JP4372001B2 - ビス芳香族アルカノール類 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明はビフェニリル誘導体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。

より詳しくは、本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−；または１，２−シクロプロピレンであり；
Ｘは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキルおよびハロゲン置換Ｃ_１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基により所望により置換されていてもよいアリーレンまたはＣ_５−６ヘテロアリーレンであり；
Ｒ_１はアリール、アリール−Ｃ_２−４アルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ_２−４アルケニルであり、各々、（ｉ）水素、ハロゲン、アミノ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、フェニルＣ_１−６アルキル、またはフェニルＣ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基｛その各々において、その基のいずれの脂肪族部分も直鎖であっても分枝鎖であってもよく、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、またはシクロアルキル基から選択される３個までの置換基により所望により置換されていてもよく、また、二重もしくは三重結合または１以上のＣ（Ｏ）、ＮＲ_１２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＯ基（ここで、Ｒ_１２は水素またはＣ_１−６アルキルである）が所望により挿入されていてもよく、かつ、いずれの芳香族基も、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルハロゲン置換−Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−８アルコキシから選択される１〜３個の置換基により所望により置換されていてもよい｝；および／または（ｉｉ）式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：

の基により置換されており、
ここで、
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は各々独立に、水素；フェニル、Ｃ_１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、フェニルＣ_１−８アルキル、またはフェニルＣ_１−６アルコキシ（その各々において、その基のいずれの脂肪族部分も直鎖であっても分枝鎖であってもよく、３個までのハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはＣ_１−４アルコキシ基により所望により置換されていてもよく、また、二重もしくは三重結合または１以上のＣ（Ｏ）、ＮＲ_１２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＯ基が所望により挿入されていてもよく、かつ、いずれの芳香族基も、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−８アルキルおよびＣ_１−８アルコキシから選択される１〜３個の置換基により所望により置換されていてもよい）であり；
Ｒ_２は水素；ハロゲン；１以上のハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル； Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；ハロゲンにより所望により置換されていてもよいシクロアルキル；ヒドロキシで所望により置換されていてもよいアリール；またはその末端のＣ原子においてＯＨまたは式（ｈ）：

｛ここで、Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ_２）_１−２、ＣＦ_２、またはＮＲ_１１（ここで、Ｒ_１１はＨ、（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロゲン置換（Ｃ_１−４）アルキルである）であり；かつ、Ｒ_９およびＲ_１０の各々は独立に、Ｈ、ＯＨ、１〜３個のハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル、またはハロゲンにより所望により置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルコキシである（ただし、Ｒ_９およびＲ_１０は双方ともに水素であることはない）｝
の残基により所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３およびＲ_４の各々は独立に、Ｈ、またはハロゲンもしくはアシルにより所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；かつ、
Ｒ_５はＨ、−ＯＨ、−Ｏアシル、−ＮＨアシル、または上記で定義されたような式（ｈ）の残基であり；
ただし、少なくともＲ_２が末端ＯＨまたは式（ｈ）の残基を含むか、あるいは、Ｒ_５がＯＨまたは式（ｈ）の残基であるかのいずれかである］
の化合物またはその塩を提供する。

１つの基としての、また、他の基（たとえば、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニル）の構成要素としてのアルキルは直鎖であっても分枝鎖、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであってよい。１つの基としての、また他の基の構成要素としてのアルケニルは１以上の炭素−炭素二重結合を含み、たとえばビニルであり得る。二重結合はｃｉｓ型であってもｔｒａｎｓ型であってもよい。１つの基としての、また他の基および化合物の構成要素としてのアルキニルは少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、また、１以上のＣ＝Ｃ二重結合を含んでもよく、たとえばプロピン−２−イルであり得る。たとえばＲ_２としての、ハロゲンにより置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１以上のＨがハロゲン（たとえば、ＣｌまたはＦ）により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル（たとえば、ＣＨＣｌ−ＣＨ_３またはＣＦ_３）であってよく、ハロゲン置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されていてもよく、多重ハロゲン化の場合には、ハロゲン置換基は同一であっても異なっていてもよい。

単独、また他の基の構成要素としてのシクロアルキル基はいずれも、３〜８個の炭素原子、たとえば３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含み得る。

アシルは残基Ｒ−ＣＯであり、ここで、ＲはＣ_１−_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_１−４アルキルである。ハロゲンはＦ、ＣｌまたはＢｒ、好ましくはＦまたはＣｌであり得る。

アリールはたとえば６〜１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環構造を意味する。たとえば、アリールはナフチル、フェニル、または所望により置換されていてもよいフェニル、好ましくは式（ｋ）：

［式中、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５は各々独立にＨ；ハロゲン；１以上のハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ_１−４アルコキシにより所望により置換されていてもよい、または１個のオキシもしくは１以上の酸素原子が任意に挿入されていてもよいＣ_１−８アルキル；Ｃ_１−８アルコキシ；Ｃ_２−８アルケニル；Ｃ_２−８アルキニル；Ｃ_１−８アルキルチオ；Ｃ_１−８アルキルスルホニル；Ｃ_１−８アルキルスルフィニル；フェニルＣ_１−６アルキル；フェニルＣ_１−６アルコキシ；ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルおよび／またはＣ_１−４アルコキシにより所望により置換されていてもよいフェニルである。環Ａが一置換されている場合、その置換基は好ましくはパラ位にある。

アリーレンは、アリールから誘導された二価の基を意味する。たとえば、本願で用いるアリーレンはフェニレンまたはナフチレン、好ましくはフェニレン、より好ましくは１，４−フェニレンであり得る。

アリール−Ｃ_２−４アルケニルはたとえばスチリルであり得る。

ヘテロアリールは本願で定義したような、所望により置換されていてもよいアリールを意味する（ただし、示されている１以上の環炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子、たとえば１〜３個のヘテロ原子により置換されており、たとえば環は５〜９個の環原子からなる。例としては、チエニル、ピリジニル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フリル、ピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルまたはベンゾキサジアゾリル、好ましくはチエニルまたはピリジニルがある。好適な置換基としては、たとえばメチル、ハロゲンまたはホルミルがある。置換される場合は一置換が好ましい。ヘテロアリーレンは本願で定義したようなヘテロアリールを意味する（ただし、この環構造は二価の基を含む）。

本発明の化合物は多くの場合、ヒドロキシおよび遊離アミン基で活性化される。保護形態で存在するヒドロキシまたはアミン基を有する化合物の形態は多くの場合プロドラッグとして機能する。プロドラッグは投与後に、１以上の化学または生化学変換により有効な薬物形態へと変換される化合物である。生理学的条件下で請求化合物へと容易に変換される本発明の化合物の形態は請求化合物のプロドラッグであり、これらは本発明の範囲内にある。プロドラッグの例としては、ヒドロキシ基がアシル化されて、酢酸エステルのような比較的化学変化を起こしやすいエステルとなった形態、およびアミン基がグリシンまたはＬ−アミノ酸（セリンなど）のカルボン酸基でアシル化されて、一般的な代謝酵素による加水分解を特に受けやすいアミド結合を形成した形態が挙げられる。本発明の数種の分子はそれ自体、酵素的にヒドロキシ基へと脱リン酸化され得る式（ｈ）のリン酸残基を含むものなどのプロドラッグであり得る。あるいは、Ｒ_２および／またはＲ_５が遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物は式（ｈ）のリン酸残基を含む化合物へと酵素的にリン酸化され得る。本発明はまた、酵素的にリン酸化される、または脱リン酸化される式（Ｉ）の化合物を所望により平衡状態で含む。

