JP4234967B2 - Novel difluorobenzene derivatives and methods for producing them - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なジフルオロベンゼン誘導体、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明に係るジフルオロベンゼン誘導体は新規であり、従ってそれらの化合物を製造するための方法も新規である。
【０００３】
なお、本発明に係る新規ジフルオロベンゼン誘導体は、有機蛍光物質、医農薬及び機能性材料等の中間体として有用である。
ジフルオロベンゼン誘導体の製造方法としては、２，６−ジクロロベンゾニトリルから２，６−ジフルオロベンゾニトリルを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかし、中間体としての使用において重要な４−位のシアノメチル基について記載されておらず、しかも１−位のシアノ基により芳香核が強く不活性化されている。
【０００４】
【特許文献１】
特表平１０−５１１９４１号公報
（国際公開第９６／２０１６８号パンフレット）
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、下記一般式（１ａ）及び（１ｂ）で示される新規なジフルオロベンゼン誘導体と、それらの製造方法を提供することである。
【０００６】
【化１０】

【０００７】
【化１１】

【０００８】
即ち、本発明は、２，６−ジフルオロベンゼンの１−位にハロゲン基又はシアノ基を有し、４−位にアリル基、プロパン−２，３−ジオール基、プロパン−２，３−ジオールアセトニド基、ホルミルメチル基、又はシアノメチル基を有する化合物に関する。本発明の提供する式（３）乃至（８）の化合物は何れも新規化合物である。
【０００９】
本発明の提供するシアノメチル基を有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（８））は、活性メチレン基とシアノ基を有することから各種化合物との反応性に富むため、分子内にフッ素原子を有する有機蛍光物質や染料等の製造において有用な中間体化合物であり、その利用が期待される。
【００１０】
また、二重結合とハロゲン置換基とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（３））、及びハロゲン基とジオール基又はジオールアセトニド構造とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（４）、（５））、シアノ基とジオールアセトニド構造とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（６））、シアノ基とホルミル基とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（７））は、式（８）の化合物の前駆体として有用であるばかりでなく、反応活性なハロゲン原子やジオール基、シアノ基、カルボニル基、活性メチレン基を有することから、分子内にフッ素原子を有する医農薬、機能性材料等の有用な中間体であり、その利用が期待される化合物である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、新規ジフルオロベンゼン誘導体及びその製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明の要旨は以下の［１］−［１１］に存する。
［１］ 下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で示されるジフルオロベンゼン誘導体。
【００１３】
【化１２】

【００１４】
【化１３】

【００１５】
［２］ 下記式（２）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンをハロゲン化することにより下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを得る工程を含む、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンの製造方法。
【００１６】
【化１４】

【００１７】
［３］ 下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを酸化することにより下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの製造方法。
【００１８】
【化１５】

【００１９】
［４］ 下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールをアセトニド保護基で保護することにより下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【００２０】
【化１６】

【００２１】
［５］ 下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドのハロゲン置換基をシアノ化することにより下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【００２２】
【化１７】

【００２３】
［６］ 下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを酸化することにより下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドの製造方法。
【００２４】
【化１８】

【００２５】
［７］ 下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドをシアノ化することにより下記式（８）の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを得る工程を含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
【００２６】
【化１９】

【００２７】
［８］ ［２］乃至［６］記載の工程の少なくとも一つをさらに含む［７］記載の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
［９］ 下記の一般式（９）：
【００２８】
【化２０】

【００２９】
のＸをシアノ化する工程と、Ｙを−ＣＨ₂ＣＮ基に変換する工程とを含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
［１０］ Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする［１］の化合物。
［１１］ Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする［２］乃至［５］及び［９］の何れかに記載の製造方法。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、式（８）の化合物（４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル）を、例えば以下のような経路で製造することができる。
【００３１】
スキーム１
【００３２】
【化２１】

