JP4389683B2 - トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 - Google Patents
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4389683B2 JP4389683B2 JP2004172524A JP2004172524A JP4389683B2 JP 4389683 B2 JP4389683 B2 JP 4389683B2 JP 2004172524 A JP2004172524 A JP 2004172524A JP 2004172524 A JP2004172524 A JP 2004172524A JP 4389683 B2 JP4389683 B2 JP 4389683B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid alkyl
- hydrochloride
- trans
- aminocyclohexanecarboxylic acid
- alkyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 52
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- -1 alkylamine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(N)CC1 WASRJUXSLHUONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HXZSYUOXTKQNNY-UHFFFAOYSA-N (4-carboxycyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(C(O)=O)CC1 HXZSYUOXTKQNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVCSQPVIUUCRI-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-aminobenzoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ROVCSQPVIUUCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCPZKNBPMSYND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JWCPZKNBPMSYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- NBFQYHKHPBMJJV-UHFFFAOYSA-N risocaine Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NBFQYHKHPBMJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RJXNUMFTAVXMDL-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].NC1CCC(C([O-])=O)CC1 RJXNUMFTAVXMDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造に関する。
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩は有用な医薬、農薬等の中間体として知られている。
従来、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を製造する方法としては、塩酸存在下で、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸と対応するアルコール類とをエステル化反応する方法が知られている（非特許文献１〜２）。
しかしながら、上記の方法では、腐食性の強い塩酸を使う必要があり、製造装置には耐酸性を備えた高価な設備を必要とする。さらに、予めトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得る必要がある。その方法として、例えば、(i)４−アミノ安息香酸を水溶媒中で核水素化して得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス／トランス異性体混合物から、複数の溶媒を使用した再結晶化方法によりトランス異性体を得る方法、(ii)４−アミノ安息香酸を水酸化ナトリウム水溶液中で核水素化して得られるトランス異性体を多く含む４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩を塩酸存在下で、異性化してトランス４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を得る方法、が開示されている。
上記のいずれの方法もシス／トランス異性体混合物からトランス異性体を単離するまでの工程数が多く、しかもこれらの各工程は煩雑な操作を必要とする等の問題があり、工業的に有利な方法とは言えないのが現状である。
一方、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類からトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を製造する方法については何ら知られていない。
"ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）", １９６４年, 第２９巻, ｐ.２５８５−２５８７
"イズベスチャ・アカデミー・ナウク・ＳＳＳＲ・セリヤ・キミケスカヤ（Izvestiya Akademii Nauk SSSR Seriya Khimicheskaya）", １９７７年, 第１号, ｐ.１９５−１９７
本発明は高価な設備を使用する必要がなく、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を工業的に有利に高純度、高収率で製造する新規な方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討の結果、特定のシス／トランス異性体比を有する４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を、脂肪族アルコール中でアミン塩酸塩と反応させて、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を形成させ、続いて、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析することにより、高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を効率よく容易に製造できることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下のトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法を提供するものである。
項１ 一般式（１）
［式中、Ｒ１は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表されるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法であって、(i)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、異性体比がシス／トランス＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とアミン塩酸塩とを反応させる工程、及び(ii)該反応液から、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析する工程、を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法。
