JP4279871B2 - (2s,3as,7as)−1−[(s)−アラニル]−オクタヒドロ−1h−インドール−2−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 - Google Patents
(2s,3as,7as)−1−[(s)−アラニル]−オクタヒドロ−1h−インドール−2−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、水素原子または、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたはベンジル基を示し、R2は、アミン官能基のための保護基を示す。)
で示される化合物の合成方法、および、式(II):
その主な特性は、アンジオテンシンI変換酵素(またはキニナーゼII)を阻害するものであり、これは、一方で、デカペプチドアンジオテンシンIの、オクタペプチドアンジオテンシンII(血管収縮物質)への変換を阻止し、他方で、ブラジキニン(血管拡張物質)の不活性ペプチドへの分解を阻止する。
こうした2つの作用が、心臓血管疾患、より具体的には動脈性高血圧および心不全における、ペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
しかし、この方法には、商業的に入手できない(2S)−ジヒドロインドール−2−カルボン酸エステルを出発物質として使用することの欠点を有し、その製造は、インドール−2−カルボン酸から出発する、数個の合成ステップ(分割ステップを含む)を要する。
R1は、水素原子、または直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたはベンジル基を示し、R2は、アミン官能基のための保護基を示す。)
で示される化合物の合成方法に関し、式(III):
R1は、式(I)で定義した通りであり、R3は、アミン官能基のための保護基を示す。)
で示されるセリン化合物と反応させ、式(V):
R1およびR3は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、
そのアミン官能基の脱保護を、環化を行なう前に行い、続いて、脱水し、式(VI):
R1は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、これを式(VII)
R2は、式(I)で定義した通りである。)
で示されるアラニン化合物と、たとえば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中で、使用される式(V)の化合物の1モルあたり1〜1.2モルの量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび使用される式(V)の化合物の1モルあたり1〜1.2モルの量のトリエチルアミンの存在下で、および場合により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、20〜50℃の温度で反応させて、単離およびその後の再結晶後に、式(VIII):
R1およびR2は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、
これを、例えば、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルなどの触媒の存在下で、1〜30バール、好ましくは、1〜10バールの水素圧下で水素化し、場合による、酸官能基の脱保護または再保護後に、式(I)の化合物を得ることを特徴とする。
Xは、ハロゲン原子、−O−SO2CH3および
で示される化合物のいずれかとのカップリング反応に付し、光学的に純粋なペリンドプリルを得て、これを、所望であれば、tert−ブチルアミン塩などの薬理上許容される塩に変換する。
ステップA:ベンジル (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−3−(2−オキソシクロヘキシル)−プロパノアート
200gの1−(1−シクロヘキセン−1−イル)−ピロリジン、535gのベンジル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−3−ヨードプロパノアートおよび1.5リットルのアセトニトリルを、還流カラムを備えるリアクターに導入する。1時間還流し、その後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を蒸発除去し、その後、2リットルの水を、およびそれから酢酸を加える。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−3−(2−オキソシクロヘキシル)−プロパノアートを、そのような方法で、80%の収率で得る。
前のステップで得られる、200gの化合物、1.5リットルのジクロロメタンおよび60gのトリフルオロ酢酸をリアクターに導入する。1時間30分周囲温度で攪拌し、その後、2リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル (2S)−2−アミノ−3−(2−オキソシクロヘキシル)−プロパノアートを、そのような方法で、90%の収率で得る。
リアクター中で、前のステップで得られる、200gの化合物、13.8gのp−トルエンスルホン酸および1リットルのトルエンを還流し、生成される水を、共沸蒸留により除去する。水が分離除去されなくなるときに、トルエンを蒸発除去する。ベンジル (2S)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシラートを、そのような方法で、97%の粗収率で得る。
攪拌しながら、前のステップで得られる、200gの化合物、65gのトリエチルアミンおよび2リットルのテトラヒドロフランをリアクターに導入し、続いて、10分間室温で攪拌し、その後、123gのN−[tert−ブトキシカルボニル]−(S)−アラニンおよび130gのジシクロヘキシルカルボジイミドを導入する。その後、不均一混合物を周囲温度で6時間攪拌し、その後、0℃まで冷却し、ろ過する。その後、ろ液を洗浄し、その後、ヘキサン/酢酸エチル10/1の混合物から再結晶して、収率81%で、化学純度98%の予期される生成物を得る。
酢酸に溶かす、前のステップで得られる、200gの化合物を導入し、その後、5gのPt/C10%を水素化器に導入する。理論量の水素が吸収されるまで、5バールの圧力で、周囲温度で水素化する。ろ過により触媒を除去し、その後、0〜5℃の温度まで冷却し、ろ過により、得られる固体を収集する。ろ過ケークを洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を、そのような方法で、87%の収率で、99%のエナンチオマー純度で得る。
Claims (6)
- 式(I)
R1は、水素原子または、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたはベンジル基を示し、R2は、アミン官能基のための保護基を示す。)
で示される化合物類の合成方法であって、式(III)
R1は、式(I)で定義した通りであり、R3は、アミン官能基のための保護基を示す。)
で示されるセリン化合物と反応させて、式(V)
R1およびR3は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水して、式(VI)
R1は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、これを式(VII)
R2は、式(I)で定義した通りである。)
で示されるアラニン化合物と、有機溶媒中で、使用する式(V)の化合物の1モルあたり1〜1.2モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび使用する式(V)の化合物の1モルあたり1〜1.2モル量のトリエチルアミンの存在下で、ならびに1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または非存在下で、20〜50℃の温度で反応させ、単離およびその後の再結晶後に、式(VIII)
R1およびR2は、前記に定義した通りである。)
で示される化合物を得て、これを触媒の存在下で、1〜30バールの水素圧の下で水素化し、酸官能基の脱保護化または再保護化の後に、式(I)の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。 - 水素反応における水素圧が、1から10バールであることを特徴とする、請求項1に記載の合成方法。
- 触媒は、パラジウム、白金、ロジウムおよびニッケルから選択される、請求項1に記載の合成方法。
- R1が、水素原子を示し、R2が、tert−ブトキシカルボニル基を示す、請求項1に記載の合成方法。
- 式(III)の化合物を、請求項1の方法に従って、式(I)の中間化合物へと変換し、その後、式(I)の中間化合物を、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類に変換する、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類の合成方法。
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