JP4243697B2 - 空気浮遊を用いたコーティング医療装置 - Google Patents

Description

【０００１】
本明細書は、１９９９年４月２９日に提出された出願中の明細書番号第０９／２９３，９９４号の一部継続出願である。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、コーティング医療装置、とりわけ空気浮遊を用いてコーティングした医療装置に関する。
【０００３】
（発明の背景）
医療装置の表面に望ましい性質や効果を持たせるために、それらをコーティングすることはしばしば有益である。例えば、局所的疾病（例えば心臓疾患）または体管腔閉塞を処置するためのような体内の標的局所に対する治療薬剤の局所伝送を供給するために、医療装置をコーティングすることは有効である。そのような局所的薬剤伝送は、体内の処置されるべきでない部位に対して望ましくない効果を付随させうる、または体内の疾患部位の治療には高濃度の治療薬剤を必要とするため全身投与では達せられないという全身薬剤投与の問題を回避することができる。局所的薬剤伝送は、例えば、バルーン付カテーテル、ステントおよび同種のものを局所伝送させるべき治療薬剤でコーティングすることにより達成する。医療装置をコーティングすることにより、生体活性物質の、長期または徐放性放出など制御された放出を提供しうる。
【０００４】
局所的薬剤伝送の促進のほかに、有益な表面性質を提供するために医療装置を物質でコーティングする。例えば、医療装置は、体内に配置した間X線透視装置を用いた透視を可能にするために、しばしばX線不透過性物質でコーティングする。また、生体適合性を増大させるため、また潤滑性のような表面性質を向上させるためにある装置をコーティングすることも有益である。
【０００５】
従来、医療装置のコーティングは、浸漬、噴霧、上記沈着、プラズマ重合、および電着などのプロセスにより行う。これらの過程は十分なコーティングができるように行っているが、それに付随する多くの障害の可能性もある。例えば、個々の部位と部位の一群両方とも、均一な厚さにコーティングすることは多くの場合困難である。また、これらの従来のコーティングプロセスの多くでは、コーティングしている間コーティング部位が保持されていることが必要であり、その結果、保持されていた部位である、コーティングされていない部分のような欠陥を生み、二次のコーティング工程が必要となる。さらに、従来のプロセスの多くは、第二コーティング物質の塗布のために、またはコーティング工程の間または最終コーティング工程の後に乾燥させるために、多様なコーティング工程または段階を必要とする。
【０００６】
したがって、均一で欠陥のないコーティングおよび装置一個ごとに均一な薬剤量となるようなコーティング医療装置の、コスト的に有効な方法が必要である。本方法は、例えば熱および光（紫外線を含む）曝露によって、およびプロセスに関連する力（例えば、ずれ）による生体活性物質の分解によって、環境的感受性でありうる生体活性物質を利用するために多様な段階でのコーティングを可能にしうる。本方法は、したがって生体活性物質の感受性をよりよく制御し、環境によるどんな分解の可能性も弱めることを可能にする。本手法はまた、コーティングの特性の変化を緩和しうる。
【０００７】
（発明の要約）
一つの態様において、本発明は、患者の体に挿入するために、少なくとも一部を用いる医療装置の少なくとも一部のコーティングのための方法に関する。１つの実施形態において、本方法には、本質的に浮遊粒子がない気流の中で医療装置を浮遊させ、コーティング物質を、それらが分散して医療機器の少なくとも一部をコーティングするような気流中へ導入する工程が含まれる。このプロセスは一つまたはそれ以上のコーティング物質を、同時にまたは順番に利用するのに用いる。本発明の特定の実施形態では、コーティング物質には、治療薬剤、重合物質、および糖類、ろう、および脂質が含まれる。浮遊粒子を含むコーティング物質は、コーティング溶液により医療装置の表面に融合させるために利用してよい。
【０００８】
本発明の別の実施形態では、医療装置を、本質的に浮遊粒子がないような気流の中で浮遊させ、医療装置が気流中を浮遊している間に、コーティング器具により、コーティング物質で医療装置の少なくとも一部をコーティングする。コーティング器具は、医療装置をコーティングするために利用可能な他のコーティング技術を任意の数利用する装置を含んでよい。
【０００９】
別の態様において本発明は、本発明の方法により作製されたコーティング医療器具に関する。
【００１０】
本発明の一つの利点は、均一なコーティングの厚さおよび機械的特性および最小の汚染物質を持つコーティング医療装置を供給することである。
【００１１】
本発明の別の利点は、多数の医療装置を同時にコーティングすることが可能であることであり、それによりプロセスの効率が良くなることである。
【００１２】
本発明の別の利点は、医療装置をコーティングプロセス中に保持する必要がなく、それによってコーティングされていない部分、またそのような部分をコーティングするための二次コーティング工程の必要性を排除できることである。
【００１３】
本発明の別の利点は、不適合性、不溶性／浮遊、または不安定なコーティング溶液のような別の方法では利用困難なコーティング物質によって医療装置をコーティングするための方法を供給することである。
【００１４】
本発明の別の利点は、溶媒、ポリマー、薬剤、などのような従来のコーティングプロセスで使用していた物質に人がさらされることを緩和できることである。
【００１５】
本発明の別の利点は、非常に多くの医療装置に対して多様なコーティング物質を単一バッチのコーティングプロセスで利用することを可能にすることである。
【００１６】
さらに本発明別の利点は、一装置あたりに均一な薬剤量となるような医療装置をコーティングするための方法を供給することである。
【００１７】
（発明の詳細な記述）
本発明は医療装置をコーティングするための方法、およびそれにより製造される器具を提供する。医療装置をコーティングするために空気浮遊を用いることにより、本発明の方法により最小の欠点と均一な厚さ、機械的特性をもつコーティングができる。さらに、本発明の方法は、多くの医療装置を単一バッチで均一にコーティングすることを容易にするため、時間的に効率がよく、コスト的に有効である。
【００１８】
本発明が多数の医療装置を一バッチでコーティングすることを可能にするが、本発明はバッチ類での医療装置のコーティング、すなわち、一つのバッチプロセスでの装置群のコーティングとそれに続く第二バッチプロセスでの装置第二群のコーティングのみに限定はされない。本発明の方法および器具は、そのプロセスがバッチ内で医療装置のコーティングを開始、および停止させないような器具を介して連続的に操業する医療装置を利用してよい。医療装置は連続プロセス中使用してよい。
【００１９】
本発明のすべての実施形態において、単一または多様なコーティング物質を、気流中で医療装置を浮遊させ、その医療装置の少なくとも一部をコーティングすることにより医療装置に適用する。本明細書で使用するところの「気流（ａｉｒ ｓｔｒｅａｍ）」は、空気、窒素、アルゴンおよびそれらの組み合わせのような任意の好適な気体の流れを指す。気流は「本質的に浮遊粒子がない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｄｅｖｏｉｄ ｏｆ ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」としているがすなわち、気流中で医療装置を浮遊させるのに粒子は利用しない。気流自体が医療装置を浮遊させる。気流中に存在しうる任意の非コーティング粒子（すなわちコーティング物質の少なくとも一部にもならない粒子）は医療装置を浮遊させることを物質的に提供しない。コーティングプロセスを向上させるために、粒子、例えば、研磨媒体および／または低比の静電気抑制剤を加えてよいが、これらの添加粒子は、コーティングされる物体を浮遊させるためには用いない。したがって、気流は、粒子を本質的に含まず、医療装置を浮遊させるためには気体それ自体のみを必要とするので、均質浮遊気流と称してよい。本明細書で使用するところの医療装置を「浮遊させる（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ）」というのは、医療装置を気流の流れの中に置き、任意の外部手段によっても支持されずにいる間に気流中を移動するというプロセスを指す。
【００２０】
