JP4283894B2

JP4283894B2 - 抗不安剤組成物

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Publication number: JP4283894B2
Application number: JP51913398A
Authority: JP
Inventors: ガチャーユイ，イシュトヴァーン; クレボヴィツ，イムレ; ブダイ，ゾルターン; ルカーチュ，ヂュラ; ボイティ，エルジェーベトカウフマンネー; シュチュミトゥト，エーヴァ; ヂェルチアーン，イシュトヴァーン; ゴルゾー，アンドラーシュビルケイ; ブラシュコー，ガーボル; アベルマン，ミクローシュ; ネメシュ，カタリンバログネー; グレーザール，ヂュラ; エヂェド，アンドラーシュ
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2017-10-16
Also published as: WO1998017230A3; HUP9602868A2; SK49299A3; HK1029782A1; EP0973725B1; AU4879497A; KR100581451B1; EP0973725A2; KR20000049186A; UA64728C2; CA2269217C; DE69713524D1; SK284362B6; HU9602868D0; CZ297067B6; RU2199523C2; HUP9602868A3; WO1998017230A2; CZ137699A3; HU226061B1

Description

発明の技術分野
本発明は、新規な１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン誘導体、その製法及び製薬学的活性成分としてのその化合物の用途に関する。
発明の背景技術
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンは、非ベンゾジアゼピンタイプの潜在的な抗不安剤化合物であることは知られている。（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−ヘミフマレートのＩＮＮは、デラムシクラン（deramciclane）である（ハンガリー特許第１７９、１６４号）。
発明の概要
本発明の目的は、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンと同様の構造を有するが、そのリセプタプロフィール、作用機構及び抗不安剤の動物テストモデルで異なる、新規な１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン誘導体を提供することである。
上記の目的は、本発明の新規な化合物により達成される。
本発明の態様によると、式（Ｉ）の新規な化合物及びその製薬上許容される酸付加塩が提供される。
本発明の更なる態様によると、式（Ｉ）

の新規な化合物及び製薬上許容される酸付加塩の製法が提供される。
本発明の他の態様によると、活性成分として、式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩を含有する製薬学的組成物が提供される。
更に本発明の他の態様によると、上記の製薬学的組成物の製法が提供される。
本発明の更なる他の態様によると、特に抗不安剤効果を有する、製薬学的組成物の活性成分としての、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩の用途が提供される。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、有用な抗不安剤の特性を有する。
式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体或いは光学的活性形で存在し得る。本発明は、ラセミ体及び光学的活性形の両方を含むものである。
従って、本発明の特別に好適な特性によると、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩が提供される。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、抗不安症の治療の必要な患者に、式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩の製薬学的に活性な量を投与することにより、抗不安症治療に用いることができる。この治療に、活性成分として、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその塩を用いることが好適である。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、無機酸或いは有機酸と一緒に形成される塩である。塩形成のために、例えば塩化水素酸、臭化水素酸のような水素ハライド；或いは硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、タルタル酸、琥珀酸、メタン硫酸、ｐ−トルエン硫酸等を用いることができる。フマル酸と形成した塩は、特に有利であることが証明された。
本発明の方法によると、式（Ｉ）

の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩が、
ａ）式（II）

の化合物を脱メチル化せしめ、或いは、
ｂ）一般式（III）

（式中、Ｒは、保護基である）
の化合物から保護基を除去し、そして、所望により、得られた式（Ｉ）のラセミ体化合物を、光学的活性の異性体に分割し、そして、所望により、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される酸付加塩に変換し、或いは塩から塩基を遊離することにより製造される。
工程ａ）に従って、脱メチル化は、式（II）の化合物を、一般式（IV）