で表されるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法であって、(i)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、異性体比がシス／トランス＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とアミン塩酸塩とを反応させる工程、及び(ii)該反応液から、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析する工程、を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法。
項２ アミン塩酸塩が、塩化アンモニウムである上記項１に記載の製造方法。
項３ アミン塩酸塩との反応を還流下で行うことを特徴とする上記項１又は２に記載の製造方法。
項４ ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類が、４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化して得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類であることを特徴とする上記項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
項５ ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類が、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、シス異性体をラクタム化して、分離することにより得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である上記項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
項６ トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法であって、(i)４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する工程、(ii)得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類中のシス異性体をラクタム化して分離する工程、及び(iii)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とアミン塩酸塩とを反応させる工程、を包含するトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法。
本発明により、腐食性の塩酸を用いることなく、且つ工業的に有利に高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を得ることができる。
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類
本発明に係る４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類（以下、「本エステル類」と略記する。）は、一般式（２）
［式中、Ｒ２は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表されるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類、或いは、上記トランス異性体と一般式（３）
［式中、Ｒ３は、Ｒ２と同義である。］
で表されるシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類との異性体混合物であって、その異性体比が、シス／トランス＝５０／５０〜０／１００の範囲、好ましくはシス／トランス＝３５／６５〜０／１００、より好ましくはシス／トランス＝２０／８０〜０／１００が推奨される。異性体比が前記範囲外のものを用いた場合には、シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩が優先的に得られ、高い純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を得ることができない。
本発明に係る４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類（以下、「本エステル類」と略記する。）は、一般式（２）
で表されるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類、或いは、上記トランス異性体と一般式（３）
で表されるシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類との異性体混合物であって、その異性体比が、シス／トランス＝５０／５０〜０／１００の範囲、好ましくはシス／トランス＝３５／６５〜０／１００、より好ましくはシス／トランス＝２０／８０〜０／１００が推奨される。異性体比が前記範囲外のものを用いた場合には、シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩が優先的に得られ、高い純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を得ることができない。
Ｒ２で表されるアルキル基としては、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０、好ましくは５〜８の飽和環状アルキル基が例示でき、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec-ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。これらのうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が好ましく、特にエチル基が推奨される。
シス／トランス異性体比＝５０／５０〜０／１００の本エステルの製造方法としては、特に限定されず、従来公知の方法、例えば、(I)４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を核水素化する方法、(II)４−アミノ安息香酸を核水素化して４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とをエステル化する方法、(III)ｐ−ニトロ安息香酸エステルを水素化する方法、(IV)ｐ−ニトロ安息香酸を水素化して、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を得て、これとアルコール類とをエステル化する方法等が挙げられる。さらに、これら(I)〜(IV)の方法により得られる異性体混合物中のシス異性体を異性化してトランス異性体比を高める方法、或いは異性体混合物中から、シス異性体を除いてトランス異性体比を高める方法等も用いることができる。
上記方法の中でも、(i)４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、核水素化触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する方法、(ii)４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、シス異性体を選択的にラクタム化、分離する方法、が好ましい方法として推奨される。さらに、該(i)方法及び(ii)方法を行って、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得る方法がより好ましい方法として推奨される。