本発明に関して使用する医療装置は、本明細書に記載のコーティングプロセスに沿う任意の装置を含む。コーティングまたは表面改変をする医療装置、または医療装置の一部は、金属、ポリマー、セラミック、それらの組成物または組み合わせからできていてよく、例えば、それらの物質の一つまたはそれ以上でコーティングされてよい。本発明について、本明細書においては特に管状ステントに言及しているが、本発明の意図の範囲内に含まれる他の医療装置には、患者の体に挿入するのに少なくとも一部用いられる任意の装置が含まれる。例として、本技術分野で公知のカテーテル、針注入カテーテル、血塊フィルター、管状グラフト、ステントグラフト、胆管ステント、結腸ステント、気管支／肺ステント、食道ステント、尿管ステント、動脈瘤充填コイル装置およびその他の輪状コイル、トランス心筋血管再生（「ＴＭＲ」）装置、経皮心筋血管再生（「ＰＭＲ」）装置などのような注入装置、および皮下注射針、柔軟組織ばさみ、保持装置、およびその他の種類の医学的に有用な針およびクロージャーがあげられる。これらの医療装置の露出している表面はどれも、例えば、両端が開いている管状医療装置の内部露出表面および外部露出表面を含む、本発明の方法および器具を用いてコーティングすることができる。
【００２１】
本発明に関して用いるコーティング物質は任意の望ましく、好適な基質である。いくつかの実施形態では、コーティング物質は治療薬剤を含み、単一でまたは治療薬剤が少なくとも一部可溶性または分散可能または乳化するような溶媒と共に、および／または溶液、分散液、懸濁液、乳液などのような重合物質と共に医療装置に適用する。「治療薬剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）」および「薬剤（ｄｒｕｇｓ）」という語は、言い換え可能に本明細書において使用し、薬理学的活性物質、脂質、（ヒストンのような）成形薬剤、ウイルス、ポリマー、タンパク質などのような、標的配列を持つまたは持たない担体ベクターを持つまたは持たない核酸を含む。医療装置のコーティングは、長期または徐放性放出を含む、生体活性物質の制御された放出を提供する。
【００２２】
本発明に関して用いる治療薬剤または生体活性薬剤の特定の例としては、例えば、薬理学的活性化合物、タンパク質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス遺伝子、ＤＮＡ成形薬剤、遺伝子／ベクター系（すなわち、核酸の取り込みおよび発現が可能なもの）、核酸（例えば、組換え核酸、裸ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ペプチド標的配列を接着してよい、非感染ベクター中の、またはウイルスベクター中のｃＤＮＡまたはＲＮＡ、アンチセンス核酸（ＲＮＡまたはＤＮＡ）、および遺伝配列を含み、膜転移配列（「ＭＴＳ」）および単純ヘルペスウイルス−1（「ＶＰ２２」）のようなフェリータンパク質をコードしているＤＮＡキメラ、および望ましい利用に沿った多種類から選択したウイルス性のリポソームおよびカチオンポリマーがあげられる。例えば、生物学的に活性な溶質としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰＡＣＫ（デキシトロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗トオロンボゲン剤、プロスタグランジン、プロスタサイクリン／プロスタサイクリン類似体、プロブコールおよびレチノイン酸のような抗酸化剤、血管新生性および抗血管新生性薬剤、ラパマイシン、アンジオペプチン、および平滑筋細胞の増殖を妨げる能力を持つモノクローナル抗体のような平滑筋細胞増殖の阻害剤、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、およびメサラミン、リポキシナーゼ阻害剤のような抗炎症剤、ベラパミル、ジルチアゼムおよびニフェジピンのようなカルシウム導入障害剤、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルチシン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、スクワラミン、およびチミジンキナーゼ阻害剤のような抗新生物／抗増殖／抗有糸***剤、Ｌ−アルギニン、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、およびニトロフラントインのような抗菌薬、リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインのような麻酔薬、リシドマイン、モリシドマイン、ＮＯ−タンパク質付加物、ＮＯ−ポリサッカライド付加物、重合体またはオリゴ体NO付加物または化合物のような一酸化窒素（ＮＯ）供与体、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワラフィン（Ｗａｒａｆｉｎ）ナトリウム、ジクマロール（Ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびマダニ抗血小板因子のような抗凝固薬、インターロイキン、インターフェロン、および遊離ラジカル除去剤、成長因子、成長因子受容体アンタゴニスト、転写活性剤、および転写促進剤のような脈管細胞成長促進剤、成長因子阻害剤（例えば、ＰＤＧＦ阻害剤−トラピジル（Ｔｒａｐｉｄｉｌ））、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複写阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒からなる二作用性分子のような脈管細胞成長阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、チマーゼ阻害剤、例えばトラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）、ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、MMP阻害剤（例えば、イロマスタット（Ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、メタスタット（Ｍｅｔａｓｔａｔ））、GP ＩＩb／ＩＩＩ９a阻害剤（例えば、インターグリリン（Ｉｎｔｅｒｇｒｉｌｌｉｎ）、アブシキマブ）、セラトニンアンタゴニスト、および５−ＨＴ取り込み阻害剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内生血管活性機構を妨げる薬剤、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子およびＡｋｔキナーゼのような細胞死に対して保護する生存遺伝子、およびそれらの化合物、およびベータ阻害剤があげられる。これらおよびその他の化合物は、ポリマーを含むコーティング溶液を含んでいる、コーティング溶液中に、本明細書に列記したように同様の方法を用いて加えてよく、本明細書に記載のように慣例的に試験した。どのような改変も当業者により慣例的に行われる。
【００２３】
本発明の実践において有効なポリヌクレオチド配列は、細胞に取り込まれた後に治療的効果を持つＤＮＡまたはＲＮＡ配列を含む。治療的ポリヌクレオチドの例としては、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡをコードしているＤＮＡ、または内生分子の欠点または欠陥を埋めるためのｔＲＮＡまたはｒＲＮＡをコードしているＤＮＡがあげられる。本発明のポリヌクレオチドはまた、治療的タンパク質またはポリペプチドもコードしている。ポリペプチドは、大きさ、およびグリコシル化されているかどうかに関わらず、ポリヌクレオチドの転写生成物であるとされている。治療的タンパク質およびポリペプチドの第一の例としては、動物において欠点または欠陥種を補償することのできるタンパク質またはポリペプチド、または毒性効果により体内の有害な細胞を制限、または排除するように働くタンパク質またはポリペプチドがある。