（式中、Ｒ¹はアルキル或いはアリール基で、Hlgはハロゲンを示す）
の化合物と反応せしめ、そして、得られた一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ¹は上記の通りである。）
の化合物を、塩基で処理することにより、好適に行われる。
一般式（IV）の出発物質において、Ｒ¹は、好適には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖或いは分枝鎖の低級アルキル基、或いは任意に置換されたフェニル基である。Ｒ¹がメチル、エチル或いはフェニルである一般式（IV）の化合物、特に好ましくはエチルクロロフォルメートを用いることが好適である。
式（II）の化合物と一般式（IV）のクロロフォルメートとの反応は、有機溶媒中で行うことができる。反応媒体としては、好適には、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）を用いることができる。その反応は、加熱下で、好適には８０℃〜１１０℃で行われ、特に８０〜８５℃で行われる。好適には、一般式（IV）のハロゲノフォルメート−好適には、クロロフォルメートを２〜４モル過剰に用いて、行うことができる。反応時間は、数時間、好適には、４〜８時間である。
式（II）と式（IV）の化合物の間の反応により、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ¹は上記の通りである）の化合物が生成される。反応が完結されると、反応混合物を、好適には蒸発せしめ、一般式（Ｖ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物に単離することなく、変換せしめることにより、反応混合物を仕上げる。
一般式（Ｖ）の化合物を、塩基で処理する。この目的のために、好適には、水酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウム或いは水酸化カリウム）を用いることができる。反応は、溶媒中で行われる。反応媒体として、脂肪族アルカノール（例えばメタノール、エタノール等）を用いることができる。好適には、媒体としてエタノール中で行うことができる。反応は、加熱下で、好適には環流下で行う。反応時間は１０〜２０時間である。
反応混合物は、既知の方法で生成される。好適には、▲濾▼過により沈殿した無機塩を除去し、溶媒を蒸発せしめ、その残渣を有機溶媒（例えばジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素）中に溶解し、水で有機溶液を抽出し、水性抽出液を蒸発せしめ、真空中で残渣を分別することにより行うことができる。
本発明の製法の工程ｂ）によると、保護基が一般式（III）の化合物から除去される。保護基Ｒは、任意に置換されたベンジル基、特にベンジル基であり得る。
ベンジル基は、既知の方法で触媒性の水素添加により除去される。触媒としては、好適にはパラジウム或いは白金を適用し、好適には、チャコール（炭）上のパラジウムの形状で適用する。水素添加は、加熱下、好適には、４０〜８０℃で行われる。還元は、１〜５０気圧の圧力下で、好適には、５〜１０気圧下で行われる。水素添加は、溶媒中、好適には、低級アルカノール中、特に媒体としてエタノール中で行われる。
反応混合物を既知の方法で仕上げられる。触媒を▲濾▼別し、▲濾▼液を蒸発せしめることにより、行われる。
式（Ｉ）のラセミ体化合物は、光学的活性異性体に分割できる。分割は、既知の方法で行える。従って、式（Ｉ）のラセミ体を、光学的活性の酸（例えば光学的活性タルタル酸、ジートルオイルタルタル酸、カンフェンスルフォン酸等）と反応させて、分別された結晶化により形成されたジアステレオマー塩を分離し、塩基（例えば水酸化アルカリ）で処理することによって、塩から式（Ｉ）の光学的活性の塩基を遊離化することにより、分割を行うことができる。物理的な分割（例えばキラルカラム）が同様に適用できる。
式（Ｉ）の化合物を、既知の方法により、製薬上許容される酸付加塩に変換できる。式（Ｉ）の化合物を、媒体として適当な溶媒中において、相当する酸と反応させて、その上に、塩を沈殿化させる。
本発明の好適な具体例によると、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン及びその製薬上許容される酸付加塩は、
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンを脱メチル化するか、或いは、
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンからベンジル基を除去するか、或いは、
ｃ）式（Ｉ）のラセミ体（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンを光学的活性異性体に分割することにより；そして、所望により、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンをその製薬上許容される酸付加塩に変換するか、或いは、塩から塩基を遊離することにより製造できる。
式（II）の出発物質は、ハンガリー特許第１７９，１６４号明細書或いはハンガリー特許出願公開第５９９７／９０号（Ｔ／６０９９６）明細書に記載のように、製造できる。
一般式（III）の出発物質は、フェニル−ボルネオールを、一般式（VI）

