JP4256855B2 - 医療用接着剤 - Google Patents
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Description
また、ポリイソシアネート成分として、脂肪族ポリイソシアネートや脂環式ポリイソシアネートを使用した場合、ウレタンプレポリマーのイソシアネート基の反応性が低いため、体温付近の温度では実用的な硬化速度が得られないという問題がある。
そこで、変異原性等の安全性及び実用的な反応性(硬化速度)をもつ医療用接着剤として、含フッ素ポリイソシアネートと親水性ポリエーテルポリオールとの反応によって得られるイソシアネート基末端の含フッ素親水性ウレタンプレポリマーからなる医療用接着剤が開発された(特許文献1及び2)。
このイソシアネート基末端含フッ素親水性ウレタンプレポリマーからなる医療用接着剤は、血液やリンパ液等の体液中の水分と反応して、アミンと二酸化炭素とが生成し、このアミンがさらにイソシアネート基末端含フッ素親水性ウレタンプレポリマーと反応して高分子量化(重合)が進行して、被接着体を接着させることができる。このとき発生する二酸化炭素により発泡してスポンジ状の硬化体(水反応硬化物)となる。そして、この硬化体(発砲体)は、接着強度及び柔軟性に優れるものである。
すなわち、本発明の目的は、接着持続性に優れた医療用接着剤を提供することである。
すなわち、本発明の医療用接着剤の特徴は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を必須成分とするポリオール成分(B)とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー(UP)、及びフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)からなる点を要旨とする。
なお、変異原性等の安全性や水との反応性(硬化速度)の観点等から、フッ素原子を含まないポリイソシアネート(A2)及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A3)を含まないことが好ましいが、反応性(硬化速度)や接着強度等を調整するために、反応性や安全性の問題ない限度で、(A2)及び/又は(A3)を含むことは差し支えない。
OCN−Rf−NCOで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロエイコサジイソシアネート、ビス(イソシアナトパーフルオロエチル)エーテル及びビス(イソシアナトパーフルオロイソプロピル)エーテル等が挙げられる。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A1)は、1種でも、2種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A1)のうち、架橋反応等の副反応の観点等から、イソシアネート基を2個持つものが好ましい。
これらのポリイソシアネート(A2)のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート(A24)が好ましく、さらに好ましくはMDI及びTDIである。
フッ素原子を含まないポリイソシアネート(A2)を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、(A2)の含有量(重量%)は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A1)の重量に基づいて、0.1〜20が好ましく、さらに好ましくは0.2〜10、特に好ましくは0.3〜5である。
これらのポリイソシアネート(A3)のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A31)及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)が好ましく、さらに好ましくは含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)である。
含フッ素ポリイソシアネート(A3)を用いる場合、変異原性等の安全性の観点等から、(A3)の含有量(重量%)は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A1)の重量に基づいて、0.1〜5が好ましく、さらに好ましくは0.2〜3、特に好ましくは0.3〜2である。
親水性ポリオール(B1)としては、オキシエチレン基を含有してなりオキシエチレン基の含有量がオキシアルキレン基の重量に基づいて少なくとも30重量%であるポリオールが含まれ、オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール(B1−1)、及びオキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール(B1−1)を必須構成単位としてなるポリエステルポリオール(B1−2)等が使用できる。
オキシアルキレン基としては、炭素数2〜8のオキシアルキレン基(オキシエチレン、オキシプロピレン、オキシブチレン及びオキシフェニルエチレン等)等が挙げられる。
また、炭素数3〜8のアルキレンオキシドとしては1,2−プロピレンオキシドが好ましい。
なお、活性水素を2個有する化合物を用いた場合には2価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を3個以上有する化合物を用いた場合には3価以上の親水性ポリオールが得られる。
3〜4価のポリカルボン酸としては、炭素数9〜20の芳香族ポリカルボン酸(トリメリット酸及びピロメリット酸等)等が用いられる。これらの他、ポリカルボン酸の酸無水物(無水トリメリット酸及び無水ピロメリット酸等)及び低級アルキル(炭素数1〜4)エステル(メチルエステル、エチルエステル及びイソプロピルエステル等)等も使用できる。
これらの少なくとも2個の活性水素を有する化合物以外に、アミノ酸、オキシカルボン酸及びアミノアルコール等も使用できる。
