JP4387948B2 - エアロゾルを発生させる方法 - Google Patents
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Description
エアロゾル粒径および液体エアロゾル製剤のパーセント回収率に対するエアロゾル制限スリーブの効果を実証するために試験を実行した。試験した配置は28ゲージ/44mmCTPヒーターで加熱される流路を囲む円筒形のプラスチック基体を備えていた。基体は3/8インチの内径および1/2インチの外径を有していた。それぞれ1/2インチの内径を有するが0.75インチ、1インチおよび1.5インチの異なる長さを有する三本の円筒形エアロゾル制限スリーブを別々に基体に嵌め合わせた。種々の配置について、PGを用いてエアロゾルを発生させた。基体と流路との間の空間の上流末端への空気の流れを防ぐように基体を構築した。比較を目的として、一つの試験ではエアロゾル制限スリーブを用いなかった。四回の試験中に発生したエアロゾルを多段式インパクター(cascade impactor)(ミネソタ州ミネアポリス(Minneapolis, Minnesota)のMSP社(MSP Corporation)からのMOUDI型)中に集めた。図3に示すように、1.5インチのエアロゾル制限スリーブ長さについて、エアロゾル制限スリーブによってPGのMMADは約0.75μm(エアロゾル制限スリーブをまったく有しない比較例の場合)から約2.75μmに増大した。エアロゾルを分析してPGの回収百分率を決定した。図4に示すように、PG回収率は増大するエアロゾル制限スリーブ長さとともに低下した。この結果は、エアロゾル制限スリーブの内部表面上への増大したPGの沈積によるものと考えられる。試験結果は、エアロゾル制限スリーブを用いると約65%の回収率でほぼ3倍のMMADの増加を実現できることを示している。
エアロゾル発生装置を用いて、5mg/秒の速度で供給されるプロピレングリコール(PG)から発生したエアロゾル粒子のMMADに対する使用者の吸入流量の効果を決定するために、試験を実行した。それぞれ7/8インチおよび1/4インチと異なる内径を有するマウスピースに空気を供給する二つの円筒形の空気取入口通路を用いた。エアロゾル発生装置120などのエアロゾル発生装置のいろいろな使用者は、いろいろな空気流量でマウスピースを吸引すると予想される。試験結果を図5に示す。図5では曲線Aは7/8インチの内径を有する空気取入口通路についての結果を表し、曲線Bは1/4インチの内径を有する空気取入口通路についての結果を表す。曲線AおよびBの結果は、使用者の吸入流量(空気流量)は低い空気流量(すなわち約15Lpm未満)ではエアロゾル粒子のMMADに顕著に影響し得るが、MMADは約15Lpmから約120Lpmの値の範囲では空気流量に比較的依存しないことを実証している。曲線AとBとを比較すると、所定の空気流量ではより大きな内径を有する空気取入口通路について、PGのMMADはより高かったことが分かる。約15Lpmから約120Lpmの空気流量範囲は使用者によって使用される範囲より広いと予想される。より低い空気流量でPGのMMADが増大したことは、これらの条件下で流路から放出された蒸気の冷却速度が低くなることによると考えられる。この現象を利用して、上部呼吸器管を標的とする沈着に適するより大きなエアロゾル粒子分布を発生させることができる。
発生したエアロゾル粒子のサイズに対する毛細管流路中のエアロゾル液流量および毛細管流路のサイズの効果を実証するために、試験を実行した。図6に示すように、それぞれ0.27mm、0.22mmおよび0.15mmの内径を有する三つの異なる毛細管流路を用いて、約0.75mg/秒から約5.25mg/秒の毛細管中のPG流量でPGからエアロゾルを発生させた。毛細管流路の内径を増大させることによって、エアロゾル粒子のMMADは増大した。エアロゾル液流量の効果はより高い流量では小さい。従って、これらの試験結果は、エアロゾル粒径に関して毛細管サイズは毛細管流路中の液流量より重要な制御パラメータであることを実証している。
エアロゾル発生装置を用いてPG/5%オレイルアルコール(OA)溶液からエアロゾルを発生させた。多段式インパクターを用いてエアロゾル粒子の粒径分布を決定した。図7に示すように、発生したエアロゾルは互いにそれぞれ異なる粒子粒径分布を有するPGおよびOAの粒子を含んでいた。
エアロゾル発生装置を用いて、OAの種々の濃度を有するPG/OA溶液からエアロゾルを発生させた。図8は種々のエアロゾル中のエアロゾル化されたPGとエアロゾル化されたOAのMMADとの間の関係を例示する。多段式インパクターを用いてPGおよびOAのエアロゾル粒子の粒径分布を決定した。PGおよびOAの両方のMMADに対するOA濃度の効果は、高濃度より低OA濃度で顕著だった。これらの結果は、エアロゾル粒径がエアロゾルを発生させるために用いた液体の溶質濃度に影響され得ることを示している。さらに、試験結果は0.4〜1.2μmのMMADを有するエアロゾル粒子を実現できることを示している。