（式中、Ｒ¹は上記の通りであり、Hlgは、ハロゲンである）
のアミンと反応せしめることにより製造できる。
従って、例えば式（III）（但し、Ｒ¹はベンジルである）の出発物質は、フェニルボルネオールを、ベンジル−メチルアミノ−エチルクロライドと反応せしめることにより製造され得る。
一般式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手でき、或いは既知の方法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、有用な抗不安剤効果を示す。その治療的な効果は、次のテストにより示され得る。
次の化合物が、テストシステムに用いられた。
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマレート（化合物Ａ）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマレート（化合物Ｂ）
２つの化合物のリセプタプロフィールは、著しく異なる（表II）。
5-HTリセプタの間で、化合物Ａは２Ｃのみに結合するが、化合物Ｂは、２Ｃで選択的でなく、更に、２つの化合物は、他のリセプタの母集団に対して異なる親和性を有し、例えば化合物Ｂはシグマリセプタで著しい結合性を有するが、化合物Ａはそうではない。
２つの化合物の抗不安剤プロフィールも明らかに異なる。化合物Ａは、高架迷路テストで効果的であるが、驚くべきことに、化合物Ｂは何ら効果を示さない。更に、化合物Ｂは、ラットモデルで、ｍＣＰＰ誘導不安症で著しく拮抗作用を有するが、化合物Ａは、３．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与、（表III）まで完全に効果がなかった。これらの差異は、予想できないものであった。
更に、差異は、化合物のセダト−ハイプノテック（sedato-hypnotic）副作用のテストでも見られた。化合物Ａは、高い投与量で突発性運動活性を抑制するだけだが、化合物Ｂと比較して、より低い程度までヘキソバルビタール誘導ナルコシスを増強した。（表IV）
方法
リセプタ結合アッセイ
１２０〜２００ｇの雄ウィスタラットの異なる脳領域を、結合研究がブタの脈絡膜叢上で行われる5-HT_2Cリセプタを除く、リセプタ結合アッセイのために用いた。隔膜区分のたんぱく質含有量は、ローウリィ（Lowry）記載[Lowry,O.H.,Rosebrough, M.J.,Farr,A.L.and Randall,R.Y.;J.Biol.Chem.,193:265〜275,1951]のようにして、測定された。その結果は、表Ｉに概要される。

高架迷路
高架迷路は、クロス形状に配置された同じサイズ（５０×１５ｃｍ）の２つの開いたアーム及び２つの４０ｃｍ壁で閉じられたアームより成る。同じタイプのアームが、各々向かい合っている。４つのアームの接合点が中央の平方領域（１５×１５ｃｍ）を形成する。装置は、床から５０ｃｍの高さに持ち上げられ、木製材料で作られ、上から薄暗いライトで照らされる。
体重２２０〜２６０ｇの雄のスプラグ−ダウレイラットを、テストの６０分前に、テスト化合物或いは参照化合物で処置した。これらを、中央の平方領域の上に置き、５分間テストを行った。次のパラメータが決定された。
＊開かれたアーム中で過ごした時間
＊閉じたアーム中で過ごした時間
＊開かれたアーム中に入るものの数
＊閉じたアーム中に入るものの数
化合物は、対照動物に比較して、開いたアーム中で過ごした時間或いは開いたアームに入ったものの数のどちらかに著しい増加が見られた場合に効果的と考える。最小効果投与量（ＭＥＤ）は、検査された各化合物について開いたアームで過ごした時間に基づいて測定された（表II）[Pelow et al.,J.Neurosci.Methods,14; 149〜169,1985]
ｍＣＰＰ誘導不安症
テストを、ケネット[Kennett,G.A.,Whitton,P.,Shah,K.and Curzon,G.Eur.J.Pharmacol.,164:445〜454, 1989.]に従って、体重１６０〜２２０ｇの雄のウィスターラットについて行った。動物は、テスト化合物或いはベヒクラム（０．４％メチルセルロース溶液）のどちらかで処置した。２０分後に、ｍＣＰＰ（ｍ−クロロフェニル−ピペラジン）或いは生理的食塩水かのどちらかを、皮下に投与した。動物を更に、２０分間、暗所に保持し、次に、明−暗の装置（Omnitech.Digiscan,Model RXYZCM16）中に置き、５分間運動活性を記録した。テストボックスは、同じ大きさ（39×20×29cm）の１つの暗所と１つの明所とからなり、２つの個所の間には動物が自由に行き来できるよう、８×８のゲートがある。明所は、４０Ｗの赤色電球で、床から３０ｃｍ上から照らされた。運動活性は、赤外光ビーム（１６個の床上２ｃｍのビームと１６個の床上８ｃｍのビーム）を遮る回数として記録された。明所中を横切る回数は、ｍＣＰＰ誘導不安症への拮抗作用効果の測定値として考えた。データは、ドゥネト（Dunnet）のｔ−テストによる１つの方法ＡＮＯＶＡにより統計的に分析された。２つの化合物についてのＭＥＤ値が、表IIIに示される。

