JP4381304B2 - 美白剤 - Google Patents
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Description
従来の美白剤は、チロシナーゼ酵素阻害作用や培養メラノーマを用いたメラニン産生抑制作用等を評価してきた。これらの方法では、紫外線のような外的要因によるメラニン産生抑制効果を適切に評価するのが困難である。
近年、紫外線により皮膚で産生されるメラニン細胞刺激ホルモン(α−melanocyte stimulating hormone、以下「α−MSH」という)が、シミ・ソバカスの原因となることが知られるようになった。このα−MSHは、メラノサイト活性化因子のひとつであり、メラノサイト上のレセプターMC1R(melanocortin−1 receptor)を介してメラニン合成を促進する(J.Cell Sci.105.1079−1084,(1993)、J.Cell Sci.107.205−211(1994)Anal.Biochem.159,191−197(1986)、J.Cell Sci.107.205−211(1994)Anal.Biochem.159,191−197(1986)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92.1792−1793(1995))。また、α−MSHの産生及びMC1Rの発現は紫外線照射により増加することが確認されている(Biochem.Biophys.Acta.1313,130−138(1996)、British J.Darmatol,139.216−224(1998))。これらの知見から、α−MSHによるメラノサイト活性化を阻害する作用を有するものは、細胞外から効率的に働きかけることができると考えられ、高い美白効果を発揮すると考えられる。
上記事実を踏まえ、本発明は、安全性の高い素材から、α−MSHによるメラノサイト活性化を阻害するものを見出し、当該素材を配合した紫外線によるシミ・ソバカスを予防または改善する安全性の高い美白剤を提供するを課題とする。
すなわち本発明は、カントンニンジンまたはその抽出物を含有することを特徴とし、紫外線によるシミ・ソバカスを予防または改善する美白剤である。
日本国特開平2−111710号公報、日本国特開平8−92055号公報、日本国特開平8−92056号公報及び日本国特開平10−273416号公報では、ニンジンを配合した化粧料が開示してある。しかし、ここで用いられているニンジンはオタネニンジン(朝鮮人参、高麗人参)といわれるもので本発明で使用するカントンニンジンとは異なるものである。また、日本国特開2000−261570号公報や日本国特開2001−335422号公報ではニンジンエキスを配合した化粧品が開示されている。しかし、カントンニンジンを示唆する記載は一切ない。
本発明に用いるカントンニンジン(American ginseng)とは、ウコギ科(Araliaceae)のPanax quinquefoliusをその基源植物とし、西洋ニンジンまたはアメリカニンジンの別名を有する。従来オタネニンジンと同様に使用され、特に慢性炎症など熱感を伴った虚弱症状に対して用いられている。また、民間療法に広く使用されており、安全性の高いものである。
本発明で用いるカントンニンジンは、乾燥後粉砕して使用することができる。または、そのまま或いは粉砕後、溶媒にて抽出したものを用いる。
抽出溶媒は、発明の効果を奏する限り特に限定されない。例えば水、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の多価アルコール類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ベンゼン等の有機溶媒を、単独或いは2種類以上を任意に組み合わせて使用することができる。本発明に使用する抽出液は、抽出液をそのまま使用するほか、乾燥エキスも使用することができる。
本発明で用いるカントンニンジンの配合量は、内服剤組成物として使用する場合、1日服用あたり0.1g〜20g(原生薬換算)であり、1日2回ないし3回に分けて服用することができる。また、外用剤組成物として使用する場合は、製剤全体に対し0.01〜10質量%(原生薬換算)、好ましくは、1〜3質量%(原生薬換算)である。
本発明の美白剤は、各種内服剤組成物、外用剤組成物製剤として使用することができる。具体的に内服剤組成物では、錠剤、粉末、散剤、顆粒剤、カプセル剤及び経口液剤等として使用できる。外用剤組成物では、液剤、ローション剤、軟膏、パック及びクリーム剤等として使用できる。