式Ｉの化合物は遊離形態または塩形態、たとえば無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩など）で存在してよく、（ｈ）基が存在し、Ｒ_９またはＲ_１０が−ＯＨであるとき、（ｈ）基も塩形態、たとえばアンモニウム塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムなどの金属との塩、またはその混合物として存在してもよい。水和物または溶媒和物形態の、式Ｉの化合物およびそれらの塩も本発明の一部である。

式Ｉの化合物がその分子内に不斉中心を持つ場合、種々の光学異性体が得られる。本発明はまた、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびその混合物を包含する。たとえば、Ｒ_２、ＣＨ_２−Ｒ_５およびＮＲ_３Ｒ_４を有する中心炭素原子はＲ型またはＳ型である。この中心炭素原子においてＲ型である化合物が好ましい。さらに、式Ｉの化合物が幾何異性体を含む場合、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびその混合物を包含する。同じことが、上述のように不斉炭素原子または不飽和結合を示す出発材料についても言える。

式（Ｉ）の化合物では、独立に、またはいずれかの組み合わせで以下の意味が好ましい。
１．Ｙは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、好ましくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である；
２．Ｘは１，４−フェニレンである；
３．Ｒ_１は一置換または二置換フェニルまたはチエニル、好ましくはｐａｒａ−一置換フェニル、であり、たとえば、以下に定義されるようなＲ_１５基により置換され、たとえばＲ_１は式（ｋ）：

［式中、Ｒ_１５は直鎖Ｃ_５−８アルキル；Ｃ_２−８アルケニル；または１個のＣ_３−６シクロアルキルにより、または３個までのハロゲンにより所望により置換されていてもよいフェニルにより所望により置換されていてもよい直鎖または分枝Ｃ_１−８アルコキシである］
の基である。
４．Ｒ_１は一置換もしくは二置換フェニルまたはチエニル、好ましくは、ｐａｒａ−一置換フェニルであり、たとえば上記で定義されたような式（ａ）、（ｂ） または（ｃ）の基により置換されている。
５．Ｒ_１は式（ａ）の基により、好ましくはｔｒａｎｓ型で一置換されているフェニルである。
６．式（ａ）の基では、Ｒ_６はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキル、好ましくは直鎖Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
７．式（ａ）の基では、Ｒ_７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、またはＣ_２−６アルキニル、好ましくは直鎖Ｃ_１−６アルキル、ビニル、アリルまたはプロピン−２−イルである。
８．Ｒ_２は、末端Ｃ原子においてＯＨまたは式（ｈ）のに残基より所望により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、好ましくは、Ｒ_２はメチルまたはヒドロキシメチル、より好ましくはヒドロキシメチルである。
９．Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも一方は水素であり、好ましくは双方とも水素である。
１０．Ｒ_５は水素、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルまたは式（ｈ）の残基である。
１１．Ｒ_９およびＲ_１０の各々は−ＯＨである。
１２．ＺはＯである。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１およびＲ_３は上記で定義された通りであり、Ｒ_４’はアミノ保護基であり、Ｒ_２’は、末端ＯＨが、ＯＨ置換Ｃ_１−４アルキルに存在する場合には保護形態であること、または式（ｈ）の残基が式（ｈ’）の残基に置き換わっていること以外は、上記Ｒ_２に関して示された意味の１つを有し、かつ、Ｒ_５’はＲ_５’’であり、ここで、Ｒ_５’’はＨ、保護形態の−ＯＨまたは式（ｈ’）の残基であり、ただし、Ｒ_２’およびＲ_５’の少なくとも一方は保護形態のＯＨ、または式（ｈ’）の残基であり、式（ｈ’）の残基は

（式中、Ｚは上記の通りであり、Ｒ_９’およびＲ_１０’の各々は加水分解可能な基である）］
の化合物に存在する加水分解可能な基を除去すること、および必要であれば、遊離形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形態へ変換すること、またはその逆を含む方法。

この方法は当技術分野で公知の方法にしたがって行うことができる。加水分解可能な基はヒドロキシおよびアミノ保護基であってよい（たとえば、式Ｉの化合物が遊離型の式（ｈ）の残基、および／またはＲ’_９およびＲ’_１０などの基である場合）。ヒドロキシおよびアミノ基の保護基の例としては、たとえば"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2^nd ed., chapter 7, 1991およびその中の参照文献に開示されており、たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル−エタンスルホニルなどがある。

好ましくは、Ｒ_９’およびＲ_１０’は同一であり、たとえばフェノキシまたはベンゾキシの意味を有するか、または１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキシホスフェピンの場合など、ともに環構造を形成する。

式ＩＩの化合物のヒドロキシおよびアミノ保護基、ならびに／またはＲ’_４またはＲ’_５基の除去は便宜には、たとえば水酸化バリウムなどの水酸化物を用い、たとえば塩基性媒体中、たとえば加水分解によるなど、当技術分野で公知の方法にしたがって行うことができる。これはまた、たとえばJ. Org. Chem., 1998, 63, 2375-2377に開示されているように、たとえばＰｅａｒｌｍａｎの触媒の存在下、水素化分解により行うこともできる。式ＩＩの化合物が遊離型の式（ｈ’）の残基である場合、そのヒドロキシおよびアミノ保護基の除去は酸性媒体中で行ってもよい。

また、出発材料として用いる式ＩＩの化合物およびその塩も新規であり、本発明の一部をなす。

本発明はまた、式ＩＩの化合物を製造する方法であって、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ_１は上記で定義された通りであり、Ｑはホウ素、ケイ素、マグネシウム、錫、リチウム、銅または亜鉛であり、これらのヨウ素は各々、１以上の好適なリガンド、たとえばヒドロキシ、Ｃ_１−８アルコキシ、末端カルボキシル基により所望により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、ハロゲンまたは偽ハロゲン、たとえばトリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）、メシレート、トシレートまたはシアニドと結合されている］
の化合物と式ＩＶ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ’_２、Ｒ_３、Ｒ’_４およびＲ’_５は上記で定義された通りであり、Ｒ_２０はハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、トシレートまたはメシレートである］
の化合物とを、遷移金属またはその塩、たとえばパラジウム、ロジウムまたは白金の触媒作用下、たとえば好適なリガンド（たとえば、ホスフィン、カルボキシレートまたは複素環式カルベン）の存在下でカップリングすることを含む。

Ｒ’_５が式（ｈ’）の残基である式ＩＩの化合物はまた、Ｒ’_５ が保護形態または非保護形態のヒドロキシである式ＩＩの化合物と対応するリン酸化剤、たとえばホスホロクロリデート、たとえばジフェニルクロロホスフェートまたはジベンジルクロロホスフェート、シアノエチルホスフェート、ホスホルアミダート（Ｎ−フェニルホスホルアミダート、３−（ジエチルアミノ）−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピンなど）などとを反応させることにより製造され得る。