【００３３】
つまり、５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を原料として、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））、及び（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を経由して、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造することができる。また、式（３）乃至（７）の化合物も上記の経路により製造することができる。
【００３４】
以下、本発明の新規化合物（式（３）−（８））の具体的な製造方法についてスキーム１に従って示す。なお、式（３）乃至（８）の化合物の製造方法は上記のスキーム１に限定されるものではなく、例えばスキーム１の各工程の一部のみを用いることもできる。また式（８）の製造方法において、アリル基を先にメチルシアノ基に変換してからＸ基をシアノ化することもできる。Ｙとして、アリル基以外のメチルシアノ基に変換しうる置換基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ₂や−ＣＨＯなどを用いてもよい。さらに、式（４）のジオールの保護基として、トリメチルシリル基やメトキシメチル基といった慣用的に用いられる保護基を使用することもできる。
【００３５】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））は、試薬として容易に入手可能な３，５−ジフルオロブロモベンゼンから調製される３，５−ジフルオロフェニル金属試薬（例えば、３，５−ジフルオロフェニルリチウム、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドなど）と、アリルブロミドとを、当量又は触媒量の銅塩（例えば、ヨウ化銅など）の存在下反応させることにより、製造することができる。
【００３６】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を原料として、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を製造する方法としては、５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を有機リチウム試薬でリチオ化した後、ヨウ素、臭素、又は塩素等のハロゲン化剤と反応させる方法が挙げられる。
【００３７】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））のリチオ化に使用する有機リチウム試薬としては、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、入手容易なブチルリチウムを使用するのが好ましい。有機リチウム試薬の使用量は、好ましくは原料（式（２））に対して０．８〜２．５倍モル当量である。有機リチウム試薬の使用量が０．８倍モル当量より少ない場合、未反応の原料が多く生成物との分離が困難になる。逆にその使用量が２．５倍モル当量より多い場合、副生成物の生成量が多くなる。
【００３８】
有機リチウム試薬を作用させる場合には、一般に低温で行う必要がある。反応温度としては、―１００℃〜０℃が好ましい。反応温度が−１００℃より低い場合には反応速度が遅くなり、逆に０℃より高くなると、反応中間体の分解が起きる。
【００３９】
この反応の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用することができる。その使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合には撹拌と温度の制御が難しく、１００ｍＬより多い場合には反応時間が遅くなる。リチオ化反応時間は、好ましくは０．５〜１０時間である。反応時間が０．５時間より短ければ反応の転化率が低く、逆に１０時間より長いと副生成物の生成量が増える。
【００４０】
このように５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））から調製された４−アリル−３，５−ジフルオロフェニルリチウム試薬をハロゲン化試薬と反応させることにより、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を製造することができる。
【００４１】
ハロゲン化試薬として、ヨウ素、臭素、塩素、又はＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）等を使用することが好ましい。その使用量は、好ましくは原料の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンに対して１〜５倍モル当量である。１倍モル当量未満の場合、生成物の収率が著しく低下し、５倍モル量を超えると、未反応のハロゲン化試薬と生成物の分離が困難である。
【００４２】
反応温度は、−７８℃〜５０℃の範囲であることが好ましい。反応温度が−７８℃より低いと反応速度が遅くなり、逆に５０℃を越えると反応が激しすぎる恐れがあり、反応制御上好ましくない。反応時間は、好ましくは０．１〜５時間である。０．１時間より短い場合、反応の転化率が低く、５時間より長く反応を行った場合、副生成物が多く生成する。
【００４３】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を得ることができる。本反応は水分を嫌う反応であるため、反応容器内は窒素等の乾燥不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４４】
次に、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））のオレフィン部分を酸化することにより、新規な（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））を製造することができる。この酸化反応には、過酸化水素、過酢酸、過ギ酸、過トリフルオロ酢酸、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＯ）試薬などの酸化剤を使用することができるが、反応の収率等の経済性及び操作性を考慮すると、過マンガン酸カリウム系の酸化剤を用いる酸化反応が好ましい。この場合、反応温度を−２０〜２００℃の範囲とすることが好ましい。反応温度が−２０℃より低い場合、反応がほとんど進行せず、２００℃より高い場合、目的生成物のジオールがさらにカルボン酸に酸化される。反応時間は、好ましくは０．５〜２４時間である。反応時間が０．５時間未満の場合には原料の転化率が低く、２４時間より長くなると副生成物のカルボン酸の量が増える。
【００４５】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））を、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）などの酸触媒の存在下、アセトン又はアセトンジメチルアセタールと反応させてジオール部分にアセトニド保護基をつけることにより、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を製造することができる。
【００４６】
この反応の溶媒としては、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールとアセトンの反応の場合はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用出来、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールとアセトンジメチルアセタールの反応の場合は、前記エーテル系溶媒に加えてアセトンを使用することが出来る。これらの場合のその使用量は、好ましくは原料１グラムに対し１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が困難であり、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなる。
【００４７】
反応時間は、好ましくは２時間〜７２時間である。反応時間が２時間より短い場合、反応の転化率が低く、７２時間より長くなると、副生成物の増加により目的生成物の収率の低下が見られる。反応温度は０℃〜１５０℃の範囲内であることが好ましい。反応温度が０℃より低い場合、反応速度が遅くなり、１５０℃より高い場合、反応中間体の分解が起きやすい。
【００４８】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を得ることができる。
【００４９】
（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を原料とし、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を製造する方法としては、式（５）の化合物を溶媒中、撹拌下、所定温度で所定時間シアノ化剤と反応させる方法がある。
【００５０】
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌と温度の制御が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなり、収率も低下する。
【００５１】
シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド等を使用することができる。その使用量は、好ましくは原料に対して０．８〜５倍モル量である。シアン化剤の使用量が０．８倍モル量より少ない場合、未反応原料が多量に残って生成物の収率が低下し、逆に５倍モル量より多い場合には副生成物の生成量が多くなり、それに加え含シアンイオン廃水の処理も問題になる。
【００５２】
シアノ化の反応温度は、−５０℃〜２００℃の範囲内にあるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には反応速度が非常に遅く、２００℃より高い場合には副反応が起きやすい。反応時間は、好ましくは１時間〜７２時間である。反応時間が１時間未満の場合、反応の転化率が低くなり、７２時間より長くなると、副反応の増加による生成物収率の低下がみられる。
【００５３】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を製造することができる。
【００５４】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を原料として、ジオールの保護基であるアセトニドを脱保護した後、酸化剤と反応させることにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を製造することができる。
【００５５】
まずアセトニドの脱保護反応は、アルコール溶媒中、酸触媒の存在下、所定の温度で反応させることにより、容易に行うことができる。アルコール溶媒については、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコールが使用でき、その使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅く反応時間を長くする必要であり、経済上も好ましくない。
【００５６】
酸触媒としては、硫酸、塩酸などの無機酸や、安息香酸、メチルスルホン酸、トシル酸などの有機酸が使用でき、その使用量は原料に対して０．０１〜２倍モル量である。酸触媒の使用量が０．０１モル量より少ない場合には、反応速度が遅くなり、逆に２倍モル量より多い場合には、副生成物の生成量が多くなる。反応温度は、好ましくは−２０℃〜１８０℃の温度範囲内である。反応温度が−２０℃より低い場合には反応速度がかなり遅くなり、１８０℃より高い場合、副反応が起きやすい。