別の低揮発性キャリヤーと溶質との溶液からエアロゾルを発生させるために試験を実行した。エアロゾル発生装置中でPG中のブデソニドの1%溶液を蒸発させ、大気と混合した。測定したブデソニドおよびPGのエアロゾル粒子の粒径分布を図9に示す。
PGと別の溶質との溶液からエアロゾルを発生させるために試験を実行した。エアロゾル発生装置中でPG中のPEG400(400g/モルの分子量を有するポリエチレングリコール)の1%溶液を蒸発させ、大気と混合した。測定したPEG400およびPGのエアロゾル粒子の粒径分布を図10に示す。
0.5インチから1.5インチの範囲のエアロゾル制限スリーブ長さに対するPGエアロゾル粒子のMMAD中の変化を研究するために、試験を実行した。制限スリーブ内径は種々のスリーブ長さのそれぞれに対して0.5インチであった。PG流量5mg/秒で28ゲージ/長さ44mmの制御温度プロフィール(CTP)ヒーターを用いた。制御温度プロフィール構成を有する毛細管は、参照によって本明細書中に全体として組み込まれる2001年9月21日出願の本出願人らの米国特許出願第09/957,026号明細書中に記載されている。発生したエアロゾルを1.25インチの内径を有するマウスピースを用いて集めた。エアロゾル制限スリーブの下流に、エアロゾル制限スリーブと流体連通させてマウスピースを配置した。エアロゾル制限スリーブの外表面とマウスピースの内表面との間に輪状の空間が存在するように、エアロゾル制限スリーブとマウスピースとを同心状に配置した。輪状の空間に空気を吸引し、エアロゾル制限スリーブから出るエアロゾルと混合した。各制限スリーブ長さについて3回反復試験を実行した。MOUDI多段式インパクターを用いて近似的な定常条件下でパーセントPG回収率を測定した。
0.5インチ、0.75インチおよび1インチの長さを有するエアロゾル制限スリーブと同軸配置された内径22mm(7/8インチ)のマウスピースを用いて、エアロゾル粒径に対するマウスピース内径の効果を測定した。PG流量は5mg/秒であった。図12で、曲線AはPGエアロゾル粒子のMMADを示し、曲線BはパーセントPG回収率を示す。1インチのスリーブ長さでは、回収率約62%でエアロゾル粒径の4倍の成長を観測した。図11(実施例8)を比較すると、より長い1.25インチのエアロゾル制限スリーブ長さで、回収率約66%で同様な4倍の成長が観測されている。
3/4インチの内径を有するマウスピースならびに1/2インチの内径および3/4インチの長さを有するエアロゾル制限スリーブを用いた。結果を図15に示す。曲線Aに示すように、15Lpmから90Lpmの流量範囲でPGエアロゾル粒子のMMADにあまり差はなかった。曲線Bに示すパーセントPG回収率の値は、インパクター中の量にもとづき近似的な定常状態条件を仮定している。
3/8スリーブ内径を有するエアロゾル制限スリーブを用いて、高PG流量10mg/秒でエアロゾル発生装置を試験した。図16はエアロゾル制限スリーブ長さに対するPGエアロゾル粒子のMMAD(曲線A)、およびパーセントPG回収率(曲線B、フィルタ捕集法)のプロットを示す。各データポイントについて2回反復試験を実行した。図16は、長さ1/4インチおよび1/2インチのエアロゾル制限スリーブを用いるとそれぞれ約2倍および3倍のPG MMADの成長を実現できることを示している。パーセントPG回収率は比較的一定で、スリーブ長さ1/2インチまで約85%であった。
実施例12は、実施例11で用いられた3/8インチのエアロゾル制限スリーブ内径と比較して、より小さな1/4インチの内径を有するエアロゾル制限スリーブの使用を示す。内径1/4インチのスリーブはエアロゾル発生器の基体の末端にスナップ止めされ、基体とほぼ同じ内径および外径を有する。PG質量流量は10mg/秒、全空気流量は30Lpmであった。
PG溶液中の1重量/重量%アルブテロールを用いて、PG中に溶けた薬物(アルブテロール)について、エアロゾル粒径に対するエアロゾル制限スリーブの効果を試験した。図19は、製剤流量10mg/秒で、長さ1/2インチおよび内径1/4インチを有するエアロゾル制限スリーブを用いた場合(それぞれ曲線CおよびD)、およびエアロゾル制限スリーブを用いなかった場合(それぞれ曲線AおよびB)に、発生したPGおよびアルブテロールエアロゾル粒子のエアロゾル粒径分布を示す。制限スリーブを用いなかった場合、PGエアロゾル粒子のMMADは0.69μm、アルブテロールエアロゾル粒子のMMADは0.37μmであった。両方の成分は単一ピーク性の対数正規分布に曲線フィッティングされた。制限スリーブを用いた場合、PGエアロゾル粒子のMMADは0.83μmにし、その対数正規分布形状を維持した(曲線C)。対照的に、アルブテロールエアロゾル粒子粒径分布は0.66μm(曲線D)のMMAD値を有する二ピーク性になった。図19に示した72%、60%、62%および48%の回収百分率の値は多段式インパクター中に集められた質量にもとづくものである。二成分液体系でのこれらの試験結果は、エアロゾル制限スリーブによって両方の成分のエアロゾル粒子成長を促進できることを示している。