式Ｉの一般構造を有する本発明の多くの化合物はｉｉ（スキームＩ）などの保護されたアミノマロン酸エステルから合成し得る。この化合物は、臭化、ヨウ化またはアルキルもしくはアリールスルホン酸エステルなどの脱離基（−Ｑ）を有するｉｉｉ（ここで、Ｙ’はＣＨ_２、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ＝Ｏ）である）などのアルキル化剤により容易にアルキル化され得る。これらのアルキル化剤およびそれらの製造方法は一般に当技術分野で周知である。これらのアルキル化の生成物はｉｖなどの化合物であり、これを還元すると本発明の化合物ｖが生じる。このアプローチにより、種々のＸ−Ｒ_１基およびＸとアミノプロパンジオールとの間に架橋基を有する化合物ｖの合成が可能となる。

ｖなどの化合物を用いて、この２つのヒドロキシ基を区別するための周知の保護戦略（スキームＩ）を用い、本発明の他の化合物を製造してもよい。たとえば、ｖをオキサゾリン（ｖｉ）として保護して１つのヒドロキシ基をさらなる官能基化のために遊離型のまま残してもよい。当業者に周知の方法（アルキル化、アシル化、酸化、還元、およびこれらのステップの組み合わせ）を用いて、化合物ｖｉのＣＨ_２ＯＨ基を種々のＲ_２基へ変換し、ｖｉｉおよびｖｉｉｉなど、本発明の範囲内にある他の化合物を得ることもできる。

あるいは、式ｉｘの化合物を、たとえばアリール基の官能基化を可能とするアシル化により保護してもよい（スキームＩＩ、ここで、Ｙ’、Ｒ_６およびＲ_７は上記の通りである）。アリール基がたとえばｉｘで示されるようなフェニルであるとき、これをアシル化して、ｘｉなどの化合物を生成する通常の条件下でＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を受け得る化合物Ｘを生成してもよい。次に、このアシル化化合物を、当業者に周知の手順により、ｘｉｉ（ａ）、ｘｉｉ（ｂ）、ｘｉｉ（ｃ）およびｘｉｉ（ｄ）などの化合物へとさらに変換してもよい。たとえば、オキシム（ｘｉｉ（ａ））への変換は実施例５に関して下記に記載されるようにアルコキシアミンで処理することにより達成される。アルコールｘｉｉ（ｂ）への還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成され、ヒドロキシ基を除去するためのさらなる還元（ｘｉｉ（ｃ）の生成）は触媒的水素化により、またはトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて達成できる。ｘｉｉ（ｄ）形成のためのオレフィン化はＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓの条件を用いてＰｅｔｅｒｓｅｎのオレフィン化を経て、またはＧｒｉｇｎａｒｄの付加の後、ベンジルアルコールを除去することで達成できる。このような変換により、本発明の化合物のアシル基への種々の置換基の導入が可能となる。

Ｒ_２がＣＨ_２ＯＨまたは式（ｈ）の残基以外である（本明細書でＲ’’_２と呼ばれる）化合物を製造するための別の一般法はｘｖなどのマロン酸エステルで始め、これはｉｉｉなどのアルキル化剤でアルキル化することができる（スキームＩＩＩ、ここで、Ｙ’は上記の通りである）。これにより中間体ｘｖｉが得られ、これを当技術分野で公知の条件下で選択的に加水分解するとｘｖｉｉが得られる。この一般構造の化合物はたとえばアミドまたはアジ化アシルへと変換でき、これを用いて化合物ｘｉｘを製造することができる。次に、このエステル基を還元すれば、本発明の化合物ｘｉｘが得られる。これにより、Ｒ_２がたとえば２−ヒドロキシフェニルなどのアリール基である化合物を獲得することができる。

本発明の化合物を製造する別の融通のきく方法ではｘｘを用いるが、このｘｘはｘｘｉとして選択的に保護し、酸化すればｘｘｉｉが得られる既知の化合物である（スキームＩＶ、ここで、Ｙ’は上記の通りである）。アルデヒドｘｘｉｉはＷｉｔｔｉｇのオレフィン化反応に用いれば、たとえばｘｘｉが得られる。この化合物を脱保護の後、本発明の化合物ｘｘｖが得られる。あるいは、これを用いて、たとえば化合物ｘｘｖｉなどの他の化合物を合成してもよく、化合物ｘｘｖｉはｘｘｉｖのオレフィンをシクロプロパン化した後に脱保護することにより得られる。

上記スキームから得られた特定の化合物は、ｘ基のさらなる官能基化を可能とする融通のきく中間体として働く（スキームＶ、ここで、Ｙ’は上記の通りである）。たとえば、ｉｖ、ｘ、ｘｖｉ、およびｘｘｉｉｉなどの化合物はそのヒドロキシおよびアミン基が保護されており、このような化合物のＸが特定の官能基を含むＸ’である場合、それらを用いてＸに新しい特徴を導入することができる。たとえば、Ｘ’がブロモフェニル、ブロモピリジルまたは鈴木の反応およびパラジウムにより触媒される同様のカップリング反応に好適な類似の基である場合、Ｘ’をアリール化すれば本発明の二アリール化合物、たとえばｘｘｖｉのような二アリール基を含む式Ｉの化合物が得られる。

あるいは、このようなブロモフェニルおよび同様の化合物はパラジウム触媒およびＣＯ_２の存在下でカルボキシル化してもよく、このカルボキシル基を用いてアミド基などの特徴を導入することができる。さらに、このようなブロモフェニルおよび同様の化合物をパラジウム触媒およびＣＯの存在下でカルボニル化してアルデヒド基を導入してもよい。次に、このアルデヒドを、たとえばＧｒｉｇｎａｒｄまたはＷｉｔｔｉｇの反応において用い、新たなアルキルまたはアリール基を導入してもよいし、またはたとえば、ヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムへと変換してもよい。ｘｘｉなどのオキシムを用い、当技術分野で周知の手順によりニトリルオキシム中間体を生成させてもよく、これらはオレフィンおよびアセチレンとの［３＋２］シクロ付加反応を容易に受け、それぞれイソキサゾリンおよびイソキサゾールが得られる。

さらに、上記のｘｘｉｉｉなどの保護された中間体を用いれば、アリール環Ｘは、当技術分野で公知の方法により容易にアリールホウ素酸またはアリールトリメチル錫種へと変換され、これらを鈴木またはＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応に用いて本発明の二アリール化合物を得ることができる。

あるいは、Ｘが置換基としてニトロ基を含む出発化合物では、この基を還元およびアルキル化、アシル化またはスルホニル化して本発明の他の化合物を得てもよい。保護形態で存在するヒドロキシ基は脱保護およびアルキル化、またはトリフルオロメチルスルホネート（「トリフレート」）またはパラジウムにより触媒される置換反応に有用な同様の官能基へ変換するなど、それ以外の修飾を行ってもよい。同様に、当業者が考えるように、示されているものなどの中間体のアリール基に他の置換基を導入してもよく、また、周知の方法を用いてこれを他の基へ変換して本発明のその他の化合物を得てもよい。この種の極めて融通性の高い中間体の例のいくつかを以下に示す。

本発明の実施に特に有用な特定の重要な中間体は当技術分野で公知である。たとえば、化合物ｘｘｘｖｉ、その製造はKiuche et al. in J. Med. Chem., 43:2946-2961 （2000）により開示されている。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_２がＲ’’である化合物を個々の鏡像異性体として製造するのが望ましい。これらは本明細書に記載の方法により得ることができ、個々の鏡像異性体は当技術分野で公知の結晶化またはキラルクロマトグラフィーなどの方法により分割し得る。しかし、また、たとえばＳｃｈｏｌｌｋｏｐｔｓの方法論を用い、キラル合成法により個々の鏡像異性体を製造することもできる。両鏡像異性体とも、このキラル合成経路およびキラル補助基の適切な選択を用いて製造できる。キラル鋳型ｘｘｘｖｉｉの一連のアルキル化により、化合物ｘｘｘｖｉｉｉはジアステレオ選択的に製造される。キラル中間体ｘｌｉはそれから加水分解、還元および保護を含む一連の変換により得ることができる。