これら少なくとも2個の活性水素を有する化合物のうち、水及びジオールが好ましく、さらに好ましくは水及びアルキレングリコール、特に好ましくは水及び炭素数2〜4のアルキレングリコールである。
これらのうち、水との反応性が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体が好ましく、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
これらのポリエーテルポリオール(B1−1)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
なお、ヒドロキシル基当量は、JIS K1557−1970「6.4水酸基価」に準拠して測定される。
なお、ジカルボン酸、ジカルボン酸酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量(モル%)は、全てのカルボン酸、カルボン酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、0.1〜10が好ましく、さらに好ましくは0.1〜5、特に好ましくは0.1〜2である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
これらのうち、接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
これらのポリエステルポリオール(B1−2)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
ポリエーテルポリオール(B2−1)の好適な例としては、ポリプロピレングリコール(プロピレングリコールの1,2−又は1,3−プロピレンオキシド付加物)、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が5〜45重量%のもの等)、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が10〜25重量%のもの等)、ポリテトラメチレングリコール(1,4−ブチレングリコールの1,2−、1,3−、2,3−又は1,4−ブチレンオキシド付加物)、及び1,4−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体(エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド10〜25重量と1,4−ブチレンオキシド75〜90重量%のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が10〜25重量%のもの等)等が挙げられる。
これらのうち、親水性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレンオキシドの含有量5〜30重量%未満)が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレンオキシドの含有量15〜30重量%未満)である。
これらのポリエーテルポリオール(B2−1)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
これらのポリエステルポリオール(B2−2)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
ポリエステルポリオール(B2−3)の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール;シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール;並びにカプロタクトンの開環重合により誘導されるポリカプロタクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール(B2−3)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
親水性の低いポリオール(B2)を使用する場合、ポリオール(B2)の含有量(重量%)は、ポリオール成分(B)の重量に基づいて、1〜70が好ましく、さらに好ましくは2〜50、特に好ましくは5〜20である。
また、ポリオール成分(B)全体の平均のヒドロキシル基当量は、50〜5000が好ましく、さらに好ましくは100〜4000、特に好ましくは200〜3000である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
なお、ポリオール成分(B)中のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量は、(B)の30重量%メタノール溶液を、又は(B)10gを白金皿中で加熱灰化して水10gに溶解させた水溶液をイオンクロマトグラフィー法で分析する方法や、(B)30gをメタノール100mlに溶解させた溶液を100分の1規定の塩酸水溶液で滴定する方法等によって求められる。
イオン交換剤としては、強カチオン交換樹脂、弱カチオン交換樹脂及びキレート樹脂等が挙げられる。イオン交換剤で処理する方法としては、粗ポリエーテルポリオールに水を添加したものを、イオン交換剤と混合撹拌後、ろ過によってイオン交換剤を除去する方法又はイオン交換剤を充填したカラム中を通過させる方法等が挙げられる。 ろ過は、ろ紙、ろ布又はガラスフィルター等のろ過装置が用いられる。
ポリイソシアネート成分(A)とポリオール成分(B)との使用量比としては、(A)のイソシアネート基と(B)のヒドロキシル基との当量比(NCO基/OH基)が、1.5〜3となるような使用量比が好ましく、さらに好ましくは1.8〜2.3、特に好ましくは1.9〜2.1となるような使用量比である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤としてさらに取り扱いやすくなり、また接着強度もさらに良好となる。
