JP4270540B2 - 蓄積性塩素含有化合物の***促進剤 - Google Patents

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含有する蓄積性塩素含有化合物の***促進剤に存する。
【０００２】
背景技術
ダイオキシン類に代表されるような体内に残留しやすい塩素化合物、すなわち蓄積性塩素含有化合物は、発ガン性や肝臓障害などを引き起こしやすく、また母親から子に移行するなど、人体への影響がクローズアップされており、近年非常に問題視されている。蓄積性塩素含有化合物が人体に取り込まれるのは約９割が食べ物からであり、取り込まれた蓄積性塩素含有化合物は脂肪組織に蓄積されると言われている。従って、体内に取り込まれた蓄積性塩素含有化合物をできるだけ効率よく排出し得る、蓄積性塩素含有化合物の排出促進剤の提供が望まれている。
【０００３】
陰イオン交換樹脂でありコレステロール低下剤として市販されているコレスチラミン（商品名：クエストラン、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社）を、ダイオキシン類の排出促進剤として用いた例が福岡医誌 ７８（５）：２６６−２８０，１９８７；福岡医誌 ７８（５）：２４９−２５３，１９８７；福岡医誌 ８２（５）：３２６−３２９，１９９１；福岡医誌 ８２（５）：３１０−３１６，１９９１；福岡医誌 ８２（５）：３０５−３０９，１９９１；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．３，３５１−３５７，１９９１；福岡医誌 ８２（５）：３３０−３３４，１９９１；福岡医誌 ８２（５）：３１７−３２５，１９９１；福岡医誌 ８４（５）：２５７−２６２，１９９３；福岡医誌 ８４（５）：２８２−２８６，１９９３；Ｆｕｋｕｏｋａ Ａｃｔａ Ｍｅｄ．８６（５）：２２６−２３３，１９９５；福岡医誌 ８８（５）：１８６−１９２，１９９７等に記載されているが、これらの報文では、コレスチラミン単独で有効であった例、単独では有効でなかった例、米糠ファイバーと併用することにより有効であった例など、その有効性は未だ明確ではないのが現状である。
従って、本発明の目的は、有効成分として薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含有する蓄積性塩素含有化合物の***促進剤を提供することである。
【０００４】
発明の開示
本発明者らは、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、コレステロール低下剤として知られているコレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）をはじめとする薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、有効成分として単独で、ダイオキシン類に代表される蓄積性塩素含有化合物の***促進作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明の要旨は、有効成分として薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含有する蓄積性塩素含有化合物の***促進剤に存する。
【０００６】
本発明の好ましい態様として、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、局方第２液中における放射性化合物で標識した蓄積性塩素含有化合物に対して、吸着作用を有することを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレスチポール、塩酸コレセベラム及び塩酸セベラメルから選ばれることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチポール、塩酸コレセベラム及び塩酸セベラメルから選ばれることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、エピクロロヒドリン誘導体とアミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換樹脂であることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドであることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；蓄積性塩素含有化合物が、ダイオキシン類であることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；ダイオキシン類が、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す化学構造を有し、かつ、塩素が該化学構造中、１から９の位置に１から８個置換した化合物であることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；
【０００７】
【化１】

【０００８】
ダイオキシン類が、前述の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す化学構造を有し、かつ、塩素が該化学構造中、２，３，７，８位に塩素が置換した化合物であることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤；ダイオキシン類が、四塩化ジベンゾジオキシンであることを特徴とする前記蓄積性塩素含有化合物の***促進剤であることが挙げられる。
また、本発明の要旨としては、有効成分として薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含有し、蓄積性塩素含有化合物の***を促進するための医薬組成物；有効成分として薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を含有する塩素化合物の中毒症および油症から選ばれる疾患の治療薬；有効成分として薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を用いた、蓄積性塩素含有化合物の***を促進する方法が挙げられる。
【０００９】
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可能な陰イオン交換樹脂であり、ダイオキシン類に代表されるような蓄積性塩素含有化合物の***を促進する作用を有するものであれば特に限定はされない。好ましくは、以下の実施例に示すように、局方第２液中における放射性化合物で標識した蓄積性塩素含有化合物に対して、吸着作用を有する陰イオン交換樹脂であることが好ましい。その一例としては、コレスチミド（２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体）が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（ＩＩＩ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＶ）で示され、エピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表されるアミン類の重合反応、すなわち、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法によって得られる。
【００１０】
【化２】

【００１１】
その他の好ましい陰イオン交換樹脂としては、前述のコレスチラミンレジンやコレスチポール（（クロロメチル）オキシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ'−［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられ、これらはシグマ社から市販されている。なお、コレスチラミンレジンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（Ｖ）で表される。
【００１２】
【化３】

【００１３】
また、塩酸コレセベラムの基本構造は下記式（ＶＩ）で表され、米国特許第５６０７６６９号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００１４】
【化４】

【００１５】
塩酸セベラメルの基本構造は下記式（ＶＩＩ）で表され、米国特許第５４９６５４５号公報に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００１６】
【化５】