出発材料の製造が特に記載されない限り、その化合物は既知のものであるか、当技術分野で既知の方法と同様に、または以下の実施例で開示されるように製造することができる。

以下の実施例は本発明の例である。
ＲＴ＝室温
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｂｎ＝ベンジル

実施例１：（Ｒ）−２−アミノ−４−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−ブタン−１−オール

ａ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−酪酸エチルエステル

乾燥ジオキサン（１７０ｍｌ）中、（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラジン（６．９ｇ、その開示内容が出典明示により本明細書の一部されるＷＯ０２／７６６９５に開示されているように製造）の溶液に、水中０．５Ｎ ＨＣｌ １０５ｍｌを添加する。この均一な溶液を一晩静置した後、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、混合物を水（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＤＣＭに溶解し、無水ｔ−ブチルオキシカルボニル（５．１７ｇ）を添加した後、一晩静置する。真空下で溶媒を除去し、粗残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／５）を用いるクロマトグラフィーにより精製する（Ｒ_ｆ＝０．２，ＭＳ：（ＥＳ＋）：４２８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル

（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−酪酸エチルエステル（２．７８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用い、大気圧下、室温で１６時間水素化する。タルク上で濾過した後、真空下で溶媒を除去すると、無色のオイルが得られる（Ｒ_ｆ（ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）＝０．３２，ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋）。粗フェノール（２．２０ｇ）およびピリジン（２．６ｍｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３ｍｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌する。水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた後、混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、１Ｍクエン酸（２×２５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質をジエチルエーテル／ヘキサン（１／２）を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が無色のオイルとして得られる（Ｒ_ｆ＝０．４４，ＭＳ：（ＥＳ＋）：４７０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｃ）（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−酪酸エチルエステル

（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酪酸エチルエステル（１００ｍｇ）、４−ブチルホウ素酸（７５ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に懸濁させる。この混合物に１０分間アルゴン気泡を通じ、テトラキスパラジウムトリフェニル−ホスフィン（５ｍｇ）を加え、混合物をアルゴ下、９５℃で１６時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、１Ｍクエン酸（２×２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５を用いるクロマトグラフィーにより精製する（Ｒ_ｆ＝０．１４，ＭＳ：（ＥＳ＋）：４５４．６（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｄ）（Ｒ）−２−アミノ−４−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−ブタン−１−オール

ジエチルエーテル中、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−酪酸エチルエステル（２２ｍｇ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（２０ｍｇ）を加える。この懸濁液を室温で９時間攪拌した後、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、混合物を水（２ｍｌ）、１Ｍクエン酸（２×２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗物質をジエチルエーテル／ヘキサン（１／１）を用いるクロマトグラフィーにより精製する（Ｒ_ｆ＝０．３１，ＭＳ：（ＥＳ＋）：４１２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋）。この精製生成物を、４Ｍ ＨＣｌを含むジオキサンに溶解し、室温で１６時間放置する。凍結乾燥後、目的化合物が塩酸塩の形態で白色固体として得られる（Ｒ_ｆ＝０．４８ ＤＣＭ／メタノール１００／１５中，ＭＳ：（ＥＳ＋）：３１２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例２：（Ｒ）−２−アミノ−４−（４’−ビニル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−ブタン−１−オール

標題化合物は、ステップｃ）において４−ブチルホウ素酸の代わりに適当な出発物質、たとえば、ビニルフェニルホウ素酸を用いること以外は実施例１で開示された手順にしたがって得られる。この化合物は塩酸塩の形態で灰白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ＋）：２８２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３：リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−アミノ−４−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−２−メチルブチル｝エステル

実施例１ｃ）の化合物を、ＷＯ０２／１８３９５に開示されているような手順に従い、 対応するリン酸モノエステルへと変換する。

実施例４：リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−アミノ−４−（４’−ビニル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−ブチル｝エステル

（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４’−ビニル−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−酪酸エチルエステルを、ＷＯ０２／１８３９５に開示されているような手順に従い、対応するリン酸モノエステルへと変換する。

実施例５：１−［４’−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル）−ビフェニル−４イル］−エタノン−Ｏ−アリル−オキシム

ステップＡ：２−アセチルアミノ−２−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル
無水エタノール（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１５ｍｍｏｌ）を加える。この得られたナトリウムエトキシド溶液に２−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル（１５ｍｍｏｌ）を一度に加える。得られた混合物を室温で３０分間攪拌する。次に、エタノール（１０ｍＬ）中、４’−フェニル−２−ブロモアセトフェノン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を除去した後、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） d 8.03 （d, J =8.6 Hz, 2H）, 7.68 （d, J =8.6 Hz, 2H）, 7.61 （d, J =8.5 Hz, 2H）, 7.45 （m, 3H）, 7.13 （s, 1H）, 4.28 （m, 6H）, 1.98 （s, 2H）, 1.26 （t, J =7.1 Hz, 6H）; MS: （ES⁺）: 412.2 （M+1）⁺

ステップＢ：酢酸４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−ビフェニル−４−イル−ブチルエステル
９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−２−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル（５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。室温で３時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチする。減圧下でＥｔＯＨを除去した後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解する。次に、Ａｃ_２Ｏ（３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０ｍｍｏｌ）を加える。室温で１２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を除去した後、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４５６．２（Ｍ＋１）^＋

ステップＣ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−ビフェニル−４−イル−ブチルエステル
酢酸４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−ビフェニル−４−イル−ブチルエステル（５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０％）を用い、室温で１２時間、大気圧にて水素化する。濾過および濃縮した後、粗生成物が白色固体として得られ、これをさらに精製せずに次のステップで用いる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：３９８．２（Ｍ＋１）^＋

ステップＤ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’−アセチルビフェニル−４−イル）−ブチルエステル
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中ＡｌＣｌ_３（１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＡｃＣｌ（８ｍｍｏｌ）を一度に加える。室温で３０分間攪拌した後、この溶液にＤＣＥ（５ｍＬ）中、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−ビフェニル−４−イル−ブチルエステル（２ｍｍｏｌ）を加える。さらに３０分後、混合物を氷冷１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４３９．２（Ｍ＋１）^＋

ステップＥ：１−［４’−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル）−ビフェニル−４−イル］エタノン−Ｏ−アリル−オキシム
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１−［４’−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブチル）−ビフェニル−４−イル］エタノン−Ｏ−アリル−オキシム（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−アリルアルコキシルアミン塩酸塩（０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２３ｍｍｏｌ）を加える。室温で１２時間攪拌した後、これを濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、これをブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。得られた混合物を還流下で１時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈する。次に、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をＬＣ−ＭＳで精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） d 8.03 （d, J =8.6 Hz, 2H）, 7.68 （d, J =8.6 Hz, 2H）, 7.61 （d, J =8.5 Hz, 2H）, 7.45 （m, 3H）, 7.13 （s, 1H）, 4.28 （m, 6H）, 1.98 （s, 2H）, 1.26 （t, J =7.1 Hz, 6H）; MS: （ES⁺）: 369.2 （M+1）⁺

