JP4351314B2 - コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗癌剤等の医薬として有用なコレスタノール化合物及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、生命発生の過程に見られる発生・分化において糖鎖が重要な役割を果していることが明らかになるに伴い、糖鎖の生理的意義について多くの研究者の注目を集めている。一方、コレステロールは動物細胞の形質膜、リソゾーム膜、ゴルジ膜などの主要構成脂質の1つである他に、ステロイドホルモン、ビタミンD、胆汁酸の前駆体としても重要な役割を担っている。
【0003】
従って、糖鎖とコレステロールを結合させた化合物は医薬等への応用が期待される。
糖鎖とコレステロールとを結合させた化合物としては、シアル酸誘導体としてコレステロールを用いた例(特開昭61−243096号公報)、シアロシルコレステロール(特開昭63−63697号公報)、シアロシルラクトシルコレステロール等のシアロシルコレステロールのアナログ体(特開平3−161496号公報)などが提案されている。糖鎖とコレステロールとを結合させた化合物は多彩な薬理作用を有するものであり、例えばシアロコレステロールを含有する神経障害疾患治療剤(特開昭62−265229号公報)、シアロコレステロールを含有する脱髄性疾患治療剤(特開平1−93529号公報)、シアロコレステロールを含有する抗痴呆薬(特開平3−81287号公報)などが提案されている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、医薬等として有用な新規なコレステロール化合物を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、コレステロールのB環の二重結合が飽和されたコレスタノールに糖鎖を結合させた下記一般式(1)で表わされる化合物が癌細胞の増殖を抑制し、医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【0006】
すなわち本発明は、次の一般式(1)
【0007】
【化2】
【0008】
で表わされるコレスタノール化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明のコレスタノール化合物(1)のうち、Gal−、好ましくはGalβ−の基をもつ3−β−コレスタニル β−D−ガラクトピラノシド(1−1)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【0010】
【化3】
【0011】
〔式中、Acはアセチル基を示し、Cholは3−β−コレスタニル基(β−コレスタノールから3位のOHを除いた基)を示す〕
【0012】
すなわち、β−D−ガラクトピラノースペンタアセテート(2)を原料とし、これに臭化水素酸を反応させて化合物(3)とし、更に、β−コレスタノールを反応させて化合物(4)とした後、脱保護すれば3−β−コレスタニル β−D−ガラクトピラノシド(1−1)が得られる。
【0013】
また、一般式(1)中、GがGal−Glc−、好ましくはGalβ1,4Glcβ−である3−β−コレスタニル 4−O−(β−D−ガラクトピラノシル)β−D−グルコピラノシド(1−2)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【0014】
【化4】
【0015】
〔式中、Ac及びCholは前記と同じものを示し、AgOTfはトリフルオロメタンスルホン酸銀を示し、TBAIはヨウ化テトラブチルアンモニウムを示し、MeOTfは、メチルトリフラートを示す〕
【0016】
すなわち、4−O−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)−1,2,3,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(6)を原料とし、これにβ−コレスタノールを反応せしめて、化合物(7)とし、該化合物(7)のアセチル基を脱離することにより目的とする化合物(1−2)を得ることができる。
【0017】
また、一般式(1)中、GがGlcNAc−Gal、好ましくはGlcNAcβ1,3−Galβ−である3−β−コレスタニル 3−O−(2−アセタミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(1−3)は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【0018】
【化5】
【0019】
〔式中、Bnはベンジル基を、Etはエチル基を、NPhthはフタルイミド基を示し、Ac及びCholは前記と同じ〕
【0020】
すなわち、化合物(8)を臭素化して化合物(9)を得、これにβ−コレスタノールを反応させて化合物(10)を得、この化合物(10)のベンジル基を脱離させて化合物(11)とし、これに化合物(12)を反応させて化合物(13)を得、保護基をアセチル基に変換して化合物(14)とした後脱保護すれば、目的とする化合物(1−3)が得られる。
【0021】
前記反応式において、O−アセチル化反応は、糖類にピリジン等の塩基の存在下、無水酢酸を反応させることにより行なわれる。また、ブロミドの導入反応は、糖類に酢酸及び臭化水素を反応させることにより行なわれる。また、コレスタノール基(4)の導入反応は、糖類にモレキュラーシーブ、テトラメチル尿素の存在下にコレスタノールを加えて、次いでトリフルオロメタンスルホン酸銀で処理することにより行なわれる。
【0022】
また、アセチル基の脱離反応は、ナトリウムアルコキシド、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ等の塩基の存在下に加水分解することにより行なわれる。また、ベンジル基の脱離反応は、接触還元、例えばパラジウム−炭素等の存在下に水素添加することにより行なわれる。
【0023】
このようにして得られる化合物(1)は癌細胞増殖抑制効果を有し、しかも安全性が高いので、抗癌剤等の医薬として有用である。
【0024】
化合物(1)は、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の医薬組成物とすることができる。また投与形態も特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、化合物(1)に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【0025】