以下に、上記(i)方法について詳述する。
原料となる４−アミノ安息香酸アルキルエステル類としては、４−アミノ安息香酸と、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルコール、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルコールとのエステルが挙げられる。具体的には、４−アミノ安息香酸メチル、４−アミノ安息香酸エチル、４−アミノ安息香酸ｎ−プロピル、４−アミノ安息香酸イソプロピル、４−アミノ安息香酸ｎ−ブチル、４−アミノ安息香酸イソブチル、４−アミノ安息香酸ｓｅｃ−ブチル、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、このうち特に工業的に入手容易な４−アミノ安息香酸エチルが好ましい。
核水素化触媒としては、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスミウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属系触媒が例示されるが、反応性や選択性の点からルテニウム系触媒が好ましい。
本発明にかかる金属系触媒としては、具体的には、０価の金属、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、酸化物、水酸化物等の各種該金属含有無機化合物、アセチルアセトナート化合物等の各種該金属含有有機化合物、アミン錯体、ホスフィン錯体、カルボニル化合物等の各種該金属含有錯体化合物などが例示される。これらは、それぞれ単独で又は２種以上組み合わせて使用することもできる。
上記金属系触媒は、そのままで使用することもできるが、通常、担体担持触媒として使用することが好ましい。担体担持型触媒としては、従来公知或いは市販されているものでもよく、芳香環を水素化できる触媒であれば特に限定されるものではない。具体的には、珪藻土、軽石、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化ジルコニウム、酸化チタン及びこれらの混合物等が例示される。これらのうち特に、アルミナ担持触媒が反応性や選択性の点で好ましい。
該担体担持型触媒の金属成分の担持量は、特に限定されないが、触媒の総重量に対して、金属として、通常０．１〜１０重量％程度、好ましくは０．５〜５重量％である。担持量が０．１重量％未満では、触媒重量あたりの活性が低下し、触媒を多量に使用する必要が生じて設備的にも経済的にも不利である。また、１０重量％を超えて担持しても、担持した金属量に相当する反応速度の向上は得られず好ましくない。
これら水素化触媒の形態は、特に限定されず、選択される反応方式に応じて粉末状、タブレット状等適宜選択して使用される。具体的には、回分或いは連続の懸濁床反応には粉末触媒が、また、固定床反応にはタブレット触媒が使用される。
核水素化反応において溶媒は必ずしも必要としないが、副反応や分解反応を抑制し、且つ均一に反応させるために溶媒を用いるのが好ましい。使用される溶媒としては、水素化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「ジグライム」と称する。）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（以下、「トリグライム」と称する。）等の鎖状又は環状のエーテル類が挙げられる。これらは、それぞれ単独で又は２種以上混合して用いることもできる。その溶媒の使用量としては、原料の４−アミノ安息香酸アルキルエステル類に対して、通常０．１〜３０倍重量、特に０．５〜２０倍重量が好ましい。
反応温度としては、通常１３０〜２２０℃、特に１５０〜２００℃が好ましい。この範囲内において、副反応や分解反応を抑制しながら、十分な反応速度で、シス／トランス異性体比＝５０／５０〜０／１００の生成物が得られやすく、好ましい反応条件として推奨される。
反応圧力としては、反応系の水素分圧で通常０．５〜２０ＭＰａ程度の範囲、特に１〜１０ＭＰａ程度の範囲が好ましい。０．５ＭＰａ未満では工業的に十分な反応速度が得られにくい傾向があり、一方、２０ＭＰａを越える範囲では反応速度の顕著な向上は認められない。
反応時間は、触媒量や諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは、１〜２０時間になるように条件等を適宜選択することが望ましい。
上記方法により得られる水素化反応粗物から、触媒を濾過、遠心分離などの慣用方法により除去し、蒸留などの公知の方法により精製することにより、シス／トランス異性体比＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を得ることができる。
次に、前記(ii)方法について詳述する。
本エステルのシス／トランス異性体混合物を無溶媒又は溶媒中、加熱処理するとシス異性体のみが選択的にラクタム化（分子内エステル−アミド交換反応）する一方、トランス異性体はラクタム化せず、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルとして残存する。ラクタムと４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とは、融点、沸点、溶剤溶解性等が異なるため、ラクタム化反応粗液から、ラクタムと４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とを容易に分離することができる。
例えば、生成したラクタムを結晶化させて濾過により分離する方法、又は蒸留により両者を分離する方法等が例示される。特にラクタム化反応粗液をそのまま或いは溶媒を留去した後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を常圧又は減圧下、蒸留して単離精製する方法では、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類と、ラクタムとの分離だけではなく、分解生成物や副生物等との分離も同時に行うことができ、高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類が得られ易いため、好ましい方法として推奨される。
上記加熱処理は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、常圧、減圧又は加圧下でも実施することができる。また、生成するアルコールを系外に留出させながら実施してもよい。加熱処理温度としては、通常１３０〜２５０℃の範囲、好ましくは１５０〜２００℃の範囲が好ましい。１３０℃未満の場合は、ラクタム化反応速度が低下するため十分なラクタム化が行われないことがあり、一方、２５０℃を越えた場合、トランス異性体の収率が低下する傾向が見られる。
ラクタム化反応は、無溶媒でも溶媒中でも実施することができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、ポリアルキルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン等の脂肪族若しくは脂環族炭化水素類、テトラヒドロナフタレン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライム等の鎖状若しくは環状のエーテル類が挙げられる。これらの中でも、水素化反応と工程と共通の溶媒を用いることにより、水素化反応粗液をそのままラクタム化反応原料として使用できることからジグライム、トリグライムが好ましい。
反応後、ラクタム化反応粗液から、例えば、溶媒を単蒸留により除去後、蒸留して単離精製することにより高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類を単離することができる。また、加熱処理により生成したラクタムを濾過等で除去後、蒸留して単離精製することもできる。