表Ｉに示されているように、適当な出発材料を用い、実施例５に記載の手順を繰り返すことで、以下の式Ｉの化合物が得られる。

実施例３５：２−アミノ−２−［２−（４’−ヘキシルビフェニル−４−イル）−エチル］プロパン−１，３−ジオール

ステップＡ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−イル）−ブチルエステル
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’−ヘキサノイル−ビフェニル−４−イル）−ブチルエステル（スキーム１にしたがって製造）（１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（２．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１２時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をＤＣＭに溶解し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的化合物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４８２．３（Ｍ＋１）^＋

ステップＢ：２−アミノ−２−［２−（４’−ヘキシルビフェニル−４−イル）−エチル］プロパン−１，３−ジオール
酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’−ヘキシル−ビフェニル−４−イル）−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。得られた混合物を還流下で１時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈する。次に、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をＬＣ−ＭＳで精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：３５６．２（Ｍ＋１）^＋

表ＩＩに示されているように、適当な出発材料を用い、実施例３５に記載の手順を繰り返すことで、以下の式Ｉの化合物が得られる。

実施例４０：２−アミノ−２−｛２−［４’−（５−プロピル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−プロパン−１，３−ジオール

ステップＡ：４−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、（４−ブロモベンジル）トリフェニル−ホスホニウムブロミド（６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。室温で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルバルデヒド（当技術分野で周知の化学法を用い、スキーム３にしたがって製造）（５ｍｍｏｌ）を一度に加える。この混合物を室温で１２時間攪拌する。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）（１００ｍＬ）で処理し、固体を濾過する。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）によるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が無色のオイルとして得られる。ＭＳ：
（ＥＳ^＋）： ４１０．１ （Ｍ＋１）^＋．

ステップＢ：４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール
４−［２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１０％）の存在下、大気圧にて水素化する。この混合物を４０℃で１２時間攪拌する。濾過および濃縮した後、粗生成物が無色のオイルとして得られ、これをさらに精製せずに次のステップに用いる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４１２．１（Ｍ＋１）^＋

ａ）ステップＣ：４−｛２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］エチル｝−ビフェニル−４−カルバルデヒド
トルエン（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中、４−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール（２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルホウ素酸（２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（９．６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間攪拌する。これをＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４３８．２（Ｍ＋１）^＋

ｂ）ステップＤ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’−ホルミルビフェニル−４−イル）ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−｛２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］エチル｝−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加える。この混合物を２時間攪拌する。室温まで冷却した後、これを飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０×３）で抽出する。合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、残渣を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ_２Ｏ（８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍｍｏｌ）で処理する。室温で１２時間攪拌した後、溶液を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４２６．２（Ｍ＋１）^＋

ｃ）ステップＥ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［４’−（ヒドロキシイミノメチル）−ビフェニル−４−イル］ブチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−（４’ホルミル−ビフェニル−４−イル）ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１２時間攪拌する。濃縮後、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄する。粗生成物を、濃縮後、さらに精製せずに次のステップで用いる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：４４１．２（Ｍ＋１）^＋

ｄ）ステップＦ：酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［４’−（５−プロピル−イソキサゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］ブチルエステル
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［４’−（ヒドロキシイミノ−メチル）ビフェニル−４−イル］ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣｌ（２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３ｍｍｏｌ）およびペンチン（４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌する。これをＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：（ＥＳ^＋）：５０７．２（Ｍ＋１）^＋

ｅ）ステップＧ：２−アミノ−２−｛２−［４’−（５−プロピル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール
酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−［４’−（５−プロピル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。得られた混合物を還流下で１時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈する。次に、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濃縮後、粗生成物をＬＣ−ＭＳにより精製すると、目的生成物が白色固体として得られる。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD） d 7.86 （d, J =8.4 Hz, 2H）, 7.70 （d, J =8.4 Hz, 2H）, 7.58 （d, J =8.2 Hz, 2H）, 7.33 （d, J =8.2 Hz, 2H）, 3.53 （q, J =11.0 Hz, 4H）, 2.81 （t, J =7.4 Hz, 2H）, 2.71 （m, 2H）, 1.79 （m, 4H）, 1.04 （t, J =7.4 Hz, 3H） MS: （ES⁺）: 381.2 （M+1）⁺

表ＩＩＩに示されているように、適当な出発材料を用い、実施例４０に記載の手順を繰り返すことで、以下の式Ｉの化合物が得られる。

表ＩＶ、ＶおよびＶＩに示されているように、適当な出発材料を用い、上記実施例に記載の適当な手順を繰り返すことで、以下の式Ｉの化合物が得られる。

遊離形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、たとえばインビトロ（in vitro）およびインビボ（in vivo）試験で示され、したがって治療のために指示される有用な薬理特性、たとえばリンパ球の再循環の調節または抗脈管形成性を示す。

Ａ．インビトロ：個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対する式Ｉの化合物の結合親和性は以下のアッセイで測定できる。
ヒトＳ１Ｐ受容体の、ＨＥＫ２９３細胞への一時的トランスフェクション
ＥＤＧ受容体およびＧ_ｉタンパク質をクローニングし、等量の、ＥＤＧ受容体の４種のｃＤＮＡ、Ｇ_ｉ−α、Ｇ_ｉ−βおよびＧ_ｉ−γを混合し、これを用い、リン酸カルシウム沈殿法を用いて単層のＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトする（M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753）。要するに、２５μｇのＤＮＡと０．２５ＭのＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳで緩衝させた２ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４に加える。密集前の単層ＨＥＫ２９３細胞を２５ｍＭクロロキンで阻害した後、この細胞にＤＮＡ沈殿物を適用する。４時間後、この単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、再び培地に置く（９０％ １：１ダルベッコの改変必須培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ−１２＋１０％ウシ胎児血清）。ＤＮＡを添加してから４８〜７２時間後、細胞を、氷上、１０％スクロースを含むＨＭＥバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で剥ぎ取ることで回収し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて粉砕する。８００×ｇで遠心分離した後、上清を、スクロース不含有ＨＭＥで希釈し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離する。得られたペレットを再びホモジナイズし、１００，０００×ｇでさらに１時間遠心分離する。この粗膜ペレットをスクロース含有ＨＭＥに再懸濁させ、アリコートに分け、液体窒素に浸漬することにより急速凍結させる。この膜を７０℃で保存する。タンパク質濃度はブラッドフォールドタンパク質アッセイにより分光光度的に測定する。

Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜調製物を用いたＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験は、DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000;57:753が記載しているようにして行う。リガンドを媒介とするＧタンパク質へのＧＴＰγＳ結合は、一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μｇを用い、ＧＴＰ結合バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５）中で測定する。１０μＭ ＧＤＰおよび０．１ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜にリガンドを加え、３０℃で３０分間インキュベートする。結合したＧＴＰγＳは、ブランデルハーベスター（Gaithersburg, MD）を用いて結合していないものから分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。

