JP4271026B2 - アクチン重合状態の調節剤を含む腫瘍病変の診断、予防又は治療用の薬剤組成物 - Google Patents
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Description
−ザイキシンタンパク質、
−ザイキシン遺伝子、その断片又はその相補的配列を含む、又はそれからなる核酸分子、又はそのアンチセンス核酸、
−ザイキシン遺伝子又はその断片によってコードされたタンパク質を過剰発現させる細胞又は細胞集合、
−コフィリン阻害剤を含む群から選択される細胞骨格のアクチン網を安定させ得る活性作用物質を含むことを特徴とする薬剤組成物を対象とする。
−プロリンの豊富なタンパク質のN末端領域、
−核外移行シグナル(NES)、
−C末端部分でLIMモチーフを形成する領域をコードする前記遺伝子のcDNAのような、ザイキシン及び/又はその様々な機能ドメインをコードする前記遺伝子のcDNAを意味する。
−アニオン又は中性リポソーム、及び特にホスファチジルコリン(PC)又はジオレイルホスファチジルコリン(DPE)を主成分とするリポソーム、カチオンリポソーム、特に大豆油及び1,2−ジオルコイル−グリセロ−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)等を主成分とするエマルジョンのようなカチオンエマルジョンの、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム(DODAB)、臭化ジオレイルオキシプロピル−トリメチルアンモニウム(DOTMA)、DOGS(Transfectam(登録商標))、DDPPES等を主成分とするリポソームのような脂質系、
−粒子状系:非限定的な例として、ポリ(ラクチドコグリコリド)酸(PLG)、臭化セチルメチルアンモニウム(PLG−CTAB)、PLG−PEIを主成分とする微小粒子、又はPLG−ポリ−L−リジン等を主成分とする微小粒子か、キトサン、PLGのナノ粒子、ゼラチン等を主成分とするナノ粒子、を挙げることができる、
−ポリ−L−リジン、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリアミドアミンデンドリマー、キトサン、DEAE−デキストランのようなカチオン重合体、TMAEM(トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート)及びN−2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)の共重合体を主成分とする重合体又はポリプレックス(polyplex)系、
−RAWAペプチドのようなペプチド系、
−アムホテリシンBのカチオン誘導体のようなカチオンポリエン抗生物質を含む群から選択された輸送ベクターに結合されたザイキシンタンパク質又はその機能断片を含む。
a)テストする化合物の前記細胞との接触、
b)前記細胞中のザイキシン発現の数量化、を含むことを特徴とする方法にも同様に関する。
a)患者の細胞採取、
b)採取された細胞中のザイキシン発現の数量化、を含む腫瘍病変の診断方法を同様に対象とする。
a)異なる2つの時間間隔での患者の細胞採取、
b)前記異なる間隔で採取された細胞中のザイキシン発現の数量化、
c)前記患者の表現型鑑別プロフィールを作るための、2つの発現レベルの比較、を含むことを特徴とする患者の腫瘍表現型の分析方法を対象とする。
a)前記活性化合物による腫瘍細胞のインキュベーション、
b)前記細胞のアクチン網の重合の安定化測定、を含む方法に関する。
LTR:AGATATCCTGTTTGGCCAT
AS1:GCCGTGCATCATCCTGACTG
AS2:CTGTTCCTGACCTTGATCTG
A)これらの細胞中のEWS−FLI融合タンパク質発現に続く、NIH3T3細胞の腫瘍表現型の獲得、並びにこの発癌タンパク質の消滅による腫瘍形成能の損失は、大きな形態修飾を伴う(図3)。
B)悪性の形質転換が、一般的に付着及び運動能力の修飾という形で現れること。これらの修飾は、アクチンフィラメントの構造喪失に常に関連する。
C)直接的に、EWS−FLI発癌タンパク質の依存下にあると識別された約10の遺伝子の中で、ザイキシンは、細胞骨格の構造、付着及び細胞運動性に役割を果たす唯一のものである。
Claims (15)
- 腫瘍病変の治療又は予防用薬剤組成物であって、該腫瘍病変がザイキシン遺伝子の発現異常を有する、肝臓癌、間葉腫瘍、神経外胚葉癌、ユーイング肉腫、黒色腫及び悪性血液病からなる群より選択されるものにおいて、
細胞骨格のアクチン網を安定させる活性作用物質であって、
−ザイキシンタンパク質、
−ザイキシン遺伝子のcDNA、又はその相補的配列を含むか、又はそれからなる核酸分子、又はそのアンチセンス核酸、及び
−ザイキシン遺伝子を過剰発現する細胞又は細胞集合、
からなる群より選択される活性作用物質を含むことを特徴とする前記薬剤組成物。 - 活性作用物質は、ザイキシンタンパク質であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 活性作用物質は、ザイキシン遺伝子のcDNA、又はその相補的配列を含むか、又はそれからなる核酸分子であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 活性作用物質は、ザイキシン遺伝子を過剰発現する細胞又は細胞集合であることを特徴とする請求項1に記載の薬剤組成物。
- 活性作用物質は、輸送ベクターと結合されることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 輸送ベクターは、ウイルス組み換え発現ベクター又は非ウイルス輸送ベクターであることを特徴とする請求項5に記載の薬剤組成物。
- 非ウイルス輸送ベクターは、脂質、粒子、微小又はナノ粒子、重合体又はポリプレックスベクター、又はカチオン抗生物質から選択されることを特徴とする請求項6に記載の薬剤組成物。
- 活性作用物質及び輸送ベクターの間の結合は、非共有結合であることを特徴とする請求項5から7のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 活性作用物質及び輸送ベクターの間の結合は、共有化学結合であることを特徴とする請求項5から7のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 輸送ベクターは、ウイルス組み換え発現ベクターであること、及び活性作用物質及び前記輸送ベクターの間の結合は、前記ウイルス発現ベクター中の前記活性化合物の組み込みであることを特徴とする請求項6に記載の薬剤組成物。
- ウイルス組み換え発現ベクターは、アデノウイルス、アデノウイルス関連ウイルス(AAV)又はレトロウイルスから選択されることを特徴とする請求項10に記載の薬剤組成物。
- ウイルス組み換え発現ベクターは、レンチウイルス又はオンコウイルスであることを特徴とする請求項10又は11に記載の組成物。
- ザイキシン遺伝子を過剰発現する細胞は、株細胞、骨髄細胞、造血細胞又は肝臓癌細胞から選択されることを特徴とする請求項1又は4に記載の薬剤組成物。
- ザイキシン遺伝子を過剰発現する細胞は、CD34+細胞であることを特徴とする請求項1、4又は13のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- ザイキシン遺伝子を過剰発現する細胞は、腫瘍病変に罹患した患者由来であることを特徴とする請求項1、4、13又は14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
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