JP4325913B2 - Hollow fiber membrane for blood treatment - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液処理用中空糸膜に関するものである。さらに詳しくは、膜内表面が改質された血液処理用中空糸膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
種々の素材の中空糸膜が、血液透析や血液ろ過などの医療用途、医薬品工業および食品工業等の選択分離膜として広く使用されている。このような用途では、機械的強度や化学的安定性に優れ、透過性の制御が容易なだけでなく、溶出物が少なく、生体成分との相互作用が少なく、生体に対して安全であることが求められているが、これを完全に満足する中空糸膜は未だ提供されていない。
【０００３】
素材が合成高分子の場合、得られた膜は一般に疎水性であり膜表面の親水性が著しく不足するため血液適合性が悪く、血液成分との相互作用が引き起こされ、血液の凝固が起こりやすく、さらには蛋白成分の吸着により、透過性能が劣化しやすい。そこで、これらの合成高分子中空糸膜に親水性のポリマーを含有させることで血液適合性を付与する検討がなされている。例えば、ポリスルホン系ポリマーに親水性ポリマーを含有させた選択透過性分離膜が提案されている。
【０００４】
しかしながら、この場合にも、親水性ポリマーの含有量が少ないと水濡れ性が悪くなり、血液適合性が低下して血液凝固を引き起こしやすく、反対に親水性ポリマーの含有量が多いと、血液凝固は幾分抑制される反面、膜からの親水性ポリマーの溶出量が多くなり、生体的副作用を誘発するという問題がある。
【０００５】
特許文献１及び特許文献２には、ポリスルホン系ポリマー、親水性ポリマーおよび該ポリスルホン系ポリマーに対して非溶媒もしくは膨潤剤となる添加剤とから構成される系を製膜原液として用いたポリスルホン系分離膜の製造方法が開示されているが、親水性ポリマーとしてポリビニルピロリドンのようなホモポリマーを使用しているためアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントとポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体により構成される散漫層は形成されない。また、膜内表面への偏在化が十分でなく、該ポリスルホン系分離膜は血液適合性を十分に発現させることができない。十分な血液適合性を発現させるためには、ドープ中の該親水化ポリマーの含有量を大幅に増加させることになるが、大幅に増加させると該膜の機械的性能の低下および大量の親水性ポリマー溶出が起こる。
【０００６】
そこで、特許文献３、特許文献４及び特許文献５には、上記方法で製造されたポリスルホン系分離膜を放射線処理および／または熱処理を施すことによって、親水性ポリマーを不溶化し、親水性ポリマーの溶出を低減させる方法が開示されているが、本質的な解決策ではないばかりか、この方法では、親水性ポリマーが変成し、当初の性能を有さなくなり血液適合性が低下するという問題があり、血液処理用中空糸膜としては好ましくない。
【０００７】
したがって、溶出物を抑え、かつ中空糸の膜内表面と血液との相互作用が少ない、蛋白非吸着性で経時的な性能劣化が起こりにくい、生体適合性に優れた中空糸膜が求められている。
さらにまた、近年は膜の高機能化が求められてきており、例えば、人工透析分野では、膜の高性能化に伴い、熱っぽさ、指、唇などの知覚麻酔などのいわゆるアナフィラキシー様反応などの望ましくない生体反応を惹起しない高い生体適合性機能を有する血液処理膜が求められる。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭６１−２３８３０６号公報
【特許文献２】
特開昭６３−９７６６６号公報
【特許文献３】
特開昭６３−９７２０５号公報
【特許文献４】
特開昭６３−９７６３４号公報
【特許文献５】
特開平４−３００６３６号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、溶出物を増加させることなく、中空糸の膜内表面と血液との相互作用が少なく、蛋白非吸着性で経時的な性能劣化が起こりにくい、血液適合性に優れた中空糸膜を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、ポリスルホン系ポリマーを主成分とする中空糸膜が、該膜内表面にポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントとポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を主成分とする散漫層を有すると、優れた血液適合性を付与できること、一方、該共重合体の溶出量は、血液適合性が優れるにも拘わらず少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーからなる中空糸基材膜、または繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有する中空糸基材膜、または繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有する中空糸基材膜、の内表面に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を主成分とする、厚みが５ｎｍ〜３０ｎｍである散漫層を有することを特徴とする血液処理用中空糸膜。
【化１】

［２］ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量が２０００以上１０００００以下であることを特徴とする［１］に記載の血液処理用中空糸膜。
［３］ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量が２０００以上８００００以下であることを特徴とする［１］又は［２］に記載の血液処理用中空糸膜。
［４］ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量とポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量の比（ポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量／ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量）が１〜１０であること特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
［５］中空糸基材膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーの繰返し構造単位と、散漫層の主成分である共重合体の構成成分であるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントの繰返し構造単位が同じであることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
［６］散漫層及び／または中空糸基材膜のポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体が、ポリエチレンオキサイド由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体であることを特徴とする請求項［１］〜［５］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
［７］繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を２重円筒紡口の外筒より吐出させ、紡口の内筒からポリスルホン系ポリマーに対して凝固作用を有する溶液を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて紡糸する乾湿式紡糸法によって中空糸を形成させた後、該中空糸基材膜の内表面にアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体を含む溶液を接触させることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。
［８］繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を２重円筒紡口の外筒より吐出し、紡口の内筒からアルキレンオキサイド系ポリマーと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーとの共重合体を含み、かつ上記ポリスルホン系ポリマーに対して凝固作用を有する溶液を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて中空糸を形成させることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。
［９］３重円筒状紡口を用い、該３重円筒紡口の外筒から、繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を吐出し、中間筒からアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体を含むポリマー溶液を吐出し、更に内筒から前記繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー及び前記アルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体に対して凝固作用を有する溶剤を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて中空糸を形成させることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。
である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の中空糸基材膜は、主としてポリスルホン系ポリマーからなるもので、血液接触面側に緻密層を有し、かつ内部は該緻密層よりも孔径が大きく、血液接触面側と反対方向に向かうほど平均孔径が増大する傾斜構造を有する支持層から形成される非対称構造の膜が好ましい。
【００１３】
本発明において中空糸基材膜が主としてポリスルホン系ポリマーからなるとは、中空糸基材膜を構成するポリマーの少なくとも５０ｗｔ％以上がポリスルホン系ポリマーからなることを言う。
本発明の中空糸基材膜の主たる成分として用いられるポリスルホン系ポリマーとしては、例えば、繰返し単位が下記式（１）、式（２）、式（３）、式（４）および式（５）で示されるポリスルホン系ポリマーが挙げられるが、工業的に入手し易い、繰返し単位が式（１）、式（２）および式（３）で示される芳香族ポリスルホン系ポリマーが好ましい。
【００１４】
【化３】

【００１５】
また、該繰返し単位の重合度については特に限定するものではないが、ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量として１０００〜１００万が好ましく、より好ましくは１００００〜２０万である。
【００１６】
本発明の中空糸基材膜は上記の主成分であるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントとポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとからなる共重合体（以下、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体と称する。）を含有することが好ましい。該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体は中空糸基材膜を構成する緻密層及び／又は支持層の構成成分として含まれていることが好ましい。該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体は本発明の中空糸基材膜の内表面に存在する散漫層の主成分であるポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体であることがより好ましい。
【００１７】
本発明の中空糸基材膜は主成分であるポリスルホン系ポリマーや上記のポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の他に、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体以外の親水性ポリマーを含有することもできる。例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーを共重合してなる共重合体、ポリエチレングリコール等を含有することができる。中でもポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーを共重合してなる共重合体を含有することが好ましい。
本発明の中空糸基材膜に含有することができる該親水性ポリマーの含有量は０．０１〜５０ｗｔ％含有することが好ましく、０．０５〜４０ｗｔ％含有することがより好ましい。
【００１８】
本発明の中空糸膜は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とする散漫層を該中空糸膜の少なくとも内表面に有することが必要であり、好ましくは該中空糸膜の少なくとも内表面に、厚み５ｎｍ〜３０ｎｍの散漫層を有することである。さらに中空糸膜の少なくとも内表面に存在する散漫層が、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体から主としてなることがより好ましい。
【００１９】
散漫層とは、膜表面に形成されたポリマーが比較的自由な運動性を有する領域のことである。
本発明において散漫層を中空糸膜の内表面に有するとは、試料を凍結乾燥した後、ＲｕＯ_４染色を施してエポキシ樹脂に包埋し、その後Ｒｅｉｃｈｅｒｔ社製ＵＬＴＲＡＣＵＴ-Ｎにて超薄切片を作製し、メッシュ上の超薄切片を再度ＲｕＯ_４染色し観察用試料とし、透過型電子顕微鏡（以下、ＴＥＭと称す。）（ＨＩＴＡＣＨＩ社製 Ｈ-7100）を用い加速電圧１２５ｋＶ、倍率１０から２０万倍で観察した際にその存在が、中空糸断面の血液が接する内表面側に確認できることを言う。
本発明の中空糸膜においては、該散漫層の厚みは、５ｎｍ〜３０ｎｍであることが好ましく、８ｎｍ〜２５ｎｍあることがより好ましく、特に好ましくは１２ｎｍ〜２０ｎｍである。
【００２０】
本発明におけるポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを構成する繰返し単位（以下、ポリアルキレンオキサイド繰返し単位と称す。）の内表面近傍における存在量は、中空糸膜の内表面をＸ線光電子分光法（Ｘ−ｒａｙ ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（以下、ＸＰＳと称す。）で解析することにより求められる。ＸＰＳでは、内表面近傍に存在する元素の比が求められるので、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを構成する繰返し単位の化学式と中空糸膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーを構成する繰返し単位の化学式から、測定される内表面近傍のポリアルキレンオキサイド繰返し単位の濃度指数が算出できる。この濃度指数は中空糸膜の内表面近傍の濃度指数であるので、本発明では、これを以下ポリアルキレンオキサイド繰返し単位の膜表面濃度指数と称す。
本発明において、中空糸膜の少なくとも内表面に存在する散漫層が、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体から主としてなるか否かは、中空糸膜の内表面をＸＰＳで解析することにより確認する。
【００２１】
本発明において中空糸膜の内表面に存在する散漫層が、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体から主としてなるとは、このように測定される中空糸膜内表面におけるポリアルキレンオキサイド繰返し単位の膜表面濃度指数である硫黄原子に対する酸素原子の比率が[Ｏ]/[Ｓ]＞６であることである。
中空糸膜の内表面の血液適合性は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体のポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントの繰返し単位がどれだけ中空糸膜の内表面近傍に存在するかに最も影響を受け、上記記載の如く[Ｏ]/[Ｓ]＞６が好ましく、より好ましくは[Ｏ]/[Ｓ]＞７である。
【００２２】
中空糸膜表面をＸ線光電子分光法で測定する方法を以下に記載する。中空糸膜を切り開いて内側を出し、測定視野に入る程度に数本並べ、これをＸＰＳ（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ, Ｉｎｃ製 ＰＨＩ−５４００）装置にて下記の条件で測定する。励起源ＭｇＫα（１５ｋＶ／２６．７ｍＡ）、分析面積３．５ｍｍ×１ｍｍ、取込領域はＳｕｒｖｅｙ Ｓｃａｎ（定性分析用）１１００〜０ｅＶ、Ｎａｒｒｏｗ Ｓｃａｎ(定量分析、化学分析用)Ｃｌｓ、Ｏｌｓ、Ｓ２ｐ、Ｎ１ｓ、Ｐａｓｓ ＥｎｅｒｇｙはＳｕｒｖｅｙ Ｓｃａｎ：１７８．９ｅＶ、Ｎａｒｒｏｗ Ｓｃａｎ：３５．７５ｅＶ。得られたＮａｒｒｏｗ Ｓｃａｎスペクトルの面積強度から装置のライブラリ相対感度係数を用いて元素濃度を求め定量計算した。用いた相対感度係数は、Ｃｌｓ：０．２９６、Ｏｌｓ：０．７１１、Ｓ２ｐ：０．６６６、Ｎ１ｓ：０．４７７である。
【００２３】
本発明の中空糸基材膜の散漫層は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とすることが好ましい。該共重合体を構成するセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキサイド単独重合体、ポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドのブロック共重合体等に代表されるポリエチレンオキサイド由来のセグメントを含有する直鎖ポリアルキレンオキサド、および該直鎖ポリアルキレンオキサドから構成される分岐ポリアルキレンオキサド等が挙げられ、中でも直鎖ポリエチレンオキサイド、および分岐ポリエチレンオキサイドが好ましい。さらには、分岐ポリアルキレンオキサイドが直鎖ポリアルキレンオキサイドよりも厚い散漫層を形成し易いことから好ましい。
【００２４】
一方、該共重合体を構成するセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーとしては、本発明の中空糸基材膜の主成分として用いられるポリスルホン系ポリマーが用いることができ、上記式（１）〜式（５）の繰返し単位が示されるポリスルホン系ポリマーが好ましく用いられる。
【００２５】
さらに、中空糸膜の内表面に有するポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体のポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを構成する繰返し構造単位と、中空糸膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーを構成する繰返し構造単位とは同じであることがより好ましい。共重合体中のポリスルホン系ポリマー由来のセグメントの繰返し構造単位と、中空糸膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーの繰返し構造単位とを同じにすることにより、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の溶出量を減少させることができる。
これは、中空糸膜の製造工程の凝固時に、中空糸膜製造の際の内液に含まれるポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体が、中空糸膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーの分子鎖と絡み合いながら、中空糸膜の内表面近傍の緻密な構造に取り込まれるようにしながらドープ溶液の凝固が進み膜構造が形成される事により強固に固定される、すなわちアンカー効果のためであると推測している。
【００２６】
ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体においてポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントの含有率が低いと、親水性が低下し、蛋白が吸着し易くなる事により経時的に濾過性能が低下するばかりか、生体適合性も低下することになる。反対に該セグメントの含有率が高いと水に対する溶解性が高くなり膜からの水への溶出量が増える。本発明では、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体中のポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントの含有率としては、１０ｗｔ％以上９０ｗｔ％以下の範囲が好ましく、２０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の範囲がより好ましい。
【００２７】
さらに、該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の中空糸膜の内表面に存在する散漫層の厚みを十分に確保し、血液適合性を向上させるためは、親水部であるポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントの繰返し単位の重合度と疎水部であるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントの繰返し単位の重合度のバランスが採れていることが求められる。
すなわち、親水部であるポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量としては、２０００以上、８００００以下の範囲が好ましく、４０００以上、４００００以下の範囲がより好ましい。２０００以上であれば中空糸膜の内表面に散漫層を形成でき、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントの充分な表面濃度が得られることから好ましい。また、８００００を超えると、散漫層は形成され、表面濃度は増加するが、ゲル膨潤により濾過量および分離性能が低下する傾向にある。
【００２８】