これらのアッセイでは、Ｒ_２またはＲ_５が式（ｈ）の残基である式Ｉの化合物は、μＭに満たない範囲でＳ１Ｐ受容体に対する結合親和性を有する。

Ｂ．インビトロ：抗腫瘍活性
元は***の癌腫から単離されたマウス乳癌細胞、たとえばＪｙｇＭＣ（Ａ）を用いる。本方法の前に、新鮮培地にプレーティングする細胞数を５×１０^５に調整する。２．５ｍＭのチミジンを含み、ＦＣＳを除く新鮮培地で細胞を１２時間インキュベートした後、ＰＢＳで２回洗浄し、その後、１０％ＦＣＳを含む新鮮培地を添加し、さらに１２時間インキュベートする。その後、２．５ｍＭのチミジンを含み、ＦＣＳを除く新鮮培地で細胞を１２時間インキュベートする。ブロックから細胞を遊離させるため、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％ＦＣＳを含む新鮮培地に再びプレーティングする。同調化させた後、細胞を３、６、９、１２、１８または２４時間、種々の濃度の式Ｉの化合物とともに、または伴わずにインキュベートする。細胞を０．２％ＥＤＴＡで処理した後に回収し、氷冷７０％エタノール溶液で固定し、２５０ｍｇ／ｍｌのＲＮアーゼＡ（タイプ１−Ａ：Sigma Chem. Co.）を用い、３７℃で３０分間加水分解し、１０ｍｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムで染色する。インキュベーションの後、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターにて細胞を計数すること、また、ＳＲＢ比色アッセイの双方により細胞数を求める。これらの条件下で式Ｉの化合物は１０^−１２〜１０^−６Ｍの範囲の濃度で腫瘍細胞の増殖を阻害する。

Ｃ．インビトロ：Ｓ１Ｐ媒介ＨＵＶＥＣ移動アッセイ
移動アッセイは、２４ウェルプレートの個々のインサートの代わりに、フィブロネクチンでコーティングしたフルオロブロック２４マルチウェルインサートプレート（８μｍ孔径、Ｆａｌｃｏｎ ＃３５１１４７）を用いて行う。細胞および試験化合物を調製し、上記のようにインキュベートした後、インサートプレート中の適当な各ウェルに１００μｌを加える。Ｓ１Ｐを除く、ＥＢＭ−２＋２％チャコール処理培地３００μｌを刺激無しのマーク（−）を付けたウェルの底に加え、Ｓ１Ｐ（５００ｎＭ）を含む培地３００μｌを刺激有りのマーク（＋）を付けたウェルの底に加える。次に、このプレートを３７℃、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートする。

まず、バイアルに２０μｌのＤＭＳＯを加えることにより、カルセインＡＭ５０μｇ／バイアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃Ｃ３１００）を調製する。次に、１２．５ｍｌのＨＢＳＳ（１プレート当たり）を３７℃に温め、バイアルに１５０μｌ加える。次に、バイアルの内容物を残りのＨＢＳＳに戻し、最終濃度４μｇ／ｍｌカルセインＡＭとする。

フルオロブロックプレートをインキュベーターから取り出し、上のインサートプレートを取り外し、「軽くたたいて」インサートに付いている余分な培地を除く。次に、このインサートプレートを、４μｇ／ｍｌカルセインＡＭ５００μｌ／ウェルを含む新しい２４ウェルプレートに移す。その後、このプレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１．５時間インキュベートする。

インキュベーション後、プレートをＣｙｔｏｆｌｕにて励起４８５ｎｍおよび放出５３０ｎｍで読み取る。インサートを含むフルオロブロックでは、底部に移動した細胞だけが計数される。計算のためデータをエクセルに移し、ＳｉｇｍａＰｌｏｔを用いてグラフを作成し、有意性検定（ｔ検定）にはＳｉｇｍａＳｔａｔを用いる。

Ｄ．in vivo：血液リンパ球の枯渇
式Ｉの化合物またはビヒクルを胃管栄養によりラットに経口投与する。血液学的モニタリングのため、個々のベースライン値を得るために１日目に、さらに薬物適用後２、６、２４、４８および７２時間に尾の血液を採取する。このアッセイでは、式Ｉの化合物は０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの用量で投与する場合、末梢血リンパ球を枯渇させる。たとえば実施例２および９の化合物は、それぞれ０．８ｍｇ／ｋｇおよび０．２ｍｇ／ｋｇの用量を投与してから６時間後、５０％を超えて末梢血リンパ球を枯渇させる。

Ｅ．in vivo：循環リンパ球の測定および心臓作用の評価のためのスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物をＤＭＳＯに溶解し、さらに脱イオン水で希釈する。マウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）に、短時間のイソフラン麻酔下、腹腔内（ＩＰ）注射により２０μｇの化合物（２００μｌの水に希釈、４％ＤＭＳＯ）を投与する。２００μｌの水、４％ＤＭＳＯ、およびＦＴＹ７２０（１０μｇ）を陰性および陽性対照として含める。

短時間のイソフラン麻酔下、薬物投与から１８時間後に眼窩後方から採血する。全血サンプルに対して血液学的分析を行う。自動分析装置（Ｈｅｍａｖｅｔ ３７００）を用いて末梢リンパ球総数を求める。末梢血リンパ球の部分集団をフルオロクロム結合特異的抗体で染色し、蛍光活性化セルソーター（Ｆａｃｓｃａｌｉｂｕｒ）を用いて分析する。２匹のマウスを用い、スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。

心臓作用の評価：心機能に対する化合物の作用を、ＡｎｏｎｙＭＯＵＳＥ ＥＣＧ記録系を用いてモニタリングする。意識のあるマウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）で、化合物投与前後のＥＣＧを記録する。２００μｌの水でさらに希釈した化合物９０μｌおよび１５％ＤＭＳＯをＩＰ注射する。４匹のマウスを用い、各化合物の心拍数作用を評価する。

Ｆ．インビボ：抗脈管形成活性
０．８％ｗ／ｖ寒天（ヘパリン２０Ｕ／ｍｌを含む）０．５ｍｌ中に（ｉ）スフィンゴシン−１−リン酸（５μＭ／チャンバー）または（ｉｉ）ヒトＶＥＧＦ（１μｇ／チャンバー）を含む多孔質チャンバーをマウスの脇腹に皮下移植する。Ｓ１ＰまたはＶＥＧＦはチャンバー周囲の脈管形成組織の成長を誘導する。この応答は用量依存的であり、組織の重量および血液含量を測定することにより定量することができる。チャンバーの移植４〜６時間前に始め、４日間継続して、式Ｉの化合物をマウスに１日１回経口または静脈処置する。最後の投与から２４時間後に脈管形成組織の測定のために動物を屠殺する。チャンバー周囲の脈管形成の重量と血液含量を測定する。式Ｉの化合物で処した動物はビヒクル単独で処置した動物に比べ、脈管形成組織の重量および／または血液含量が減少する。式Ｉの化合物は約０．３〜約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合に抗脈管形成性がある。

よって、式Ｉの化合物は、たとえば細胞、組織または器官同種または異種移植片の急性または慢性拒絶、または移植片機能の遅延など、移植においてリンパ球相互作用により媒介される疾病または疾患、移植片対宿主病、自己免疫疾患（たとえば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに関連する疾患、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他）、アレルギー疾患（たとえば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、炎症性疾患（たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎などの潜在的異常反応を任意に伴うもの）、内因性喘息、炎症性肺障害、炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫媒介疾患の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎）、虚血／再潅流障害［たとえば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または敗血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病）、感染性疾患（たとえば、毒性ショック（たとえば、超抗原により誘発されるもの）、虚血性ショック、成人性呼吸窮迫症候群またはウイルス感染症（たとえば、ＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染）、または老人性痴呆症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形器官移植の例としてはたとえば、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺の組み合わせ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管、または食道が挙げられる。上記の使用に関して、必要用量は当然、投与様式、処置する特定の症状および所望の作用によって異なる。