蒸留は、常圧下でも減圧下でも行うことができるが、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類の分解を抑制する観点から、蒸留温度は、１５０℃以下、好ましくは１２０℃以下である。そのため、通常は減圧下で蒸留することが好ましい。減圧で蒸留を行う場合、その圧力としては、特に限定されないが、該エステル類の分解を抑制する観点からは、例えば、０．１〜２０ｋＰａ程度、特に０．５〜１５ｋＰａ程度が好ましい。蒸留は、通常用いられて方法でよく、単蒸留や多段の精留塔を用いる蒸留が挙げられる。
トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造
本発明のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩（以下、「本塩酸塩」と略記する。）の製造方法は、(i)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、シス／トランス異性体比＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とアミン塩酸塩とを反応させる工程、及び(ii)該反応液から、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析する工程、を包含することを特徴とする。
本発明のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩（以下、「本塩酸塩」と略記する。）の製造方法は、(i)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、シス／トランス異性体比＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類とアミン塩酸塩とを反応させる工程、及び(ii)該反応液から、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析する工程、を包含することを特徴とする。
本発明に用いる脂肪族アルコールとしては、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状若しくは分岐鎖状の脂肪族アルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が例示される。通常、原料とする本エステルのアルキルエステル基に対応するアルコールを用いることが合理的である。その溶媒の使用量としては、原料の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類に対して、０．１〜１０倍重量程度、好ましくは０．５〜５倍重量、特に１〜２倍重量が好ましい。
さらに、反応に不活性であり、且つ脂肪族アルコールと任意に混合し得る溶媒を併用して用いることもできる。該併用溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、ポリアルキルシクロヘキサン、デカヒドロナフタレン等の脂肪族若しくは脂環族炭化水素類、テトラヒドロナフタレン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライム等の鎖状若しくは環状のエーテル類が挙げられる。この中でも、本塩酸塩の収率、純度の観点から脂肪族又は脂環族炭化水素類が好ましい。これらは１種で又は２種以上混合して用いることもできる。
アミン塩酸塩としては、特に限定されず、工業的に入手可能であればよい。具体的には、塩化アンモニウム；メチルアミン塩酸塩、エチルアミン塩酸塩等の第一級アルキル（好ましくは炭素数１〜６）塩酸塩；、ジメチルアミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩等の第二級アルキル（好ましくは炭素数２〜６）塩酸塩；アニリン塩酸塩等の芳香族アミン塩酸塩；ピリジン塩酸塩、キノリン塩酸塩等の複素芳香族化合物塩酸塩、が例示される。このうち、低分子量で且つ遊離アミンが不活性ガスの導入により容易に系外へ除去できる点から、塩化アンモニウム、炭素数１〜６の第一級アルキルアミン塩酸塩、炭素数２〜６の第二級アルキルアミン塩酸塩が好ましく、特に塩化アンモニウムが推奨される。アミン塩酸塩の使用量としては、原料の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類１モルに対して、０．１〜１．２モル、より好ましくは０．５〜１．１モル、特に好ましくは０．８〜１．０の範囲が推奨される。
反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、常圧、減圧又は加圧下で実施することができる。また、生成する揮発性アミンを不活性ガスの導入により系外に除去しながら実施してもよい。反応温度としては、０〜１２０℃、特に２０〜１００℃の範囲が好ましく、特に還流下で行うことが好ましい。この範囲内において、工業的に十分な反応速度で行うことができる。
反応時間は、諸条件によって異なるが、通常０．５〜５０時間程度、工業的な観点からは、１〜２０時間になるように条件等を適宜選択することが望ましい。
反応終了後の、反応液をそのまま、或いは反応液中に残存する揮発性アミンを不活性ガスを導入して除去した後に、反応液を濃縮又は冷却して析出した結晶を濾別することにより、目的物であるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を高い純度で得ることができる。この際、原料のシス異性体の含有比が、シス／トランス＝５０／５０よりも高い本エステルを用いた場合には、、シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩が優先的に析出するため、実質的にトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩が得られない。係る晶析操作の条件は、特に限定されず、従来公知の晶析装置、晶析条件により行うことができる。
さらに、このようにして得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を、溶媒による洗浄、再結晶、カラムクロマト等の精製を行うことにより、シス異性体の含有量が極めて少ないトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を得ることもできる。
以下、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、各例における純度、シス／トランス異性体比は、高速液体クロマトグラフ分析により算出した。
実施例１
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
電磁攪拌子付きのステンレス製オートクレーブに、４−アミノ安息香酸エチル１００ｇ、ジグライム１００ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒３ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧２ＭＰａ、反応温度１６０℃で４時間還元反応を行い、触媒を濾過した。得られた反応粗液から、溶媒を減圧留去後、留出温度８２〜８８℃／０．４ＭＰａで蒸留を行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル９１ｇ（シス／トランス異性体比＝２９．２／７０．８）を得た。
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