本発明の美白剤は、さらに美白作用を高めるために、医薬品、医薬部外品、化粧品および食品分野における慣用の美白成分を併用することができる。たとえば、システイン、アルブチン、ビタミンAおよびその誘導体およびビタミンEおよびその誘導体の他、美白作用を有する生薬およびその抽出液等を使用できる。
本発明品は上記剤形の形態で医薬品類、医薬部外品類、化粧料及び食品として使用することができる。
本発明の内服剤組成物は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、ビタミン、生薬、天然物、賦形剤、pH調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを混合して常法で製造することができる。本発明の外用剤組成物は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、1,3−ブチレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水等の溶媒、パラベン等保存剤、ヒノキチオール等の殺菌剤、白色ワセリン、スクワラン及びパラフィン等の油分、イソオクタン酸セチル、カプリン酸セチル及びモノオレイン酸グリセリン等のエステル、シリコーン樹脂及びシリコーンオイル等のシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等のゲル化剤、pH調整剤、抗酸化剤、着色剤等を混合して常法にて製造することができる。
第2図は、各種ニンジンエキス及びアルブチンがB16F1細胞のメラニン産生に及ぼす影響を示した図である。
第3図は、NHEM細胞の細胞数に及ぼすカントンニンジンの影響を示した図である。
第4図は、NEEM細胞のメラニン産生に及ぼすカントンニンジンの影響を示した図である。
第5図は、カントンニンジンの塗布による効果を確認した試験において、紫外線照射部位の皮膚明度変化を1%カントンニンジン溶液と溶媒とを比較した図である。
第6図は、カントンニンジンの塗布による効果を確認した試験において、紫外線照射部位の皮膚明度変化を3%カントンニンジン溶液と溶媒とを比較した図である。
第7図は、カントンニンジンの内服による効果を確認した試験において、治療効果判定側の皮膚明度変化を示した図である。
第8図は、カントンニンジンの内服による効果を確認した試験において、予防効果判定側の皮膚明度の変化を示した図である。
(試験例1)
B16メラノーマ細胞の細胞数及びメラニン産生に及ぼす影響について試験を行った。
B16メラノーマ細胞を、40mM乳酸ナトリウムを含む10%ウシ胎児血清(FBS)添加Earl’s MEM培地に分散し2×102 cell/mLの懸濁液を調製した。これを60Φシャーレに5mLずつ播種し(1×103 cell/well)37℃で4日間培養した。0.1nMのNle4d−Phe7−α−melanocyte stimulating hormone(NDP−α−MSH)及び180μg/mLの生薬エキス、もしくは50μMアルブチンを含む培地(乳酸ナトリウムの除去)5mLでシャーレ内を置換し、さらに37℃で3日間培養した。生薬エキスは、50%EtOH抽出物を原生薬換算で180mg/mLとなるようジメチルスルホキシド(DMSO)に分散し、0.1nM NDP−α−MSHを含む培地で1000倍希釈したものを用いた。細胞毒性の指標として、trypsinではがした細胞の個数を血球計測板で測定した。また細胞はPBS洗浄し、1×106個の遠心残査につき1mLの1M NaOHを添加して溶解し、475nmのメラニン吸収を測定した。
(結果1)
B16メラノーマ細胞の細胞数に及ぼす影響について表1及び図1に示した。カントンニンジンは他のニンジンやアルブチンと同様に細胞数に差は認められなかった。これは、メラニン細胞を死滅させるという副作用がないことを示している。
B16メラノーマ細胞のメラニン産生に及ぼす影響について表2及び図2に示した。カントンニンジンが他のニンジンもしくはアルブチンと比較して、著しくメラニン産生を抑えていることが認められた。
(試験例2)
ヒト正常メラノサイトの細胞数及びメラニン産生に及ぼす影響について試験を行った。本試験はヒトの細胞を用いるため、より正確な評価ができる。