一方、ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量としては、２０００以上１０００００以下の範囲が好ましく、４０００以上、５００００以下の範囲がより好ましい。２０００以上であると中空糸膜を構成する主成分であるポリスルホン系ポリマーに対するアンカー効果（同じポリマー分子鎖の絡み合いによる固定化）も充分であり、該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体が中空糸膜から溶出することもない。一方で、１０００００を超えると、中空糸膜を構成するポリスルホン系ポリマーと、ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの分子鎖同士の絡み合いの程度が増加し、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントが膜内表面に存在し難くなる傾向にある。
【００２９】
さらに、該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体のポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量と、ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量の比（ポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量／ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量）は１〜１０であることが好ましく、より好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜８である。該ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量と、ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量の比が１〜１０であれば、厚い散漫層を形成させることができ、内表面により多くのポリアルキレンオキサイド系セグメントを存在させて良好な血液適合性が得られるとともに、該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を極力溶出させないようにすることができる。
【００３０】
次ぎに、本発明の血液処理用中空糸膜の製造方法について説明する。
本発明の中空糸基材膜の製造に使用するドープ溶液のポリマー組成としては、（１）ポリスルホン系ポリマー単独、（２）ポリスルホン系ポリマーとポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体との混合物、（３）（１）または（２）のポリマー組成に上記共重合体以外の親水性ポリマーを添加したもの等が挙げられる。ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体としては、ポリエチレンオキサイドホモポリマーや、ポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドのブロックポリマーに代表されるポリエチレンオキサイド由来のセグメント含有の直鎖ポリアルキレンオキサド、および該直鎖ポリアルキレンオキサイドから構成される分岐ポリアルキレンオキサイド等が挙げられ、中でも分岐ポリエチレンオキサイドとポリスルホンの共重合体が好ましく用いられる。該共重合体以外の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体、ポリエチレングリコール等が挙げられ、好ましくはポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体である。
【００３１】
ドープ溶液として、どのポリマー組成を選択するかは膜性能を考えて適宜選択すれば良いが、（２）のポリスルホン系ポリマーとポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体との混合物、（３）のポリスルホン系ポリマー並びに、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなる共重合体および／またはポリビニルピロリドンの混合物、（３）のポリスルホン系ポリマー、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体、並びにポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体および／またはポリビニルピロリドンの混合物が好ましく用いられる。
【００３２】
（２）のポリスルホン系ポリマーとポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体との混合物における混合割合は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体に対するポリスルホン系ポリマーの重量比（ポリスルホン系ポリマーの重量／ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の重量）として、１０〜２０／３〜２０が好ましく、（３）のポリスルホン系ポリマー並びに、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなる共重合体および／またはポリビニルピロリドンの混合物における混合割合は、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体およびポリビニルピロリドンの合計重量に対するポリスルホン系ポリマーの重量比率（ポリスルホン系ポリマーの重量／ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体およびポリビニルピロリドンの合計重量）として、１０〜２０／３〜２０が好ましい。さらに、（３）のポリスルホン系ポリマー、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体、並びにポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなる共重合体および／またはポリビニルピロリドンの混合物における混合割合は、ポリスルホン系ポリマーと、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体と、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体およびポリビニルピロリドンとの重量比率（ポリスルホン系ポリマーの重量／ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の重量／ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体およびポリビニルピロリドンの合計重量）として、１０〜２０／２〜１０／１〜１０が好ましい。
【００３３】
上記のポリマー組成のポリスルホン系ポリマー混合物を溶剤に溶解し、ドープ溶液を作製する。ポリスルホン系ポリマーを溶解する溶剤を、以下単に良溶剤と称す。
該良溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等の溶剤が好適に使用されるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。また、これらの良溶剤は単独で使用する必要はなくポリマーに対する溶解性、ドープ粘度の調整、あるいは膜性能を制御する目的のために２種類あるいはそれ以上の良溶剤を混合して用いることもできる。さらに、水や、イソプロピルアルコール、エタノール等のアルコール類、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類などのポリスルホン系ポリマーの非溶剤（以下、単に非溶剤と称す。）を、製膜において膜性能を左右する多孔化とボイド形成を回避するために該ドープ溶液に添加することも可能である。その種類、添加量については、多孔膜の性能に合わせて適宜選択調整すればよい。
また、ドープ溶液のポリマー濃度はポリマーの分子量にもよるが、１０〜５０ｗｔ％であり、洩糸性、膜強度などの視点から１５〜４０ｗｔ％の範囲のものが良好である。
【００３４】
本発明の血液処理用中空糸膜の製造方法には大きく分けて三通り存在する。▲１▼該ドープ溶液を２重円筒紡口の外筒より吐出し、紡口の内筒からポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を非溶剤と良溶剤との混合溶剤に溶解させた混合溶液を吐出させ、続いて凝固させることにより中空糸膜を製造する方法、あるいは、▲２▼該ドープ溶液を３重円筒紡口の外筒から吐出し、中間筒からポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含むポリマー溶液を吐出し、さらに内筒から上記ドープ溶液のポリマーにもポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含むポリマーにも凝固作用を有する溶剤を吐出させ、続いて凝固させることにより中空糸膜を製造する方法、即ち、中空糸基材膜を形成すると同時に該中空糸基材膜の内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を付着させ、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とする散漫層を形成させる方法、及び▲３▼該ドープ溶液を２重円筒紡口の外筒より吐出し、紡口の内筒から非溶剤と良溶剤からなる溶液を吐出し、凝固させて中空糸基材膜を形成させたのち、得られた中空糸基材膜の内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の溶液を接触させることにより、該内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とする散漫層を形成させ、本発明の血液処理用中空糸膜を製造する方法、即ち、基材膜である中空糸膜を形成した後に、該中空糸基材膜の血液接触面側となる内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を付着させて散漫層を形成させる方法である。
【００３５】
▲１▼の製造方法においては、外筒から上記のドープ溶液を紡糸原液として吐出する。また、紡口の内筒からはポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液が吐出される。ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液に用いられる溶媒は、外筒に用いるドープ溶液の溶媒に、非溶剤を添加した混合溶媒である。該非溶剤としては水、イソプロピルアルコール、エタノール、プロピルプロピレングリコール、テトラエチレングリコール等が挙げられるが、中でも水が好ましい。また、この混合溶媒における良溶剤と非溶剤の混合比率は中空糸膜の平均孔径を決定する最大の因子であり、主としてポリスルホン系ポリマーからなる中空糸膜では一般に非溶剤である水の割合を増加させると緻密層の平均孔径が低下する傾向を示す。本発明における良溶剤と非溶剤の混合組成比は、非溶剤に対する良溶剤の容積比（良溶剤／非溶剤）で５／９５〜６５／３５が好ましく、より好ましくは１０／９０〜５５／４５である。
【００３６】
▲１▼の製造方法のように、外筒と内筒から同時に上記各ポリマー溶液を流して凝固させて形成される中空糸膜では、該中空糸膜の血液接触面側となる内表面に有するポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とする散漫層が後処理などにより剥離ないし溶出することが危惧されるが、内筒と外筒から溶液を同時に流すことにより、凝固と並行して外筒溶液と内筒溶液の界面においてポリマー分子鎖間の絡み合いが起こり、後処理などによるポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体からなる散漫層の剥離や該共重合体の溶出は非常に起こりにくい。
【００３７】
また、本発明の中空糸膜の内表面に形成される散漫層の厚みを決定する重要な因子である紡口の内筒から吐出されるポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体溶液中の濃度は、０．０１〜１５ｗｔ％、より好ましくは０．０５〜５ｗｔ％程度である。該濃度のポリマー溶液を内筒から吐出させることで中空糸膜の血液接触面側である内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体から主としてなる散漫層を均一に形成させることができ、血液適合性を向上させることができる。さらに、上記濃度であれば該溶液は低粘度であるためポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の外筒溶液側への拡散が促進され、中空糸膜内表面近傍の開孔径を大きく変えることなく開孔表面を均一に覆うことが可能となる。
【００３８】
▲２▼の製造方法のように、本発明の中空糸膜は、３重円筒状紡口を用いても製造することができる。該３重円筒紡口の外筒から、ドープ溶液を吐出させ、中間筒からポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液を吐出し、更に内筒から上記ポリスルホン系ポリマー及びポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体に対して凝固作用を有する溶剤を吐出させて血液処理用中空糸膜を製造させる。
【００３９】
中間筒から吐出させるポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液の溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等の溶剤が好適に使用されるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。また、これらの溶剤は単独で使用する必要はなくポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体に対する溶解性、粘度の調整、あるいは膜性能を制御する目的のために２種類あるいはそれ以上の溶剤を混合して用いることもできる。このときの溶剤に対するポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体（ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体／溶剤）の重量比は、０．０１／９９．９９〜２０／８０、より好ましくは、０．０５／９９．９５〜１０／９０である。
【００４０】
内筒からは、良溶剤と非溶剤との混合溶剤を吐出させる。該良溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等の溶剤が好適に使用されるが、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。また、これらの溶剤は単独で使用する必要はなく膜性能を制御する目的のために２種類あるいはそれ以上の溶剤を混合して用いることもできる。また、非溶剤としては水、イソプロピルアルコール、エタノール、プロピルプロピレングリコール、テトラエチレングリコール等が挙げられるが、水が好ましい。また、この混合溶剤の良溶剤と非溶剤の混合比は基材膜の平均孔径を決定する最大の因子であり、非溶剤に対する良溶剤（良溶剤／非溶剤）の重量比としては、５／９５〜６５／３５、より好ましくは１０／９０〜５５／４５である。
【００４１】
以上のようにして紡糸された中空糸膜は、凝固浴で凝固後、洗浄、乾燥され本発明である血液処理用中空糸膜となる。また、中空糸膜の血液接触表面の親水性を更に向上させるためには、高温蒸気などによる後処理も有効である。上記凝固浴の組成は、非溶剤である水を使用するのが好ましいが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等の良溶剤を含んでもよい。また、これらの良溶剤は単独で使用する必要はなくポリマーに対する凝固性、あるいは膜性能を制御する目的のために２種類あるいはそれ以上の良溶剤を水に混合して用いることもできる。さらに、イソプロピルアルコール、エタノール等のアルコール類などの非溶剤を添加することも可能であり、その種類、添加量については、中空糸膜の性能に合わせて適宜選択調整すればよい。また、凝固浴の温度は、その中空糸膜性能を大きく左右する点で重要であり、２０℃〜９０℃が好ましく、より好ましくは、５０℃〜９０℃である。このような高い凝固浴温度で凝固させることにより、血液接触表面に親水性成分であるポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを優先的に表面配向させて偏在化させ、より厚い散漫層を形成させることが可能となる。
【００４２】
▲３▼の方法で製造する場合の中空糸基材膜は、紡糸中における内筒の溶液組成を除けば▲１▼の方法とほぼ同様の方法で製膜することができる。この場合、紡糸中に内筒から吐出する溶液は、▲２▼の３重円筒状紡口を用いる製造方法に記載の内筒に用いる良溶剤と非溶剤の混合溶剤と同様な溶剤でよい。基材膜である中空糸膜を形成し、乾燥後、その中空糸基材膜の血液接触面側の内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液を接触させて該内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を主成分とする散漫層を形成する。ここで使用するポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液に使用される溶媒は、良溶剤と非溶剤の混合溶剤である。
【００４３】
その組成としては、非溶剤に対する良溶剤（良溶剤／非溶剤）の容積比は５／９５〜６５／３５、より好ましくは１０／９０〜５５／４５である。また、該溶液中のポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の濃度は、０．０１〜１５ｗｔ％、より好ましくは０．０５〜５ｗｔ％程度である。
【００４４】
中空糸基材膜の血液接触面側内表面にポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液を接触させる方法としては特に限定はしないが、血液処理膜用モジュールを作成した後、モジュールの血液側入口から出口方向に該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を含む溶液を流し込み、その後水で溶出が無くなるまで置換しながら該ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を凝固固定させ、必要ならば乾燥を行う。この場合、内表面に形成された散漫層の剥離、凝固固定させたポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の溶出を出来るだけ回避するために、基材膜表面が膨潤する程度に長時間、該溶液に接触させるか、処理温度を室温より高く、好ましくは５０〜７０℃程度に設定するのが望ましい。
【００４５】
本発明の血液処理用中空糸膜は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の溶出量を非常に少なくすることができる。また、本発明の血液処理用中空糸膜は、ポリアルキレンオキサイド−ポリスルホン共重合体の含有量が低くても、中空糸膜内表面におけるポリアルキレンオキサイド繰返し単位の膜表面濃度指数である硫黄原子に対する酸素原子の比率［Ｏ］／［Ｓ］を充分に高くすることができる。それゆえ、血液との接触による血小板、内因凝固系、補体系、キニン系の活性度が極めて低く、血液適合性が良好であるばかりではなく、血漿タンパクの付着も少ないため血液処理中、例えば、透析中において血液処理膜としての経時的な透過性の変化を抑制することができる。
【００４６】
【実施例】
次に実施例によってこの発明をさらに具体的に説明する。
＜各種評価方法＞
重量平均分子量の測定方法
ＧＰＣ用カラムＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ製）を連結した測定装置（Ｓｈｏｄｅｘ社製 Ｓｙｓｔｅｍ−２１）を用い、展開液としてジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（東ソー製ＴＳＫ ＳＴＡＮＤＡＲＤ ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ）を用いて換算分子量を算出する。
【００４７】
ＸＰＳの測定方法
中空糸膜を切り開いて内側を出し、測定視野に入る程度に数本並べ、これをＸＰＳ（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ, Ｉｎｃ製 ＰＨＩ−５４００）装置にて下記の条件で測定した。
励起源ＭｇＫα（１５ｋＶ／２６．７ｍＡ）、分析面積３．５ｍｍ×１ｍｍ、取込領域はＳｕｒｖｅｙ Ｓｃａｎ（定性分析用）１１００〜０ｅＶ、Ｎａｒｒｏｗ Ｓｃａｎ(定量分析、化学分析用)Ｃｌｓ、Ｏｌｓ、Ｓ２ｐ、Ｎ１ｓ、Ｐａｓｓ ＥｎｅｒｇｙはＳｕｒｖｅｙ Ｓｃａｎ：１７８．９ｅＶ、ＮａｒｒｏｗＳｃａｎ：３５．７５ｅＶ。得られたＮａｒｒｏｗ Ｓｃａｎスペクトルの面積強度から装置のライブラリ相対感度係数を用いて元素濃度を求め定量計算した。用いた相対感度係数は、Ｃｌｓ：０．２９６、Ｏｌｓ：０．７１１、Ｓ２ｐ：０．６６６、Ｎ１ｓ：０．４７７である。
【００４８】
散漫層の測定
試料を凍結乾燥した後、ＲｕＯ_４染色を施しエポキシ樹脂に包埋した。その後Ｒｅｉｃｈｅｒｔ社製ＵＬＴＲＡＣＵＴ-Ｎにて超薄切片を作製し、メッシュ上の超薄切片を再度ＲｕＯ_４染色し観察用試料とした。観察は、ＨＩＴＡＣＨＩ社製 Ｈ-7100を用い加速電圧１２５ｋＶで観察した。
散漫層の厚みは、倍率１０〜２０万倍で測定して得られた写真から内表面に存在する散漫層由来の染色層の厚さを、無作為に１５箇所選んで測定し、その平均値で求めた。なお、染色層が途切れている部分は除いた。
【００４９】
溶出物量の測定
中空糸膜１．５ｇを蒸留水１５０mlに入れ、７０℃で１時間加熱し抽出液を調製した。この抽出液を、煮沸冷却した空試験液を対照として、波長２２０〜３５０ｎｍの紫外線吸光度を測定した（SHIMADZU UV-3100）。波長２２０〜３５０ｎｍの範囲でもっとも高い吸光度の値で溶出物量を求めた。
【００５０】
血小板活性化指標である乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）及び蛋白吸着量の試験方法
中空糸５６本、有効長１５ｃｍ（膜面積５０ｍｍ^２）となるように両端をエポキシ接着したミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬株式会社、大塚生食注）１０ｍｌを中空糸内側に流し洗浄する（以下、プライミングと称す。）。その後、ヘパリン加人血を７ｍｌシリンジポンプにセットして、１．２ｍｌ/ｍｉｎの流速でモジュール内に通血した後、該生理食塩水を用いて内側１０ｍｌ、外側１０ｍｌで洗浄する。洗浄したモジュールからＬＤＨは２８本、吸着蛋白は２３本、長さを１４ｃｍとし採取後、これを細断し測定用試料とする。
燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加し、超音波を６０分かけて抽出液を０．１ｍｌ分取し、この抽出液にＬＤＨ反応試薬（ＬＤＨモノテスト：ベーリンガーマンハム社製）３ｍｌを反応させ直ちに０．５ｍｌを分取して３４０ｎｍの吸光度を測定する。残液は、３７℃で１時間反応させた後３４０ｎｍの吸光度を測定し吸光度の減少を測定し、同様に血液と反応させていない膜についても吸光度を測定し、Δ３４０ｎｍ＝（サンプル反応直後吸光度−サンプル６０分後吸光度）−（ブランク反応直後吸光度−ブランク６０分後吸光度）より評価する。よって、この減少率が大きいほどＬＤＨ活性の高い膜となる。
ＰＢＳにＳｏｄｉｕｍ Ｌａｕｒｙｌ Ｓｕｌｆａｔｅ(ＳＤＳ)(ナカライテスク社製)を溶解して得た１容量％ＳＤＳ／ＰＢＳ溶液を吸着蛋白測定用の瓶に２ｍｌ加えて、室温で４時間攪拌させ、抽出液を０.４５μｍのフィルターで濾過した後０．２ｍｌを試験液とする。該試験液にＢｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ Ａｃｉｄ(ＢＣＡ)蛋白測定試薬（ＰＩＥＲＣＥ社製 ＢＣＡｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｒｅａｇｅｎｔ Ａ）３ｍｌを加えて、３７℃で３０分反応した後、５６２ｎｍの吸光度を測定し、同様に血液を反応させていない膜についても吸光度を測定し、試験液の吸光度から差し引く。標準蛋白の吸光度直線より検量線を作成して、試験液の吸着蛋白量を測定した。
【００５１】
分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホン系ポリマーのブロック共重合体の製造法
【製造例１】
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ビスフェノールＡ（東京化成工業（株）製／特級）１４．５１ｇ、４，４′−ジクロロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製／特級）２５．５６ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）２５．００ｇ、トルエン（和光純薬（株）製）５０ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成工業（株）製／特級）１３０ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で４時間保持して、両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は４．２×１０^３であった。１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ポリエチレングリコール＃４０００（東邦化学工業（株）製 水酸基価 ３２ｍｇＫＯＨ／ｇ）１４４．１４ｇ、エチレンジアミンに酸化プロピレンと酸化エチレンを逐次付加したものから派生した４官能ブロック・コポリマー（ＢＡＳＦ社製、 Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４ 水酸基価１３９ｍｇＫＯＨ／ｇ）２９．６６ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）２２２．０３ｇ、トルエン１６５ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン３９０ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃保持しトルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去し、次いで４，４′−ジフルオロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製）１０．９０ｇを加え、１９０℃で６時間保持して、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は２．７×１０^４であった。上記の両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマー反応混合液に、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマー反応混合液を加え、窒素雰囲気下、１９０℃で８時間保持した。反応混合液を、撹拌下の蒸留水８０００ｍｌへゆっくりと滴下し、繊維状分岐ポリエチレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を得た。濾物を蒸留水４０００ｍｌ中へ投入し、濾物と蒸留水混合物のpHが２となる様に濃塩酸を加え、濾別し、濾液がｐＨ７になるまで水洗した。さらに９５℃の熱水６０００ｍｌで３時間洗浄した後、濾別し、濾物をエタノールで洗浄後、５０℃で真空乾燥して、分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体を得た。得られた共重合体の重量平均分子量は７．１×１０^４であり、ポリアルキレンオキサイドの含有率は７５．４ｗｔ％であった。
【００５２】
【製造例２】
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ビスフェノールＡ（東京化成工業（株）製／特級）２９．０２ｇ、４，４′−ジクロロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製／特級）４３．０８ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）５０．００ｇ、トルエン（和光純薬（株）製）５０ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成工業（株）製／特級）１３０ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で４時間保持して、両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は８．０×１０^３であった。１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ポリエチレングリコール＃４０００（東邦化学工業（株）製 水酸基価 ３２ｍｇＫＯＨ／ｇ）１２９．８６ｇ、エチレンジアミンに酸化プロピレンと酸化エチレンを逐次付加したものから派生した４官能ブロック・コポリマー（ＢＡＳＦ社製、 Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４ 水酸基価１３９ｍｇＫＯＨ／ｇ）２６．７２ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）２００．００ｇ、トルエン１５０ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン３５０ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃保持しトルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去し、次いで４，４′−ジフルオロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製）４．９１ｇを加え、１９０℃で６時間保持して、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は２．７×１０^４であった。上記の両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマー反応混合液に、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマー反応混合液を加え、窒素雰囲気下、１９０℃で８時間保持した。反応混合液を、撹拌下の蒸留水１００００ｍｌへゆっくりと滴下し、繊維状分岐ポリエチレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を得た。濾物を蒸留水５０００ｍｌ中へ投入し、濾物と蒸留水混合物のpHが２となる様に濃塩酸を加え、濾別し、濾液がｐＨ７になるまで水洗した。さらに７０℃、４０％のエタノール水溶液６０００ｍｌで３時間洗浄した後、濾別し、濾物をエタノールで洗浄後、５０℃で真空乾燥して、分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体を得た。得られた共重合体の重量平均分子量は６．４×１０^４であり、ポリアルキレンオキサイドの含有率は６４．２ｗｔ％であった。
【００５３】
【製造例３】
１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ビスフェノールＡ（東京化成工業（株）製／特級）４０．６３ｇ、４，４′−ジクロロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製／特級）７１．５７ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）７０．００ｇ、トルエン（和光純薬（株）製）７０ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成工業（株）製／特級）１８２ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃に保持し、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを留去、さらに１９０℃で４時間保持して、両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は４．２×１０^３であった。１０００ｍｌ三つ口セパラブルフラスコに、ポリエチレングリコール＃１０００（三洋化成工業（株）製 水酸基価 １１３ｍｇＫＯＨ／ｇ）７０．２４ｇ、エチレンジアミンに酸化プロピレンと酸化エチレンを逐次付加したものから派生した４官能ブロック・コポリマー（ＢＡＳＦ社製、 Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４ 水酸基価１３９ｍｇＫＯＨ／ｇ）５０．９９ｇ、炭酸カリウム（和光純薬（株）製／特級）２１５．０ｇ、トルエン１２０ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン２９０ｍｌを入れ、攪拌下、窒素置換した。反応混合液を１５５℃保持しトルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで反応混合液から除去した。続いて、反応混合液を１７５℃に昇温し、トルエンを留去し、次いで４，４′−ジフルオロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製）８．６ｇを加え、１７５℃で３．５時間保持して、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマーを合成した。反応液からサンプルを抜き出し、ポリマーの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は８．０×１０^４であった。上記の両末端クロロ型のポリスルホンプレポリマー反応混合液に、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマー反応混合液を加え、窒素雰囲気下、１９０℃で８時間保持した。反応混合液を、撹拌下の蒸留水８０００ｍｌへゆっくりと滴下し、繊維状分岐ポリエチレンオキサイド−ポリスルホン共重合体を得た。濾物を蒸留水４０００ｍｌ中へ投入し、濾物と蒸留水混合物のpHが２となる様に濃塩酸を加え、濾別し、濾液がｐＨ７になるまで水洗した。さらに９５℃の熱水６０００ｍｌで３時間洗浄した後、濾別し、濾物をエタノールで洗浄後、５０℃で真空乾燥して、分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体を得た。得られた共重合体の重量平均分子量は７．４×１０^４であり、ポリアルキレンオキサイドの含有率は４８．５ｗｔ％であった。
【００５４】
【実施例１】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００：重量平均分子量Ｍｗ＝７７２００）１８重量部、製造例１に記載の製造方法で得られる分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体５重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチルー２ピロリドン（東京化成／試薬）５２重量部からなる紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）４９．５重量部、製造例１に記載の製造方法で得られる分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体０．５重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた７５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に示す。得られた中空糸膜を前記の散漫層の測定方法に従ってＴＥＭを観察した。得られたＴＥＭ写真を図１に示す。図１において上が中空糸内表面であり、内表面の黒く見えている部分が散漫層である。
【００５５】
【実施例２】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５７重量部からなる紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン４９．５重量部、製造例１に記載の製造方法で得られた分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体０．５重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた７５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に記載する。
【００５６】
【実施例３】
内筒液の分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体を製造例２の方法で得られたものに変えた以外は全て、実施例２と同様にして評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に記載する。
【００５７】
【実施例４】
内筒液の分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体を製造例３の方法で得られたものに変えた以外は全て、実施例２と同様にして評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に記載する。
【００５８】
【実施例５】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、ポリエチレングリコール６００（シグマ・アルドリッチ／１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５７重量部からなる紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）４９．９重量部、製造例１に記載の製造方法で得られた分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体０．１重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた７５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に記載する。得られた中空糸膜を前記の散漫層の測定方法に従ってＴＥＭを観察した。得られたＴＥＭ写真を図２に示す。図２において上が中空糸内表面であり、内表面の黒く見えている部分が散漫層である。
【００５９】
【実施例６】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５７重量部からなる紡糸原液を作製し、５０℃に保持し３重紡口の外筒から、芳香族ポリスルホン（アモコ・パフォーマンス・プロダクツ社製：Ｐ−１７００）１８重量部、製造例１に記載の方法で得られる分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体５重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２ピロリドン（東京化成／試薬）５２重量部からなる溶液を作製し同じく５０℃に保持し３重紡口の中間筒より、さらに、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５０重量部を内筒液として３重紡口の内筒から同時に押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、１１００ｍｍ下方に設けた７５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に示す。
【００６０】
【実施例７】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２ピロリドン（東京化成／試薬）５７重量部からなる紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５０重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた６５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ中空糸を得た。その後、該中空糸を用いミニモジュールを作製し中空糸内部に対し、５０℃の水７０重量部、Ｎ−メチルー２−ピロリドン（東京化成／試薬）２９．７重量部、製造例１に記載の方法で得られる分岐ポリエチレンオキサイドと芳香族ポリスルホンのブロック共重合体０．３重量部の混合溶液を十分、中空糸内部に注入プライミングした後、水洗し、乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に示す。
【００６１】
【比較例１】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、ポリビニルピロリドン７重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）７６重量部からなる均一な紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５０重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた５５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行い、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に示す。
【００６２】
【比較例２】
式（１）で示される繰返し単位の芳香族ポリスルホン（アモコ・エンジアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）１８重量部、テトラエチレングリコール（和光純薬/１級）２５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５７重量部からなる均一な紡糸原液を作製した。この紡糸原液を５０℃に保持し、水５０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（東京化成／試薬）５０重量部を内筒液として、２重紡口から押し出し、水蒸気で満たされた平均温度４０℃のフード内を通過し、６００ｍｍ下方に設けた７５℃の水中に浸漬させ５０ｍ／ｍｉｎの速度で巻取った。その後、９０℃の熱水にて９０ｍｉｎ間洗浄し、続いて２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行、７０℃にて乾燥させ評価用中空糸を得た。得られた中空糸膜の評価結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】

【００６４】
【本発明の効果】
本発明の中空糸膜は、膜内表面にポリアルキレンオキサイド系ポリマーとポリスルホン系ポリマーからなる共重合体を、少なくとも膜内表面に保持あるいは偏在化させることにより、溶出が抑制され、且つ中空糸膜内表面への蛋白成分の吸着および血液成分との相互作用が抑制された優れた生体適合性を付与できる。
中空糸の膜内表面を改質することにより、中空糸膜内表面への蛋白成分の吸着を抑制した、あるいは中空糸膜表面での血液成分の相互作用を抑制した、血液透析や血液ろ過など血液浄化に好適な血液処理膜およびその製造方法に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の中空糸内表面に存在する散漫層のＴＥＭ写真である。
【図２】実施例５の中空糸内表面に存在する散漫層のＴＥＭ写真である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a hollow fiber membrane for blood processing. More specifically, the present invention relates to a hollow fiber membrane for blood treatment whose inner surface is modified.
[0002]
[Prior art]
Hollow fiber membranes of various materials are widely used as selective separation membranes in medical applications such as hemodialysis and blood filtration, pharmaceutical industry and food industry. In such applications, not only is it excellent in mechanical strength and chemical stability, easy to control permeability, but also has few eluates, little interaction with biological components, and is safe for living organisms. However, a hollow fiber membrane that completely satisfies this requirement has not been provided yet.