なお、親水性ウレタンプレポリマー(UP)中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
なお、数平均分子量(Mn)は、ポリオキシエチレングリコールを標準物質としてゲルクロパーミエーションマトグラフィー(GPC)により測定される。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A)は、水分と極めて反応しやすいため、反応装置や原材料中の水分は極力除去しておく必要がある。特に、水分を含みやすいポリオール成分(B)は、脱水処理することが好ましい。脱水処理としては、50〜150℃、0.001hPa〜大気圧で、必要により不活性ガス(窒素ガス等)を通気しながら、0.5〜10時間、脱水する方法等が適用できる。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)とポリオール成分(B)との混合方法としては、(1)一度に混合する方法、(2)(B)を(A)に徐々に適下する方法、(3)(A)と(B)に徐々に滴下する方法、(4)(A)と(B)の一部とを混合して反応させた後、残りの(B)を滴下又は一度に混合する方法等のいずれでもよい。これらのうち、反応操作の簡便性の観点等から、(1)の方法及び(2)の方法が好ましく、さらに好ましくは(1)の方法である。
反応は、触媒(ジブチル錫オキサイド、ジブチル錫ジラウレート等の有機金属化合物、酢酸ジルコニウム等の有機酸金属塩等)の存在下で行なってもよい。
フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)は、親水性ウレタンプレポリマー(UP)に添加してもよいし、予め、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(A)及び/又はポリオール成分(B)に添加してから親水性ウレタンプレポリマー(UP)を得てもよい。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物(中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等)、充填剤(カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等)、及び可塑剤(DBP、DOP、TCP、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等)等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予め含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)、ポリオール成分(B)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後の親水性ウレタンプレポリマー(UP)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してもよい。
飽和吸水量は、JIS K7224−1996「高吸水性樹脂の吸水速度試験方法」中の解説図1に記載のD/W法吸水速度測定装置{図1参照;ビューレット(2)の容量;25ml、長さ;55cm、***の直径;2mm}において、25℃、湿度50%の室内で、不織布の代わりに直径3.7cmのろ紙{(5)、ワットマン社製ガラスマイクロファイバーろ紙GF/A等}を設置したものを使用して測定する。まず、各バルブ(7)及び(8)を閉じた状態で、試験液{(3)生理食塩水}25mlをビューレットに入れた後、各バルブ(7)及び(8)を開けることによりビューレット(2)からバルブ(7)及び(8)までの間に試験液を充填する。次いで、ゴム栓(1)を装着した後、ビューレット下のバルブ(7)を開けて、ろ紙(5)から溢れ出す試験液を拭き取り、ビューレットの目盛り(a1)を読みとる。そして、測定試料(4)1.0gをろ紙(5)の上に流延し、30分後にビューレットの目盛り(a2)を読みとり、(a2)から(a1)を差し引いた値を飽和吸水量(ml/g)とする。
初期吸水速度は、飽和吸水量と同様の方法及び同様の装置で、ろ紙(5)の上に測定試料を加えてから2分後にビューレットの目盛り(a3)を読みとり、(a3)から(a1)を差し引いた値の1/2を初期吸水速度(ml/g・min)とする。
なお、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量は、医療用接着剤の30重量%のトルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶剤の溶液を、又は医療用接着剤10gを白金皿中で加熱灰化して水10gに溶かす等の前処理をした試料をイオンクロマトグラフィー法で分析する方法や、100分の1規定の塩酸水溶液で、医療用接着剤30gをトルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶剤100mlに溶解したものを滴定する方法等によって求められる。
湿潤100%モジュラスは、次のようにして測定される。
医療用接着剤をガラス板上にアプリケーターで厚さ約100μm、かつ10cm四方の大きさに塗布し、25℃、50%RHの条件で48時間放置してゆっくりと硬化させた後、さらに25℃の生理食塩水浴1リットル中に24時間静置させて、硬化被膜を得る。
そして、JIS K6251:2004(対応国際規格ISO 37:1994)に記載されたダンベル状3号形に打抜いて打ち抜き試料を調製する。
つぎに、この打ち抜き試料を25℃の生理食塩水中に1時間浸析した後、ガーゼを用いて水分を除去して厚みを正確に測定し、5分以内に、JIS K6251:2004に準拠して、25℃、50%RHの環境下で、引張速度300mm/minで、100%の伸びを示す時の引張張力を測定する。なお、引張試験機はJIS K6272:2003(対応国際規格ISO5893:2002)に準拠した試験機(たとえば、島津製作所製オートグラフAGS−500B)等が使用できる。