さらに、ポリマーコーティングに組み込めるポリペプチドまたはタンパク質、またはそのＤＮＡを組み込むことができるようなポリペプチドまたはタンパク質は、酸性および塩基性繊維芽成長因子、脈管内皮増殖因子、ｈｉｆ−１、上皮増殖因子、トランスホーミング増殖因子αおよびβ、血小板由来上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインスリン様増殖因子、増殖因子、ＣＤＫ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢおよびＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）およびそれらの組み合わせおよび、悪性疾患の治療薬、細胞増殖を妨げるのに有効なその他の薬剤を含む、抗再狭窄剤およびそれらの化合物を含む血管新生因子およびその他の脈間形成を誘導できる分子を含むが限定しない。さらに、ポリペプチドまたはそれらのポリペプチドをコードしているＤＮＡとして供給してよい他の有用な因子には、単球化学誘導タンパク（「ＭＣＰ−１」）、および骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ’ｓ」）のファミリーがあげられる。公知タンパク質としては、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（OP−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５およびＢＭＰ−１６が含まれる。一般に好ましいＢＭＰ類は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−6、およびＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は同型二量体、異型二量体、またはそれらの組み合わせとして、単独で、または他の分子と一緒に供給されることができる。あるいは、またはさらに、ＢＭＰの上流または下流を誘導することが可能な分子を供給されることができる。そのような分子は、任意の「ヘジホッグ（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）」タンパク質、またはそれらをコードしているＤＮＡを含む。
【００２４】
治療薬剤以外のコーティング物質としては、例えば、重合物質、糖類、蝋、および脂質があげられ、単独または治療薬剤、および架橋したまたは重合したモノマーと共に適用する。そのようなコーティング物質は、例えば、一つまたはそれ以上のポリマーの粉末、溶液、分散液、懸濁液、および／またはエマルション、随意に水性および／または有機溶媒およびそれらの組み合わせまたは、随意に溶媒を含まない液体溶解物の形態で適用する。治療薬剤と共に用いる場合、重合物質は随意に、治療薬剤と同時または順番に（先か後どちらかで）適用される。そのような重合物質は例えば、二次コーティング適用を向上させるためのプライマー膜（例えば、二次膜の付着を増大させるための金板器具に対するコーティング溶液を含む、アルカンチオールまたはスルフヒドリル基の利用）、治療薬剤の放出を制御するための層（例えば、疎水性ポリマー、熱感受性ポリマー、セルロースアセテートフタレートまたはアクリル酸塩に基づくポリマー、ヒドロキシプロリルメチルセルロースフタレート、およびポリビニルアセテートフタレートなどのｐＨ感受性ポリマーなどの、治療薬剤の放出を持続させるバリア拡散ポリマー）、基礎となる薬剤層に対する保護層（例えば、エチルセルロースのような不透過性シーラント）、生物分解性層、生体適合性層（例えば、デキストラン、シクロデキストリン、ポリマーポリエチレン酸化物、およびポリビニルピロリドンのような合成または天然起源の他の親水性生物適合性物質を含むまたは含まない、血液適合性生体ポリマーとしてのアルブミンまたはヘパリンを含む層）、器具移動を容易にするための層（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアルキレングリコール（すなわち、例えばポリエチレングリコール）、または潤滑性親水性表面を供給するためのアクリレートに基づくポリマー／コポリマー組成物）、薬剤マトリックス層（すなわち、医療装置に付着し、体内への二次放出のためにその中または上に治療薬剤を組み込むような膜）、およびエポキシドとして用いる。
【００２５】
局在化薬物伝送のために薬物マトリックス層として使用する場合、本発明のポリマーコーティングは、伝送すべき治療薬剤を吸収し、吸着し、閉じこめ、さもなければ保持することが可能である任意の物質を含む。この物質は、例えば、親水性、疎水性、および／または生物分解性であり、好ましくは、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、マレイン酸無水ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グルコサミノグリカン、ポリサッカライド、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリウレア、ポリアクリレート、ポリアクリル酸およびコポリマー、ポリオルソエステル、無水マレイン酸のようなポリ無水物、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラティック酸、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）のようなエラストマーコポリマーを含むポリスチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンのような天然および合成ゴムおよびエラストマー、スチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）コポリマー、ポリグルコール酸、ポリカプロラクトン、吉草酸ポリヒドロキシブチレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、セルロース、デンプン、デキストランおよびアルギナートを含むポリサッカライド、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、フィブリンのようなポリペプチドおよびタンパク質、酢酸エチレンビニル（ＥＶＡ）、ポリビニルエーテル、芳香族ポリビニルのようなビニルモノマーのコポリマー、シクロデキストリン、ヒアルロン酸およびホスホリルコリンのような他の物質、およびこれらの混合物およびコポリマーからなる群より選択される。ポリウレタン分散（ＢＡＹＨＤＲＯＬなど）およびアクリル性ラテックス分散のようなポリマー分散からのコーティングもまた本発明の意図の範囲内である。好ましいポリマーには、ポリウレタン、参考文献として本明細書に組み込んだ開示物である、米国特許第５，０９１，２０５号で記述されたようなポリアクリル酸、および参考文献として本明細書に組み込んだ開示物である米国特許第５，７０２，７５４号で記述されたような、有機酸官能基を持っているポリマーの水性分散またはエマルションを含む水性コーティング組成物、および有機酸基と反応可能である官能基を持っている多重機能架橋剤が含まれる。
【００２６】
薬物マトリックス層からの薬物の放出速度は、例えばポリマー構造および処方の変化、マトリックス、溶媒組成物の拡散係数、ポリマーに対する薬物の比、薬物とポリマー間の潜在的化学反応および相互作用、薬物接着層および任意のバリア層の厚さ、および例えば乾燥などの処理パラメータによって、十分に制御される。本方法および器具によって適用するコーティング（類）は、長期間および／または保持放出の両方を含んだ制御放出速度で、コーティング基質の放出速度を制御することを可能にする。
【００２７】
さらに、コーティング基質は、懸濁粒子、例えば粉末を含んでよい。懸濁粒子は、医療装置を浮遊させるためには使用しないが、しかし医療装置上でコーティングされる。例えば、懸濁粒子は、コーティング溶液によって医療装置の表面に融合させてよい。
【００２８】
本発明のコーティングは、コーティング物質およびコーティング（類）を適用する目的に依存して、結果として好適な厚さになるように適用する。例として、局在化薬物伝送のために適用したコーティングは、一般的に、約１〜３０ミクロン、好ましくは約２〜２０ミクロンの厚さまで適用する。例えば約１００Åのようなとても薄いコーティングおよび例えば３０ミクロン以上のさらに厚いコーティングも可能である。同一のまたは異なるコーティング物質の多重層を適用することも本発明の意図の範囲内であり、これらは同一の、または異なる機能を発揮する可能性がある（例えば生物適合性を規定したり、薬物放出を制御したりなど）。
【００２９】