[0003]
When the material is a synthetic polymer, the resulting membrane is generally hydrophobic, and the hydrophilicity of the membrane surface is extremely insufficient, resulting in poor blood compatibility, causing interaction with blood components, and blood coagulation is likely to occur. Furthermore, permeation performance is likely to deteriorate due to adsorption of protein components. Thus, studies have been made to impart blood compatibility by incorporating a hydrophilic polymer into these synthetic polymer hollow fiber membranes. For example, a selectively permeable separation membrane in which a polysulfone polymer contains a hydrophilic polymer has been proposed.
[0004]
However, even in this case, if the content of the hydrophilic polymer is small, the water wettability is deteriorated, blood compatibility is lowered and blood coagulation tends to be caused. On the contrary, if the content of the hydrophilic polymer is large, blood coagulation is caused. Is somewhat suppressed, but the amount of hydrophilic polymer elution from the membrane increases, and there is a problem of inducing biological side effects.
[0005]
Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose a polysulfone separation using a system comprising a polysulfone polymer, a hydrophilic polymer, and an additive that becomes a non-solvent or a swelling agent for the polysulfone polymer as a membrane forming stock solution. Although a method for producing a membrane is disclosed, a homopolymer such as polyvinyl pyrrolidone is used as a hydrophilic polymer, and therefore, it is composed of a copolymer of a segment derived from an alkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone polymer. No diffuse layer is formed. Further, uneven distribution on the inner surface of the membrane is not sufficient, and the polysulfone-based separation membrane cannot sufficiently exhibit blood compatibility. In order to develop sufficient blood compatibility, the content of the hydrophilized polymer in the dope will be greatly increased. However, if the content is significantly increased, the mechanical performance of the membrane will be lowered and the amount of hydrophilicity will be increased. Polymer elution occurs.
[0006]
Therefore, in Patent Document 3, Patent Document 4 and Patent Document 5, the polysulfone-based separation membrane produced by the above method is subjected to radiation treatment and / or heat treatment to insolubilize the hydrophilic polymer and elution of the hydrophilic polymer. Has been disclosed, but not only is an essential solution, but this method has the problem that the hydrophilic polymer is modified and loses its original performance, resulting in poor blood compatibility, It is not preferable as a hollow fiber membrane for blood treatment.
[0007]
Accordingly, there is a need for a hollow fiber membrane that suppresses eluate and has little interaction between the inner surface of the hollow fiber membrane and blood, is non-protein-adsorbing, and does not easily deteriorate over time, and has excellent biocompatibility. Yes.
Furthermore, in recent years, there has been a demand for higher performance of membranes. For example, in the field of artificial dialysis, so-called anaphylaxis-like reactions such as sensory anesthesia such as heatiness, fingers, lips, etc. are accompanied with higher performance of membranes. There is a need for a blood treatment membrane having a high biocompatibility function that does not cause undesirable biological reactions.
[0008]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 61-238306
[Patent Document 2]
JP-A-63-97666
[Patent Document 3]
JP-A 63-97205
[Patent Document 4]
JP 63-97634 A
[Patent Document 5]
Japanese Patent Laid-Open No. 4-300636
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide a hollow having excellent blood compatibility without increasing the amount of eluate, having little interaction between the inner surface of the hollow fiber membrane and blood, non-adsorbing with protein, and less likely to deteriorate over time. It is to provide a yarn membrane.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a hollow fiber membrane mainly composed of a polysulfone-based polymer is derived from a polyalkylene oxide-based polymer segment and a polysulfone-based polymer-derived surface on the inner surface of the membrane. Having a diffuse layer composed mainly of a copolymer consisting of the above segments can give excellent blood compatibility, while the elution amount of the copolymer is small despite having excellent blood compatibility. The headline and the present invention were completed.
[0011]
  That is, the present invention
[1] A hollow fiber substrate membrane comprising a polysulfone-based polymer whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5)In addition to the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5), the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit are represented by the following formulas (1) to (5). A hollow fiber base film containing a copolymer composed of a segment derived from a polysulfone-based polymer which is either 0.01 wt% or more and less than 50 wt%, or the repeating unit is any of the following formulas (1) to (5) In addition to a certain polysulfone-based polymer, a copolymer comprising polyvinylpyrrolidone and / or a segment derived from polyvinylpyrrolidone and a segment derived from a polysulfone-based polymer whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5): A hollow fiber substrate membrane containing from 01 wt% to less than 50 wt%,The thickness of the inner surface of the polymer is mainly composed of a copolymer composed of a segment derived from a polyalkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5). A hollow fiber membrane for blood treatment, characterized by having a diffuse layer having a thickness of 5 to 30 nm.
[Chemical 1]

[2] The hollow fiber membrane for blood treatment according to [1], wherein the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer has a weight average molecular weight of 2,000 to 100,000.
[3] The blood treatment hollow fiber according to [1] or [2], wherein the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer has a weight average molecular weight of 2,000 to 80,000. film.
[4] Ratio of the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer to the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer (weight of the polyalkylene oxide polymer) The hollow fiber membrane for blood treatment according to any one of [1] to [3], wherein the average molecular weight / the weight average molecular weight of the polysulfone polymer is 1 to 10.
[5] The repeating structural unit of the polysulfone polymer that is the main component of the hollow fiber base membrane is the same as the repeating structural unit of the segment derived from the polysulfone polymer that is a constituent component of the copolymer that is the main component of the diffuse layer. The hollow fiber membrane for blood processing according to any one of [1] to [4], wherein
[6] A copolymer comprising a segment derived from a polyalkylene oxide polymer of a diffusion layer and / or a hollow fiber substrate membrane and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) Is a copolymer comprising a segment derived from polyethylene oxide and a segment derived from a polysulfone-based polymer whose repeating unit is any one of the formulas (1) to (5). [5] The hollow fiber membrane for blood processing in any one of.
[7] A polysulfone-based polymer solution in which the repeating unit is any one of formulas (1) to (5).In addition to the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit are represented by the above formulas (1) to (5). A polymer solution containing 0.01 wt% or more and less than 50 wt% of a copolymer composed of a segment derived from any polysulfone polymer, or a polysulfone system in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) In addition to the polymer, 0.01% by weight of a copolymer comprising polyvinylpyrrolidone and / or a segment derived from polyvinylpyrrolidone and a segment derived from a polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) A polymer solution containing less than 50 wt%,Is discharged from the outer cylinder of the double-cylindrical spinning nozzle, and a solution having a coagulation action is discharged from the inner cylinder of the spinning nozzle to the polysulfone polymer and immersed in a coagulation bath installed at the lower part of the spinning nozzle for spinning. After forming a hollow fiber by a spinning method, a polysulfone polymer having a segment derived from an alkylene oxide polymer and a repeating unit of any one of the above formulas (1) to (5) on the inner surface of the hollow fiber substrate membrane [1] to [1] characterized by contacting a solution containing a copolymer with a segment derived from6] The manufacturing method of the hollow fiber membrane for blood processing in any one of.
[8] A polysulfone-based polymer solution in which the repeating unit is any one of formulas (1) to (5).In addition to the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit are represented by the above formulas (1) to (5). A polymer solution containing 0.01 wt% or more and less than 50 wt% of a copolymer composed of a segment derived from any polysulfone polymer, or a polysulfone system in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) In addition to the polymer, 0.01% by weight of a copolymer comprising polyvinylpyrrolidone and / or a segment derived from polyvinylpyrrolidone and a segment derived from a polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) A polymer solution containing less than 50 wt%,Is discharged from the outer cylinder of the double cylindrical nozzle, and the copolymer of the alkylene oxide polymer and the polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) from the inner cylinder of the nozzle And a hollow fiber is formed by discharging a solution having a coagulation action on the polysulfone-based polymer and immersing it in a coagulation bath installed at the lower part of the spinning nozzle.6] The manufacturing method of the hollow fiber membrane for blood processing in any one of.