湿潤伸び率は、湿潤100%モジュラスと同様にして調製した打ち抜き試料を25℃の生理食塩水中に1時間浸析した後、ガーゼを用いて水分を除去して厚みを正確に測定し、5分以内に、JIS K6251:2004に準拠して、25℃、50%RHの環境下で、引張速度300mm/minで、切断時伸びを測定する。
混合方法としては、均一溶解又は均一分散をすることが可能なものであれば、条件や装置に制限がない。しかし、親水性ウレタンプレポリマー(UP)は、水分により容易に重合を起こす傾向があるので、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)及びその他の成分は、水分を含まないことが必要である。混合は、混合物が水分と接触しないように、乾燥ガス{不活性ガス(窒素ガス及びアルゴンガス等)及び空気等が使用できるが、不活性ガスが好ましい}雰囲気中で行うことが好ましい。また、混合温度は、0〜60℃が好ましく、さらに好ましくは5〜40℃、特に好ましくは10〜30℃である。
従って、本発明の医療用接着剤は、手術などの医療行為等に適用すると、血液などの体液と接触して急速に重合が進行し、適用部位が接着される。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期の接着力及び止血効果等を高めることができる。
止血用シーラントとしての適用方法は、直接塗布法及び転写塗布法のいずれも適用できる。
たとえば、人工心肺装置を使用する心臓や大動脈の外科手術では、必ずヘパリン等の血液抗凝固剤が投与される。そして、この血液抗凝固剤が作用している間は、出血した血液が凝固しないため、手術中の多量の出血は患者にとって致命的な障害となることがある。しかし、このような場合でも、本発明の医療用接着剤からなる止血用シーラントを用いることにより、血液抗凝固剤の投与の有無に関係なく、短時間に止血できるのである。
吻合部の両端を鉗子で挟んで出血を抑えている間に、出血患部に、本発明の止血用シーラントを塗布し、血液中の水分等で硬化するのを待ち(2〜5分間)、鉗子を外す。必要により、生理食塩水を硬化中のシーラントに噴霧して硬化のための水分を補給する。
<製造例1>
オートクレーブにエチレングリコール15.5部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でエチレンオキシド784.5部とプロピレンオキシド200部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が80%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル1000部をオートクレーブに入れ、窒素置換(気相部の酸素濃度450ppm)を行い、30部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム(ナトリウム含有量0.2%)を10部加え、再度窒素置換した後、90℃にて45分間、攪拌速度300rpmで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ−(GF−75:東洋濾紙製)を用い、窒素下で濾過を行い、エチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)を得た。この(b1)の数平均分子量は4000、オキシエチレン基の含有量は80%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。
オートクレーブにエチレングリコール15.5部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でエチレンオキシド209部とプロピレンオキシド116部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が60%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、エチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b2)を得た。この(b2)の数平均分子量は1400、オキシエチレン基の含有量は60%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.04mmol/kgであった。
オートクレーブにプロレングリコール362部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でプロピレンオキシド632部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b3)を得た。この(b3)の数平均分子量は210、オキシエチレン基の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.04mmol/kgであった。
オートクレーブにプロレングリコール180部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でプロピレンオキシド820部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b4)を得た。この(b4)の数平均分子量は420、オキシエチレン基の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
オートクレーブにプロレングリコール80部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でプロピレンオキシド920部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b5)を得た。この(b5)の数平均分子量は950、オキシエチレン基の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
オートクレーブに製造例5で製造したプロピレンオキシド付加体(b5)244部、水酸化カリウム1.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて30分間真空脱水した。