【００５７】
上記のように、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を脱保護して得られたジオールは、精製することなく、所定の反応溶媒中、所定の温度下で、酸化剤と反応させることにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を製造することができる。
【００５８】
酸化剤は、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、又は四酢酸鉛などが使用できる。反応の収率や操作性、環境保護などの要素を考慮すると、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。酸化剤の使用量は、好ましくは原料である式（６）の化合物に対して０．９から２０倍モル量である。使用量が０．９倍モル量より少ない場合、未反応原料の量が多く収率の低下が見られ、逆に２０倍モル量より多い場合、過剰酸化副生成物の量が多くなる。
【００５９】
反応溶媒としては、水、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などが使用できる。反応溶媒の使用量は、原料である式（６）の化合物１グラムに対して、１〜１００ｍＬであることが好ましい。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅く、長い反応時間が必要とされる。
【００６０】
反応温度としては−３０℃〜１００℃が好ましい。反応温度が−３０℃より低い場合には、反応はほとんど進行せず、一方、１００℃より高い場合には、副反応の増加による収率の低下が見られる。反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。反応時間が０．５時間未満の場合には反応の転化率が低く、７２時間より長くなると、副生成物が多量に生成する。
【００６１】
反応終了後、通常の後処理、精製を行なうことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を得ることができる。
【００６２】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））から、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法として、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））をヒドロキシアミンと反応させて、オキシムに変換した後、脱水反応により製造する方法がある。
【００６３】
まず、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を原料としてオキシムを製造する方法については、溶媒中、撹拌下、所定温度において所定時間ヒドロキシアミンと反応させ、反応終了後、減圧で反応溶媒を留去してオキシム粗生成物を得る方法があり、得られたオキシム粗生成物を精製せずに、次の脱水反応に用いることができる。
【００６４】
このオキシム合成反応において、ヒドロキシアミンの使用量は０．８〜２倍モル量であるのが好ましい。その使用量が０．８モル量より少ない場合には反応の転化率が低くなり、逆に２倍モル量より多い場合には副生成物の生成量が多くなる。
【００６５】
反応溶媒としては、水、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料1グラムに対して１〜１００ｍＬである。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合には、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合には、反応速度が遅い上に大量の溶媒が必要で、反応の後処理及び経済上好ましくない。
【００６６】
反応温度は、−５０℃から１８０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には反応速度が遅くなり、１８０℃より高い場合には反応中間体の分解が起こる。反応時間は、好ましくは０．５〜９６時間である。０．５時間未満の場合には反応の転化率が低く、９６時間より長い場合には副生成物の生成量が多い。
【００６７】
反応終了後、減圧で反応溶媒を留去し、得られたオキシム粗生成物を精製せずに、直接次の脱水反応に用いることができる。
上記のように得られたオキシムを脱水剤で処理すると、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を与える。脱水剤としては、五酸化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、無水酢酸、氷酢酸、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボジイミダゾールなどが使用できる。反応の収率など経済性を考慮すると、チオニルクロリド又は無水酢酸、氷酢酸などが好ましい。
【００６８】
反応溶媒としては、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料1グラムに対して１〜５０ｍＬである。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、５０ｍＬより多い場合、反応がかなり遅くなる。
【００６９】
反応温度は、−５０℃〜１５０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には、反応速度が非常に遅く、１５０℃より高い場合には、副反応が起きやすい。反応時間は、好ましくは１時間〜７２時間である。１時間未満の場合、反応の転化率が低くため未反応の原料が多量に残り、７２時間より長くなると、副生成物の生成量が多い。
【００７０】
反応終了後は、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を得ることができる。
【００７１】
上記に述べたような、オキシム合成と脱水との２段階の反応で、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））から新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法の他に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））からオキシムを単離することなく、ｏｎｅ−ｐｏｔ反応で、直接、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法がある。その製造方法を以下に説明する。
【００７２】
（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を、所定の溶媒中、所定の温度下、所定量のヒドロキシアミン及び脱水剤と一緒に、所定の時間、反応させることにより、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造することができる。反応溶媒としては、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、無水酢酸、氷酢酸、チオニルクロリド等が使用できる。反応溶媒の使用量は、好ましくは原料である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））1グラムに対して１〜１２０ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、撹拌と温度の制御が難しく、１２０ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなることに加え、反応の後処理が難しくなる。
【００７３】
ヒドロキシアミンの使用量は原料に対して０．８〜５倍モル量であるのが好ましい。その使用量が０．８倍モル量より少ない場合には反応の転化率が低くなり、逆に５倍モル量より多い場合には、副生成物の生成量が多くなる。
【００７４】
脱水剤としては、五酸化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、無水酢酸、氷酢酸一酢酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボジイミダゾールなどが使用できる。反応の収率など経済性を考慮すると、チオニルクロリド、無水酢酸、又は氷酢酸一酢酸ナトリウムが好ましい。なお、無水酢酸又は氷酢酸一酢酸ナトリウムは、脱水剤だけでなく反応溶媒としても使用される。
【００７５】
脱水剤の使用量は、原料である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））に対して、１〜２００倍モル量であるのが好ましい。脱水剤の使用量が１倍モル量より少ない場合には、未反応の原料が残り反応転化率が低く、逆に２００倍モル量を超える場合には、副生成物の量が顕著に増える。
【００７６】
反応温度は、−５０℃〜１５０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には、反応速度が非常に遅く、１５０℃より高い場合には、副反応が起きやすい。反応時間は好ましくは１〜７２時間であり、１時間未満の場合、反応の転化率が低いため未反応の原料が多量に残り、７２時間より長い場合、副生成物が多く生成する。
【００７７】
反応終了後、減圧下溶媒を除去し、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を得ることができる。
【００７８】
【実施例】
以下実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明が以下の実施例によって限定されるものではない。
＜実施例1＞ ２，６−ジフルオロ− 4 −アリル− 1 −ヨードベンゼンの製造
温度計および滴下ロートを付した５００ｍＬ三つロフラスコを窒素置換した後、５．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６５ｍＬを入れた。窒素気流雰囲気下、反応器内温度−７０℃以下で、濃度１．５４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉ ２３．１ｍＬを４０分間かけて滴下した後、１．５時間撹拌した。引き続き、濃度１．５２ｍｏｌ／Ｌのヨウ素／ＴＨＦ溶液２５ｍＬを1時間かけて滴下した後、３０分撹拌した。反応器内温度−３０℃で、１０ｗｔ％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液２５ｍＬを添加して撹拌した後、ヘキサンで抽出した。有機層を分取した後、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ヨードベンゼン８．７ｇを得た(収率９７%)。
【００７９】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
δ 6.80 ppm (s, 1H)
6.74 ppm (s, 1H)
6.0〜5.80 ppm (m, 1H)
5.20〜5.00 ppm (m, 2H)
3.36 ppm (d, J=6.6Hz, 2H)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -93.81 ppm (s, 1F)
-93.85 ppm (s, 1F)
＜実施例２＞ ( ３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル ) 一プロパン−２，３一ジオールの製造