[9] A polysulfone polymer solution in which a repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) from the outer cylinder of the triple cylindrical nozzle, using a triple cylindrical nozzle.In addition to the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit are represented by the above formulas (1) to (5). A polymer solution containing 0.01 wt% or more and less than 50 wt% of a copolymer composed of a segment derived from any polysulfone polymer, or a polysulfone system in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) In addition to the polymer, 0.01% by weight of a copolymer comprising polyvinylpyrrolidone and / or a segment derived from polyvinylpyrrolidone and a segment derived from a polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) A polymer solution containing less than 50 wt%,And discharging a polymer solution containing a copolymer of an alkylene oxide polymer-derived segment and a polysulfone polymer-derived segment whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) from the intermediate cylinder Furthermore, the segment and the repeating unit derived from the polysulfone polymer and the alkylene oxide polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) from the inner cylinder are represented by the above formulas (1) to (5). ), A copolymer with a segment derived from a polysulfone polymer is discharged, and a hollow fiber is formed by immersing it in a coagulation bath installed at the bottom of the spinning nozzle. [1] to [6] The manufacturing method of the hollow fiber membrane for blood processing in any one of.
It is.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
The hollow fiber base membrane of the present invention is mainly composed of a polysulfone-based polymer, and has a dense layer on the blood contact surface side, and the inside has a larger pore diameter than the dense layer, in the direction opposite to the blood contact surface side. A film having an asymmetric structure formed from a support layer having an inclined structure in which the average pore diameter increases toward the end is preferable.
[0013]
In the present invention, that the hollow fiber base membrane is mainly composed of a polysulfone polymer means that at least 50 wt% or more of the polymer constituting the hollow fiber base membrane is composed of a polysulfone polymer.
Examples of the polysulfone-based polymer used as the main component of the hollow fiber substrate membrane of the present invention include repeating units represented by the following formulas (1), (2), (3), (4) and (5). The aromatic polysulfone polymers represented by the formula (1), the formula (2) and the formula (3) are preferable because they are easily available industrially.
[0014]
[Chemical 3]

[0015]
The polymerization degree of the repeating unit is not particularly limited, but is preferably 1,000 to 1,000,000, more preferably 10,000 to 200,000 as the weight average molecular weight of the polysulfone polymer.
[0016]
The hollow fiber base membrane of the present invention comprises a copolymer (hereinafter referred to as polyalkylene oxide-) comprising a segment derived from a polyalkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone oxide polymer in addition to the polysulfone polymer as the main component. (Referred to as polysulfone copolymer). The polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is preferably contained as a constituent component of the dense layer and / or the support layer constituting the hollow fiber base material membrane. The polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is more preferably a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer which is a main component of the diffuse layer present on the inner surface of the hollow fiber membrane of the present invention.
[0017]
The hollow fiber base membrane of the present invention may contain a hydrophilic polymer other than the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer in addition to the main component polysulfone-based polymer and the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer. . For example, polyvinyl pyrrolidone, a copolymer obtained by copolymerizing polyvinyl pyrrolidone and a polysulfone polymer, polyethylene glycol, and the like can be contained. Among them, it is preferable to contain polyvinylpyrrolidone, and a copolymer obtained by copolymerizing polyvinylpyrrolidone and a polysulfone-based polymer.
The content of the hydrophilic polymer that can be contained in the hollow fiber substrate membrane of the present invention is preferably 0.01 to 50 wt%, more preferably 0.05 to 40 wt%.
[0018]
The hollow fiber membrane of the present invention needs to have a diffuse layer mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer on at least the inner surface of the hollow fiber membrane, preferably at least the inner surface of the hollow fiber membrane. And having a diffuse layer with a thickness of 5 nm to 30 nm. Further, it is more preferable that the diffuse layer present on at least the inner surface of the hollow fiber membrane is mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer.
[0019]
The diffuse layer is a region where the polymer formed on the film surface has relatively free mobility.
In the present invention, having a diffuse layer on the inner surface of the hollow fiber membrane means that the sample is freeze-dried and then RuO.₄After dyeing and embedding in epoxy resin, ultrathin sections are prepared with ULTRACUT-N manufactured by Reichert.₄When the sample was stained and used as an observation sample and observed with a transmission electron microscope (hereinafter referred to as TEM) (HITACHI H-7100) at an acceleration voltage of 125 kV and a magnification of 10 to 200,000, the presence of the hollow fiber This means that it can be confirmed on the inner surface side where the blood in the cross-section contacts.
In the hollow fiber membrane of the present invention, the thickness of the diffuse layer is preferably 5 nm to 30 nm, more preferably 8 nm to 25 nm, and particularly preferably 12 nm to 20 nm.
[0020]
The abundance of the repeating unit constituting the segment derived from the polyalkylene oxide-based polymer in the present invention (hereinafter referred to as polyalkylene oxide repeating unit) in the vicinity of the inner surface is determined by X-ray photoelectron spectroscopy on the inner surface of the hollow fiber membrane ( It is calculated | required by analyzing by X-ray photoelectron spectroscopy (henceforth XPS). In XPS, since the ratio of elements existing in the vicinity of the inner surface is required, the chemical formula of the repeating unit constituting the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit constituting the polysulfone polymer that is the main component of the hollow fiber membrane are used. From the chemical formula, the concentration index of the polyalkylene oxide repeating unit in the vicinity of the inner surface to be measured can be calculated. Since this concentration index is a concentration index in the vicinity of the inner surface of the hollow fiber membrane, in the present invention, this is hereinafter referred to as a membrane surface concentration index of polyalkylene oxide repeating units.
In the present invention, whether or not the diffuse layer present on at least the inner surface of the hollow fiber membrane is mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is confirmed by analyzing the inner surface of the hollow fiber membrane by XPS.
[0021]
In the present invention, the diffuse layer present on the inner surface of the hollow fiber membrane is mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer. The membrane surface concentration of the polyalkylene oxide repeating unit on the inner surface of the hollow fiber membrane thus measured. The ratio of oxygen atoms to sulfur atoms as an index is [O] / [S]> 6.
The blood compatibility of the inner surface of the hollow fiber membrane has the most influence on how many repeating units of the segment derived from the polyalkylene oxide-based polymer of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer are present in the vicinity of the inner surface of the hollow fiber membrane. As described above, [O] / [S]> 6 is preferable, and [O] / [S]> 7 is more preferable.
[0022]
A method for measuring the hollow fiber membrane surface by X-ray photoelectron spectroscopy is described below. The hollow fiber membrane is cut open, the inside is put out, and several are arranged so as to enter the measurement visual field, and this is measured with an XPS (Physical Electronics, Inc. PHI-5400) apparatus under the following conditions. Excitation source MgKα (15 kV / 26.7 mA), analysis area 3.5 mm × 1 mm, uptake region is Survey Scan (for qualitative analysis) 1100 to 0 eV, Narrow Scan (for quantitative analysis, for chemical analysis) Cls, Ols, S2p, N1s, Pass Energy is Survey Scan: 178.9 eV, Narrow Scan: 35.75 eV. The element concentration was determined from the area intensity of the obtained Scan Scan spectrum using the library relative sensitivity coefficient of the apparatus, and quantitatively calculated. The relative sensitivity coefficients used are Cls: 0.296, Ols: 0.711, S2p: 0.666, N1s: 0.477.
[0023]
The diffuse layer of the hollow fiber substrate membrane of the present invention preferably contains a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer as a main component. Examples of the polyalkylene oxide-based polymer forming the segment constituting the copolymer include polyethylene oxide homopolymers, polyethylene oxide-derived segments represented by block copolymers of polyethylene oxide and polypropylene oxide, and the like. Examples thereof include linear polyalkylene oxide and branched polyalkylene oxide composed of the linear polyalkylene oxide. Of these, linear polyethylene oxide and branched polyethylene oxide are preferable. Furthermore, the branched polyalkylene oxide is preferable because it can form a thick diffused layer more easily than the linear polyalkylene oxide.
[0024]
On the other hand, as the polysulfone polymer forming the segment constituting the copolymer, a polysulfone polymer used as a main component of the hollow fiber substrate membrane of the present invention can be used, and the above formulas (1) to ( A polysulfone polymer having the repeating unit 5) is preferably used.
[0025]
Furthermore, a repeating structural unit constituting a segment derived from a polysulfone polymer of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer on the inner surface of the hollow fiber membrane, and a repeating structural unit constituting a polysulfone polymer as a main component of the hollow fiber membrane Is more preferably the same. Elution of polyalkylene oxide-polysulfone copolymer by making the repeating structural unit of the segment derived from the polysulfone polymer in the copolymer the same as the repeating structural unit of the polysulfone polymer that is the main component of the hollow fiber membrane The amount can be reduced.
This is because the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer contained in the internal liquid during the production of the hollow fiber membrane is solidified in the production process of the hollow fiber membrane, and the molecular chain of the polysulfone polymer that is the main component of the hollow fiber membrane. It is assumed that the dope solution is solidified as the membrane structure is formed while it is taken into the dense structure near the inner surface of the hollow fiber membrane while being entangled. ing.
[0026]
In the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, when the content of the segment derived from the polyalkylene oxide polymer is low, the hydrophilicity is lowered and the protein is easily adsorbed. Compatibility will also be reduced. On the other hand, when the content of the segment is high, the solubility in water increases and the amount of elution from the membrane into water increases. In the present invention, the content of the segment derived from the polyalkylene oxide polymer in the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is preferably in the range of 10 wt% to 90 wt%, more preferably in the range of 20 wt% to 80 wt%. .
[0027]
Furthermore, in order to ensure a sufficient thickness of the diffuse layer present on the inner surface of the hollow fiber membrane of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer and improve blood compatibility, it is derived from a polyalkylene oxide polymer that is a hydrophilic part. It is required that the degree of polymerization of the repeating unit of the segment and the degree of polymerization of the repeating unit of the segment derived from the polysulfone-based polymer that is the hydrophobic portion be balanced.
That is, the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer that forms a segment derived from the polyalkylene oxide polymer that is a hydrophilic portion is preferably in the range of 2000 or more and 80000 or less, and more preferably in the range of 4000 or more and 40000 or less. If it is 2000 or more, it is preferable because a diffuse layer can be formed on the inner surface of the hollow fiber membrane and a sufficient surface concentration of the segment derived from the polyalkylene oxide polymer can be obtained. On the other hand, if it exceeds 80,000, a diffuse layer is formed and the surface concentration increases, but the amount of filtration and separation performance tend to decrease due to gel swelling.
[0028]
On the other hand, the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer is preferably in the range of 2,000 to 100,000, and more preferably in the range of 4,000 to 50,000. An anchor effect (immobilization by entanglement of the same polymer molecular chain) with respect to the polysulfone-based polymer that is the main component constituting the hollow fiber membrane is sufficient when it is 2000 or more, and the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is a hollow fiber membrane. Does not elute. On the other hand, if it exceeds 100,000, the degree of entanglement between the molecular chains of the polysulfone-based polymer constituting the hollow fiber membrane and the segment derived from the polysulfone-based polymer increases, and the segment derived from the polyalkylene oxide-based polymer becomes the inner surface of the membrane. Tend to be difficult to exist.
[0029]
Furthermore, the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, and the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer The ratio (weight average molecular weight of polyalkylene oxide polymer / weight average molecular weight of polysulfone polymer) is preferably 1 to 10, more preferably 3 to 8, particularly preferably 4 to 8. If the ratio of the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer to the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer is 1 to 10, it is thick. A diffuse layer can be formed, and more polyalkylene oxide-based segments can be present on the inner surface to obtain good blood compatibility, and the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer should not be eluted as much as possible. Can do.
[0030]
Next, a method for producing the hollow fiber membrane for blood treatment of the present invention will be described.
The polymer composition of the dope solution used for the production of the hollow fiber substrate membrane of the present invention includes (1) a polysulfone polymer alone, (2) a mixture of a polysulfone polymer and a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, (3 ) (1) or (2) polymer composition added with a hydrophilic polymer other than the above-mentioned copolymer. Examples of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer include polyethylene oxide homopolymers, segment-containing linear polyalkylene oxides represented by polyethylene oxide and polypropylene oxide block polymers, and the linear polyalkylene oxides. The branched polyalkylene oxide comprised from these etc. is mentioned, The copolymer of branched polyethylene oxide and polysulfone is used preferably especially. Examples of the hydrophilic polymer other than the copolymer include polyvinyl pyrrolidone, a copolymer composed of polyvinyl pyrrolidone and a polysulfone polymer, polyethylene glycol and the like, and preferably a copolymer composed of polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl pyrrolidone and a polysulfone polymer. It is.
[0031]
The polymer composition to be selected as the dope solution may be appropriately selected in consideration of the membrane performance. (2) Mixture of polysulfone polymer and polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, (3) Polysulfone system A polymer and a copolymer of polyvinyl pyrrolidone and a polysulfone polymer and / or a mixture of polyvinyl pyrrolidone, a polysulfone polymer of (3), a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, and a copolymer of polyvinyl pyrrolidone and a polysulfone polymer. A mixture of a polymer and / or polyvinylpyrrolidone is preferably used.