ついで、100〜130℃でプロピレンオキシド756部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b6)を得た。この(b6)の数平均分子量は3900、オキシエチレン基の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.01mmol/kgであった。
ポリオール成分(B)として、製造例1で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)100部を用い、この(b1)を窒素雰囲気下、100℃にて2時間減圧下脱水した後、50℃に冷却し、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)として0.5部のテトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン(イルガノックス1010、チバスペシャリティケミカルズ社製)を添加し、30分間均一に攪拌した。さらに40℃に冷却した後、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン{OCN−CH2−(CF2)4−CH2−NCO}15.6部(NCO基/OH基比=2/1)を加え、均一に撹拌した後、80℃に昇温し、80℃で6時間反応させて、本発明の医療用接着剤(P1)を得た。この(P1)のイソシアネート基含有量は1.8%、数平均分子量(Mn)は5800、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。なお、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基含有量は80重量%、(UP)中のオキシエチレン基含有量は69重量%である。
ポリオール成分(B)として、製造例2で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b2)100部、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロヘキサン{OCN−CH2−(CF2)6−CH2−NCO}46.6部(NCO基/OH基比=2/1)を使用すること以外は実施例1と同様にして本発明の医療用接着剤(P2)を得た。この(P2)のイソシアネート基含有量は4.1%、数平均分子量(Mn)は2600、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.01mmol/kgであった。なお、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基含有量は60重量%、(UP)中のオキシエチレン基含有量は40重量%である。
ポリオール成分(B)として製造例1で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)90部と製造例3で得たプロピレンオキシド付加体(b3)10部の混合物を使用し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン{OCN−CH2−(CF2)4−CH2−NCO}45.6部(NCO基/OH基比=2/1)を使用すること以外は実施例1と同様にして本発明の医療用接着剤(P3)を得た。この(P3)のイソシアネート基含有量は4.0%、数平均分子量(Mn)は5400、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。なお、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基の含有量は72重量%、(UP)中のオキシエチレン基含有量は49重量%である。
ポリオール成分(B)として製造例1で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)70部と製造例4で得たプロピレンオキシド付加体(b4)30部の混合物、含フッ素非芳香族イソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン61.0部(NCO基/OH基比=2.2/1)、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)として0.8部の1,1,3−トリス(2−メチル−4−ヒドロキシ−5−t−ブチルフェニル)ブタン(旭電化製アデカスタブAO−30)を使用すること以外は実施例1と同様にして本発明の医療用接着剤(P4)を得た。この(P4)のイソシアネート基含有量は5.6%、数平均分子量(Mn)は2300、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。なお、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基含有量は56重量%、(UP)中のオキシエチレン基含有量は34重量%である。
ポリオール成分(B)として、製造例2で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b2)85部と製造例5で得たプロピレンオキシド付加体(b5)15部の混合物、含フッ素非芳香族イソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロヘキサン45.4部(NCO基/OH基比=1.9/1)、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)として0.3部の1,3,5−トリス(3’,5’−ジ−t−ブチル−4’−ヒドロキシベンジル)−sec−トリアジン−2,4,6−(1H,3H,5H)トリオン(アデカスタブAO−20、旭電化社製)を用いる以外は実施例1と同様にして本発明の医療用接着剤(P5)を得た。この(P5)のイソシアネート基含有量は4.0%、数平均分子量(Mn)は2500、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。なお、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基含有量は51重量%、(UP)中のオキシエチレン基含有量は47重量%である。