５００ｍＬ二つロフラスコに、４０ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−1−ヨードベンゼン及びジクロロメタン２７０ｍＬを入れた。ｎ−Ｂｕ₄ＮＭｎＯ₄５１．８ｇ（１４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、これを室温で滴下した。1時間かけて撹拌した後、ＮａＨＳＯ₃を溶解した希塩酸水溶液に反応液を添加した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的の酸化生成物である(３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル)−プロパン−２，３−ジオール３９．１ｇを得た（収率８７％)。
【００８０】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
6,83 ppm (s, 1H)
6.79 ppm (s, 1H)
4.01〜3.88 ppm (m, 1H)
3.70 ppm (dd, J₁=11.OHz, J₂=3.2Hz, 1H)
3.51 ppm (dd, J₁=11.OHz, J₂=6.8Hz, 1H)
2.76 ppm (d, J=6.8Hz, 2H)
2.37 ppm (bs, 2H)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -93.31 ppm (s, 1F)
-93.36 ppm (s, 1F)
＜実施例３＞ （３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造
２００ｍＬナス型フラスコに８．９ｇの(３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル)−プロパン−２，３−ジオール、ＭｇＳＯ₄ ７．０ｇ、アセトン２５ｍＬ、ｐ−ＴｓＯＨ ０．０６ｇ及びＭｅ₂Ｃ（ＯＭｅ）₂ ４２ｇを順次仕込んだ後、室温で１８時間激しく撹拌した。ＴＬＣにより反応終点を確認した後、トリエチルアミン/ジエチルエーテル（１０ｍＬ／７５ｍＬ）混合液に反応液を氷冷下で添加した。減圧濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド９．３ｇを得た（収率９３％）。
【００８１】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
δ 6.82 ppm (s, 1H)
6.78 ppm (s, 1H)
4.44〜4.20 ppm (m, 1H)
4.04 ppm (dd, J₁=8.2Hz, J₂=6.0Hz, 1H)
3.60 ppm (dd, J₁=8.2Hz, J₂=6.4Hz, 1H)
2.89 ppm (dd, J₁=13.8Hz, J₂=7.2Hz, 1H)
2.78 ppm (dd, J₁=13.8Hz, J₂=6.0Hz, 1H)
1.43 ppm (s, 3H)
1.34 ppm (s, 3H)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -93.49 ppm (s, 1F)
-93.53 ppm (s, 1F)
＜実施例4＞ （３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造
よく乾燥した、コンデンサーを付した５０ｍＬナス型フラスコに１．０ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド、ＣｕＣＮ ０．３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＩ ４ｍＬを仕込んだ後、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認した後、生成したヨウ化銅等の不溶物を濾別した。ろ液に水を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド０．６３ｇを得た（収率８９％）。
【００８２】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
δ 6.99 ppm (s, 1H)
6.95 ppm (s, 1H)
4.40〜4.12 ppm (m, 1H)
4.09 ppm (dd, J₁=8.2Hz, J₂=6.0Hz, 1H)
3.62 ppm (dd, J₁=8.2Hz,J₂=6.2Hz, 1H)
2.89 ppm (d, J=5.8Hz, 2H)
1.43 ppm (s, 3H)
1.34 ppm (s, 3H)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -104.65ppm(s, 1F)
-104.70ppm(s, 1F)
＜実施例5＞ ３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニルアセトアルデヒドの製造
１００ｍＬナス型フラスコに、３．８４ｇ（１３ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド、メタノール３０ｍＬを仕込んだ。氷冷下で１７２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｐ−ＴｓＯＨを添加した後、室温で終夜撹拌した。反応液に水５０ｍＬを添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、（３，５−ジフルオロ−4−シアノフェニル)−プロパン−２，３−ジオールの粗生成物を得た。その粗生成物を更に精製せず、次の酸化反応に用いた。
【００８３】
２００ｍＬナス型フラスコに、シリカゲル２７ｇ、ジクロロメタン８０ｍＬ及び上記で得られた（３，５−ジフルオロ−4−シアノフェニル)−プロパン−２，３−ジオールの粗生成物を仕込んだ。激しく撹拌させながら、０．６ＭのＮａＩＯ₄水溶液２５ｍＬを滴下した後、１５分間撹拌した。ＴＬＣにより反応終点を確認した後、シリカゲルを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーにより反応生成物の精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを２．１４ｇを得た(収率９２％)。
【００８４】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
δ 9.80 ppm (t, J=1.2Hz, 1H)
6.97 ppm (s, 1H)
6.93 ppm (s, 1H)
3.85 ppm (d, J=1.2Hz, 2H)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -103.67 ppm (s, 1F)
-103.71 ppm (s, 1F)
＜実施例6＞ ４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造
コンデンサーを付した５０ｍＬナス型フラスコに１．０ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド、１．５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、０．９ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、及び氷酢酸２０ｍＬを仕込んだ後、２４時間加熱還流を行なった。反応終了後、生成した食塩を濾別した後、蒸留により酢酸を留去した。蒸留後の残さに水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和のＮａＨＳＯ₃水溶液５０ｍＬで洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル０．６２ｇを得た（収率６３％）。
【００８５】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
¹Ｈ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：テトラメチルシラン）
δ 7.12 ppm (s, 1H, ArH)
7.09 ppm (s, 1H, ArH)
3.85 ppm (s, 2H, CH ₂CN)
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ （溶媒：ＣＤＣｌ₃，標準物質：ＣＦＣｌ₃）
δ -101.76 ppm (s, 1F, ArF)
-101.81 ppm (s, 1F, ArF)
【００８６】
【発明の効果】
本発明は、有機蛍光物質等の有用な中間体化合物として期待される新規化合物４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））と、その製造方法を提供する。また、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））の前駆体として、さらに医農薬、機能性材料等の有用な中間体化合物として期待される新規なジフルオロベンゼン誘導体（式（３）〜式（７））、及びその製造方法も提供する。本発明によれば、これらのジフルオロベンゼン誘導体を容易に入手可能な化合物を原料として製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to novel difluorobenzene derivatives and methods for producing them.
[0002]
[Prior art]
The difluorobenzene derivatives according to the present invention are novel and therefore the process for preparing these compounds is also novel.
[0003]
The novel difluorobenzene derivative according to the present invention is useful as an intermediate for organic fluorescent substances, medical pesticides and functional materials.
As a method for producing a difluorobenzene derivative, a method for producing 2,6-difluorobenzonitrile from 2,6-dichlorobenzonitrile is known (for example, see Patent Document 1). However, the 4-position cyanomethyl group important for use as an intermediate is not described, and the aromatic nucleus is strongly inactivated by the 1-position cyano group.
[0004]
[Patent Document 1]
Japanese National Patent Publication No. 10-51941
(Pamphlet of International Publication No. 96/22016)
[0005]
[Problem to be Solved by the Invention]
An object of the present invention is to provide novel difluorobenzene derivatives represented by the following general formulas (1a) and (1b) and methods for producing them.
[0006]
[Chemical Formula 10]