[0032]
The mixing ratio of the polysulfone polymer and the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer in (2) is the weight ratio of the polysulfone polymer to the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer (weight of polysulfone polymer / polyalkylene oxide- The weight of the polysulfone copolymer) is preferably 10 to 20/3 to 20, and the mixing ratio in the polysulfone-based polymer of (3) and a copolymer of polyvinylpyrrolidone and polysulfone-based polymer and / or a mixture of polyvinylpyrrolidone Is the weight ratio of the polysulfone polymer to the total weight of the copolymer of polyvinylpyrrolidone and polysulfone polymer and polyvinylpyrrolidone (weight of polysulfone polymer / polyvinylpyrrolide). And the total weight) of the copolymer and polyvinylpyrrolidone consisting of polysulfone-based polymer, preferably 10 to 20 / 3-20. Further, the mixing ratio in the polysulfone polymer (3), polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, and a copolymer of polyvinyl pyrrolidone and polysulfone polymer and / or a mixture of polyvinyl pyrrolidone, the polysulfone polymer, Weight ratio of alkylene oxide-polysulfone copolymer, polyvinylpyrrolidone and polysulfone polymer, and polyvinylpyrrolidone (weight of polysulfone polymer / weight of polyalkylene oxide-polysulfone copolymer / polyvinylpyrrolidone and polysulfone system) The total weight of the copolymer and the polyvinyl pyrrolidone is preferably 10-20 / 2 to 10/1 to 10.
[0033]
A polysulfone polymer mixture having the above polymer composition is dissolved in a solvent to prepare a dope solution. Hereinafter, the solvent that dissolves the polysulfone polymer is simply referred to as a good solvent.
As the good solvent, solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethylsulfoxide are preferably used, among which N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone is preferred. Further, these good solvents do not need to be used alone, and two or more kinds of good solvents can be used in combination for the purpose of adjusting the solubility in the polymer, adjusting the dope viscosity, or controlling the film performance. . Further, water, alcohols such as isopropyl alcohol and ethanol, and non-solvents of polysulfone polymers such as propylene glycol, tetraethylene glycol, and polyethylene glycols (hereinafter simply referred to as non-solvents) are used in film formation. It is also possible to add to the dope solution in order to avoid porosity and void formation that affect the membrane performance. The type and amount added may be appropriately selected and adjusted according to the performance of the porous membrane.
The polymer concentration of the dope solution depends on the molecular weight of the polymer, but is 10 to 50 wt%, and is preferably in the range of 15 to 40 wt% from the viewpoints of leakiness and film strength.
[0034]
There are roughly three methods for producing a hollow fiber membrane for blood treatment according to the present invention. (1) The dope solution is discharged from the outer cylinder of a double cylinder spinning nozzle, and a mixed solution in which a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is dissolved in a mixed solvent of a non-solvent and a good solvent from the inner cylinder of the spinning nozzle. A method of producing a hollow fiber membrane by discharging and subsequently solidifying, or (2) discharging the dope solution from the outer cylinder of a triple cylinder nozzle, and polyalkylene oxide-polysulfone copolymer from an intermediate cylinder A hollow fiber membrane is formed by discharging a polymer solution containing the polymer, and further discharging a solvent having a coagulation action from the inner cylinder to the polymer of the dope solution and the polymer containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, followed by coagulation. Method of manufacturing, that is, simultaneously forming a hollow fiber base membrane, and attaching a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer to the inner surface of the hollow fiber base membrane , A method for forming a diffuse layer mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, and (3) discharging the dope solution from the outer cylinder of the double cylindrical nozzle, By discharging a solution composed of a good solvent and solidifying it to form a hollow fiber base film, the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer solution is brought into contact with the inner surface of the obtained hollow fiber base film. , A method for producing a hollow fiber membrane for blood treatment of the present invention by forming a diffuse layer mainly comprising a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer on the inner surface, that is, forming a hollow fiber membrane as a base membrane Then, a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is adhered to the inner surface on the blood contact surface side of the hollow fiber substrate membrane to form a diffuse layer.
[0035]
In the production method (1), the dope solution is discharged from the outer cylinder as a spinning solution. A solution containing a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is discharged from the inner cylinder of the spinning nozzle. The solvent used for the solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is a mixed solvent obtained by adding a non-solvent to the solvent of the dope solution used for the outer cylinder. Examples of the non-solvent include water, isopropyl alcohol, ethanol, propylpropylene glycol, and tetraethylene glycol. Among these, water is preferable. In addition, the mixing ratio of good solvent and non-solvent in this mixed solvent is the largest factor that determines the average pore size of the hollow fiber membrane. In hollow fiber membranes composed mainly of polysulfone polymers, the proportion of water that is generally non-solvent is increased. When this is done, the average pore diameter of the dense layer tends to decrease. The mixing composition ratio of the good solvent and the non-solvent in the present invention is preferably 5/95 to 65/35, more preferably 10/90 to 55/45, in terms of the volume ratio of the good solvent to the non-solvent (good solvent / non-solvent). It is.
[0036]
As in the manufacturing method of (1), the hollow fiber membrane formed by simultaneously flowing and coagulating each polymer solution from the outer cylinder and the inner cylinder has an inner surface on the blood contact surface side of the hollow fiber membrane. Although it is feared that the diffuse layer containing polyalkylene oxide-polysulfone copolymer as a main component may be peeled off or eluted by post-treatment, etc. Entanglement between polymer molecular chains occurs at the interface between the solution and the inner cylinder solution, and peeling of the diffuse layer composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer and elution of the copolymer are hardly caused by post-treatment.
[0037]
In addition, the concentration in the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer solution discharged from the inner cylinder of the nozzle, which is an important factor for determining the thickness of the diffuse layer formed on the inner surface of the hollow fiber membrane of the present invention, It is about 0.01 to 15 wt%, more preferably about 0.05 to 5 wt%. By discharging the polymer solution of this concentration from the inner cylinder, a diffuse layer mainly composed of a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer can be uniformly formed on the inner surface on the blood contact surface side of the hollow fiber membrane. Can be improved. Furthermore, since the solution has a low viscosity at the above concentration, diffusion of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer to the outer cylinder solution side is promoted, and the opening is not greatly changed without changing the pore diameter in the vicinity of the inner surface of the hollow fiber membrane. It becomes possible to cover the hole surface uniformly.
[0038]
As in the production method (2), the hollow fiber membrane of the present invention can also be produced using a triple cylindrical nozzle. The dope solution is discharged from the outer cylinder of the triple cylinder nozzle, the solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is discharged from the intermediate cylinder, and the polysulfone-based polymer and the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer are further discharged from the inner cylinder. A solvent having a coagulation action is discharged onto the polymer to produce a hollow fiber membrane for blood treatment.
[0039]
Examples of the solvent of the solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer discharged from the intermediate cylinder include solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethylsulfoxide. Of these, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone are preferred. These solvents do not need to be used alone, but two or more kinds of solvents are mixed for the purpose of adjusting the solubility, viscosity, or controlling the membrane performance in the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer. It can also be used. The weight ratio of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer (polyalkylene oxide-polysulfone copolymer / solvent) to the solvent at this time is 0.01 / 99.99 to 20/80, more preferably 0.05 / 99.95 to 10/90.
[0040]
A mixed solvent of a good solvent and a non-solvent is discharged from the inner cylinder. As the good solvent, solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethylsulfoxide are preferably used, among which N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone is preferred. Further, these solvents do not need to be used alone, and two or more kinds of solvents can be mixed and used for the purpose of controlling the film performance. Examples of the non-solvent include water, isopropyl alcohol, ethanol, propylpropylene glycol, and tetraethylene glycol, with water being preferred. The mixing ratio of the good solvent to the non-solvent in the mixed solvent is the largest factor for determining the average pore size of the base film, and the weight ratio of the good solvent (good solvent / non-solvent) to the non-solvent is 5 / It is 95-65 / 35, More preferably, it is 10 / 90-55 / 45.
[0041]
The hollow fiber membrane spun as described above is coagulated in a coagulation bath, washed and dried to form a hollow fiber membrane for blood treatment according to the present invention. In order to further improve the hydrophilicity of the blood contact surface of the hollow fiber membrane, post-treatment with high-temperature steam or the like is also effective. The composition of the coagulation bath is preferably a non-solvent water, but a good solvent such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylsulfoxide is used. May be included. These good solvents do not need to be used alone, and two or more kinds of good solvents can be mixed with water for the purpose of controlling the coagulation property with respect to the polymer or the membrane performance. Furthermore, it is also possible to add a non-solvent such as alcohols such as isopropyl alcohol and ethanol, and the type and amount of addition may be appropriately selected and adjusted according to the performance of the hollow fiber membrane. Moreover, the temperature of a coagulation bath is important at the point which influences the hollow fiber membrane performance largely, and 20 to 90 degreeC is preferable, More preferably, it is 50 to 90 degreeC. By coagulating at such a high coagulation bath temperature, the segment derived from the polyalkylene oxide polymer, which is a hydrophilic component, is preferentially surface-oriented to be unevenly distributed on the blood contact surface to form a thicker diffuse layer. Is possible.
[0042]
The hollow fiber base material membrane produced by the method (3) can be formed by a method almost the same as the method (1) except for the solution composition of the inner cylinder during spinning. In this case, the solution discharged from the inner cylinder during spinning may be the same solvent as the mixed solvent of the good solvent and the non-solvent used in the inner cylinder described in the production method using the triple cylindrical nozzle in (2). A hollow fiber membrane as a base membrane is formed, and after drying, a solution containing a polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is brought into contact with the inner surface on the blood contact surface side of the hollow fiber base membrane to form a poly A diffuse layer mainly composed of an alkylene oxide-polysulfone copolymer is formed. The solvent used for the solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer used here is a mixed solvent of a good solvent and a non-solvent.
[0043]
As the composition, the volume ratio of the good solvent to the non-solvent (good solvent / non-solvent) is 5/95 to 65/35, more preferably 10/90 to 55/45. The concentration of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer in the solution is about 0.01 to 15 wt%, more preferably about 0.05 to 5 wt%.
[0044]
The method for bringing the solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer into contact with the blood contact surface side inner surface of the hollow fiber base membrane is not particularly limited, but after creating the blood treatment membrane module, the blood side of the module Pour a solution containing the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer in the direction from the inlet to the outlet, and then coagulate and fix the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer while substituting with water until there is no elution, and if necessary, perform drying. . In this case, in order to avoid as much as possible the peeling of the diffuse layer formed on the inner surface and the elution of the coagulated and fixed polyalkylene oxide-polysulfone copolymer, the solution is kept for a long time to the extent that the substrate film surface swells. Or the treatment temperature is higher than room temperature, preferably about 50 to 70 ° C.
[0045]
The hollow fiber membrane for blood treatment of the present invention can greatly reduce the elution amount of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer. Moreover, the hollow fiber membrane for blood treatment of the present invention can be used for the sulfur atom which is the membrane surface concentration index of the polyalkylene oxide repeating unit on the inner surface of the hollow fiber membrane even if the content of the polyalkylene oxide-polysulfone copolymer is low. The oxygen atom ratio [O] / [S] can be made sufficiently high. Therefore, platelets, endogenous coagulation system, complement system, kinin system activity due to contact with blood is extremely low, not only good blood compatibility, but also less plasma protein adhesion during blood processing, for example, It is possible to suppress a change in permeability over time as a blood treatment membrane during dialysis.
[0046]
【Example】
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
<Various evaluation methods>
Method for measuring weight average molecular weight
GPC columns KD-806M, KD-803, and KD-802 (all manufactured by Showdex) were connected to a measuring device (System 21 manufactured by Shodex), dimethylacetamide (hereinafter, DMAc) as a developing solution, column temperature 50 Measure at a flow rate of 1 ml / min at ° C. The converted molecular weight is calculated using a polystyrene standard sample (TSK STANDARD POLYSTYRENE manufactured by Tosoh Corporation).
[0047]
XPS measurement method
The hollow fiber membranes were cut open, the inside was taken out, and several were arranged so as to enter the measurement visual field, and these were measured with an XPS (Physical Electronics, Inc. PHI-5400) apparatus under the following conditions.
Excitation source MgKα (15 kV / 26.7 mA), analysis area 3.5 mm × 1 mm, uptake region is Survey Scan (for qualitative analysis) 1100 to 0 eV, Narrow Scan (for quantitative analysis, for chemical analysis) Cls, Ols, S2p, N1s, Pass Energy is Survey Scan: 178.9 eV, NarrowScan: 35.75 eV. The element concentration was determined from the area intensity of the obtained Scan Scan spectrum using the library relative sensitivity coefficient of the apparatus, and quantitatively calculated. The relative sensitivity coefficients used are Cls: 0.296, Ols: 0.711, S2p: 0.666, N1s: 0.477.