HMGS(ヒト表皮メラニン細胞増殖添加剤)を添加したHuMedia KB2培地で維持したNHEM細胞を、60φシャーレに5×105個播種し、37℃で24時間培養した後、シャーレ内をFBS/BPE/PMA/heparin除去培地に置換し3日間培養した。1nMのNDP−α−MSH及び600μg/mLの生薬エキス、もしくは50μMアルブチンを含む同培地5mLでシャーレ内を置換し、さらに37℃で6日間培養した。培地は2日毎に交換した。生薬エキスは、50%EtOH抽出物を原生薬換算で600mg/mLとなるようジメチルスルホキシド(DMSO)に分散し、0.1nM NDP−α−MSHを含む培地で1000倍希釈したものを用いた。
細胞毒性の指標として、trypsinではがした細胞の個数を血球計測板で測定した。また細胞はPBS洗浄し、1×106個の遠心残査につき1mLの1M NaOHを添加して溶解し、475nmのメラニン吸収を測定した。
(結果2)
NHEM細胞の細胞数に及ぼす影響について表3及び図3に示した。カントンニンジンはアルブチンと同じように細胞毒性は認められなかった。
NEEM細胞のメラニン産生に及ぼす影響について表4及び図4に示した。カントンニンジンの50%EtOH抽出物には、NDP−α−MSHによるメラニン産生を抑制する作用が認められた。その抑制率は50μMアルブチンよりも高かった。
(試験例3)
有色モルモットの紫外線による色素沈着に対する塗布効果について試験を行った。
褐色モルモットの背部皮膚の左右2ヵ所(各2cm×2cm)に、SEランプ(波長250〜350nm)を用いて最小紅斑量の紫外線を1日おきに3回照射した。初回照射日から14日まで、上記照射部位の左右どちらか一方にカントンニンジンエキスを、他方に媒体(20(v/v)%エタノール)をそれぞれ100μL塗布した。カントンニンジンは、50%EtOHエキスを媒体で1%または3%となるよう希釈したものを用いた。色差計を用いて照射部位の明度(L値)を測定し、ΔL値(14日目のL値−照射前のL値)により色素沈着の抑制効果を評価した。
(結果3)
照射部位の皮膚明度変化について表5及び第5図、第6図に示した。カントンニンジン塗布部位のΔL値は媒体塗布部位と比較し有意に高い値を示し、紫外線照射により生じる皮膚明度の低下を抑制することが示された。カントンニンジンには皮膚に塗布することで、紫外線による色素沈着を抑制する効果のあることが認められ、外用剤として有用であることが示された。
(試験例4)
有色モルモットの紫外線による色素沈着に対する内服の効果について、治療・予防両面から試験を行った。
治療効果の検討では、有色モルモットの背部皮膚の左右どちらか1ヵ所に、SEランプ(波長250〜350nm)を用いて最小紅斑量の紫外線を1日おきに3回照射し、初回照射2週間後より、媒体(0.2%CMC−Na)またはカントンニンジンを1日2回、2.5mL/kgで4週間経口投与した。カントンニンジンは50%EtOHエキスを30または300mg/kg/dayとなるよう投与した。予防効果の検討では上記動物を用い、その動物の使用していない反対側の背部皮膚に最小紅斑量の紫外線を投与開始後1週間から1日おきに3回照射した(この照射初日を0日とする)。色素沈着の評価は、色差計を用いて明度(L値)を測定し、ΔL値(観察日のL値−投与開始日のL値)により色素沈着の抑制効果を評価した。
(結果4)
治療効果判定側の皮膚明度変化について第7図に示した。
紫外線照射で生じた色素沈着部位のΔL値は、媒体投与群と比較してカントンニンジン投与群で高い値を示した。このことは、カントンニンジンを内服することにより、紫外線で生じた色素沈着の消失が早まったことを意味している。
予防効果判定側の皮膚明度の変化について第8図に示した。投与開始1週間後に紫外線を照射した場合も、カントンニンジン投与群の照射部位のΔL値は、媒体投与と比較し高い値を示した。このことはカントンニンジンを内服していた場合、紫外線で生じる色素沈着が緩和されたことを意味している。従って、本発明の美白剤は内服した場合に、皮膚色素沈着に対する治療予防効果があることが認められた。
また、治療効果側・予防効果側とも、カントンニンジンの効果には用量依存性が認められ、300mg/kg/day投与群では投与終了時のΔL値が媒体投与群と比較しいずれも有意に高かった。
なお、本実験において試験動物の一般状態の観察では、いづれの動物にも異常は認められず、体重推移も異常は認められなかった。よって、カントンニンジンを美白剤としての安全性も確認された。
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- カントンニンジンまたはその抽出物を有効成分とする紫外線によるメラニン産生抑制剤。
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