経口用液体製剤を調製する場合は、化合物(1)に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【0026】
注射剤を調製する場合は、化合物(1)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【0027】
坐剤を調製する場合は、化合物(1)に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【0028】
軟膏剤を調製する場合は、化合物(1)に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【0029】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【0030】
本発明の化合物(1)の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、通常成人1日あたり本発明化合物(1)として約0.01〜200mg/kg、好ましくは約0.1〜50mg/kgとすれば良く、これを1日1回又は2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
【0031】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【0032】
実施例1(化合物(1−1)の合成)
(1)3−β−コレスタニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(5)
β−D−ガラクトピラノースペンタアセテート(2)400mgに酢酸5.0ml及び30%臭化水素酢酸溶液5.0mlを加えて遮光条件下室温で18時間攪拌した。反応液を水中にあけて炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると残渣が得られ、これを単離、精製することなく化合物(3)として次の反応へ用いた。この残渣にβ−コレスタノール(4)797mg及びモレキュラーシーブス3A500mgを加えて、3時間減圧乾燥した後、塩化メチレン50ml及びテトラメチル尿素184μlを加えて、アルゴン雰囲気中−20℃で遮光条件下30分間攪拌した。これにトリフルオロメタンスルホン酸銀263mgを加えて、室温で65時間攪拌した。反応液を水中にあけて炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=10:1,35φ−275mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると(5)が108mg得られた。
【0033】
(2)3−β−コレスタニル β−D−ガラクトピラノシド(1−1)
化合物(5)108mgをメタノール5ml、クロロホルム5mlの混合液に溶かし、ナトリウムメトキシド82mgを加えて、室温で6時間攪拌した。反応液を酸性イオン交換樹脂アンバーリスト15で中和し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=1:1,35φ−135mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物(1−1)が31mg得られた。
【0034】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS/2%D2O):
4.22,d,1H,Gal-1,J1,2=8.0; 3.69-3.25,m,saccharide-H, cholestanol-H;
1.94-0.63,m,cholestanol-H
【0035】
実施例2(化合物(1−2)の合成)
(1)3−β−コレスタニル 4−O−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)−2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド(7)
4−O−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)−1,2,3,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(6)8.64gを酢酸5ml及び無水酢酸5mlの混合液に溶かし、30%臭化水素酢酸溶液15mlを加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和後クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固形分を濾去後減圧濃縮し、コレスタノール5.94g、モレキュラーシーブAW−300 5g、塩化メチレン100ml及びテトラメチル尿素1.22mlを加えて室温で10分攪拌した。これをドライアイス−アセトニトリル浴に浸して充分攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸銀3.93gを加えて反応液を室温にもどし1夜攪拌した。反応液を水にあけ炭酸水素ナトリウムで中和後クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後固形分を濾去し減圧濃縮した。残渣をワコーゲルC−300を用いるカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=20:1,35φ−260mm)で精製し、化合物(7)を3.39g得た。
【0036】
1H−NMR(CDCl3/TMS):
5.34,t,Gal-4,J3,4=2.8,J4,5=1.2; 5.19,t,Glc-3,J2,3=9.6,J3,4=9.5;
5.10,dd,Gal-2,J1,2=8.0,J2,3=10.4; 4.95,dd,Gal-3;4.85,dd,Glc-2,
J1,2=7.9; 4.55,d,Glc-1; 4.48,d,Gal-1;4.45,dd,Glc-6a,J5,6a=2.3,
J 6a,6b=11.9; 4.13,dd,Gal-6a,J5,6a=6.9,J6a,6b=11.1;
4.10,dd,Glc-6b,J5,6b=5.1; 4.08,dd,Gal-6b,J5,6b=7.2; 3.87,t,Gal-5;
3.77,t,Glc-4,J4,5=9.8; 3.59,ddd,Glc-5; 3.57-3.48,m,cholestanol-H;
2.20-0.56,m,O-Ac,cholestanol-H.