[0048]
Measurement of diffuse layer
After lyophilizing the sample, RuO₄Dyeing and embedding in epoxy resin. Then, ultra-thin sections were prepared with Reicert ULTRACUT-N, and the ultra-thin sections on the mesh were again RuO.₄It dye | stained and it was set as the sample for observation. The observation was performed using an H-7100 manufactured by HITACHI at an acceleration voltage of 125 kV.
The thickness of the diffuse layer is measured by randomly selecting 15 thicknesses of the diffuse layer derived from the diffuse layer existing on the inner surface from the photograph obtained by measuring at a magnification of 100,000 to 200,000, and the average value thereof I asked for it. In addition, the part which the dyeing | staining layer interrupted was excluded.
[0049]
Measurement of the amount of eluate
1.5 g of hollow fiber membrane was put in 150 ml of distilled water and heated at 70 ° C. for 1 hour to prepare an extract. This extract was measured for UV absorbance at a wavelength of 220 to 350 nm (SHIMADZU UV-3100) using a blank test solution boiled and cooled as a control. The amount of eluate was determined at the highest absorbance value in the wavelength range of 220 to 350 nm.
[0050]
Test method for lactate dehydrogenase (LDH), which is an indicator of platelet activation, and protein adsorption
56 hollow fibers, effective length 15cm (membrane area 50mm²) 10 ml of physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Otsuka Raw Food Injection) is poured inside the hollow fiber and washed (hereinafter referred to as priming). Thereafter, heparinized blood is set in a 7 ml syringe pump, passed through the module at a flow rate of 1.2 ml / min, and then washed with 10 ml of the inside and 10 ml of the outside using the physiological saline. From the washed module, 28 LDHs, 23 adsorbed proteins, and a length of 14 cm are collected, and then cut into a sample for measurement.
A 0.5-volume Triton X-100 / PBS solution obtained by dissolving Triton X-100 (manufactured by Nacalai Tesque) in a phosphate buffer solution (PBS) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is placed in a Spitz tube for LDH measurement. 0.5 ml was added, 0.1 ml of the extract was collected over 60 minutes by ultrasonication, and 3 ml of LDH reaction reagent (LDH Monotest: Boehringer Manham) was reacted with this extract and immediately 0.5 ml was added. Aliquot and measure absorbance at 340 nm. The remaining solution was reacted at 37 ° C. for 1 hour, and then the absorbance at 340 nm was measured to determine the decrease in absorbance. Similarly, the absorbance of the membrane not reacted with blood was also measured, and Δ340 nm = (absorbance immediately after sample reaction− Absorbance after 60 minutes of sample)-(absorbance immediately after blank reaction-absorbance after 60 minutes of blank). Therefore, the larger the decrease rate, the higher the LDH activity.
2 ml of a 1% by volume SDS / PBS solution obtained by dissolving Sodium Lauryl Sulfate (SDS) (manufactured by Nacalai Tesque) in PBS is added to a bottle for measuring adsorbed protein, and stirred at room temperature for 4 hours. After filtration through a .45 μm filter, 0.2 ml is used as a test solution. 3 ml of Bicinchonic Acid (BCA) protein measuring reagent (BCA protein assay reagent A manufactured by PIERCE) was added to the test solution and reacted at 37 ° C. for 30 minutes, and then the absorbance at 562 nm was measured and blood was not reacted in the same manner. Also measure the absorbance of the membrane and subtract from the absorbance of the test solution. A calibration curve was prepared from the absorbance line of the standard protein, and the amount of adsorbed protein in the test solution was measured.
[0051]
Process for producing block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone polymer
[Production Example 1]
In a 1000 ml three-necked separable flask, 14.51 g of bisphenol A (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), 4,4'-dichlorodiphenylsulfone (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade) 25.56 g, carbonic acid 25.00 g of potassium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade), 50 ml of toluene (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 130 ml of N-methyl-2-pyrrolidone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), Under stirring, the atmosphere was replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was further maintained at 190 ° C. for 4 hours to synthesize a chloro polysulfone prepolymer at both ends. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 4.2 × 10³Met. 4-functional block derived from polyethylene glycol # 4000 (hydroxyl value 32 mg KOH / g, manufactured by Toho Chemical Industry Co., Ltd.) 144.14 g in a 1000 ml three-necked separable flask, and ethylenediamine successively added with propylene oxide and ethylene oxide 29.66 g of copolymer (manufactured by BASF, Tetronic 304 hydroxyl value 139 mg KOH / g), 222.03 g of potassium carbonate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade), 165 ml of toluene, and 390 ml of N-methyl-2-pyrrolidone were added and stirred. And replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3.5 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and then 10.90 g of 4,4′-difluorodiphenylsulfone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and held at 190 ° C. for 6 hours. Thus, a branched polyethylene oxide prepolymer was synthesized. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 2.7 × 10⁴Met. The branched polyethylene oxide prepolymer reaction mixture was added to the above-mentioned chloropolysulfone prepolymer reaction mixture at both ends, and kept at 190 ° C. for 8 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was slowly added dropwise to 8000 ml of distilled water with stirring to obtain a fibrous branched polyethylene oxide-polysulfone copolymer. The filtrate was poured into 4000 ml of distilled water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH of the mixture of filtrate and distilled water was 2, and the mixture was filtered and washed with water until the filtrate had a pH of 7. Further, after washing with 6000 ml of hot water at 95 ° C. for 3 hours, the product was filtered off, and the residue was washed with ethanol and vacuum dried at 50 ° C. to obtain a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone. The weight average molecular weight of the obtained copolymer was 7.1 × 10.⁴The polyalkylene oxide content was 75.4 wt%.
[0052]
[Production Example 2]
In a 1000 ml three-necked separable flask, 29.02 g of bisphenol A (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), 43.08 g of 4,4′-dichlorodiphenylsulfone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), carbonic acid Put 50.00 g of potassium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade), 50 ml of toluene (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 130 ml of N-methyl-2-pyrrolidone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), Under stirring, the atmosphere was replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was further maintained at 190 ° C. for 4 hours to synthesize a chloro polysulfone prepolymer at both ends. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 8.0 × 10³Met. 4-functional block derived from polyethylene glycol # 4000 (hydroxyl value 32 mg KOH / g, manufactured by Toho Chemical Industry Co., Ltd.) 129.86 g in a 1000 ml three-necked separable flask, and ethylenediamine successively added with propylene oxide and ethylene oxide A copolymer (manufactured by BASF, Tetronic 304 hydroxyl value 139 mg KOH / g) 26.72 g, potassium carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade) 200.00 g, toluene 150 ml, N-methyl-2-pyrrolidone 350 ml was added and stirred. And replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3.5 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and then 4.91 g of 4,4′-difluorodiphenylsulfone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and held at 190 ° C. for 6 hours. Thus, a branched polyethylene oxide prepolymer was synthesized. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 2.7 × 10⁴Met. The branched polyethylene oxide prepolymer reaction mixture was added to the above-mentioned chloropolysulfone prepolymer reaction mixture at both ends, and kept at 190 ° C. for 8 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was slowly added dropwise to 10,000 ml of distilled water with stirring to obtain a fibrous branched polyethylene oxide-polysulfone copolymer. The filtrate was poured into 5000 ml of distilled water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH of the mixture of filtrate and distilled water was 2, and the mixture was filtered and washed with water until the filtrate reached pH 7. Further, after washing with 6000 ml of a 40% ethanol aqueous solution at 70 ° C. for 3 hours, the product was filtered off, and the filtrate was washed with ethanol and vacuum dried at 50 ° C. to obtain a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone. Obtained. The weight average molecular weight of the obtained copolymer was 6.4 × 10⁴The polyalkylene oxide content was 64.2 wt%.
[0053]
[Production Example 3]
In a 1000 ml three-necked separable flask, 40.63 g of bisphenol A (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), 71.57 g of 4,4′-dichlorodiphenylsulfone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), carbonic acid 70.00 g of potassium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade), 70 ml of toluene (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 182 ml of N-methyl-2-pyrrolidone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd./special grade), Under stirring, the atmosphere was replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 190 ° C., toluene was distilled off, and the mixture was further maintained at 190 ° C. for 4 hours to synthesize a chloro polysulfone prepolymer at both ends. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 4.2 × 10³Met. A 4-functional block derived from a polyethylene glycol # 1000 (hydroxyl value 113 mg KOH / g, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) 70.24 g in a 1000 ml three-necked separable flask and ethylenediamine sequentially added with propylene oxide and ethylene oxide. Copolymer (manufactured by BASF, Tetronic 304 hydroxyl value 139 mgKOH / g) 50.99 g, potassium carbonate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd./special grade) 215.0 g, toluene 120 ml, N-methyl-2-pyrrolidone 290 ml were added and stirred. And replaced with nitrogen. The reaction mixture was maintained at 155 ° C. and toluene was refluxed for 3.5 hours, during which time azeotropic water was removed from the reaction mixture with a Dean stack trap. Subsequently, the temperature of the reaction mixture was raised to 175 ° C., toluene was distilled off, and then 8.6 g of 4,4′-difluorodiphenylsulfone (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and 3.5 ml at 175 ° C. A branched polyethylene oxide prepolymer was synthesized while maintaining the time. A sample was extracted from the reaction solution, and the weight average molecular weight of the polymer was measured. The weight average molecular weight is 8.0 × 10⁴Met. The branched polyethylene oxide prepolymer reaction mixture was added to the above-mentioned chloropolysulfone prepolymer reaction mixture at both terminals and held at 190 ° C. for 8 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was slowly added dropwise to 8000 ml of stirred distilled water to obtain a fibrous branched polyethylene oxide-polysulfone copolymer. The filtrate was poured into 4000 ml of distilled water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH of the mixture of filtrate and distilled water was 2, and the mixture was filtered and washed with water until the filtrate reached pH 7. Further, after washing with 6000 ml of hot water at 95 ° C. for 3 hours, the product was filtered off, and the residue was washed with ethanol and vacuum dried at 50 ° C. to obtain a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone. The weight average molecular weight of the obtained copolymer was 7.4 × 10.⁴The polyalkylene oxide content was 48.5 wt%.
[0054]
[Example 1]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (manufactured by Amoco Engineering Polymers: Udel P-1700: weight average molecular weight Mw = 77200) 18 parts by weight, obtained by the production method described in Production Example 1 A spinning dope comprising 5 parts by weight of a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone, 25 parts by weight of tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / First Grade), and 52 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent). Produced. This spinning dope is kept at 50 ° C., 50 parts by weight of water, 49.5 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent), and the branched polyethylene oxide and aroma obtained by the production method described in Production Example 1. Group polysulfone block copolymer 0.5 parts by weight as an inner cylinder liquid, extruded from a double nozzle, passed through a hood having an average temperature of 40 ° C. filled with water vapor, and 75 ° C. water provided 600 mm below And was wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, it was washed with hot water at 90 ° C. for 90 minutes, subsequently immersed in a 20% by weight glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C., and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1. TEM was observed for the obtained hollow fiber membrane according to the measurement method of the diffuse layer. The obtained TEM photograph is shown in FIG. In FIG. 1, the top is the inner surface of the hollow fiber, and the black portion of the inner surface is the diffuse layer.
[0055]
[Example 2]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Eudel P-1700) 18 parts by weight, tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / Class 1) 25 parts by weight, N-methyl A spinning stock solution comprising 57 parts by weight of 2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared. This spinning dope is maintained at 50 ° C., and 50 parts by weight of water, 49.5 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone, and a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone obtained by the production method described in Production Example 1 are used. 0.5 parts by weight of the polymer as an inner cylinder liquid was extruded from a double spinning nozzle, passed through a hood with an average temperature of 40 ° C. filled with water vapor, and immersed in 75 ° C. water provided 600 mm below, and 50 m / Winding was performed at a speed of min. Thereafter, it was washed with 90 ° C. hot water for 90 minutes, then immersed in a 20% by weight glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C. and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0056]
[Example 3]
A hollow fiber for evaluation was obtained in the same manner as in Example 2 except that the block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone in the inner cylinder liquid was changed to that obtained by the method of Production Example 2. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0057]
[Example 4]
A hollow fiber for evaluation was obtained in the same manner as in Example 2 except that the block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone in the inner cylinder liquid was changed to that obtained by the method of Production Example 3. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0058]
[Example 5]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Udel P-1700) 18 parts by weight, polyethylene glycol 600 (Sigma Aldrich / Class 1) 25 parts by weight, N-methyl A spinning stock solution comprising 57 parts by weight of 2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared. This spinning dope is maintained at 50 ° C., 50 parts by weight of water, 49.9 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent), and the branched polyethylene oxide obtained by the production method described in Production Example 1. An aromatic polysulfone block copolymer (0.1 part by weight) was extruded from a double nozzle as an inner cylinder liquid, passed through a hood having an average temperature of 40 ° C. filled with water vapor, and a temperature of 75 ° C. provided below 600 mm. It was immersed in water and wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, it was washed with 90 ° C. hot water for 90 minutes, then immersed in a 20% by weight glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C. and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1. TEM was observed for the obtained hollow fiber membrane according to the measurement method of the diffuse layer. The obtained TEM photograph is shown in FIG. In FIG. 2, the top is the inner surface of the hollow fiber, and the portion of the inner surface that appears black is the diffuse layer.