突発性の運動活性の抑制性
突発性運動活性を、前に記載したような方法[Borsy et al.,Arch. Int.Pharmacodyn.124:1-,1960]で、各個所で、１０ボックス装置[Dews]３−３マウスで測定した。マウスを、テストの６０分前に、テスト化合物或いはベヒクラムのどちらかで処置した。赤外光ビームを遮る回数を数えた。ID₅₀値は、線形回帰分析により計算した（表IV）。
ヘキソバルビタール誘導ナルコシスの相乗作用
体重２０〜２５ｇの雄ＮＭＲＩマウスを、４０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）ヘキソバルビタールの静脈注射の６０分前に、テスト化合物或いはベヒクラムのどちらかで、２０ｍｌ／ｋｇの容量で処置した。眠っている動物を、平面上に左横向きに寝かせ、そして正確な眠っている時間と目覚めている時間を記録した。動物は、横にころがっている場合には目覚めているものとした。
眠っている時間が、対照群の平均の２．５倍である場合、相乗作用の判定基準（カットアップ法）として考えた。結果は、対照値と比較したパーセントの増加値として示された。
ED₅₀値は、リッチフィールド−ウィルコソン（Litchfield-Wilcoxon）による投与量応答曲線から計算した。ED₅₀値は、表IVに示される。