本発明の第一実施形態に従って、任意の相当する好適な方法にて、実質的にその中に第一コーティング物質を含んでいる浮遊粒子のない気流中で医療装置を浮遊させることで、医療装置をコーティングする。例示的な目的のためのみで、本発明の第一実施形態は、図１で示した「Ｗｕｒｓｔｅｒプロセス」と呼ばれるものに特に関連して記述する。Ｗｕｒｅｓｔｅｒプロセスは、参考文献として本明細書に組み込んだ米国特許第３，２５３，９４４号に記述されている。そのようなプロセスは、蝋によって薬理学的錠剤をコーティングするのに使用することが提案されてきた（例えばＤ．Ｍ．Ｊｏｎｅｓ、「流体−ベッド処理における考慮するための因子（Ｆａｃｔｏｒ ｔｏ Ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｉｎ Ｆｌｕｉｄ−Ｂｅｄ Ｐｒｏｃｃｅｓｉｎｇ）」９ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．５０−６２（１９８５）およびＡ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ、「制御放出生成物に関する流体−ベッドプロセスでのスケールアップ考慮（Ｓｃａｌｅ−Ｕｐ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｌｕｉｄ−Ｂｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」１２ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．（１９８８）を参照のこと）が、医療装置をコーティングするよう提案または使用はされてこなかった。
【００３０】
以上で言及したように、本発明の原理にしたがってコーティング医療装置１００に対する器具に関する第一の実施形態を図１に例示している。図１において、医療器具１１０をチャンバー１２０に配置する。チャンバー１２０は、排気のための上端開口部１２１、挿入空気１４０の導入のための底開口部１２２、および少なくとも１つの側壁１２３を含む。チャンバー１２０は一般的に、先細りの円筒形態を持つ構造を含むように示されるが、チャンバー１２０は長方形のような任意の好適な形状であってよい。図１で示したようにチャンバー１２０の先細りの形態は、チャンバー１２０内の循環空気流動を促進するために一般的に好ましい。本発明のコーティングプロセスはチャンバー１２０内で起こる。
【００３１】
実施形態１００は、チャンバー１２０の側壁１２３に固定した空気分配プレート１３０を含む。この空気分配プレート１３０は、医療装置１１０がそこを通して落ちることができないように、医療装置１１０のもっとも小さな直径よりも小さい開口部１３１を持つ。空気分配プレート１３０の目的は、医療装置１１０の流動化およびコーティングを補助するために、チャンバー１２０のコーティング領域１５０内に、その底開口部１２２よりチャンバー１２０内に導入される、挿入空気１４０を導くことである。空気分配プレート１３０は、（図１で示したような）平面または凹状形態のような、本目的を遂行するための任意の好適な形状である。
【００３２】
空気分配プレート１３０は、例えば凹状金属またはセラミックプレートまたはスクリーンのようなそこを通って空気の流動を許容する任意の好適な構造である。好ましくは、空気分配プレート１３０は、約４、６、８、１２、１６または３０パーセントのような約４〜約３０パーセントの開放領域（すなわち開口部の平面表面領域）を持つ。空気分配プレート１３０の特定の例は、約６０〜約３２５メッシュの開口サイズを持っているステンレス鉄スクリーンである。空気分配プレート１３０の開放部分および開口サイズは、コーティング領域１５０内の医療装置１１０の最適な浮遊およびコーティングを提供するように選択する。例えば、大きな開口部分を持っている空気分配プレート１３０は、結果としてコーティング領域１５０内の空気が低速度となり、したがって低密度医療装置１１０のために使用する。逆に、小さな開放領域を持っている空気分配プレート１３０は結果として、コーティング領域１５０内の空気が比較的速い速度となり、したがって高密度医療装置１１０のために使用する。空気分配プレートは、より空気を分配するのを容易にするために固定するかまたは回転するかどちらかでよい。
【００３３】
実施形態１００はさらに、空気分配プレート１３０を通して、コーティング領域１５０内に伸びているノズル１６０を含む。ノズルは、本実施形態において、その中に分散したコーティング物質を含んで、気流１６１をコーティング領域１５０内に注入する。図１で示したように、ノズル１６０は好ましくはチャンバー１２０の縦軸にまたはその近くに位置する。実施形態１００は、任意選択で、チャンバー１２０の側面１２３、上端または底にそってのように、チャンバー１２０内のさまざまな位置で固定した多重ノズルを含む。本実施形態においては、ノズル１６０を、チャンバー１２０内に連続的に、または同時に１つまたはそれ以上のコーティング物質を導入するのに使用する。多重コーティング物質をチャンバー１２０内に挿入する場合、それらはノズル１６０にて、混合するか、または導入する、すなわちイン−ライン混合してよく、またはノズル１６０を通しておよび／またはチャンバーの上端または底に局在するノズルよりチャンバー１２０内に導入してよい。
【００３４】
気流１６１および１４０は本質的に、以上で議論したように浮遊粒子を含まず、この気流は１つまたはそれ以上の気体からなってよい。気流が本質的に任意の浮遊粒子を含んでいないので、気流中にある場合、コーティングすべき医療装置の表面域は、医療装置の表面域のコーティングに有害な影響を与えうる浮遊粒子と接触させることによって覆う、および／または傷害を与えるべき対象ではない。実施形態において、気流１６１は、コーティング領域１５０内の循環気流および相当する医療装置移動を引き起こすために、空気分配プレート１３０を通して導かれる気流１４０よりも速い速度によって特徴づけられる。言い換えれば、高速度気流１６１は、医療装置１１０を空気分配プレート１３０からまたはその近くで、チャンバー１２０の上端開口部１２１に向かって運ぶ。気流１６１がもはや医療装置１１０を支持しない場合、チャンバー１２０の側面にそって低速度気流１４０を介して落下する。気流１４０の速度は、医療装置１１０の落下をゆっくりとし、しかし止まったり戻ったりしないのに十分である。医療装置１１０が空気分配プレート１３０上に達するか落ちた場合、これらは再び高速気流１６１によって持ち上げられる。したがって、気流１６１および１４０は、気流それ自身がコーティング領域内で医療装置を浮遊させることができるように十分な速度である。したがって、浮遊粒子は、気流内でコーティングすべき医療装置を浮遊させる必要はない。
【００３５】
多重ノズルを使用する実施形態において、図１で示したような空気分配プレート１３０の近くで中央に局在するノズル１６０は、高速度気流と関連した唯一ノズルであり得る。任意の他のノズルを、空気の循環流および医療装置を粉砕しないように低速度で、チャンバー１２０内にコーティング物質（類）を注入するためにのみ使用してよい。
【００３６】
好ましくは形状が管状である選択仕切１７０を、チャンバー１２０内の循環気流を促進するのを助け、医療装置１１０を上昇させそして落下させる区分けを確かにするために、チャンバー１２０の側壁１２３に接着させ、チャンバー１２０の縦軸にそって延ばしてよく、したがって本質的な傷害相互作用が最小化する。また好ましくは上端開口部１２１と関連し、フィルターを含んでよい気体排出ダクト１８０も任意に存在する。
【００３７】
他の実施形態において、気流１６１および１４０は、本質的に等しい速度をあってよい。本実施形態において、チャンバー１２０の中心での２つの気流の流量／速度は、チャンバーの側面での空気の流量／速度と比較してチャンバーの中心でのより大きい空気の流量／速度を効果的に作製するのに添加し、したがって、上述したような医療器具の循環移動を提供する。
【００３８】
また他の実施形態において、気流１６１または１４０のただ１つを使用する。例えば、気流１６１を、医療装置を浮遊させ、チャンバー１２０内にコーティング物質（類）を導入するために使用する。チャンバー内の空気の循環流動は、例えば空気分配プレート１３０での開口部を好ましく形成することで、その流動パターンを横切って１つの気流の速度を変化させることで提供する。
【００３９】