フェノール系ラジカル捕捉剤{テトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン}を添加しないこと以外は実施例1と同様にして、比較用の医療用接着剤(C1)を得た。この(C1)のイソシアネート基含有量は1.8%、数平均分子量(Mn)は5,700、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
フェノール系ラジカル捕捉剤{1,1,3−トリス(2−メチル−4−ヒドロキシ−5−t−ブチルフェニル)ブタン}を添加しないこと以外は実施例4と同様にして、比較用の医療用接着剤(C2)を得た。この(C2)のイソシアネート基含有量は5.5%、数平均分子量(Mn)は2400、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。
フェノール系ラジカル捕捉剤{0.5部のテトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン}の代わりに、リン系酸化防止剤{0.5部のトリス(2,4−ジ−t−ブチルフェニル)ホスファイト(アデカスタブ2112、アデカアーガス化学社製)}を添加すること以外は実施例1と同様にして、比較用の医療用接着剤(C3)を得た。この(C3)のイソシアネート基含有量は1.8%、数平均分子量(Mn)は5,600、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
フェノール系ラジカル捕捉剤{0.5部のテトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン}の代わりに、アミン系ラジカル捕捉剤{0.2部のフェノチアジン}を添加すること以外は実施例1と同様にして、比較用の医療用接着剤(C4)を得た。この(C4)のイソシアネート基含有量は1.8%、数平均分子量(Mn)は5,700、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
ポリオール成分(B)として製造例6で得たプロピレンオキシド付加体(b6)100部を使用し、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)として0.5部のテトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタンを添加し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン{OCN−CH2−(CF2)4−CH2−NCO}17.6部(NCO基/OH基比=2.2/1)を使用すること以外は実施例1と同様にして
比較用の医療用接着剤(C5)を得た。この(C5)のイソシアネート基含有量は2.0%、数平均分子量(Mn)は5,400、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.01mmol/kgであったなお、ポリオール成分(B)中及び(UP)中にはオキシエチレン基を含有していない。
製造例1で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)100部を、窒素雰囲気下、100℃にて2時間減圧下脱水した後、40℃に冷却した後、2,4−トリレンジイソシアネート(TDI)8.7部(NCO基/OH基比=2/1)を加え、均一に撹拌した後、80℃に昇温し、80℃で6時間反応させて、比較用の医療用接着剤(C6)を得た。この(C6)のイソシアネート基含有量は1.9%、数平均分子量(Mn)は5600、アルカリ金属及び/又はアルカリ度類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
塗布厚み200μmのアプリケーターを用いてガラス板上に評価用接着剤をコーティングし、静かに25℃の水浴に浸漬した。評価用接着剤は発泡しながら硬化し、気泡を含んだシートが生成した。水浴に浸漬してから8時間後、ガラス板から水硬化シートを剥離した。この水硬化シートの付着水を拭き取った後、3cm×5cmの大きさにカットして、水反応硬化物(評価用硬化シート)を得た。
この水反応硬化物をガラス板に載せ、37℃に温調した恒温槽の中で5日間放置した。そして、5日後にこの水反応硬化物の外観を目視観察し、次の基準により評価して、この評価結果を表1に示した。
<評価基準>
○:シート形状を保持していた
×:シートの一部又は全部が粘稠液体に変化した(シート形状を保持していなかった)
※:表面だけが硬化し、内部が未硬化であり発泡シートを形成できなかった
コラーゲンシート(1cm×5cm)2枚を生理食塩水中に24時間浸漬後、表面の生理食塩水をふき取った後、その一方のコラーゲンシートをガラス板に広げ、このコラーゲンシートの端の部分1cm×1cmの広さに約0.1mLの評価用接着剤をシリコーン樹脂製のスパチュラを使用して塗布した。
評価用接着剤を塗布した上に、もう一方のコラーゲンシートの端の部分1cm×1cmを張り合わせて試験片を作成した。この試験片の張り合わせた部分に100g/cm2の荷重がかかるように100gの重りを乗せて、37±2℃、湿度95±5RH%の環境下で5分間放置後、重りを外し、ガラス板から剥がした試験片を37±2℃の生理食塩水中に5分間浸漬して、コラーゲン接着シートを得た。その後、コラーゲン接着シートの付着した水滴をガーゼで除いた後、37±2℃、湿度95±5RH%に調整した恒温恒湿槽に入れ、2時間放置して、テストピースを得た。
次いで、JIS K6850−1999に従って、テストピースに関して引張り強さを、37±2℃、湿度95±5RH%の環境下で測定し、破断時の荷重を湿潤接着強度2H(kg/cm)とした。