【００１７】
なお、その他、特表平９−５０４７８２号、９−５００３６８号、１０−５０１２６４号、１０−５０１８４２号、１１−５０７０９３号、１１−５１２０７４号及び５−５１２３３２号、並びに、特開平８−２０８７５０号、９−２０２７３２号、１０−１１４６６１号及び１１−２２８４４９号各号公報に記載の陰イオン交換樹脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用することが可能である。
【００１８】
本発明の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤としては、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。
このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的に投与される。
【００１９】
経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよい。
【００２０】
好ましい充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いることができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される。
【００２１】
このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
【００２２】
上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。
なお、コレスチミドは三菱ウェルファーマ（株）より商品名コレバインとして市販されており、本発明においてはコレバインをそのまま使用しても良い。
本発明において、蓄積性塩素含有化合物としては、体内に残留しやすい塩素化合物であって、上記で定義した陰イオン交換樹脂によって***促進される化合物であれば特に限定はされないが、その代表的な例としては、ダイオキシン類があげられる。ダイオキシン類は、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す化学構造を有し、かつ、塩素が該化学構造中、１から９の位置に１から８個置換した化合物である。なお、これらの化合物のうち、特に上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）、かつ、塩素が該化学構造中、２，３，７，８位に塩素が置換した化合物であることが好ましく、特に、四塩化ジベンゾジオキシンであることが好ましい。
【００２３】
本発明の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤は、特に塩素化合物の中毒症や油症の治療に対して有効である。
本発明の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人１日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとして、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。
【００２４】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下で使用したコレスチミドは、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の製造方法により製造したものを使用した。
【００２５】
実施例１
（¹⁴Ｃ標識四塩化ジベンゾジオキシン含有腸液の調製）
ガラス製容器にコール酸ナトリウムおよびオレイン酸をそれぞれ１０ｍｍｏｌおよび２０ｍｍｏｌ相当量秤取し、少量のクロロホルムに溶解する。¹⁴Ｃ標識四塩化ジベンゾジオキシン（以下¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤと称することもある）のトルエン溶液を４０，０００〜５０，０００ｄｐｍ相当量添加し、撹拌混合したのち、窒素気流（約４０℃加温下）により溶媒を留去する。局方第２液を２０ｍＬ加え、約１分間超音波処理して¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤ含有腸液とする。
【００２６】
（試験物質の添加および測定試料の調製）
局方第２液は、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び精製水を２５０／１１８／６３２の比で混合し、調製する（ｐＨ＝６．８）。ＰＰチューブにコレスチミド３，１０，３０ｍｇ（各ｎ＝３）を秤取し、前述の¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤ含有腸液を各１ｍＬを添加する。また、¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤ含有腸液のみを同様に採取し、コントロール試料とする。
【００２７】
それぞれ密栓し、ボルテックスミキサーで撹拌したのち、３７℃で１０分間インキュベートする。遠心分離（３，０００ｒｐｍ／ｍｉｎで５分）し、上清各０．５ｍＬをカウンティングバイアルに採取して放射能測定試料とする。（放射能の測定） 放射能測定試料にシンチレーションカクテル（クリアゾル、ナカライテスク社）５ｍＬをそれぞれ添加、混合し、ｔＳＩＥ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）法によりクエンチング補正を行う液体シンチレーションカウンター（ＴＲＩ−ＣＡＲＢ ２３００ＴＲ、ＰＡＣＫＡＲＤ社）により測定する。測定は各バイアル当たり５分間、１回とし、シンチレーションカクテルのみを１０分間１回測定したバックグラウンドデータを差し引いてネットのカウント値とする。
【００２８】
（結合率の算出）
前述の放射能測定結果（ｎ＝３の平均値）から、次式により¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤの各試験物質への結合率を算出する。
結合率（％）＝（試験物質添加時の濾液中放射能）／（コントロールの濾液中放射能）×１００
（結果）
人工腸液中での¹⁴Ｃ−ＴＣＤＤのコレスチミドへの結合率測定結果を以下の表に示す。
【００２９】
【表１】

【００３０】
上記の結果より、コレスチミドは用量相関的に蓄積性塩素含有化合物であるＴＣＤＤを吸着することがわかる。
【００３１】
産業上の利用分野
本発明によると、体内に取り込まれた蓄積性塩素含有化合物を効率よく排出し得る、新規な蓄積性塩素含有化合物の排出促進剤が提供可能である。
なお、本出願は、日本特許出願 特願２０００−３６１８３４号を優先権主張して出願されたものである。

Claims (7)

1. コレスチミドを含有する蓄積性塩素含有化合物の***促進剤。
2. 蓄積性塩素含有化合物が、ダイオキシン類である請求項１に記載の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤。
3. ダイオキシン類が、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す化学構造を有し、かつ、塩素が該化学構造中、１から９の位置に１から８個置換した化合物である請求項２に記載の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤。
   

   
4. ダイオキシン類が、請求項３に記載の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）に示す化学構造を有し、かつ、塩素が該化学構造中、２，３，７，８位に塩素が置換した化合物である請求項３に記載の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤。
5. ダイオキシン類が、四塩化ジベンゾジオキシンである請求項２から４のいずれかに記載の蓄積性塩素含有化合物の***促進剤。
6. コレスチミドを有効成分として含有し、蓄積性塩素含有化合物の***を促進するための医薬組成物。
7. コレスチミドを有効成分として含有する塩素化合物の中毒症および油症から選ばれる疾患の治療薬。