さらにまた、式Ｉの化合物は癌の化学療法、特に固形腫瘍、たとえば乳癌の癌化学療法のため、または抗脈管形成剤として有用である。

一般に、全身一日量約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られることが示されている。比較的大型の哺乳類、たとえばヒトにおいて指示される一日量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、便宜にはたとえば１日４回までの分割量で、または遅延型で投与する。経口投与のために好適な単位投与形としては、約１〜５０ｍｇの有効成分を含む。

式Ｉの化合物は通常のいずれの経路によって投与してもよく、特に、腸経由、たとえば錠剤もしくはカプセルの形態で経口で、またはたとえば注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に、たとえばローション、ジェル、軟膏もしくはクリームの形態で局所的に、または鼻腔内もしくは坐剤形態で投与し得る。遊離形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を、少なくとも一種の医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することにより常法にて製造することができる。

式Ｉの化合物は、たとえば上記に示されるように遊離形態または医薬上許容される塩の形態で投与し得る。このような塩は常法により製造することができ、遊離化合物と同じオーダーの活性を示す。

以上のことを踏まえ、本発明はさらに以下のものを提供する。
１．１ 処置を必要とする被験体において、たとえば上記に示されるようなリンパ球により媒介される疾患または疾病を予防または処置する方法であって、該被験体に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
１．２ 処置を必要とする被験体において、たとえば上記に示されるような急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞媒介炎症もしくは自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、該被験体に有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
１．３ 処置を必要とする被験体において、脱調節された脈管形成、たとえばスフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）媒介脈管形成を阻害または制御する方法であって、該被験体に治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
１．４ 処置を必要とする被験体において、新脈管形成プロセスにより媒介される、または脱調節された脈管形成に関連する疾病を予防または処置する方法であって、該被験体に治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
２．たとえば上記１．１〜１．４で示されるような方法のいずれかにおいて、医薬として用いるための遊離形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物。
３．たとえば上記１．１〜１．４で示されるような方法のいずれかにおいて用いるための、遊離形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
４．たとえば上記１．１〜１．４のような方法のいずれかにおいて用いるための医薬組成物の製造に用いる式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。

式Ｉの化合物は単独の有効成分として投与してもよいし、あるいは他の薬剤、たとえば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶または炎症もしくは自己免疫疾患の処置または予防のために、たとえば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤またはその他の抗炎症剤、または化学療法薬、たとえば悪性細胞抗増殖薬のアジュバントとして組み合わせて投与してもよい。たとえば、式Ｉの化合物はカルシニュリン阻害剤、たとえばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、たとえばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、類似体もしくは誘導体；免疫抑制モノクローナル抗体、たとえば白血球受容体、たとえばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；その他の免疫調節化合物、たとえばＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組換え結合分子、たとえば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえば、ＡＴＣＣ６８６２９と呼ばれるもの）またはその突然変異体、たとえばＬＥＡ２９Ｙなどの非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と連結したＣＴＬＡ４またはその突然変異体の少なくとも細胞外部分；接着分子阻害剤、たとえばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法薬と組み合わせて用いてもよい。

「化学療法薬」とは、いずれの化学療法薬も意味し、限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
ｉ．アロマターゼ阻害剤、
ｉｉ．抗エストロゲン、抗アンドロゲン（特に、前立腺癌の場合）またはゴナドレリンアゴニスト、
ｉｉｉ．トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、
ｉｖ．微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、またはプラチン化合物、
ｖ．タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性をターゲッティングする／低下させる化合物、さらなる抗脈管形成化合物または細胞分化プロセスを誘導する化合物、
ｖｉ．ブラジキニン１受容体またはアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、
ｖｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、へパラナーゼ阻害剤（ヘパラン硫酸分解を妨げる）、たとえばＰＩ−８８、整体応答改変剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、たとえばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、
ｖｉｉｉ．Ｒａｓ癌遺伝子イソ型、たとえばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓもしくはＮ−Ｒａｓの阻害剤、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばＬ−７４４，８３２もしくはＤＫ８Ｇ５５７、
ｉｘ．テロメラーゼ阻害剤、たとえばテロメスタチン、
ｘ．プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロチオネイン阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、たとえばベンガミドもしくはその誘導体、またはプロテオソーム阻害剤、たとえばＰＳ−３４１、および／または
ｘｉ．ｍＴＯＲ阻害剤。

本明細書において「アロマターゼ阻害剤」とは、エストロゲンの産生、すなわち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。アロマターゼ阻害剤である化学療法薬を含む本発明の組み合わせは特にホルモン受容体陽性腫瘍、たとえば乳癌の処置に有用である。

本明細書において「抗エストロゲン」とは、エストロゲン受容体レベルにおいてエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれる。抗エストロゲンである化学療法薬を含む本発明の組み合わせは特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、たとえば乳癌に有用である。

本明細書において「抗アンドロゲン」とは、アンドロゲンホルモンの生体作用を阻害し得るいずれの物質にも関し、限定されるものではないが、ビカルタミドが挙げられる。

本明細書において「ゴナドレリンアゴニスト」としては、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。

本明細書において「トポイソメラーゼＩ阻害剤」としては、限定されるものではないが、ポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が挙げられる。

本明細書において「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。

「微小管活性薬」とは、限定されるものではないが、タキサン（たとえば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド（たとえば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン）、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、およびエポチロンおよびその誘導体、たとえばエポチロンＢまたはその誘導体をはじめとする微小管安定化剤および微小管不安定化剤に関する。

本明細書において「アルキル化剤」としては、限定されるものではないが、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ（商標））が挙げられる。

「抗腫瘍性代謝拮抗剤」としては、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン、チオグアニン、メトトレキサートおよびエダトレキサートが挙げられる。

本明細書において「プラチン化合物」としては、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。

本明細書において「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性をターゲッティングする／低下させる化合物、さらなる抗脈管形成化合物」としては、限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼ、ならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、たとえば、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）、受容体チロシンキナーゼの血管上皮増殖因子ファミリー（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、インスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）、Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼ、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物（たとえば、ＢＣＲ−Ａｂｌ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫもしくはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物、ならびにそれらの活性に関して別のメカニズムを有する、たとえばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係しない抗脈管形成化合物が挙げられる。

ＶＥＧＦＲの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特には、ＷＯ９８／３５９５８に包括的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、たとえば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬上許容される塩、たとえばＷＯ００／２７８２０（たとえばＮ−アリール（チオ）アントラニル酸アミド誘導体、たとえば２−［（４−ピリジル）メチル］アミノ−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドまたは２−［（１−オキシド−４−ピリジル）メチル］アミノ−Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド）、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７におけるそのコハク酸塩；M. Prewett et al in Cancer Research 59 （1999） 5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, およびby J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; WO 00/37502およびWO 94/10202が記載しているもの；M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328が記載しているアンギオスタチン（商標）；M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285が記載しているエンドスタチン（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、たとえばＲｈｕＭａｂである。

抗体とは、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成された多重特異性抗体、およびそれらが目的の生体活性を示す限りは抗体フラグメントを意味する。