[0007]
Embedded image

[0008]
That is, the present invention has a halogen group or a cyano group at the 1-position of 2,6-difluorobenzene, and an allyl group, propane-2,3-diol group, propane-2,3-diolacetate at the 4-position. The present invention relates to a compound having a nido group, a formylmethyl group, or a cyanomethyl group. The compounds of formulas (3) to (8) provided by the present invention are all novel compounds.
[0009]
Since the novel difluorobenzene derivative having a cyanomethyl group provided by the present invention (formula (8)) has an active methylene group and a cyano group, it is rich in reactivity with various compounds, and therefore has an organic fluorescence having a fluorine atom in the molecule. It is an intermediate compound useful in the production of substances and dyes, and its use is expected.
[0010]
Further, a novel difluorobenzene derivative having a double bond and a halogen substituent (formula (3)), and a novel difluorobenzene derivative having a halogen group and a diol group or a diol acetonide structure (formulas (4) and (5)) ), A novel difluorobenzene derivative having a cyano group and a diol acetonide structure (formula (6)), a novel difluorobenzene derivative having a cyano group and a formyl group (formula (7)) is a compound of the formula (8) In addition to being useful as a precursor, it has a reactive halogen atom, diol group, cyano group, carbonyl group, and active methylene group, so it is useful for medical pesticides and functional materials having fluorine atoms in the molecule. It is an intermediate and a compound expected to be used.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found a novel difluorobenzene derivative and a production method thereof, and have completed the present invention.
[0012]
That is, the gist of the present invention resides in the following [1]-[11].
[1] A difluorobenzene derivative represented by the following general formula (1a) or (1b).
[0013]
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[0014]
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[0015]
[2] A step of obtaining 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene of the following formula (3) by halogenating 5-allyl-1,3-difluorobenzene of the following formula (2) , 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene production method.
[0016]
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[0017]
[3] (3,5-Difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2 of the following formula (4) by oxidizing 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene of the following formula (3) , 3-diol, a process for producing (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol.
[0018]
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[0019]
[4] By protecting (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol of the following formula (4) with an acetonide protecting group, (3,5-difluoro of the following formula (5) is protected. A process for producing (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide, comprising the step of obtaining -4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide.
[0020]
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[0021]
[5] Cyanation of the halogen substituent of (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide of the following formula (5) gives (3, A process for producing (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide, comprising the step of obtaining 5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide .
[0022]
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[0023]
[6] By oxidizing (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide of the following formula (6), (3,5-difluoro-4 of the following formula (7) is oxidized. A process for producing (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde, comprising the step of obtaining -cyanophenyl) acetaldehyde.
[0024]
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[0025]
[7] including a step of obtaining 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile of the following formula (8) by cyanating (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde of the following formula (7) , 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile.
[0026]
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[0027]
[8] The method for producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile according to [7], further comprising at least one of the steps according to [2] to [6].
[9] The following general formula (9):
[0028]
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[0029]
The step of cyanating X of Y and₂A method for producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile, which comprises a step of converting to a CN group.
[10] The compound according to [1], wherein X is iodine (I).
[11] The production method according to any one of [2] to [5] and [9], wherein X is iodine (I).
[0030]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
According to the present invention, the compound of formula (8) (4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile) can be produced, for example, by the following route.
[0031]
Scheme 1
[0032]
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[0033]
That is, using 2-allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) as a raw material, 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene (formula (3)), (3,5-difluoro- 4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol (formula (4)), (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (5)), ( Via 3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (6)) and (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) Thus, 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)) can be produced. In addition, the compounds of the formulas (3) to (7) can also be produced by the above route.
[0034]
Hereinafter, a specific production method of the novel compound of the present invention (formulas (3) to (8)) will be described according to Scheme 1. In addition, the manufacturing method of the compound of Formula (3) thru | or (8) is not limited to said scheme 1, For example, only one part of each process of the scheme 1 can also be used. In the production method of formula (8), the X group can be cyanated after the allyl group is first converted to a methylcyano group. Y represents a substituent that can be converted to a methylcyano group other than an allyl group, for example, —CH═CH₂Or -CHO may be used. Furthermore, a conventionally used protecting group such as a trimethylsilyl group or a methoxymethyl group can also be used as a protecting group for the diol of formula (4).
[0035]
5-Allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) is a 3,5-difluorophenyl metal reagent (eg, 3,5) prepared from 3,5-difluorobromobenzene, which is readily available as a reagent. -Difluorophenyl lithium, 3,5-difluorophenyl magnesium bromide, etc.) and allyl bromide can be produced by reacting in the presence of an equivalent or catalytic amount of a copper salt (eg, copper iodide, etc.). .
[0036]
As a method for producing novel 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene (formula (3)) using 5-allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) as a raw material, 5 Examples include a method in which allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) is lithiated with an organolithium reagent and then reacted with a halogenating agent such as iodine, bromine, or chlorine.
[0037]
Examples of the organolithium reagent used for lithiation of 5-allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) include methyllithium, butyllithium, and phenyllithium. Is preferred. The amount of the organolithium reagent used is preferably 0.8 to 2.5 times the molar equivalent of the raw material (formula (2)). When the amount of the organolithium reagent used is less than 0.8 times the molar equivalent, there are many unreacted raw materials and it becomes difficult to separate from the product. Conversely, when the amount used is more than 2.5 times the molar equivalent, the amount of by-products produced increases.
[0038]
When an organolithium reagent is allowed to act, it is generally necessary to carry out at a low temperature. The reaction temperature is preferably −100 ° C. to 0 ° C. When the reaction temperature is lower than −100 ° C., the reaction rate becomes slow. Conversely, when the reaction temperature is higher than 0 ° C., decomposition of the reaction intermediate occurs.
[0039]
As a solvent for this reaction, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used. The amount used is preferably 1 to 100 mL per gram of raw material. When it is less than 1 mL, stirring and temperature control are difficult, and when it is more than 100 mL, the reaction time becomes slow. The lithiation reaction time is preferably 0.5 to 10 hours. If the reaction time is shorter than 0.5 hours, the conversion rate of the reaction is low. Conversely, if the reaction time is longer than 10 hours, the amount of by-products increases.
[0040]
By reacting 4-allyl-3,5-difluorophenyllithium reagent prepared from 5-allyl-1,3-difluorobenzene (formula (2)) with a halogenating reagent, novel 2,6 -Difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene (formula (3)) can be prepared.
[0041]
As the halogenating reagent, it is preferable to use iodine, bromine, chlorine, N-iodosuccinimide (NIS), N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), or the like. The amount used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the starting 5-allyl-1,3-difluorobenzene. When the amount is less than 1-fold molar equivalent, the yield of the product is remarkably reduced. When the amount exceeds 5 times the molar amount, it is difficult to separate the unreacted halogenating reagent and the product.
[0042]
The reaction temperature is preferably in the range of −78 ° C. to 50 ° C. When the reaction temperature is lower than −78 ° C., the reaction rate becomes slow. Conversely, when the reaction temperature exceeds 50 ° C., the reaction may be too intense, which is not preferable for reaction control. The reaction time is preferably 0.1 to 5 hours. When the time is shorter than 0.1 hour, the conversion rate of the reaction is low, and when the reaction is performed for longer than 5 hours, a large amount of by-products are generated.
[0043]
After completion of the reaction, a novel 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene (formula (3)) can be obtained by carrying out usual post-treatment and purification. Since this reaction is a reaction which dislikes moisture, the reaction vessel is preferably carried out in a dry inert gas atmosphere such as nitrogen.
[0044]
Next, novel (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2 is obtained by oxidizing the olefin moiety of 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene (formula (3)). , 3-diol (formula (4)) can be produced. For this oxidation reaction, use an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracetic acid, performic acid, pertrifluoroacetic acid, potassium permanganate, osmium tetroxide, and N-methylmorpholine-N-oxide (NMMO) reagent. However, in view of economy such as the reaction yield and operability, an oxidation reaction using a potassium permanganate oxidizing agent is preferable. In this case, the reaction temperature is preferably in the range of -20 to 200 ° C. When the reaction temperature is lower than −20 ° C., the reaction hardly proceeds. When the reaction temperature is higher than 200 ° C., the target product diol is further oxidized to carboxylic acid. The reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. When the reaction time is less than 0.5 hours, the conversion rate of the raw material is low, and when the reaction time is longer than 24 hours, the amount of by-product carboxylic acid increases.