概略すると、示される結果から、化合物Ａがリセプタプロフィール（作用の機構）及び不安症の動物モデルの両方において、参照物質とされた化合物Ｂとは著しく異なることは明らかである。記載の化合物Ａのこれらの効果は、化合物Ｂの効果とは明らかに異なり、２つの化合物の間の類似点を考慮しても驚くべきものである。
本発明によると、活性成分として、式（Ｉ）の化合物或いはその製薬上許容される酸付加塩を含有する製薬学的な組成物を提供する。活性成分として、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン或いはその製薬上許容される酸付加塩、特に、そのフマル酸塩を用いることが好適である。
本発明の製薬学的な組成物は、経口的（例えば錠剤、被覆錠剤、硬質或いは軟質のゼラチンカプセル、溶液、懸濁物、シロップ）、非経口的（例えば皮下注射、筋肉注射或いは静脈注射）；直腸的（例えば坐薬）或いは鼻腔内（例えばスプレイ、エアロゾル）投与に適するものである。活性成分は瞬間的に遊離され、それにより、作用期間は活性成分自体の期間により決められる。持続放出性組成物は、作用期間が製薬学的な組成物の形状及び成分により影響される場合、製造され得る。
本発明の製薬学的な組成物は、製薬学工業の通常の方法により製造できる。
錠剤或いはカプセルは、充填剤として、種々のタイプのラクトース（モノハイドライト、無水塩、乾燥物）、マンニトール或いはセルロース（乾燥物、微結晶質）を含有することができる。結合剤として、例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン（分子量は変わる）、種々のタイプのセルロースエーテル類（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等）、水和澱粉、種々の植物ガム（例えばアカシアガム、グアルガム等）が、水或いはＣ_1〜4の脂肪族アルコール或いはそれらの混合物で形成した溶液中で用いられる。崩壊剤として、例えば種々のタイプの澱粉（ポテト、とうもろこし、小麦澱粉）及び所謂、高度崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロース（商標：Ac-disol）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（Primojel,Ultraamilopektin, Explo-Tab）、ポリビニルピロリドン（商標：Poliplasdone）等を用いることができる。潤滑助剤としては、例えばアルカリ土類金属ステアレート（例えばマグネシウムステアレート、カルシウムステアレート）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、グリセリド（例えば、商標：Precirol,Cutina H）、パラフィン油、シリコン油、シリコン油エマルジョン、タルク或いはケイ酸を用いることができる。
錠剤化及びカプセル化は、乾式或いは湿式造粒方法により、或いは単純な粉末均一化法により、行われる。
持続放出性の固形の製薬学的な組成物は、適当な既知の方法により製造できる。従って、スケルトン錠剤は、遅延剤として、親水性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸誘導体）、多糖類（グアルガム、キサンタンガム）或いはそれらの混合物、或いは疎水性ポリマー（例えばエチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチラール等或いはその混合物）を用いることにより製造される。活性成分の溶解が、親水性と疎水性のポリマーの混合物、或いはポリマーと脂肪物質の混合物を用いることにより、遅延化させることができる。スケルトンタイプの錠剤は、多層錠剤の形状で製造でき、一方、活性成分は、異なる層中に埋められ、そして、この方法により、溶解プロフィールは、個々の活性成分の薬物動態学的特性に良好に調整できる。
式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩は、持続放出性被覆ペレットとして製造できる。このようなペレットは、各活性成分から或いは活性成分の混合物から別々に製造できる。ペレットは、球形押出形成法、ロト造粒法により、或いはプラシーボペレットに適用することにより、製造できる。ペレットは、回転或いは流動化の装置中で被覆することができる。被覆剤としては、有機溶媒（好適には、Ｃ_1〜3の脂肪族アルコール及び／或いはＣ_1〜2のポリ塩化炭化水素及び／或いはアセトン及び／或いは酢酸エチル）中の水−不溶性のポリマーの溶液或いは水性分散物を用いることができる。
本発明の活性成分は、浸透性或いは拡散−浸透性の組成物の形状に仕上げることができる。このような組成物は、活性成分と親水性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含有する錠剤を製造し、その錠剤を、半透過性（例えば酢酸セルロース）或いは透過性（例えばアミノメタアクリレートコポリマー）の薄膜層で、既知の方法により活性成分に対して被覆し、層中に、活性成分を浸透的に水性媒体中に押出すことができる通過路を開けることにより、製造できる。
持続放出性の組成物を適切に製造することにより、活性成分の設定遊離速度は、好適には試験管内で活性成分の少なくとも８０％が２〜２４時間以内で（薬局方に開示の方法により測定された）放出される程度の速度に調整できる。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、広い範囲の間を変化し、そして、ケースバイケースで、例えば患者の状態及び体重、病気の深刻度、投与ルート等を、考慮して決められる。日当り経口投与量は、一般的に約０．０１〜１．０ｍｇ／kgで、好適には０．０５〜０．５ｍｇ／kgである。
更に、本発明の詳細は、実施例中に見られるが、それは、実施例に保護範囲が限定されるものではない。
実施例１
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造
１５０mlの無水トルエン中に（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ジメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン５７．１４ｇ（０．１９モル）の溶液に、６１．８ｇ（０．５７モル）のエチルクロロフォルメートを、８０〜８５℃で１．５時間以内で滴加する。反応混合物を８０〜８５℃に６時間加熱し、そして２０℃に冷却し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。
このようにして得た油状産物（５８．５ｇ）を、６０mlのエタノール中に溶解し、その溶液を、５０℃で、７２．５ｇ（１．２９モル）の水酸化カリウムと２７０mlの９６％エタノールの溶液に滴加する。反応混合物を２０時間環流処理する。沈殿した生成物を２０℃で▲濾▼過し、▲濾▼液を蒸発させる。残渣油を１００mlのジクロロエタノール中に溶解し、溶液を水で抽出し、乾燥し、そして蒸発せしめる。残渣を真空中で分別する。このようにして２７．０９ｇの所望の化合物が、黄色油の形状で得られ、収率４９．６％、沸点１３０℃／２５Ｐａである。
ＨＮＭＲ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ0.60〜0.80[m,1H,Ｃ（6）−Ｈ（ax）];0.88〜0.90[ss,6H,2xCH₃];1.17[s,3H,-CH₃];1.00〜1.30[m,2H,C（5）-H（ax）,C（6）-H（eq）];1.53[s,1H,-NH];
1.6〜1.70[m,1H,C（5）-H（eq）];1.86[t,J=4.3,C（4）-H];2.00[d,1H,J=13.8,C（3）-H（ax）];2.25[dt,1H,J=13.3 J=3.9,C（3）-H（eq）];2.42[s,3H,-N-CH₃];2.50〜2.75[m,2H,-N-CH₂-];2.80〜2.90[m,1H-O-CH₂（1）];3.25〜3.35[m,1H,O-CH₂（2）-1];7.20〜7.40[m,4H,Ph-H];7.55[d,1H,J=7.5,Ph-H].
フマル酸塩は、１１．５ｇ（０．０４モル）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンを、４．６４ｇ（０．０４モル）のフマル酸と５０mlの無水エタノールの沸騰溶液に添加することにより製造される。沈殿結晶質生成物を▲濾▼過し、エタノールで洗浄し乾燥する。得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１／１）は、１７８〜１８０℃で溶解する。
C₂₃H₃₃NO₅（403.52）の分析値