【0037】
(2)3−β−コレスタニル 4−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−β−D−グルコピラノシド(1−2)
化合物(7)50.0mgをメタノール8ml−塩化メチレン2ml混液に溶かし、ナトリウムメトキシド26.8mgを加えて室温で2時間攪拌した。反応液を酸性イオン交換樹脂アンバーリスト15で中和後、固形分を濾去し減圧濃縮し、化合物(1−2)を35.3mg得た。
【0038】
1H−NMR(DMSO−d6,5%D2O/TMS):
4.30,d,Gal-4,J1,2=7.3; 4.20,d,Glc-1,J1,2=7.3; 3.74-2.74,m,
saccharide-H; 1.98-0.58,m,cholestanol-H.
【0039】
実施例3(化合物(1−3)の合成)
(1)3−β−コレスタニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−ベンジル−β−D−ガラクトピラノシド(10)
化合物(8)2.06gに酢酸4.0ml及び30%臭化水素酢酸溶液4.0mlを加えて遮光条件下室温で45分間攪拌した。反応液を水中にあけて炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽出を行なった。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると残渣が得られ、これを単離、精製することなく化合物(9)として次の反応へ用いた。この残渣にβ−コレスタノール(4)1.83g及びモレキュラシーブス3A1.5gを加えて3時間減圧乾燥した後、塩化メチレン100ml及びテトラメチル尿素676μlを加えて、アルゴン雰囲気中−20℃で遮光条件下30分間攪拌した。これにトリフルオロメタンスルホン酸銀1.45gを加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を水中にあけて炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽出を行なった。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン 40:1,35φ−290mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物(10)が434mg得られた。
【0040】
1H−NMR(CDCl3/TMS):
7.34-7.13,m,aromatic-H; 5.49,d,1H,Gal-4;
5.08,dd,1H,Gal-2,J1,2=7.9; 4.69,d,1H,benzyl-H,J=12.3;
4.44,d,1H,Gal-1,J1,2=7.9; 4.39,d,1H,benzyl-H,J=12.3;
4.16,m,2H,Gal-6a,Gal-6b; 3.77,dd,1H,Gal-5;
3.51,m,2H,Gal-3,cholestanol-H; 2.14,s,-OAc; 2.06,s,-OAc;
2.02,s,-OAc; 1.97-0.59,m,cholestanol-H.
【0041】
(2)3−β−コレスタニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(11)
化合物(10)7.35gをメタノール200ml、酢酸エチル50ml、ギ酸50mlの混合液に溶かし、アルゴン雰囲気中10%パラジウム−炭素6.50gを加えて、室温で5時間攪拌した。反応液をフィルター濾過後、濾液を減圧濃縮すると残渣が得られた。この残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=10:1,35φ−290mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物(11)が1.97g得られた。
【0042】
1H−NMR(CDCl3/TMS):
5.31,d,1H,Gal-4; 4.93,dd,1H,Gal-2,J1,2=7.9;
4.51,d,1H,Gal-1,J1,2=7.9; 4.14,d,2H,Gal-6a,Gal-6b;
3.82,m,2H,Gal-3,Gal-5; 3.55,m,1H,cholestanol-H;
2.17,s,-OAc; 2.12,s,-OAc; 2.05,s,-OAc;
1.97-0.60,m,cholestanol-H.