Ｗｕｒｓｔｅｒ工程の使用で作製した実施形態１００が、一般的に本発明のコーティングした医療装置を作製するために好ましいけれども、任意の好適な方法または器具を使用できる。例えば、医療装置を、従来の流動化したベッドチャンバー内に充填してよく、その中で、コーティング物質を上から流動流動化した装置上に噴霧する一方で、空気を下から医療装置の「ベッド」または層内に導入する。そのようなプロセスにおいて、医療装置は流動化したベッド内で無作為に移動する可能性がある。無風の霧化した空気噴霧プロセスがまた本発明の意図の範囲内である。本発明では必要ないけれども、コーティング処理パラメータおよびチャンバー環境を制御する相当する能力のために、閉鎖チャンバー内でのコーティングが一般的に好ましい。例えば、特定の環境にさらされることにともなった分解、酸化、水和する薬物またはポリマーでコーティングする場合、流動化空気組成物、温度および湿度のような処理パラメータを制御することが都合がよい。本発明は、有機を基礎としたコーティング物質で医療装置をコーティングするのに使用してよい。したがって、本発明の器具および方法の少なくともいくつかの実施形態において、操作温度は一般的に５００℃より低く、いくつかの実施形態においては０℃〜２００℃の間の操作温度である。使用した特定の操作温度は、特定なコーティング物質に適合可能である。したがって、本明細書で開示したすべてのコーティング物質に適合する操作温度を、本発明の器具および方法内で確立し、保持することができる。
【００４０】
本発明の他の実施形態において、先に形成した基質としてコーティングを適用する代わりに、コーティングの物質を噴霧プロセスで生成する。コーティングすべき浮遊させた医療装置をまず多重機能縮合モノマーと噴霧し、続いて相補的な縮合多重機能モノマーを噴霧し、界面重合化によるポリマーコーティングを提供する。例えば、グリコールまたはジアミンを、まず噴霧し、続いてジイソシアネートを噴霧し、ポリウレタンまたはポリウレアを形成することができる。このプロセスの潜在的な利点は、適用範囲を改善するために、揮発性溶媒の必要性、低速度流体の適用を避けることであり、例えば三重機能モノマーによって従来のコーティング技術にて入手不可能である架橋ポリマーコーティングを提供することである。
【００４１】
医療装置のコーティングのための他の実施形態には、例えば図１と関連して以上で議論したようなノズル１６０を通した気流を用いてコーティング物質を分散させることを含まない器具および方法が含まれる。医療装置をコーティングするためのこれらの他の器具および方法は、コーティングチャンバー内で医療装置を浮遊させるために、上述したような、気流と図１の構造を使用するが、しかしながら医療装置は他のコーティング技術を用いることでコーティングできる。これらの他のコーティング技術はまた、以上で企図した流動化ベッドチャンバーで使用できる。
【００４２】
したがって、本発明の原理にしたがったコーティング医療装置２００に対する器具に関する第二の実施形態を図２に例示している。図２の実施形態は、図１の実施形態で記述したのと同様の構造を使用するが、しかしながら、図２の実施形態では、コーティング物質はノズル１６０による気流１６１内で分散しなくてよい。図２の実施形態において、気流１６１および１４０の両方または１つを、チャンバー１２０内で医療装置を浮遊させるのに使用する。コーティング器具２１０を、浮遊した医療装置にコーティングを施すために使用する。使用した特定のコーティング器具に依存して、コーティング物質をコーティング器具それ自身によって、気流１６１および１４０の１つまたは両方によって、また使用した特定のコーティング器具と関連した任意の他のよく公知の方法を介して、コーティングチャンバー内に導入してよい。参考の目的のために、図１の実施形態１００のものと共通である図２の実施形態２００に対する要素を、同様の参照番号で示している。
【００４３】
図２の実施形態において、コーティング器具２１０は、医療装置をコーティングする任意の数の他の技術を使用することを許容する装置（類）を含んでよい。すでに議論したように、コーティング器具を、医療装置に対する単一コーティング、または多重コーティングに適用してよい。さらに、コーティング器具を、本明細書ですでに開示した任意の異なる種類の医療装置に対するコーティングに適用してよい。この器具はまた、すでに記述したような任意のさまざまなコーティング物質に適用してよい。
【００４４】
コーティング器具２１０を、任意の以下の例示的な技術およびコーティングの適用のためのこれらの技術に関する関連装置によって医療装置に対して１つまたはそれ以上のコーティングを適用するために使用してよい。
【００４５】
イオン化沈着工程を、医療装置に対してコーティングを適用するために使用してよい。イオン光線−関連沈着（ＩＢＡＤ）、イオン光線（ＩＢ）、およびイオン光線埋め込み（ＩＢＩ）のようなイオン化沈着工程。沈着させ／埋め込ませることのできる物質の例には、窒素、金、タングステン、チタン、アルミニウム、シリコーン、鉄、ニッケル、セレン、タンタル、ダイアモンド様炭素（ＤＬＣ）、セラミック、パラジウム−１０３、^６０Ｃｏ、^１９２Ｉｒ、^３２Ｐ、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙおよび^９９Ｔｃのような放射活性物質が含まれる。
【００４６】
プラズマ処理、移植または沈着プロセスを、以下の物質、モノマーまたはオリゴマー、管状およびアクリルシロキサン、シラン、シリルイミダゾール、フッ素に基づいたモノマー（ヒドロフルオロ炭素）、脂肪族および芳香族炭化水素、アクリルモノマー、Ｎ−ビニルピロリドン、酢酸ビニル、酸化エチレン、混合物を形成するために単独で、または組合せで使用した１またはそれ以上のモノマー、架橋ポリマー、コポリマーおよび浸透ネットワークポリマーで医療装置の表面または医療装置の一部分をコーティングまたは改変するために使用してよい。プラズマ処理はまた、架橋を促進し、および／または接着、平滑潤滑性または伝導性のような表面特性を改善するために使用してよい。
【００４７】
図３は、図２のコーティング器具２１０がプラズマコーター３０５である、本発明の原理にしたがった医療装置３００をコーティングするための器具に関する特定の他の実施形態を例示している。図２に関して記述したように、図３の実施形態において、気流１６１および１４０の両方または１つを、チャンバー１２０内で医療装置を浮遊させるのに使用するが、しかしながらプラズマコーター３０５を、浮遊した医療装置をコーティングするのに使用する。参考の目的にために、それぞれ図１および２の実施形態１００および２００のものと共通である図３の実施形態３００に関する要素は、同様の参考数字で示した。プラズマコーター３０５には、電極３１０、調和ネットワーク３２０およびＲＦ（放射頻度）合成器３３０が含まれる。医療装置上のコーティングすべき物質は、気流１６１および／または１４０のどちらかを介して、または空気分配プレート１３０上にコーティング物質を沈着させることおよび気流（類）にチャンバー内にコーティング物質を分散させることによってのような任意の他の方法を介して、チャンバー１２０内に導入できる。次いでコーティング物質（類）をプラズマコーター３０５によって医療装置に適用する。
【００４８】
本発明で使用してよい他のコーティング技術の議論を続ける中で、化学蒸発沈着工程もまた本発明の意図の範囲内である。このプロセスは、ポリアミド、ポリイミド、パリレン、およびパリレン誘導体、酸化ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、酸化ポリプロピレン、シリコーンに基づいたポリマー、メタンのポリマー、テトラフルオロエチレンまたはテトラメチルジシロキサンまたは光線重合化可能モノポリマーからのポリマーまたはそれらの組み合わせなどである。
【００４９】
電気メッキおよび静電沈着工程を、マイクロ波、紫外線光（ＵＶ）、可視光、ｅ−光線および温度蒸発技術を用いて、医療装置表面の部分または全医療装置の沈着、重合化または処理と同様に、本発明で使用できる。
【００５０】
本発明の任意の実施形態において、本発明の器具および方法は結果として、コーティングすべき医療装置の完全なまたは部分的なコーティングとなる。部分的なコーティングは、例えば公知のマスキング、または結果として先に決めた支柱またはステント部分のコーティングとなる同様の技術を用いて実施する。さまざまなコーティング技術を、他のものと組合せて使用してよく、すなわち相互に相容れないものではない。
【００５１】
先に記述したコーティング層およびその目的に加えて、本発明において、コーティング層または層（群）を、任意の以下のさらなる目的または以下の目的の組合せに対して適用してよい。
【００５２】
・平滑潤滑性、接触角度、堅さまたはバリア特性のような表面特性を変更する。
【００５３】
・腐食、湿気および／または水分抵抗性を改善する。
【００５４】
・疲れ限度比、機械的衝撃、振動および温度循環を改善する。