[0045]
Next, (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol (formula (4)) is converted to acetone in the presence of an acid catalyst such as para-toluenesulfonic acid (p-TsOH). Alternatively, (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (5)) is produced by reacting with acetone dimethyl acetal to attach an acetonide protecting group to the diol moiety. be able to.
[0046]
As a solvent for this reaction, in the case of the reaction of (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol with acetone, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used. In the case of the reaction of 3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol and acetone dimethyl acetal, acetone can be used in addition to the ether solvent. The amount used in these cases is preferably 1 to 100 mL per gram of raw material. When it is less than 1 mL, it is difficult to stir the reaction mixture, and when it is more than 100 mL, the reaction rate is slow.
[0047]
The reaction time is preferably 2 hours to 72 hours. When the reaction time is shorter than 2 hours, the conversion rate of the reaction is low. When the reaction time is longer than 72 hours, the yield of the target product is decreased due to an increase in by-products. The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to 150 ° C. When the reaction temperature is lower than 0 ° C, the reaction rate is slow, and when it is higher than 150 ° C, decomposition of the reaction intermediate tends to occur.
[0048]
After completion of the reaction, normal post-treatment and purification are performed to obtain a novel compound (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (5)). Can do.
[0049]
(3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane which is a novel compound using (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (5)) as a raw material As a method for producing -2,3-diol acetonide (formula (6)), there is a method in which a compound of formula (5) is reacted with a cyanating agent for a predetermined time at a predetermined temperature in a solvent with stirring.
[0050]
As the solvent, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene and the like can be used. The amount used thereof is preferably 1 to 100 mL with respect to 1 gram of the raw material. When the amount is less than 1 mL, it is difficult to agitate the reaction mixture and control the temperature. When the amount is more than 100 mL, the reaction rate becomes slow and the yield decreases.
[0051]
As the cyanating agent, sodium cyanide, potassium cyanide, tetrabutylammonium cyanide, tetraethylammonium cyanide and the like can be used. The amount used is preferably 0.8 to 5 times the molar amount of the raw material. When the amount of the cyanating agent used is less than 0.8 times the molar amount, a large amount of unreacted raw material remains and the yield of the product decreases. In addition, the amount of cyanide ion wastewater becomes a problem.
[0052]
The reaction temperature for cyanation is preferably in the range of −50 ° C. to 200 ° C. When the reaction temperature is lower than −50 ° C., the reaction rate is very slow, and when it is higher than 200 ° C., side reactions tend to occur. The reaction time is preferably 1 hour to 72 hours. When the reaction time is less than 1 hour, the conversion rate of the reaction is low. When the reaction time is longer than 72 hours, the product yield decreases due to an increase in side reactions.
[0053]
After completion of the reaction, normal post-treatment and purification are performed to produce a novel compound (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (6)). be able to.
[0054]
Next, using (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (6)) as a raw material, acetonide which is a protecting group for the diol is deprotected, and then an oxidizing agent. (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) can be produced by reacting with.
[0055]
First, the deprotection reaction of acetonide can be easily performed by reacting at a predetermined temperature in an alcohol solvent in the presence of an acid catalyst. As the alcohol solvent, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol can be used, and the amount used is preferably 1 to 100 mL with respect to 1 gram of raw material. When the amount used is less than 1 mL, it is difficult to stir the reaction mixture. When the amount used is more than 100 mL, the reaction rate is slow and the reaction time needs to be long, which is not economically preferable.
[0056]
As the acid catalyst, inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as benzoic acid, methylsulfonic acid, and tosylic acid can be used, and the amount used is 0.01 to 2 times the molar amount of the raw material. When the amount of the acid catalyst used is less than 0.01 mol, the reaction rate is slow. Conversely, when the amount is more than 2 times mol, the amount of by-products generated is increased. The reaction temperature is preferably within a temperature range of -20 ° C to 180 ° C. When the reaction temperature is lower than −20 ° C., the reaction rate is considerably slow. When the reaction temperature is higher than 180 ° C., side reactions tend to occur.
[0057]
As described above, the diol obtained by deprotecting (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (formula (6)) is purified without purification. (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (Formula (7)) can be produced by reacting with an oxidizing agent in a reaction solvent of
[0058]
As the oxidizing agent, periodic acid, sodium periodate, lead tetraacetate or the like can be used. In view of factors such as reaction yield, operability and environmental protection, sodium periodate is preferred. The amount of the oxidizing agent used is preferably 0.9 to 20 times the molar amount of the compound of the formula (6) as the raw material. When the amount used is less than 0.9-fold molar amount, the amount of unreacted raw material is large and a decrease in yield is observed. Conversely, when the amount is larger than 20-fold molar amount, the amount of excess oxidation by-product increases.
[0059]
As the reaction solvent, water, benzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like can be used. It is preferable that the usage-amount of a reaction solvent is 1-100 mL with respect to 1 gram of compounds of Formula (6) which is a raw material. When the amount of solvent used is less than 1 mL, it is difficult to stir the reaction mixture. When the amount used is more than 100 mL, the reaction rate is slow and a long reaction time is required.
[0060]
The reaction temperature is preferably −30 ° C. to 100 ° C. When the reaction temperature is lower than −30 ° C., the reaction hardly proceeds. On the other hand, when the reaction temperature is higher than 100 ° C., the yield decreases due to an increase in side reactions. The reaction time is preferably 0.5 hours to 72 hours. When the reaction time is less than 0.5 hours, the conversion rate of the reaction is low. When the reaction time is longer than 72 hours, a large amount of by-products are generated.
[0061]
After completion of the reaction, normal post-treatment and purification can be performed to obtain a novel compound (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)).
[0062]
Next, as a method for producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)), which is a novel compound, from (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)). There is a method in which (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) is reacted with hydroxyamine to convert it into an oxime, followed by a dehydration reaction.
[0063]
First, regarding a method for producing oxime using (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) as a raw material, reaction with hydroxyamine for a predetermined time at a predetermined temperature in a solvent while stirring is performed. After completion, the reaction solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a crude oxime product, and the obtained oxime crude product can be used for the next dehydration reaction without purification.
[0064]
In this oxime synthesis reaction, the amount of hydroxyamine used is preferably 0.8 to 2 times the molar amount. When the amount used is less than 0.8 mol, the conversion rate of the reaction is low, and conversely, when it is more than twice the amount, the amount of by-products is increased.
[0065]
As the reaction solvent, water, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol or the like can be used. Their usage is preferably 1 to 100 mL per gram of raw material. When the amount of the solvent used is less than 1 mL, it is difficult to stir the reaction mixture. When the amount of the solvent used is more than 100 mL, the reaction rate is slow and a large amount of solvent is required, which is not preferable in terms of the post-treatment and economy of the reaction.
[0066]
The reaction temperature is preferably in the range of −50 ° C. to 180 ° C. When the reaction temperature is lower than −50 ° C., the reaction rate is slow, and when it is higher than 180 ° C., decomposition of the reaction intermediate occurs. The reaction time is preferably 0.5 to 96 hours. When the time is less than 0.5 hours, the conversion rate of the reaction is low, and when the time is longer than 96 hours, the amount of by-products generated is large.
[0067]
After completion of the reaction, the reaction solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting crude oxime product can be directly used for the next dehydration reaction without purification.
When the oxime obtained as described above is treated with a dehydrating agent, 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)), which is a novel compound, is obtained. As the dehydrating agent, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, acetic anhydride, glacial acetic acid, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbodiimidazole and the like can be used. In consideration of economics such as the yield of the reaction, thionyl chloride, acetic anhydride, glacial acetic acid and the like are preferable.
[0068]
As the reaction solvent, pyridine, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used. The amount used is preferably 1 to 50 mL per gram of raw material. When the amount of solvent used is less than 1 mL, it is difficult to stir the reaction mixture, and when it is more than 50 mL, the reaction becomes considerably slow.
[0069]
The reaction temperature is preferably in the range of −50 ° C. to 150 ° C. When the reaction temperature is lower than −50 ° C., the reaction rate is very slow. When the reaction temperature is higher than 150 ° C., side reactions tend to occur. The reaction time is preferably 1 hour to 72 hours. If it is less than 1 hour, the conversion rate of the reaction is low, so that a large amount of unreacted raw material remains, and if it is longer than 72 hours, the amount of by-products generated is large.
[0070]
After completion of the reaction, a normal compound of post-treatment and purification can be performed to obtain 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)), which is a novel compound.
[0071]