実施例２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造
２．０ｇ（８．６８ミリモル）の（−）−フェニル−ボルネオールを、トルエン中で沸点において、０．５３ｇ（１１ミリモル）の５０％ナトリウムハイドライドと反応せしめ、その後、３．９ｇ（９．８ミリモル）のベンジルメチルアミノエチルクロライドの４６．１６％トルエン溶液を、沸点で添加し、その反応混合物を３時間還流せしめる。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。残渣油（３．７ｇ）をカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製する。
このように、２．６ｇの所望の油状化合物が得られ、収率７９．５％である。
そのオキサレート（１／１）は、１９４〜１９６℃で（エタノールから）溶解する。
C₂₈H₃₇NO₅（467.59）の分析値

（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンの製造
０．４ｇ（１．０６ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−ベンジルメチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンに、エタノール中で、５％パラジウム−炭素の触媒の存在下で、６０℃、１０気圧下で６時間、水素添加する。反応混合物は、▲濾▼過し、そしてその▲濾▼液を蒸発せしめる。それにより、無色の油の形状で、０．２６ｇの所望の化合物が得られ、収率８５．２％である。フマル酸塩は、実施例１記載のように製造される。２−（Ｅ）−ブテンジオエート（１／１）は、１７９〜１８０℃で（エタノールから）溶解する。
C₂₃H₃₃NO₅（403.52）の分析値