電磁攪拌子付きのステンレス製オートクレーブに、４−アミノ安息香酸エチル１００ｇ、ジグライム１００ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒３ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧２ＭＰａ、反応温度１６０℃で４時間還元反応を行い、触媒を濾過した。得られた反応粗液から、溶媒を減圧留去後、留出温度８２〜８８℃／０．４ＭＰａで蒸留を行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル９１ｇ（シス／トランス異性体比＝２９．２／７０．８）を得た。
（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造）
攪拌機、冷却管及び温度計を備えた四ッ口フラスコに、上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３０ｇ（１７５mmol）、塩化アンモニウム９．２ｇ（１７２mmol）、無水エタノール４５ｇを仕込み、窒素雰囲気下、還流温度で２時間反応を行った。得られた反応液を攪拌しながら室温まで冷却後、析出した結晶を濾過、乾燥して、純度９５．５重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１７ｇ（収率４７％）で得た。
攪拌機、冷却管及び温度計を備えた四ッ口フラスコに、上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３０ｇ（１７５mmol）、塩化アンモニウム９．２ｇ（１７２mmol）、無水エタノール４５ｇを仕込み、窒素雰囲気下、還流温度で２時間反応を行った。得られた反応液を攪拌しながら室温まで冷却後、析出した結晶を濾過、乾燥して、純度９５．５重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１７ｇ（収率４７％）で得た。
さらに、攪拌機、冷却管、温度計を備えた四ッ口フラスコに、得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１７ｇと同重量の無水エタノールを仕込み、加熱攪拌し溶解させた後、攪拌しながら室温まで冷却し、析出した結晶を濾過、乾燥して純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１４ｇ（収率８２％）を得た。
実施例２
塩酸塩の製造時に用いた無水エタノールの量を３０ｇに代えた以外は、実施例１と同様にして水素化反応及び塩酸塩の製造を行い、純度８９．１重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩２３ｇ（収率６３％）で得た。さらに、該トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩２３ｇを同重量の無水エタノールを用いて、実施例１と同様に再結晶精製を行なったところ、純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１６ｇ（収率６９％）を得た。
塩酸塩の製造時に用いた無水エタノールの量を３０ｇに代えた以外は、実施例１と同様にして水素化反応及び塩酸塩の製造を行い、純度８９．１重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩２３ｇ（収率６３％）で得た。さらに、該トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩２３ｇを同重量の無水エタノールを用いて、実施例１と同様に再結晶精製を行なったところ、純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１６ｇ（収率６９％）を得た。
実施例３
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
反応温度を１４０℃、反応時間を５時間とした以外は、実施例１と同様に水素化反応を行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル９０ｇ（シス／トランス異性体比＝３９．２／６１．８）を得た。
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
反応温度を１４０℃、反応時間を５時間とした以外は、実施例１と同様に水素化反応を行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル９０ｇ（シス／トランス異性体比＝３９．２／６１．８）を得た。
（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造）
上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いた以外は、実施例１と同様にして塩酸塩の製造を行い、純度８８．２重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１８ｇ（収率５０％）を得た。さらに、該トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１８ｇと同重量の無水エタノールを用いて、実施例１と同様にして再結晶精製したところ、純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１４ｇ（収率７７％）を得た。
上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いた以外は、実施例１と同様にして塩酸塩の製造を行い、純度８８．２重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１８ｇ（収率５０％）を得た。さらに、該トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１８ｇと同重量の無水エタノールを用いて、実施例１と同様にして再結晶精製したところ、純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩１４ｇ（収率７７％）を得た。
実施例４
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
電磁攪拌子付きのステンレス製オートクレーブに、４−アミノ安息香酸エチル１８０ｇ、ジグライム４２０ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒９ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧５ＭＰａ、反応温度１７０℃で２時間還元反応を行い、触媒を濾過した。得られた水素化反応液中の、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの異性体比は、シス／トランス＝３１．８／６９．２であった。
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
電磁攪拌子付きのステンレス製オートクレーブに、４−アミノ安息香酸エチル１８０ｇ、ジグライム４２０ｇ、５％ルテニウム／アルミナ触媒９ｇを仕込み、水素ガスで系内を置換後、水素圧５ＭＰａ、反応温度１７０℃で２時間還元反応を行い、触媒を濾過した。得られた水素化反応液中の、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの異性体比は、シス／トランス＝３１．８／６９．２であった。
（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