さらに、別のテストピースを37±2℃、湿度95±5RH%の恒温恒湿槽中で5日間放置した後、同様にして、引張り強さを測定し、破断時の荷重を湿潤接着強度5D(kg/cm)を測定した。これらの湿潤接着強度2H及び5Dを表1に示した。
なお、引っ張り試験機は島津製作所製オートグラフAGS-500Bを使用し、引っ張り速度は300mm/分とした。また、つかみ具で固定する箇所は、コラーゲンシートの接着させていない端1cmの部分と、もう一方のコラーゲンシートの接着させていない端1cmの部分とした。
湿潤接着強度に関して、本発明の医療用接着剤(P1)〜(P5)については、いずれも2時間後、5日後とも、極めて優れた湿潤接着強度を示した。一方、比較用の医療用接着剤(C1)〜(C4)については、2時間後は、本発明の接着剤と同等の湿潤接着強度を示したが、5日後には、接着箇所の一部が粘調液体に変化したため、測定できなかった(「−」で表示)。
また、比較用の医療用接着剤(C5)は、評価1においてシートができなかった(水浴に浸漬してから8時間後、ガラス板から水硬化シートの剥離を試みたが、シート状に剥離できず、バラバラになった。)。また、評価2において試験片をガラス板から剥がそうとすると、コラーゲンシートの接着部分が剥がれ2枚のコラーゲンシートに分かれた(湿潤接着強度は、測定限界の0.1未満であると予測される。)。
また、比較用の医療用接着剤(C6)は、外観の変化、湿潤接着強度2H及び5Dとも本発明の医療用接着剤と同等の評価結果であったが、この接着剤(C6)には、芳香族イソシアネートであるTDIが構成単位として含有されており、安全性(変異原性等)の点で問題があると考えられる。
麻酔下の成犬3匹の頸動脈(外径約4mm)を露出し、約6cmの長さを遊離させた。血液をヘパリン化した後、2本の血管鉗子を用いて一時的に血流を遮断し、血管鉗子の間で頸動脈を切断した。切断した頸動脈の断端を手術糸で4カ所(上下、左右)端々吻合し、本発明の医療用接着剤(P3)を全周に塗布し、5分間放置後、クランプを両側とも鉗子を開放し、出血の有無を観察したところ、3匹とも完全に止血していた。また、止血後の平均収縮期血圧は178mmHg、平均拡張期血圧は88mmHgであった。また、本発明の接着剤が硬化した箇所には十分な柔軟性があり、吻合部を含めて拍動していた。なお、ヘパリン投与前の血液の活性凝固時間(ACT)は平均121秒であったが、投与後実験中は1000秒以上で測定不能(凝固せず)であり、この実験の止血は血液凝固によるものではないことが明らかであった。
うち2匹を儀死せしめた後、上記頸動脈を切除して吻合部を内腔から肉眼的に観察したが、接着剤が内腔へ浸潤した形跡は認められなかった。
残りの1匹を3ヶ月飼育し、血管造影と解剖学的観察を行った。血管造影検査で吻合部の狭窄は認められなかった。手術後3ヶ月後の解剖学的所見によると、本発明の接着剤の硬化物は吻合部を被ってゲル状物として残存していたが、吻合部の血管は完全に治癒していた。
さらに、本発明の医療用接着剤は、生体組織の接着以外に、出血部の止血のためのシーラントとして、特に顕著な効果を示す。特に、血液抗凝固剤の投与下で行われる人工心肺装置を使用する心臓や大動脈の外科手術でも、噴出性の出血を短時間に抑えることができる。
2.ビューレット
3.試験液
4.測定試料
5.ろ紙
6.***(直径;2mm)の開いた支持板
7.バルブ
8.バルブ
Claims (10)
- 含フッ素非芳香族ポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を必須成分とするポリオール成分(B)とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー(UP)、及びフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)からなることを特徴とする医療用接着剤。
- フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)が500〜1200の重量平均分子量が500〜1200を有し、少なくとも2個の水酸基を有する請求項1記載の医療用接着剤。
- フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)の含有量が(UP)の重量に基づいて0.01〜3重量%である請求項1又は2記載の医療用接着剤。
- ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基の含有量が、(B)中のオキシアルキレン基の重量に基づいて30〜100重量%である請求項1〜3のいずれか記載の医療用接着剤。
- ポリオール成分(B)が、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物からなる請求項1〜4のいずれか記載の医療用接着剤。
- 医療用接着剤中のイソシアネート基含有率が(UP)の重量に基づいて1〜10重量%である請求項1〜5のいずれか記載の医療用接着剤。
- 0.5〜500Pa・sの粘度(37℃)、0.2〜5ml/gの飽和吸水量及び0.01〜0.5ml/g・minの初期吸水速度を有し、
親水性ウレタンプレポリマー(UP)中のオキシエチレン基の含有量が、(UP)中のオキシアルキレン基の重量に基づいて30〜100重量%であり、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の含有量が(UP)の重量に基づいて0又は0.04mmol/kg未満であり、
硬化後の被膜の湿潤100%モジュラスが0.01〜10MPaである請求項1〜6のいずれか記載の医療用接着剤。 - 生体組織の接着に使用される請求項1〜7のいずれか記載の医療用接着剤。
- 生体組織が、血管、心臓、呼吸器及び消化器からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項8記載の医療用接着剤。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の医療用接着剤からなる止血用シーラント。
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