【００５５】
・表面での組成物を変更／調節する、および／または構成的に等級付けしたコーティングを製造する。
【００５６】
・制御した結晶性コーティングを適用する。
【００５７】
・等角ピンホールのないコーティングを提供する。
【００５８】
・汚染を最小化する。
【００５９】
・放射線不透過性を変更する。
【００６０】
・組織／血液／体液／細胞適合性、抗組織相互作用（真菌、細菌、寄生微生物）、免疫応答（マスキング）のような生体相互作用に影響を与える。
【００６１】
・組み込んだ治療薬剤（以上の技術を用いて適用した塩基物質、二次層または薬剤、またはその組み合わせ）の放出を制御する。
【００６２】
・または単一または多重層を使用した以上の組合せ。
【００６３】
本明細書およびすでに議論されたいくつかの利益のさらなる拡充においてすでに議論された本発明の器具および方法の利益に加えて、本発明は以下の利点を提供することができる。
【００６４】
・気流中でコーティングすることにより、多くの医療装置、または医療装置の部分を、バッチプロセスにて同時にコーティングすることができ、これはそれぞれの目的物を別々にコーティングし、取り扱う場合に起こる変動性を除去する。
【００６５】
・すべての目的物を同時に同一の条件下でコーティングするので、部分毎の変動性を最小化する。
【００６６】
・コーティングした層、層群、または表面改変の統一性を、コーティングパラメータの注意深い制御および最適化を用いて対象の全表面上で成し遂げる。
【００６７】
・装置、装置の部分および／または任意の続くコーティングした層が１つまたはそれ以上の治療薬剤を含む状況において、本方法は均一の、よく確定された速度制御膜、または治療薬剤を含有している均一にコーティングされた層を製造する。このことは、結果として装置、装置の部分および／または活性成分を含んでいるコーティングに対する均一な制御された薬物放出となる。
【００６８】
・薬物調和および追跡可能性（最終薬理学的製造プロセスにおいて重要な論点）を、装置、装置の部分および／または任意の続くコーティングした層が１つまたはそれ以上の治療薬剤を含む状況に置いて本種類の含有製造プロセスを用いて最大化する。
【００６９】
・コーティングを、装置が気流中に浮揚している間に、装置に適用するので、コーティングの間の装置の保持の結果としての表面上で欠陥の形成がない。
【００７０】
・プロセスを密封した条件下で処理するので、有毒な化学物質または成分の労働者への曝露が最小化される。
【００７１】
・設備を空気霧化、イオン化、沈着、プラズマ、化学蒸発、電気メッキ、静電、ＵＶ、マイクロ波、可視、およびｅ−光線のようないくつかのコーティング技術の組合せを扱うように設計した場合、１つのコーターを、１つ以上の型のコーティングおよび／または表面改変に適用するために使用してよい。
【００７２】
本発明は、以下の非限定的な実施例に関連してさらに記述される。
【００７３】
（実施例）
実施例１
冠状ステントを本発明にしたがって、重合コーティング溶液でコーティングする。
【００７４】
多く（本実施例ではおよそ３００〜６００） のＮＩＲステント（Ｍｅｄｉｎｏｌ，Ｔｅｌ Ａｖｉｖ）を、ＧＰＣＧ−１（グラット エア テクニクス（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ），Ｒａｍｅｓｅｙ，ＮＪより入手可能）のようなＷｕｒｓｔｅｒ流動化ベッドチャンバー内におく。ステントはそれぞれ、長さにして９ｍｍ〜３２ｍｍ、直径にして約１．５〜３．０ｍｍ、重さにして約７ｍｇ〜３５ｍｇ、表面積にして約４６〜２００ｍｍ^２である。
【００７５】
ポリウレタンのコーティング溶液を、以下の成分を（およその重量パーセントで）混合することで調製する。０．５〜１．０％ コレタン（Ｃｏｒｅｔｈａｎｅ）５０Ｄ （コルビタ（Ｃｏｒｖｉｔａ），Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）、１．０〜１０．０％ジメチルアセタミドおよびバランス テトラヒドロフラン。溶液組成物を、磁気攪拌子を用いて少なくとも約８時間混合し、溶液または分散液を作製し、その後１．０ミクロン テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）フィルターで濾過する。
【００７６】
ステントを約２〜２０ｐｓｉで、約２０〜９０℃の温度、および約１０〜６０℃の露点で流動空気を用いて懸濁する。ステントを約０．１〜６ｍｌ／分で、コーティング溶液約１００〜４００ｍｇを、穴をあけたプレートの中央に位置するノズルまでポンピングすることでコーティングした。コーティング溶液を、約２〜４０ｐｓｉの圧力および約５ｃｆｍの流速での加圧霧化空気操作で霧化する。霧化空気は約１０〜６０℃の温度および約０〜４０℃の露点を持つ。
【００７７】
懸濁したステントのコーティングを、すべてのコーティング溶液がノズルを通してポンピングするまで続ける。コーティングプロセスに続いて、ステントを約５〜１８０分間懸濁し続け、ポリマーコーティング層を完全に乾燥させた。乾燥後、ステントをＷｕｒｓｔｅｒ流動化チャンバーより取り除いた。
【００７８】
コーティングプロセスの間、ステントを空気流中で懸濁するので、コーティングしたステントは、ステントがコーティングの間に保持される場合に、通常結果として生じる表面欠陥を提示しない。さらに、これは、それぞれのステントが同一の処理条件に曝露されるようなバッチプロセスである。コーティングの厚さは、ステントの大きさおよび適用したコーティング溶液の量に依存する。コーティングの間の処理パラメータにおけるよい制御の結果として、それぞれのステントトラスト上のコーティングが本質的に同一である。
【００７９】
実施例２
冠状ステントを、本発明にしたがって、重合および薬物コーティング物質両方を含む層でコーティングする。
【００８０】
ＮＩＲステントを、実施例１で記述したように、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動化ベッドチャンバー内に置く。コーティング溶液を、以下の成分を（およその重量パーセントにて）混合することで調製する。約０．５〜２．０％ エルバックス（Ｅｌｖａｘ） ４０Ｗ（ダポント（Ｄｕｐｏｎｔ），Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥより入手可能）、約０．０５〜０．６％ パクリタキセル、バランス クロロホルム。コーティング溶液成分を、磁気攪拌子で、少なくとも８時間混合し、溶液または懸濁液を形成させ、その後０．２ミクロン テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）フィルターで濾過する。
【００８１】
ステントを実施例１で記述した処理パラメータによって懸濁させ、コーティングする。コーティングプロセスにより、結果として、その中でパクリタキセルが、それぞれのステント上およびバッチ中のそれぞれのステントに適用した本質的に同一の投与状でに均一に分散するような均一なコーティング層でコーティングしたステントとなる。
【００８２】
実施例３
冠状ステントを、本発明にしたがって、バッチ中のそれぞれのステント上に分散した配列およびそれぞれのステントに適用した同一投与中の多重ポリマーコーティング層でコーティングする。
【００８３】
ＮＩＲステントを、実施例１で記述したように、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動化ベッドチャンバー内に置く。コーティング溶液を、以下の成分を（およその重量パーセントにて）混合することで調製する。約０．０１〜２％ ウルトラテン（Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ） ＵＥ６３１−０４（エクイスター ケミカル（Ｅｑｕｉｓｔａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ），ＬＰ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）および９９％クロロホルム。ステントを実施例１で記述した処理パラメータによって懸濁させ、コーティングする。プロセス初期コーティングが完全に乾燥したならば、ステントをさらに、実施例１で記述した工程にて調製した０．５〜０．６５％ コレタン（Ｃｏｒｅｔｈａｎｅ） ５０Ｄポリウレタン、１．０〜１０．０％ジメチルアセタミドおよびバランステ トラヒドロフランを（およその重量パーセントで）含むトップコーティング溶液でさらにコーティングする。