As described above, 4-cyanomethyl-2,6, which is a novel compound from (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)), is a two-step reaction of oxime synthesis and dehydration. In addition to the process for preparing difluorobenzonitrile (formula (8)), the one-pot reaction without isolating the oxime from (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) Then, there is a method of directly producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)) which is a novel compound. The manufacturing method will be described below.
[0072]
(3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) is reacted in a predetermined solvent at a predetermined temperature together with a predetermined amount of hydroxyamine and a dehydrating agent for a predetermined time. Can produce 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)). As the reaction solvent, pyridine, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetic anhydride, glacial acetic acid, thionyl chloride and the like can be used. The amount of the reaction solvent used is preferably 1 to 120 mL with respect to 1 gram of (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (formula (7)) which is a raw material. When it is less than 1 mL, stirring and temperature control are difficult, and when it is more than 120 mL, in addition to slowing the reaction rate, post-treatment of the reaction becomes difficult.
[0073]
The amount of hydroxyamine used is preferably 0.8 to 5 times the molar amount of the raw material. If the amount used is less than 0.8 times the molar amount, the conversion rate of the reaction will be low, and conversely if it is more than 5 times the molar amount, the amount of by-products will increase.
[0074]
As the dehydrating agent, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, acetic anhydride, sodium glacial acetic acid monoacetate, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbodiimidazole and the like can be used. In view of economics such as the reaction yield, thionyl chloride, acetic anhydride, or sodium glacial acetic acid monoacetate is preferable. Acetic anhydride or sodium glacial acetic acid is used not only as a dehydrating agent but also as a reaction solvent.
[0075]
It is preferable that the usage-amount of a dehydrating agent is 1-200 times mole amount with respect to the raw material (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (Formula (7)). When the amount of the dehydrating agent used is less than 1-fold molar amount, the unreacted raw material remains and the reaction conversion rate is low. Conversely, when the amount exceeds 200-fold molar amount, the amount of by-products increases remarkably.
[0076]
The reaction temperature is preferably in the range of −50 ° C. to 150 ° C. When the reaction temperature is lower than −50 ° C., the reaction rate is very slow. When the reaction temperature is higher than 150 ° C., side reactions tend to occur. The reaction time is preferably 1 to 72 hours. When the reaction time is less than 1 hour, a large amount of unreacted raw material remains because the conversion rate of the reaction is low, and when it is longer than 72 hours, a large amount of by-products are generated.
[0077]
After completion of the reaction, the solvent is removed under reduced pressure, and normal post-treatment and purification are performed, whereby a novel compound 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)) can be obtained.
[0078]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
<Example 1>2,6-difluoro- Four -Allyl- 1 -Production of iodobenzene
A 500-mL three-flask flask equipped with a thermometer and a dropping funnel was purged with nitrogen, and then 5.0 g (32 mmol) of 5-allyl-1,3-difluorobenzene and 65 mL of tetrahydrofuran (THF) were added. Under a nitrogen stream atmosphere, 23.1 mL of n-BuLi having a concentration of 1.54 mol / L was added dropwise over 40 minutes at a reactor internal temperature of −70 ° C. or lower, followed by stirring for 1.5 hours. Subsequently, 25 mL of an iodine / THF solution having a concentration of 1.52 mol / L was added dropwise over 1 hour, followed by stirring for 30 minutes. Reactor temperature -30 ° C, 10wt% Na₂S₂O_ThreeAfter adding 25 mL of an aqueous solution and stirring, the mixture was extracted with hexane. The organic layer was separated, washed with water, and Na₂SO_FourAnd dried. After the solvent was distilled off under reduced pressure, purification was performed by silica gel column chromatography to obtain 8.7 g of the desired product, 2,6-difluoro-4-allyl-1-iodobenzene (yield 97%).
[0079]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
δ 6.80 ppm (s, 1H)
6.74 ppm (s, 1H)
6.0 to 5.80 ppm (m, 1H)
5.20〜5.00 ppm (m, 2H)
3.36 ppm (d, J = 6.6Hz, 2H)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -93.81 ppm (s, 1F)
-93.85 ppm (s, 1F)
<Example 2>( 3,5-difluoro-4-iodophenyl ) Production of monopropane-2,3 monodiol
In a 500 mL double flask, 40 g (143 mmol) of 2,6-difluoro-4-allyl-1-iodobenzene and 270 mL of dichloromethane were placed. n-Bu_FourNMnO_Four51.8 g (143 mmol) was dissolved in 50 mL of dichloromethane, and this was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, NaHSO_ThreeThe reaction solution was added to a dilute hydrochloric acid aqueous solution in which was dissolved. After extraction with dichloromethane, the organic layer was separated. After distilling off the solvent under reduced pressure, the oily substance obtained was purified by column chromatography to obtain the desired oxidation product (3,5-difluoro-4-iodophenyl) -propane-2,3- 39.1 g of diol was obtained (yield 87%).
[0080]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
6,83 ppm (s, 1H)
6.79 ppm (s, 1H)
4.01 ~ 3.88 ppm (m, 1H)
3.70 ppm (dd, J₁= 11.OHz, J₂= 3.2Hz, 1H)
3.51 ppm (dd, J₁= 11.OHz, J₂= 6.8Hz, 1H)
2.76 ppm (d, J = 6.8Hz, 2H)
2.37 ppm (bs, 2H)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -93.31 ppm (s, 1F)
-93.36 ppm (s, 1F)
<Example 3>Preparation of (3,5-difluoro-4-iodophenyl) -propane-2,3-diol acetonide
In a 200 mL eggplant-shaped flask, 8.9 g of (3,5-difluoro-4-iodophenyl) -propane-2,3-diol, MgSO_Four  7.0 g, acetone 25 mL, p-TsOH 0.06 g and Me₂C (OMe)₂  After sequentially charging 42 g, the mixture was vigorously stirred at room temperature for 18 hours. After confirming the end point of the reaction by TLC, the reaction solution was added to a mixed solution of triethylamine / diethyl ether (10 mL / 75 mL) under ice cooling. After filtration under reduced pressure, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification was performed by column chromatography to obtain 9.3 g of the desired product (3,5-difluoro-4-iodophenyl) -propane-2,3-diol acetonide (yield 93%).
[0081]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
δ 6.82 ppm (s, 1H)
6.78 ppm (s, 1H)
4.44-4.20 ppm (m, 1H)
4.04 ppm (dd, J₁= 8.2Hz, J₂= 6.0Hz, 1H)
3.60 ppm (dd, J₁= 8.2Hz, J₂= 6.4Hz, 1H)
2.89 ppm (dd, J₁= 13.8Hz, J₂= 7.2Hz, 1H)
2.78 ppm (dd, J₁= 13.8Hz, J₂= 6.0Hz, 1H)
1.43 ppm (s, 3H)
1.34 ppm (s, 3H)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -93.49 ppm (s, 1F)
-93.53 ppm (s, 1F)
<Example 4> (Production of 3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide
In a well-dried 50 mL eggplant flask with condenser, 1.0 g (2.83 mmol) of (3,5-difluoro-4-iodophenyl) -propane-2,3-diol acetonide, 0.3 g of CuCN ( 3.4 mmol) and 4 mL of DMI were charged, followed by stirring at 120 ° C. for 16 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the produced insoluble matter such as copper iodide was separated by filtration. Water was added to the filtrate and extracted with dichloromethane. After washing the organic layer with water, Na₂SO_FourAnd dried. After the solvent was distilled off under reduced pressure, purification was performed by column chromatography to obtain 0.63 g of the desired product (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diolacetonide ( Yield 89%).
[0082]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
δ 6.99 ppm (s, 1H)
6.95 ppm (s, 1H)
4.40 ~ 4.12 ppm (m, 1H)
4.09 ppm (dd, J₁= 8.2Hz, J₂= 6.0Hz, 1H)
3.62 ppm (dd, J₁= 8.2Hz, J₂= 6.2Hz, 1H)
2.89 ppm (d, J = 5.8Hz, 2H)
1.43 ppm (s, 3H)
1.34 ppm (s, 3H)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -104.65ppm (s, 1F)
-104.70ppm (s, 1F)
<Example 5>Production of 3,5-difluoro-4-cyanophenylacetaldehyde
A 100 mL eggplant-shaped flask was charged with 3.84 g (13 mmol) of (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide and 30 mL of methanol. After adding 172 mg (0.1 mmol) of p-TsOH under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding 50 mL of water to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, Na₂SO_FourAnd dried. After distilling off the solvent under reduced pressure, a crude product of (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol was obtained. The crude product was used for the next oxidation reaction without further purification.
[0083]
A 200 mL eggplant-shaped flask was charged with 27 g of silica gel, 80 mL of dichloromethane and the crude product of (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol obtained above. While stirring vigorously, 0.6M NaIO_FourAfter 25 mL of an aqueous solution was added dropwise, the mixture was stirred for 15 minutes. After confirming the end point of the reaction by TLC, the silica gel was filtered and washed with dichloromethane. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the reaction product was purified by column chromatography to obtain 2.14 g of the desired product (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde (yield 92%). .
[0084]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
δ 9.80 ppm (t, J = 1.2Hz, 1H)
6.97 ppm (s, 1H)
6.93 ppm (s, 1H)
3.85 ppm (d, J = 1.2Hz, 2H)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -103.67 ppm (s, 1F)
-103.71 ppm (s, 1F)
<Example 6>Preparation of 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile
In a 50 mL eggplant-shaped flask equipped with a condenser, 1.0 g (5.52 mmol) of (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde, 1.5 g (17.2 mmol) of sodium acetate, 0.9 g (14. 6 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 20 mL of glacial acetic acid were added, followed by heating under reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the produced sodium chloride was filtered off and acetic acid was distilled off by distillation. Water was added to the residue after distillation, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is saturated with NaHSO._ThreeAfter washing with 50 mL of aqueous solution, Na₂SO_FourAnd dried. After the solvent was distilled off under reduced pressure, purification was performed by column chromatography to obtain 0.62 g of the desired product 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (yield 63%).
[0085]
The structure of the product was confirmed by nuclear magnetic resonance analysis or the like. The results of nuclear magnetic resonance analysis [manufactured by VARIAN, Gemini 200] are as follows.
¹H-NMR (solvent: CDCl_ThreeStandard material: Tetramethylsilane)
δ 7.12 ppm (s, 1H, ArH)
7.09 ppm (s, 1H, ArH)
3.85 ppm (s, 2H, CH ₂CN)
¹⁹F-NMR (solvent: CDCl_Three, Standard substance: CFCl_Three)
δ -101.76 ppm (s, 1F, ArF)
-101.81 ppm (s, 1F, ArF)
[0086]
【The invention's effect】
The present invention provides a novel compound 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)) expected as a useful intermediate compound such as an organic fluorescent substance and a production method thereof. Moreover, as a precursor of 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile (formula (8)), a novel difluorobenzene derivative (formula (8) 3)-Formula (7)) and its manufacturing method are also provided. According to the present invention, these difluorobenzene derivatives can be produced using a readily available compound as a raw material.

