＴで放置する。分離する結晶を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、実施例４９ａの化合物のカルシウム塩を得る。
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.3); 8.00 (d, J = 5.3); 7.78 (d, J = 8.5); 7.45 (d, J = 8.3); 2.78 (t, J=7.5); 1.99 (t, J=7.3); 1.8 (m)
実施例４９ａの記載と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４ＥＸが下記表６に記載の通りである式Ｉの化合物を得る。これらは、下記表６で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ、ＲＴ）またはｍ.ｐ.を有する：
Figure 0004393198
実施例５４
Ｒ４ＥＸは、
Figure 0004393198
 である。
１.９７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、ＣＨ２Ｃｌ２中の２ｇのＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、１.２１ｍｌの塩化スクシニルおよび１０ｍｇのジメチルアミノピリジンの混合物に滴下して添加する。混合物をＲＴで撹拌し、冷却し、２ｇのＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を添加する。３.４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを混合物に滴下して添加し、さらに撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸発させ、結晶化の後、生成物を得る（ｍ.ｐ.１７０.９℃）。
(d6-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.3, 1H); 8.31 (d, J = 7.0, 1H); 8.12 - 8.08 (m, 2H); 8.01 (d, J = 5.3, 1H); 7.79 (d, J = 8.4, 2H); 7.64 - 7.62 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.9, 1H); 7.46 (d, J = 8.2, 2H); 4.24 (quintett, J = 7.2, 1H); 3.58 (s, 3H); 3.04 - 2.98 (m, 2H); 2.60 - 2.51 (m, 2H); 1.24 (d, J = 7.3, 3H)
実施例５４の記載と同様に、しかし適切な出発物質を使用して、Ｒ４が下記表７に記載の通りである式Ｉの化合物を得る。これらは、下記表７で定義する通りの１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ、ＲＴ）またはｍ.ｐ.を有する：
Figure 0004393198
Figure 0004393198
Figure 0004393198
実施例６８：
Ｒ４ＥＸは
Figure 0004393198
 である。
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６.５ｇの３−［５−（２−クロロカルボニル−エトキシ）−ペンチルオキシ］−プロピオニル塩化物の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１ｇのＮ−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、１０ｍｇのジメチルアミノピリジンおよび２.７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物に滴下して添加する。得られる混合物をＲＴで撹拌し、冷却し、アセトニトリルおよび水を添加し；混合物をさらに撹拌する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。形成される有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、生成物を得る。1H-NMR (d6-DMSO, 500 MHz, RT): 8.83 (d, J = 5.2, 1H); 8.12 (t, J = 1.9, 1H); 8.10 (dt, J = 7.6, 1.5, 1H); 8.02 (d, J = 5.4, 1H); 7.79 (d, J = 8.3, 2H); 7.64 (m, 1H); 7.57 (t, J = 7.9, 1H); 7.44 (d, J = 8.1, 2H); 3.68 (t, J = 6.4, 2H); 3.51 (t, J = 6.4, 2H); 3.03 (t, J = 6.5, 2H); 2.39 (t, J = 6.3, 2H); 1.47 - 1.39 (m, 4H); 1.28 - 1.21 (m, 2H)

Claims (9)

  1. 式
    Figure 0004393198
    式中、
    Ｒ１は、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ３は、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ４は、水素、（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルまたは式
    −ＣＯ−Ｒ５、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、
    −ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７、
    −ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ８、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１１、
    −ＣＯ−（ＣＨＲ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１６、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１７、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ２０、または、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、
    の基である［式中、
    Ｒ５は、水素、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アリールまたはＮ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環であり、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環により置換されている（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルまたはアミノ酸残基であり、
    Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、アリールまたはＮ、ＯまたはＳから選択される１個ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環であり、
    Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または、
    Ｒ９およびＲ１０の一方は水素であり、他方は（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたは複素環であり、
    Ｒ１１は、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、その（Ｃ１−４）アルキルエステルまたはそのジ（Ｃ１−４）アルキルエステルであり