【0043】
(3)3−β−コレスタニル 3−O−(3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−2−フタルイミド−β−D−グルコピラノシル)−2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(13)
化合物(12)53mgと化合物(11)29mgをアセトニトリル10mlに溶かし、モレキュラシーブス3A150mgを加えて、アルゴン雰囲気中氷冷下で30分間攪拌した。これにメチルトリフラート39μlを加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水とクロロホルムを加えて炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=40:1,22φ−270mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物(13)が得られた。
【0044】
1H−NMR(CDCl3/TMS):
7.66,bs,aromatic-H; 7.41-7.23,m,aromatic-H; 6.97,d,aromatic-H;
6.88,m,aromatic-H; 5.38,d,1H,Gal-4; 5.16,d,1H,GlcN-1,J1,2=7.9;
4.82-4.60,m,Gal-2,benzyl-H; 4.40,d,benzyl-H; 4.35,dd,saccharidc-H;
4.29,d,1H,Gal-1,J1,2=7.9; 4.06,m,3H,GlcN-2,saccharide-H;
3.78,m,3H,Gal-3,saccharide-H; 3.71-3.61,m,3H,asccharide-H;
3.40,m,1H,cholestanol-H; 2.08-0.53,m,acetyl-H,cholestanol-H.
【0045】
(4)3−β−コレスタニル 3−O−(2−アセトアミド−3,4,6−トリ−O−アセチル−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシル)−2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(14)
化合物(13)748mgをメタノール360ml、ギ酸40mlの混合液に溶かし、アルゴン雰囲気中10%パラジウム−炭素700mgを加えて、室温で18時間攪拌した。反応液をフィルター濾過後、濾液を減圧濃縮すると残渣が得られた。この残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=1:1,35φ−279mm)を用いるカラムクロマトグラフィーに通し、脱ベンジル体と思われる分画を回収した。これにエタノール100ml、ヒドラジン・1水和物2mlを加えて100℃で6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、ピリジン60mlを加えて、氷冷下30分間攪拌した後、無水酢酸30mlを加えて室温で13時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、更にトルエンを加えて酢酸臭がなくなるまで減圧濃縮を繰り返した。得られた残渣をワコーゲルC−300(トルエン:アセトン=4:1,22φ−268mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物(14)が305mg得られた。
【0046】
1H−NMR(CDCl3/TMS):
5.91,d,1H,N-H,J2,NH=7.9; 5.51,t,1H,GlcN-3,J2,3=10.2;
5.36,d,1H,Gal-4; 5.05,m,3H,GlcN-1,GlcN-4,Gal-2; 4.46,d,1H,Gal-1,
J1,2=8; 4.28,dd,1H,GlcN-6a; 4.10,m,3H,GlcN-6b,saccharide-H;
3.82,m,2H,Gal-3,saccharide-H; 3.69,m,1H,GlcN-5;
3.52,m,1H,cholestanol-H; 3.33,m,1H,GlcN-2,J2,3=10.2,
J2,NH=7.9; 2.24-0.58,m,acetyl-H, cholestanol-H.
【0047】
(5)3−β−コレスタニル 3−O−(2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシル)−β−D−ガラクトピラノシド(1−3)
化合物(14)116mgをメタノール10ml、クロロホルム5mlの混合液に溶かし、ナトリウムメトキシド37mgを加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を酸性イオン交換樹脂アンバーリスト15で中和し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をワコーゲルC−300(クロロホルム:メタノール=7:1,22φ−265mm)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、更にエタノールで再結晶すると化合物(1−3)が27mg得られた。
【0048】
1H−NMR(DMSO−d6/TMS/2%D2O):
4.57,d,GlcN-1,J1,2=8.5; 4.24,d,1H,Gal-1,J1,2=7.3;
3.69,d,2H,saccharide-H; 3.55-3.42,m,GlcN-2,saccharide-H,
cholestanol-H; 3.34,m,Gal-2,saccharide-H; 3.15,bt,saccharide-H;
1.93-0.62,m,acetyl-H,cholestanol-H.
【0049】
試験例1
ヒト胃癌細胞MKN45及びMKN74細胞を96ウエルプレート(1×105celps/well)で16時間培養後、種々の濃度で被験化合物を添加し、更に3日間培養後、各々の細胞数をCell Counting Kit (Dojin)を用いて450/690nmの吸光度から測定した。その結果、図1及び2から明らかなように、化合物(1−1)、(1−2)及び(1−3)は、いずれもヒト胃癌細胞に対する強力な増殖抑制効果を示した。
【0050】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れた癌細胞増殖抑制効果を有し、抗癌剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】MKN45細胞に対する増殖抑制作用を示す図である。
【図2】MKN74細胞に対する増殖抑制作用を示す図である。
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