【００８４】
コーティングプロセスにより、均一な、二重層コーティングを持つステントができる。初期コーティングの適用により、トップコーティング層のステントへの接着が促進される。さらに、ステントを流動化チャンバーより取り外すことなしに連続していくつかの層を適用することで、層間の外部環境へのステントの曝露を最小化する。
【００８５】
実施例４
実施例２の変形として、バリア層を、本発明にしたがったポリマー／薬物層でコーティングしたステントに適用する。酢酸エチレンビニルコポリマーまたはシリコーンのバリア層が、酸化または加水分解によってのような空中分解から、基礎をなすポリマー／薬物層を保護する。バリア層はまた好ましくは、摩耗抵抗性および耐久性を改善し、またはｉｎ ｖｉｖｏで基礎をなすポリマー／薬物層からの薬物の放出の開始または速度を制御するために使用してよい。
【００８６】
バリア層は、ポリマー／薬物層中のポリマーと同一の、または異なる組成物である。例えば、バリア層は、任意選択でクロロホルムを用いた１％固体に対するＭＥＤ−６６０５（ヌシル シリコーン テクノロジー（Ｎｕｓｉｌ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）の希釈溶液を含む。疎水性シリコーンバリアは、ポリウレタン／パクリタキセル層からの放出速度を減少させる。バリア層とポリマー／薬物層両方のコーティングは、好ましくは、流動化チャンバーからステントを取り除くことなしに、連続して実施する。
【００８７】
薬物の放出特性をまた、勾配濃度のいくつかの層を同時に適用し、多重層放出特性を作り出すために、変更してもよい。例えば、ソマトスタチンの類似物のような０．１〜１０％のペプチド類似物を含むポリ乳酸（「ＰＬＡ」）およびポリグリコール酸（「ＰＧＡ」）のコポリマー（バーミンガム ポリマーズ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ），Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）の比は、薬物が多重ピーク放出薬物濃度を持つように連続的に変更してよい。例えば、初期コーティング層が、薬物と共にＰＬＡを含んでよく、続いて薬物と共に８５：１５ＤＬ−ＰＬＧ、続いて７５：２５ＤＬ−ＰＧＡ、続いて薬物と共に６５：３５ＤＬ−ＰＬＧおよび５０：５０ＤＬ−ＰＬＧを、そして以下同様に含んでよい。それぞれの層からの放出速度は、最終的にそれぞれ個々の層からの放出に相当するいくつかの異なるピークとなるように異なってよい。層は単一薬物に限定しない。
【００８８】
実施例５
本発明は、非両立性であるか、共通の溶媒系を共有しない組成物を含むいくつかの層の連続的な適用を含む。例えば、医療装置に適用した初期コーティング層は、ジメチルアセタミドおよびテトラヒドロフランを含む溶液からコーティングしたパクリタキセルおよびコレタンポリウレタンを含んでよい。第二コーティング層は、ヘパリンまたはアルブミンのような表面生体適合性を増強する薬剤を含んでいる水性基礎コーティング処方を含んでよい。例えば、パクリタキセル−ＰＵを第一層としてジメチルアセタミド中の溶液として適用し、続いて第二層として水溶液のヘパリンおよび／またはポリエチレングリコールを適用する。他の例として、塩化ベンズアルコニウム（カチオン性表面活性剤）を第一層として適用し、続いてヘパリン（アニオン系生体適合性ポリサッカライド）を第二層として適用し、これによってイオン性結合を形成する。
【００８９】
本発明には、薬物（１）−溶媒（１）およびポリマー（１）−溶媒（２）の平行適用が含まれ、そこでは薬物およびポリマーは異なる溶媒中で溶解性であり、一緒に存在する場合両立しないかまたは安定ではない。例として、本発明を、２つの別の原料からのテトラヒドロフラン中の塩酸ドキソルビシンおよびシリコーンポリマーの水溶液の同時適用のために使用し、そこでは後者をｉｎ ｓｉｔｕで薬物−マトリックスを形成するために、そして放出反応速度を制御するために使用する。他の例として、ＤＮＡ溶液を、２つの別の原料からのカチオン性液体系と同時に適用し、塩濃度の機能として望ましくない大きさおよび濁度の増加を示しているＤＮＡ−液体複合体組成物と関連する層期間安定性の問題を除去する。
【００９０】
本発明は、適合性または溶解性の問題を除去するために、薬物（１）−ポリマー（１）−溶媒（１）および薬物（２）−ポリマー（２）−溶媒（２）の平行適用を含む。例には、（ｉ）２つの異なる原料からのシスプラチン−ヒドロキシプロピルメチルセルロース−水およびパクリタキセル−ＰＣＬ／ＰＬＡ−クロロホルム、（ｉｉ）第一原料からのアルブミンまたはゼラチン溶液および第二原料からのグルアルデヒド架橋剤、（ｉｉｉ）第一原料からのアシレートモノマー溶液および第二原料に対する架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミドが含まれる。
【００９１】
不適合コーティング物質での医療装置の同時コーティングを、例えば別の原料気流を、別のノズルを介してコーティングチャンバーへ導入することで実施する。浸透コーティングおよび噴霧コーティングのような従来のコーティング技術と比較すると、本発明の本実施形態は、本質的にコーティング処方の数および医療装置上にコーティングしてよいポリマーおよび薬物の組み合わせを広げる。例えば、望ましい治療基質を含む水を基礎とした溶液を、溶媒を基礎としたポリマーコーティング溶液と同時に霧化する。
【００９２】
実施例６
本発明は、別の方法、浸潤コーティングまたは噴霧コーティング適用を介して実施することが困難である低粘性水様または非水溶液から物質のコーティング物質での医療装置のコーティングを含む。例えば、よく有機溶媒または過剰の熱の存在下で変性をうける、ペプチドおよびタンパク質薬物を、本発明にしたがって簡単に医療装置上にコーティングする。そのような適用において、薬物は水様処方より適用し、コーティングプロセスを薬物の分解を最小化するように（すなわち温度および湿気に関して）制御する。他の例として、ＲＧＤペプチドまたはホスホリルコリンの低粘性溶液を、薬物伝送貯蔵庫としての使用のために、単層としてまたは薄いコーティングとして沈着させる。
【００９３】
本発明は、空気浮遊を使用する医療装置のコーティングの方法およびそれによって製造される装置を提供する。本発明はいくつかの例示的な実施形態に関して記述してきたが、当業者に明らかであろう上述した実施形態の多くの他の変法が存在し、そこでは要素ははっきりと例示として示してはいない。これらの改変が本発明の教授の範囲内であり、以下に付随する請求項によってのみ限定されることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の第一実施形態に従った、医療装置をコーティングするための器具の横断面である。
【図２】 図２は、本発明の第二実施形態に従った、医療装置をコーティングするための器具の横断面である。
【図３】 図３は、本発明の原理に従ったプラズマコーティング器具を示す。

Claims (42)

1. 医療装置の少なくとも一部分をコーティングするための方法であって、
   表面を持つ医療装置としてのステントを提供する工程と、
   前記ステントを、本質的に浮遊粒子を含んでいない気流中で浮遊させる工程と、
   第一コーティング物質で前記浮遊させたステントの前記表面の少なくとも一部分をコーティングする工程とを含む方法。
2. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、前記第一コーティング物質がその中で分散するように、前記第一コーティング物質を前記気流中に導入する工程を含む、請求項１に記載の方法。
3. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、イオン化沈着が含まれる、請求項１に記載の方法。
4. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、プラズマ処理、プラズマ移植またはプラズマ沈着が含まれる、請求項１に記載の方法。
5. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、化学的蒸気沈着が含まれる、請求項１に記載の方法。
6. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、電気メッキ処理が含まれる、請求項１に記載の方法。
7. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、静電気沈着が含まれる、請求項１に記載の方法。
8. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、マイクロ波沈着、マイクロ波重合化またはマイクロ波処理プロセスが含まれる、請求項１に記載の方法。
9. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、紫外線沈着、紫外線重合化、または紫外線処理プロセスが含まれる、請求項１に記載の方法。
10. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、可視光沈着、可視光重合化または可視光処理プロセスが含まれる、請求項１に記載の方法。
11. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、ｅ−光線沈着、ｅ−光線重合化またはｅ−光線処理プロセスが含まれる、請求項１に記載の方法。
12. 第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、温度蒸発沈着、温度蒸発重合化または温度蒸発処理プロセスが含まれる、請求項１に記載の方法。
13. 前記第一コーティング物質が治療薬剤を含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記第一コーティング物質がさらに、ポリマー、糖、蝋または脂肪を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記治療薬剤が、薬理学的活性化合物、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ成形剤、組換え体核酸、遺伝子／ベクター系および核酸からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
16. 前記第一コーティング物質がポリマー、糖、蝋または脂肪を含む、請求項１に記載の方法。
17. 前記第一コーティング物質が、さらに治療薬剤を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ポリマーが、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、タンパク質、ポリペプチド、ポリビニルピロリドン、マレイン酸無水ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グルコサミノグリカン、ポリサッカライド、ポリステル、ポリウレタン、ポリスチレン、コポリマー、シリコーン、ポリオルソエステル、ポリアンヒドリド、ビニルモノマーのコポリマー、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレラート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタン分散液、ポリアクリレート、アクリルラテックス分散液、ポリアクリル酸、これらの混合物およびコポリマー、および前記第一コーティング物質上で架橋したか、または重合化したモノマーからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
19. 前記第一コーティング物質がさらに、前記治療薬剤が少なくとも部分的に可溶であるような溶媒を含む、請求項１３に記載の方法。
20. 前記第一コーティング物質がさらに、前記治療薬剤が少なくとも部分的に分散するような溶媒を含む、請求項１３に記載の方法。
21. 前記第一コーティング物質がさらに、前記ポリマー、糖、蝋または脂肪が少なくとも部分的に可溶であるような溶媒を含む、請求項１６に記載の方法。
22. 前記第一コーティング物質がさらに、前記ポリマー、糖、蝋または脂肪が少なくとも部分的に分散するような溶媒を含む、請求項１６に記載の方法。
23. 前記第一コーティング物質がさらに、前記溶媒が水性、または非水性であるような溶媒を含む、請求項１６に記載の方法。
24. 第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
25. 第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程に、前記第二コーティング物質がその中で分散するように、前記第二コーティング物質を前記気流中に導入する工程が含まれる、請求項２４に記載の方法。
26. 前記第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が、前記第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が完了した後に実施され、それによって前記医療装置上に前記第二コーティング物質の外部コーティングが提供される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が、前記第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程と同時に実施される、請求項２４に記載の方法。
28. 前記第一コーティング物質が、ポリマー、糖、蝋または脂肪を含み、前記第二コーティング物質が、治療薬剤を含む、請求項２４に記載の方法。
29. 前記第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が、前記第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が完了した後に実施される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記第二コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程が、前記第一コーティング物質で前記医療装置の前記表面の少なくとも一部分をコーティングする前記工程と同時に実施される、請求項２８に記載の方法。
31. 前記方法が流体ベッドチャンバー中で実施される、請求項１に記載の方法。
32. 前記チャンバーが、
    少なくとも１つの側壁、上端開口部および底開口部を持っている構造、
    前記構造内にあり、前記構造の上端開口部および底開口部間に位置する前記側壁に固定した空気分配プレート を含み、そこで、
    前記空気分配プレートは、そこを通して空気を通過させる開口部を持ち、前記開口部が前記医療装置よりも小さく、そして、
    前記空気分配プレートが、前記構造内で前記空気分配プレート上のコーティング領域を定義する、請求項３１に記載の方法。
33. 前記構造が円筒形である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記空気分配プレートが、約４〜約３０パーセントの開口部分を持つ、請求項３２に記載の方法。
35. 前記空気分配プレートが、約６０〜約３２５メッシュの金属スクリーンを含む、請求項３２に記載の方法。
36. 前記空気分配プレートが、固定した穴のある金属またはセラミックプレートを含む、請求項３２に記載の方法。
37. 前記空気分配プレートが、回転可能な穴のある金属またはセラミックプレートを含む、請求項３２に記載の方法。
38. 前記気流が、前記空気分配プレートを介して、前記コーティング領域内を通過する、請求項３２に記載の方法。
39. 前記チャンバーがさらに、
    前記コーティング領域内の管状の区切られた部分で、前記管状の区切られた部分が前記構造の縦軸と本質的に同軸な縦軸をもっており、
    前記構造の前記縦軸に本質的にそった前記管状の区切られた部分の下に位置し、前記コーティング領域内に伸びているノズルで、前記ノズルは前記管状の区切られた部分内に前記気流を注入し、そして
    前記コーティング領域内に前記空気分配プレートを介して通過する第二気流を含む、請求項３２に記載の方法。
40. 前記第一気流の速度が、前記第二気流の速度よりも大きい、請求項３９に記載の方法。
41. 前記医療装置が、前記チャンバー内であり、前記第一気流が前記医療装置を、前記管状の区切られた部分を通して上方に押し、前記医療装置が、前記管状の区切られた部分の外側で下方に、前記第二気流を介して落ちる、請求項４０に記載の方法。
42. 前記第一コーティング物質が、溶媒なしで、粉末または固体を含む、請求項１に記載の方法。

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