実施例３
錠剤の製造
６重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマル酸塩を、９重量部のラクトースと３重量部の微結晶質セルロースと混合する。得られた粉末混合物を、０．５重量部のポリビニルピロリドンと４重量部のイオン交換水の溶液で、流動化スプレイ造粒装置で造粒する。乾燥した粒状物に、１．３重量部のカルボキシメチルセルロースと０．２重量部ステアリン酸マグネシウムを添加し、粒状物を、１．００mmの篩を通過させる。このようにして得られた粒状物を、ダイ（直径８mm）を用いて、回転錠剤化機で、平均重量２００ｍｇの錠剤に押圧する。このようにして、重量２００ｍｇ、６０ｍｇの活性成分含有の錠剤が得られる。
実施例４
薄膜カプセルの製造
実施例３により製造された粒状物を、硬質ゼラチンカプセルサイズｎｏ．２中に充填する。
実施例５
持続放出性錠剤の製造
１０重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマル酸塩、９重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ、クロルコン社（Clorcon Ltd.製））及び１０重量部のラクトースを混合する。粉末混合物を、０．４重量部のポリビニルピロリドンと４重量部のイソプロパノールの溶液により、渦巻き造粒装置中で造粒する。粒状物を乾燥し、その後、０．３重量部のタルクと０．３重量部のステアリン酸マグネシウムを添加する。粒状物を、篩（１．０mm）に通す。得られた粒状物を、レンチル形成ダイ（直径１０mm）を用いて、回転錠剤化機で重量３００ｍｇ、１００ｍｇの活性成分含有の錠剤に押圧する。
実施例６
坐薬の製造
７重量部の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）−２−フェニル−２−メチルアミノエトキシ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−フマル酸塩を、５３重量部の、５０℃で溶解した、ウィテップゾル（Witepsol）Ｓ５８坐薬基剤中に分散させる。液体の懸濁物を、坐薬の型に充填し、２５℃に冷却し固化し、坐薬を型から取り出す。こうして、重量６ｇで、２０ｍｇの活性成分含有の坐薬が得られる。

Claims

活性成分として、式（Ｉ）

の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩を、適当な不活性固体又は液体の担体又は助剤との混合物として含んでなる、抗不安剤組成物。
活性成分として、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-メチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はその製薬上許容される酸付加塩を含有する、請求項１に記載の抗不安剤組成物。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される酸付加塩が、
ａ）式（II）

の化合物を脱メチル化するか、又は
ｂ）一般式（III）

（式中、Ｒは保護基である）の化合物から前記保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を生成し、及び
所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される酸付加塩に変換することによって調製されたものである、請求項１に記載の抗不安剤組成物。
式（Ｉ）の化合物が、式（II）

の化合物を、一般式（IV）

（式中、Ｒ¹は、アルキル又はアリール基であり；Hlgは、ハロゲンである）の化合物と反応させ、得られた一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ¹は、上記の通りである）の化合物を塩基で処理することによって調製されたものである、請求項１に記載の抗不安剤組成物。
一般式（IV）の化合物が、一般式（IV）において、Ｒ¹が、メチル、エチル又はフェニルである化合物である、請求項４に記載の抗不安剤組成物。
一般式（Ｖ）の化合物を水酸化アルカリで処理する、請求項４に記載の抗不安剤組成物。
式（Ｉ）の化合物が、一般式（III）において、Ｒがベンジルである化合物からベンジル基を除去することによって調製されたものである、請求項３に記載の抗不安剤組成物。
触媒水素添加により、ベンジル基を除去する、請求項７に記載の抗不安剤組成物。
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-メチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はその製薬上許容される酸付加塩が、
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-ジメチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを脱メチル化するか、又は
ｂ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-ベンジルメチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタンからベンジル基を除去するか、又は
ｃ）式（Ｉ）

のラセミ体を光学的活性異性体に分割して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-メチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを生成し、及び
所望により、得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-メチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、その製薬上許容される酸付加塩に変換することによって調製されたものである、請求項２に記載の抗不安剤組成物。
請求項１に記載の抗不安剤組成物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される酸付加塩を、不活性な固体又は液体の製薬学的担体又は助剤と混合し、得られた混合物を、医学的な用途に適する剤形とする、抗不安剤組成物の製法。
請求項２に記載の抗不安剤組成物を製造する方法であって、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）-（−）-２-フェニル-２-メチルアミノエトキシ-１，７，７-トリメチル-ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はその製薬上許容される酸付加塩を、不活性な固体又は液体の製薬学的担体又は助剤と混合し、得られた混合物を、医学的な用途に適する剤形とする、抗不安剤組成物の製法。