より低いPG溶液中の0.5重量/重量%アルブテロールを用いて、5mg/秒の流量でPG中に溶けた薬物について、エアロゾル粒径に対する効果を試験した。図20は、エアロゾル制限スリーブを用いなかった場合(曲線A)、および1インチ(曲線B)、1.25インチ(曲線C)および1.5インチ(曲線D)の長さを有する制限スリーブを用いた場合のPG(全)エアロゾル粒子粒径分布を示す。
上記で説明した実施例では、PGをキャリヤーとして用いて、エアロゾル粒径制御についてエアロゾル制限スリーブを評価した。実施例15では、別のキャリヤー液体、トリアセチン(三酢酸グリセリル)を用いて、1/2インチの内径を有する制限スリーブのエアロゾル粒子生長を増強する能力を評価した。トリアセチン流量5mg/秒で28ゲージ/長さ44mmのCTPヒーターを用いた。各制限スリーブ長さについて2回反復試験を実施した。重量測定法を用いて各インパクターステージでトリアセチンの質量を測定した。制限スリーブは1/2インチの内径およびさまざまな長さを有した。
別の二成分系としてPG中の5重量/重量%OAの溶液を用いた。5mg/秒の製剤流量で28ゲージ/長さ44mmのCTPヒーターを用いた。図23は、エアロゾル制限スリーブ長さに対するOAエアロゾル粒子のMMAD(曲線A)およびOA用インパクター中のOAのパーセント回収率(曲線B)を示す。制限スリーブは、1/2インチの内径および3/4インチ、1インチ、1.25インチおよび1.5インチの長さを有した。スリーブを用いなかった場合、OAエアロゾル粒子の平均MMADは78%のインパクター回収率で0.39μmであった。1.25インチの制限スリーブ長さで、OAエアロゾル粒子のMMADは良好な83%のインパクター回収率を維持しながらほぼ2倍になった。最も長い1.5インチのスリーブ長さで、OAエアロゾル粒子のMMADは制限スリーブを用いなかった場合と比較して約3.5倍増大した。最も長い1.5インチのスリーブ長さでの平均インパクター回収率は、制限スリーブを用いなかった場合の78%に比べられる73%であった。
実施例17では、PG溶液中の5重量/重量%OAを用いて、流路および制限スリーブを通過する空気流量の効果を試験した。制限スリーブ長さは1.25インチ、スリーブを通過する空気流量は15Lpmから120Lpmの範囲であった。モデル薬剤として用いたOAエアロゾル粒子のMMADに対する吸入速度の効果を検討した。5%OA/PG製剤の流量を5mg/秒に設定した。内径22mm(7/8インチ)のマウスピースを用いた。OAエアロゾル粒子のMMADは約1μmで、実施例16で標準エルボ(内径1.25インチ)を用いて得られた0.74μmサイズより顕著に高い。28ゲージ/長さ44mmのCTPヒーターを用いた。各空気流量条件について3回反復試験を実施した。
Claims (8)
- エアロゾルを発生させる方法であって、
出口を有する流路に液体を供給する工程と、
前記出口を通過する揮発した液体を形成するために前記流路中の液体を加熱する工程と、
エアロゾルを形成するために前記流路の出口に配置されたエアロゾル制限スリーブ中で前記揮発した液体を空気と混合する工程と、
前記エアロゾル制限スリーブの外側でかつマウスピースの内部の位置で前記エアロゾルを引込み空気と混合する混合工程と、
を有し、
前記マウスピースは前記引込み空気が前記マウスピースに入ってくる少なくとも1つの空気入口を有することを特徴とするエアロゾルを発生させる方法。 - 前記エアロゾルは、約0.2から0.5μmあるいは約1から2μmのMMAD(質量中央空気力学的径)を有する凝縮エアロゾルであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、約0.2から0.5μmあるいは約1から2μmのMMAD(質量中央空気力学的径)を有するエアロゾルを形成するために効果的な長さを有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、約6mmから100mmあるいは約3から50mmの長さを有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、約0.2から0.5μmあるいは約1から2μmのMMAD(質量中央空気力学的径)を有するエアロゾルを形成するために前記エアロゾル制限スリーブの内部に効果的な断面寸法を有することを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、前記流路の幅よりも約3倍から50倍大きい内部直径を有することを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、前記エアロゾル制限スリーブの内部に約6mmから50mmまたは約3mmから12mmの断面寸法を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾル制限スリーブは、円筒管を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
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