上皮増殖因子受容体ファミリーの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、たとえばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、あるいはＥｒｂＢおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼに対して二重の阻害作用を有する化合物、タンパク質または抗体であり、特には、ＷＯ９７／０２２６６（たとえば実施例３９）、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、および特にＷＯ９６／３０３４７（たとえば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（たとえば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（たとえば、化合物ＺＭ１０５１８０）またはＰＣＴ／ＥＰ０２／０８７８０に包括的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；たとえば、トラスツズマブ（ヘルペチン（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３である。

ＰＤＧＦＲの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、たとえば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、たとえば、イマチニブである。

ｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、たとえば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、たとえば、イマニチブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０である。

タンパク質キナーゼＣ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫおよびＰＤＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼもしくはＰＩ（３）キナーゼ関連ファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、特に、ＥＰ０２９６１１０に記載されているスタウロスポリン誘導体、たとえばミドスタウリンであり、さらなる化合物の例としては、たとえばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；イシス３５２１；またはＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が挙げられる。

さらなる抗脈管形成化合物としては、たとえばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０がある。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性をターゲッティングするか、低下させるか、または阻害する化合物は、たとえば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、たとえば、オカダ酸またはその誘導体である。

細胞分化プロセスを誘導する化合物は、たとえばレチノイン酸、α、γもしくはδ−トコフェロール、またはα、γ、もしくはδ−トコトリエノールである。

本明細書においてシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、たとえばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、たとえば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸が挙げられる。

本明細書において「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」としては、限定されるものではないが、ＭＳ−２７−２７５、ＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８またはバルプロ酸が挙げられる。

本明細書において「ビスホスホネート」としては、限定されるものではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。

本明細書において「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」としては、限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、たとえばヒドロキサム酸ペプチド模倣阻害剤バチマスタット、ならびにその経口用バイオアベラブル類似体マリマスタット、プリノマスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１またはＡＡＪ９９６が挙げられる。

本明細書において「ｍＴＯＲ阻害剤」としては、限定されるものではないが、ラパマイシン（シロミマス）またはその誘導体、たとえば、３２−デオキラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラマパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、より好ましくは、４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンが挙げられる。ラパマイシン誘導体のさらなる例としては、たとえば、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されているようなＣＣＩ７７９または４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩、ＡＢＴ５７８または４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、特に、たとえばＷＯ９９／１５５３０に開示されているような４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、またはたとえばＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなラパログ、たとえばＡＰ２３５７３が挙げられる。

式Ｉの化合物を他の免疫抑制／免疫調節、抗炎症または化学療法と組み合わせて投与する場合、同時に投与する免疫抑制、免疫調節、抗炎症、または化学療法化合物の用量は当然のことながら、用いる共働薬のタイプ（たとえば、それがステロイドであるか、あるいはカルシニュリン阻害剤であるか）、用いる特定の薬物、処置する症状などによって異なる。

以上のことを踏まえ、本発明はさらに以下のような、さらなる態様を提供する。
５．治療上有効で無毒な量の式Ｉの化合物および少なくとも一種の第二の薬物、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で示されたものを、たとえば同時に、または逐次に共に投与することを含む、上記で定義される方法。
６．ａ）遊離形態または医薬上許容される塩の形態の本明細書で開示される式Ｉの化合物である第一の薬剤と、ｂ）少なくとも一種の共働薬、たとえば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症薬または化学療法薬、たとえば上記で開示されたものを含む医薬組合せ剤、たとえばキット。このキットは投与に関する使用説明書を含んでもよい。

本明細書において「共に投与」または「組み合わせ投与」などとは、一人の患者への選択処置薬の投与を包含することを意味し、処置計画（ここでは、これらの薬剤は必ずしも同じ投与経路で、あるいは同時に投与しなくともよい）を含むものとする。

本明細書において「医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）」とは、二種以上の有効成分の混合または組み合わせから得られた製剤を意味し、有効成分の固定された組み合わせと固定されていない組み合わせの双方を含む。「固定された組み合わせ」とは、有効成分、たとえば式Ｉの化合物と共働薬が双方とも単一のものまたは単一の用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」とは、有効成分、たとえば式Ｉの化合物と共働薬が双方とも個別のものとして、同時または同一時点、または特定の時間の限定なく逐次に投与されることを意味し、このような投与は患者の身体に治療上有効なレベルの二種の化合物を提供する。後者はまたカクテル療法、たとえば三種以上の有効成分の投与についても当てはまる。

特許出願または科学刊行物の引用が示される際はいずれの場合でも、化合物に関する主題は出典明示により本願の一部とされる。同様に、存在するならば、その医薬上許容される塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変体、ならびに上記に開示される化合物の対応する結晶変形、たとえばそこに開示されている溶媒和物、水和物および多形も含まれる。本発明の組み合わせにおいて有効成分として用いられる化合物はそれぞれ挙げられている文献に記載されているようにして製造および投与することができる。また、上記で示されるような二種を超える個別の有効成分の組み合わせも本発明の範囲内にあり、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せ剤は三種以上の有効成分を含み得る。なお、第一の薬剤と共働薬は同じ成分ではない。

Claims (5)

1. 遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｘはフェニレンであり；
   Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２ −であり；
   Ｒ _１はフェニル、チエニル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリルであって、これらはそれぞれ、
   （ｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル−Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ _１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、フェニルＣ_１−６アルキルおよびフェニルＣ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基｛これらはそれぞれ、いずれの脂肪族部分も直鎖または分枝鎖であって、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびＣ _３−８ シクロアルキルから選択される３個までの基により置換されていてもよく、そして所望により三重結合または１以上のＣ（Ｏ）、ＮＲ_１２ （ここで、Ｒ _１２ は水素である）またはＯが介在していてもよく、かつ、いずれの芳香族基も所望によりハロゲン、シアノ、ハロゲン置換−Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−８アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい｝で置換されているか、
   および／または
   （ｉｉ）式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
   

   

   の基（ここで、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ水素、Ｃ _１−１０アルキルまたはＣ_２−１０アルケニルである）で置換されており；
   Ｒ_２ はＣ _１−４アルキルまたは末端のＣ原子においてＯＨまたは式（ｈ）：
   

   

   ｛ここで、ＺはＯであり、Ｒ _９ およびＲ_１０ はそれぞれＯＨである｝
   の基により置換されているＣ _１−４アルキルであり；
   Ｒ_３およびＲ_４ はそれぞれ水素であり；そして、
   Ｒ_５ はＯＨである。]
   で示される化合物。
2. Ｘが１，４−フェニレンであり；
   Ｙが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
   Ｒ_１が基Ｒ_１５｛ここで、Ｒ_１５は直鎖Ｃ_５−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたは所望により１個のＣ_３−６シクロアルキルによりもしくは所望によりフェニル（ここで、フェニルは３個までのハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ_１−８アルコキシである｝によりパラ位でモノ置換されているフェニルであるか、またはＲ_１が請求項１で定義された式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基によりパラ位でモノ置換されているフェニルであり；
   Ｒ_２がＣ _１−４ アルキルまたは末端のＣ原子においてＯＨまたは請求項１で定義された式（ｈ）の基により置換されているＣ _１−４アルキルであり；
   Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれ水素であり；そして、
   Ｒ_５がＯＨである、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１ が請求項１で定義された式（ａ）の基によりパラ位でモノ置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
5. ａ）請求項１〜３のいずれかに記載の化合物である第１の薬物と、ｂ）免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症薬から選択される少なくとも１種の薬物を含む、医薬組合せ剤。