    （Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１− ６）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルである）、
    Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、
    Ｒ１７は、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルまたはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ１９は、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    Ｒ２０は、（Ｃ１−４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルであり、
    ｍは０ないし４であり、
    ｎは２ないし８であり、
    ｏは０ないし４であり、
    ｐは０ないし４であり、
    ｑは１ないし８であり、
    ｒは０ないし４であり、
    ｓは１ないし４であり、
    ｔは１ないし４であり、
    ｕは１ないし６であり、そして、
    ｗは１ないし６である］、
    の化合物。
  2. 式中、
    Ｒ４が、メチルまたはヒドロキシエチルであり、
    Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    −Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
    −Ｒ２が、水素またはトリフルオロメチルであり、
    −Ｒ３が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
    −Ｒ４が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルまたは式
    −ＣＯ−Ｒ５、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ６、
    −ＣＯ−ＣＯ−Ｒ７、
    −ＣＯ−ＣＯ−ＯＲ８、
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ１１、
    −ＣＯ−（ＣＨＲ１５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯ−Ｒ１１、
    −ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１６、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１７、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ２０、または、
    −ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７
    の基である［式中、
    Ｒ５が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ジメチルアミノ、フェニルまたはヘテロ原子として１個のＯを有する６員の複素環式環系である複素環であり、
    Ｒ６が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−２）アルキル｛ＮまたはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環系である複素環または（Ｃ１−２）アルキルもしくは（Ｃ１−２）ヒドロキシアルキルにより置換されているピペラジンにより置換されている｝、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−２）アルキルまたはアミノ酸残基であり、
    Ｒ７およびＲ８が、相互に独立して、（Ｃ１−２）アルキルまたはフェニルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が、相互に独立して、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ１１が、（Ｃ１−２）アルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、アミノ酸、その（Ｃ１−２）アルキルエステル、またはそのジ（Ｃ１−２）アルキルエステル（ここで、結合は、α−アミノ基を介して成されるか、またはリジンの場合、ε−アミノ基を介して成される）であり
    （Ｒ１２が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ１３およびＲ１４が、相互に独立して、水素、（Ｃ１−２）アルキル、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキルである）、
    Ｒ１５が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−２）アルキル、カルボキシルまたはカルボン酸エステルであり、
    Ｒ１７が、アミノ（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ１８が、水素または（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ１９が、ヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルであり、
    Ｒ２０が、（Ｃ１−２）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−２）アルキルであり、
    ｍが、０または１であり、
    ｎが、２ないし４であり、
    ｏが、０または１であり、
    ｐが、０ないし２であり、
    ｑが、２ないし５であり、
    ｒが、０ないし２であり、
    ｓが、２であり、
    ｔが、２であり、
    ｕが、１ないし３であり、そして、
    ｗが、１ないし３である］、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 式中、
    Ｒ５が、テトラヒドロピラニルであり、
    Ｒ６が、非置換ピロリジン、モルホリンまたはピペラジンにより置換されている（Ｃ１−２）アルキル、または、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨである、
    式Ｉの化合物である、請求項３に記載の化合物。
  5. 式中、
    Ｒ１１が、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンからなる群から選択されるアミノ酸である、
    式Ｉの化合物である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
  6. 式中、
    Ｒ１がクロロであり、
    Ｒ２が水素であり、
    Ｒ３がトリフルオロメチルであり、そして、
    Ｒ４が水素である、
    式Ｉの化合物である、請求項１および請求項３ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
  7. 式中、
    Ｒ１がクロロであり、
    Ｒ２が水素であり、
    Ｒ３がトリフルオロメチルであり、そして、
    Ｒ４が、式−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ［（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）（ＣＨ３）］の基である、式Ｉの化合物である、請求項１および請求項３ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
  8. 塩形態の、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
  9. 医薬として使用するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
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