電磁攪拌機付きのステンレス製オートクレーブに、上記で得られた水素化反応液６００ｇを仕込み、窒素ガスで置換した後、密閉した。反応温度２００℃で５時間ラクタム化処理を行った。冷却後、析出したラクタムを濾別し、得られた濾液を分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの異性体比は、シス／トランス＝０．９／９９．１であった。さらに、該濾液を、圧力１．１〜１．２ＫＰａ、温度１００〜１０５℃で条件下で蒸留して、純度９９．１重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８０ｇを得た。
電磁攪拌機付きのステンレス製オートクレーブに、上記で得られた水素化反応液６００ｇを仕込み、窒素ガスで置換した後、密閉した。反応温度２００℃で５時間ラクタム化処理を行った。冷却後、析出したラクタムを濾別し、得られた濾液を分析した結果、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの異性体比は、シス／トランス＝０．９／９９．１であった。さらに、該濾液を、圧力１．１〜１．２ＫＰａ、温度１００〜１０５℃で条件下で蒸留して、純度９９．１重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８０ｇを得た。
（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造）
攪拌機、冷却管及び温度計を備えた四ッ口フラスコに、上記で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３０ｇ、塩化アンモニウム９．２ｇ（１７２mmol）、無水エタノール４５ｇ、シクロヘキサン３０ｇを仕込み、窒素雰囲気下、還流温度で２時間反応を行った。得られた反応液を攪拌しながら室温まで冷却後、析出した結晶を濾過、乾燥して純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３３ｇ（収率９１％）を得た。
攪拌機、冷却管及び温度計を備えた四ッ口フラスコに、上記で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３０ｇ、塩化アンモニウム９．２ｇ（１７２mmol）、無水エタノール４５ｇ、シクロヘキサン３０ｇを仕込み、窒素雰囲気下、還流温度で２時間反応を行った。得られた反応液を攪拌しながら室温まで冷却後、析出した結晶を濾過、乾燥して純度１００重量％のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル３３ｇ（収率９１％）を得た。
比較例１
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
反応温度を１２０℃、反応時間を８時間とした以外は実施例１と同様に行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８６ｇ（シス／トランス異性体比＝５０．６／４９．４）を得た。
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステルの製造）
反応温度を１２０℃、反応時間を８時間とした以外は実施例１と同様に行い、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル８６ｇ（シス／トランス異性体比＝５０．６／４９．４）を得た。
（４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造）
上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いた以外は、実施例１と同様にして行い４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩を得た。このものを高速液体クロマトグラフィーで純度分析を行ったところ、異性体比は、シス／トランス＝６２．４／３７．６であり、目的とする高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩は得られなかった。
上記で得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いた以外は、実施例１と同様にして行い４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩を得た。このものを高速液体クロマトグラフィーで純度分析を行ったところ、異性体比は、シス／トランス＝６２．４／３７．６であり、目的とする高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩は得られなかった。
本発明により、医薬、農薬の中間体として、有用な高純度のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を得ることができる。
特許出願人 新日本理化株式会社
特許出願人 新日本理化株式会社
Claims (5)
- 一般式（１）
［式中、Ｒ１は炭素数１〜１０の直鎖状若しくは分岐鎖状アルキル基、又は炭素数４〜１０の飽和環状アルキル基を表す。］
で表されるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法であって、(i)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、異性体比がシス／トランス＝５０／５０〜０／１００の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類と塩化アンモニウム、炭素数１〜６の第一級アルキルアミン塩酸塩、炭素数２〜６の第二級アルキルアミン塩酸塩、芳香族アミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩及びキノリン塩酸塩からなる群より選ばれるアミン塩酸塩とを反応させる工程、及び(ii)該反応液から、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩を晶析する工程、を包含することを特徴とするトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法。 - アミン塩酸塩との反応を還流下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類が、４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスミウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化して得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
- ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類が、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物から、シス異性体を１３０〜２５０℃に加熱してラクタム化して、分離することにより得られるトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類である請求項１又は２に記載の製造方法。
- トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法であって、(i)４−アミノ安息香酸アルキルエステル類を有機溶媒中、ロジウム、ルテニウム、白金、パラジウム、イリジウム及びオスミウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する触媒存在下、反応温度１３０〜２２０℃、水素分圧０．５〜２０ＭＰａで核水素化する工程、(ii)得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類中のシス異性体を１３０〜２５０℃に加熱してラクタム化して分離する工程、及び(iii)炭素数１〜１０の脂肪族アルコール中で、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類と塩化アンモニウム、炭素数１〜６の第一級アルキルアミン塩酸塩、炭素数２〜６の第二級アルキルアミン塩酸塩、芳香族アミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩及びキノリン塩酸塩からなる群より選ばれるアミン塩酸塩とを反応させる工程、を包含するトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004172524A JP4389683B2 (ja) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004172524A JP4389683B2 (ja) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005350392A JP2005350392A (ja) | 2005-12-22 |