[0059]
[Example 6]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Eudel P-1700) 18 parts by weight, tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / Class 1) 25 parts by weight, N-methyl A spinning stock solution comprising 57 parts by weight of -2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared, and maintained at 50 ° C., from an outer cylinder of a triple spinning nozzle, aromatic polysulfone (manufactured by Amoco Performance Products: P-1700) ) 18 parts by weight, 5 parts by weight of a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone obtained by the method described in Production Example 1, 25 parts by weight of tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / First Grade), N-methyl- A solution consisting of 52 parts by weight of 2 pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared and kept at 50 ° C., and from the intermediate cylinder of the triple spinning nozzle, 50 weight of water , N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) 50 parts by weight as an inner cylinder liquid was simultaneously extruded from the inner cylinder of the triple spinning nozzle, passed through a hood with an average temperature of 40 ° C. filled with water vapor, 1100 mm It was immersed in 75 degreeC water provided below and wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, it was washed with 90 ° C. hot water for 90 minutes, then immersed in a 20% by weight glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C. and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0060]
[Example 7]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Eudel P-1700) 18 parts by weight, tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / Class 1) 25 parts by weight, N-methyl A spinning stock solution comprising 57 parts by weight of -2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared. This spinning stock solution was maintained at 50 ° C., and 50 parts by weight of water and 50 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) were used as inner cylinder liquids. It passed through a hood at a temperature of 40 ° C., immersed in water at 65 ° C. provided 600 mm below, and wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, it was washed with hot water at 90 ° C. for 90 minutes, then immersed in a 20 wt% aqueous glycerin solution for 1 hour at 60 ° C., and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber. Thereafter, a mini-module was prepared using the hollow fiber, and 70 parts by weight of water at 50 ° C., 29.7 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent), and the production example 1 were used. A mixed solution of 0.3 part by weight of a block copolymer of branched polyethylene oxide and aromatic polysulfone obtained by the method was sufficiently injected and primed inside the hollow fiber, then washed with water and dried to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0061]
[Comparative Example 1]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Udel P-1700) 18 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 7 parts by weight, N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagents) ) A uniform spinning dope consisting of 76 parts by weight was prepared. This spinning stock solution was maintained at 50 ° C., and 50 parts by weight of water and 50 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) were used as inner cylinder liquids. It passed through a hood having a temperature of 40 ° C., immersed in water at 55 ° C. provided 600 mm below, and wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, it was washed with 90 ° C. hot water for 90 minutes, then immersed in a 20% by weight glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C. and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0062]
[Comparative Example 2]
Aromatic polysulfone having a repeating unit represented by the formula (1) (Amoco Engineering Polymers Co., Ltd .: Eudel P-1700) 18 parts by weight, tetraethylene glycol (Wako Pure Chemicals / Class 1) 25 parts by weight, N-methyl A uniform spinning dope comprising 57 parts by weight of 2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) was prepared. This spinning stock solution was maintained at 50 ° C., and 50 parts by weight of water and 50 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone (Tokyo Kasei / reagent) were used as inner cylinder liquids. It passed through a hood having a temperature of 40 ° C., immersed in water at 75 ° C. provided 600 mm below, and wound up at a speed of 50 m / min. Thereafter, the substrate was washed with hot water at 90 ° C. for 90 minutes, subsequently immersed in a 20 wt% glycerin aqueous solution for 1 hour at 60 ° C., and dried at 70 ° C. to obtain a hollow fiber for evaluation. The evaluation results of the obtained hollow fiber membrane are shown in Table 1.
[0063]
[Table 1]

[0064]
[Effect of the present invention]
In the hollow fiber membrane of the present invention, elution is suppressed by holding or unevenly distributing a copolymer consisting of a polyalkylene oxide polymer and a polysulfone polymer on the inner surface of the membrane, and the hollow fiber membrane. Excellent biocompatibility can be imparted by suppressing the adsorption of protein components to the inner surface and the interaction with blood components.
By modifying the inner surface of the hollow fiber membrane, the adsorption of protein components on the inner surface of the hollow fiber membrane or the interaction of blood components on the hollow fiber membrane surface is suppressed, such as hemodialysis and blood filtration. The present invention relates to a blood treatment membrane suitable for blood purification and a method for producing the same.
[Brief description of the drawings]
1 is a TEM photograph of a diffuse layer present on the inner surface of a hollow fiber of Example 1. FIG.
2 is a TEM photograph of a diffuse layer present on the inner surface of the hollow fiber of Example 5. FIG.

Claims (9)

繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーからなる中空糸基材膜、または繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有する中空糸基材膜、または繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有する中空糸基材膜、の内表面に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が下記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を主成分とする、厚みが５ｎｍ〜３０ｎｍである散漫層を有することを特徴とする血液処理用中空糸膜。

A hollow fiber base film made of a polysulfone-based polymer whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5), or a polysulfone-based whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5) In addition to the polymer, a copolymer composed of a segment derived from a polyalkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5) is 0.01 wt% or more and 50 wt%. In addition to the hollow fiber base membrane containing less than% or the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the following formulas (1) to (5), the segment derived from polyvinylpyrrolidone and / or polyvinylpyrrolidone and the repeating unit are A copolymer comprising a segment derived from a polysulfone-based polymer which is any one of the following formulas (1) to (5) is represented by 0. Hollow fiber substrate film contains less than 01Wt% or more 50 wt%, on the inner surface of the polyalkylene oxide-based polymers derived segment and the repeating unit is represented by the following formula (1) to from polysulfone polymer is either formula (5) A hollow fiber membrane for blood treatment, comprising a diffuse layer having a thickness of 5 nm to 30 nm, the main component of which is a copolymer consisting of the above segments.

ポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量が２０００以上１０００００以下であることを特徴とする請求項１に記載の血液処理用中空糸膜。  2. The hollow fiber membrane for blood treatment according to claim 1, wherein the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer is 2000 or more and 100,000 or less. ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量が２０００以上８００００以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の血液処理用中空糸膜。  The hollow fiber membrane for blood treatment according to claim 1 or 2, wherein the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer is 2000 or more and 80000 or less. ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントを形成するポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量とポリスルホン系ポリマー由来のセグメントを形成するポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量の比（ポリアルキレンオキサイド系ポリマーの重量平均分子量／ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量）が１〜１０であること特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。  Ratio of the weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer forming the segment derived from the polyalkylene oxide polymer to the weight average molecular weight of the polysulfone polymer forming the segment derived from the polysulfone polymer (weight average molecular weight of the polyalkylene oxide polymer / The hollow fiber membrane for blood treatment according to any one of claims 1 to 3, wherein the polysulfone polymer has a weight average molecular weight) of 1 to 10. 中空糸基材膜の主成分であるポリスルホン系ポリマーの繰返し構造単位と、散漫層の主成分である共重合体の構成成分であるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントの繰返し構造単位が同じであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。  The repeating structural unit of the polysulfone polymer that is the main component of the hollow fiber base membrane is the same as the repeating structural unit of the segment derived from the polysulfone polymer that is a constituent component of the copolymer that is the main component of the diffuse layer. The hollow fiber membrane for blood treatment according to any one of claims 1 to 4. 散漫層及び／または中空糸基材膜のポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体が、ポリエチレンオキサイド由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。A copolymer comprising a segment derived from a polyalkylene oxide polymer of a diffusion layer and / or a hollow fiber substrate membrane and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5). any of claims 1-5, characterized in that segments and repeating units derived from polyethylene oxide is a copolymer consisting of segments derived from a polysulfone-based polymer is any one of the formulas (1) to (5) A hollow fiber membrane for blood treatment according to claim 1. 繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を２重円筒紡口の外筒より吐出させ、紡口の内筒からポリスルホン系ポリマーに対して凝固作用を有する溶液を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて紡糸する乾湿式紡糸法によって中空糸を形成させた後、該中空糸基材膜の内表面にアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体を含む溶液を接触させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。In addition to the polysulfone polymer solution in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), or the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), Polymer solution containing 0.01 wt% or more and less than 50 wt% of a copolymer comprising a segment derived from an alkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is represented by any one of formulas (1) to (5) In addition to the polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), the segment derived from polyvinylpyrrolidone and / or polyvinylpyrrolidone and the repeating unit are represented by the above formulas (1) to (5). ) 0.01% by weight or more of a copolymer composed of a segment derived from a polysulfone polymer Polymer solution containing less than 0 wt% causes the discharged from the outer cylinder of the double cylinder spinneret, by discharging a solution having a coagulation effect on the polysulfone-based polymer from the inner tube of the spinneret, the coagulation bath placed in the lower spinneret After forming a hollow fiber by a dry-wet spinning method in which the fiber is immersed in and spun into the polymer, a segment derived from an alkylene oxide polymer and a repeating unit are formed on the inner surface of the hollow fiber base film by the above formulas (1) to (5). A method for producing a hollow fiber membrane for blood treatment according to any one of claims 1 to 6 , wherein a solution containing a copolymer with a segment derived from a polysulfone-based polymer which is any of the above is brought into contact. 繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を２重円筒紡口の外筒より吐出し、紡口の内筒からアルキレンオキサイド系ポリマーと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーとの共重合体を含み、かつ上記ポリスルホン系ポリマーに対して凝固作用を有する溶液を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて中空糸を形成させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。In addition to the polysulfone polymer solution in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), or the polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), Polymer solution containing 0.01 wt% or more and less than 50 wt% of a copolymer comprising a segment derived from an alkylene oxide polymer and a segment derived from a polysulfone polymer whose repeating unit is represented by any one of formulas (1) to (5) In addition to the polysulfone polymer whose repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), the segment derived from polyvinylpyrrolidone and / or polyvinylpyrrolidone and the repeating unit are represented by the above formulas (1) to (5). ) 0.01% by weight or more of a copolymer composed of a segment derived from a polysulfone polymer Polymer solution containing less than 0 wt%, the discharge from the outer tube of the double cylindrical spinneret is either from the inner cylinder of the spinneret alkylene oxide polymer and repeating units the formula (1) to (5) A hollow fiber is formed by discharging a solution containing a copolymer with a polysulfone polymer and having a coagulation action on the polysulfone polymer and immersing the solution in a coagulation bath installed at the lower part of the spinning nozzle. The manufacturing method of the hollow fiber membrane for blood treatment in any one of Claims 1-6 . ３重円筒状紡口を用い、該３重円筒紡口の外筒から、繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、または繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマーの他に、ポリビニルピロリドンおよび／又はポリビニルピロリドン由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントからなる共重合体を０．０１ｗｔ％以上５０ｗｔ％未満含有するポリマー溶液、を吐出し、中間筒からアルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体を含むポリマー溶液を吐出し、更に内筒から前記繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー及び前記アルキレンオキサイド系ポリマー由来のセグメントと繰り返し単位が前記式（１）〜式（５）のいずれかであるポリスルホン系ポリマー由来のセグメントとの共重合体に対して凝固作用を有する溶剤を吐出させ、紡口下部に設置した凝固浴に浸漬させて中空糸を形成させることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜の製造方法。Using a triple cylindrical spinning nozzle, from the outer cylinder of the triple cylindrical spinning nozzle, the polysulfone-based polymer solution in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) , or the repeating unit is the formula ( In addition to the polysulfone polymer of any one of 1) to formula (5), the segment derived from the polyalkylene oxide polymer and the repeating unit are derived from the polysulfone polymer of any one of the above formulas (1) to (5) In addition to a polymer solution containing a copolymer consisting of a segment of 0.01 wt% or more and less than 50 wt%, or a polysulfone polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5), polyvinylpyrrolidone and / Or derived from a polysulfone-based polymer in which the segment derived from polyvinylpyrrolidone and the repeating unit are any one of the above formulas (1) to (5) A copolymer comprising segments discharging a polymer solution, containing less than 0.01 wt% or more 50 wt%, either from the intermediate cylinder alkylene oxide polymers derived segment and the repeating units are the formula (1) to (5) A polymer solution containing a copolymer with a segment derived from a polysulfone-based polymer is discharged, and the polysulfone-based polymer in which the repeating unit is any one of the above formulas (1) to (5) from an inner cylinder; A solvent having a coagulation action is discharged onto a copolymer of an alkylene oxide-based polymer-derived segment and a polysulfone-based polymer-derived segment whose repeating unit is one of the above formulas (1) to (5). serial to any one of claims 1 to 6, characterized in that to form a hollow fiber by immersing the installation the coagulation bath to the mouth lower Method for producing a blood treatment hollow fiber membrane.

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