Claims (11)

下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で示されるジフルオロベンゼン誘導体。

A difluorobenzene derivative represented by the following general formula (1a) or (1b).

下記式（２）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンをハロゲン化することにより下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを得る工程からなる２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンの製造方法。

2,6 consisting of a step of obtaining 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene of the following formula (3) by halogenating 5-allyl-1,3-difluorobenzene of the following formula (2) -Method for producing difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene.

下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを酸化することにより下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの製造方法。

By oxidizing 2,6-difluoro-4-allyl-1-halogenobenzene of the following formula (3), (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3- of the following formula (4) A method for producing (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol, comprising a step of obtaining a diol.

下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールをアセトニド保護基で保護することにより下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。

By protecting (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol of the following formula (4) with an acetonide protecting group, (3,5-difluoro-4- of the following formula (5) is protected. A process for producing (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide, comprising the step of obtaining (halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide.

下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドのハロゲン置換基をシアノ化することにより下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。

By cyanating the halogen substituent of (3,5-difluoro-4-halogenophenyl) -propane-2,3-diol acetonide of the following formula (5), (3,5-difluoro of the following formula (6) A process for producing (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide, comprising a step of obtaining -4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide.

下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを酸化して下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドの製造方法。

The (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) -propane-2,3-diol acetonide of the following formula (6) is oxidized to give (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) of the following formula (7). A method for producing (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde, comprising a step of obtaining acetaldehyde.

下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドをシアノ化して下記式（８）の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを得る工程を含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。

4-cyanomethyl-, which comprises the step of cyanating (3,5-difluoro-4-cyanophenyl) acetaldehyde of the following formula (7) to give 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile of the following formula (8) A method for producing 2,6-difluorobenzonitrile.

請求項２乃至６記載の工程の少なくとも一つをさらに含む請求項７記載の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。The method for producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile according to claim 7, further comprising at least one of the steps according to claim 2. 下記の一般式（９）：

のＸをシアノ化する工程と、Ｙを−ＣＨ₂ＣＮ基に変換する工程とを含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。The following general formula (9):

A process for producing 4-cyanomethyl-2,6-difluorobenzonitrile, comprising the step of cyanating X in the formula and the step of converting Y into a —CH ₂ CN group. Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein X is iodine (I). Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする請求項２乃至５及び９の何れかに記載の製造方法。The production method according to claim 2, wherein X is iodine (I).