| JP4389683B2 true JP4389683B2 (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=35585166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004172524A Expired - Fee Related JP4389683B2 (ja) | 2004-06-10 | 2004-06-10 | トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4389683B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10189804B2 (en) | 2015-04-24 | 2019-01-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing dicarboxylic acid compound |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102911066B (zh) * | 2012-10-18 | 2014-01-15 | 白银朗佑生物医药科技有限公司 | 反式-4-氨基环己基甲酸衍生物的合成方法 |
-
2004
- 2004-06-10 JP JP2004172524A patent/JP4389683B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10189804B2 (en) | 2015-04-24 | 2019-01-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing dicarboxylic acid compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005350392A (ja) | 2005-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5562429B2 (ja) | トランス−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法 | |
| JP5448987B2 (ja) | トランス−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサンの製造方法 | |
| EP3674285B1 (en) | Process for producing m-xylylenediamine | |
| KR101527296B1 (ko) | 비스(아미노메틸)사이클로헥세인류의 제조 방법 | |
| JPH0368541A (ja) | カルボニルのアミノ化 | |
| JP4389683B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル塩酸塩の製造方法 | |
| JP2002003474A (ja) | ピペリジンの製造方法 | |
| JP4345360B2 (ja) | ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル類のシス／トランス異性体混合物の分離方法 | |
| JP3210148B2 (ja) | ナフタレンジカルボン酸ジアルキルエステルの水素化方法 | |
| JP2000159706A (ja) | ヒドロキシエチルシクロヘキサン類及びヒドロキシエチルピペリジン類の製造方法 | |
| JP7140347B2 (ja) | ４－（ピペリジン－４－イル）モルホリンの製造方法 | |
| JP5151253B2 (ja) | シス−アミノシクロヘキサンカルボン酸の製造方法 | |
| JP2012503616A (ja) | ３−メチルピリジンの調製方法 | |
| JP2008260723A (ja) | シス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法 | |
| JP3154598B2 (ja) | Ｎ−（４’−ノニルシクロヘキシル）−４−ノニルアニリン及びその製造方法 | |
| JP4140073B2 (ja) | ヘキサヒドロフタリド類の製造方法 | |
| JP2004339176A (ja) | ４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−インドールカルボン酸エステル類の製造方法 | |
| JPH0149135B2 (ja) | ||
| JP2996713B2 (ja) | ２，３―シクロヘキセノピリジンの製造方法 | |
| WO2014051021A9 (ja) | １，４－テトラリンジカルボン酸ジアルキルエステルとその製造方法 | |
| JP3902121B2 (ja) | ４，６−ジメチルインドールの製造方法 | |
| JP3971875B2 (ja) | トランス−４−（４’−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサノール類の製造方法 | |
| JP3177350B2 (ja) | ジノニルジフェニルアミンの製造法 | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| JP2767458B2 (ja) | ピペラジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070326 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090331 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090521 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090805 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090915 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090928 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121016 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4389683 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121016 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121016 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131016 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |